RO111078B1 - Procedeu pentru prepararea unor derivati ai 3-(alfa-metoxi)-metilen-benzofuranonelor si intermediari pentru realizarea procedeului - Google Patents
Procedeu pentru prepararea unor derivati ai 3-(alfa-metoxi)-metilen-benzofuranonelor si intermediari pentru realizarea procedeului Download PDFInfo
- Publication number
- RO111078B1 RO111078B1 RO93-00660A RO9300660A RO111078B1 RO 111078 B1 RO111078 B1 RO 111078B1 RO 9300660 A RO9300660 A RO 9300660A RO 111078 B1 RO111078 B1 RO 111078B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- compound
- formula
- treating
- preparation
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/83—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea unor derivați ai 3-(ccmetoxij-metilen-benzofuranonelor cu formula generală (I):
compus cu formula generală (IV):
în care: W este (CH30)2 CH.CHC02CH3 sau CH30.CH=CC02CH3; Ζί este un atom de halogen; și Rv R2, R3 și R4 sunt în mod independent hidrogen, alchil cu 1 ..4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, compuși care pot fi utilizați ca intermediari în prepararea unor fungicide, precum și la noi intermediari pentru realizarea procedeului.
Se cunosc procedee pentru prepararea 3-(a-metoxi)-metilen-benzofuran3(2H)-onei prin metilarea 3-formilbenzofuran-2(3H)-onei, fie cu diazometan, fie cu metanol și acid sulfuric (J. A. Elix și B. A. Fercuson în Australian Journal of Chemistry26 (5), 1079-91, (1973]).
De asemenea, în brevet EP 0382375 se indică o serie de procedee de preparare a unor derivați de 3-alcoxi propenoați de pirimidinil-2-alchil-substituiți.
Procedeul pentru preparare a derivaților 3-(a-metoxi)-metilen-benzofuranonelor cu formula generală (I), de mai sus, constă în tratarea compușilor cu formula generală (II):
în care: X, Rv R2, R3 și R4 au semnificațiile de mai sus, cu un copmpus cu formula R0CH3, în care R este un metal; și tratarea compusului obținut cu un compus cu formula (III):
(CH3O)2CH > sCO2CH3 în care: Z-, este un atom de halogen, preferabil clor; procedeul cuprinzând tratarea unui compus de formula (X):
cu un compus de formula (III):
în care: / este așa cum a fost definit mai sus și Z2 este un atom de halogen, preferabil clor, în prezența unui anion metoxid și opțional a unei alte baze adecvate.
Invenția descrie și un procedeu pentru prepararea unui compus de formula generală (IV), de mai sus, în care Z, este un atom de halogen, preferabil clor; procedeul fiind realizat în prezență de metanol și cuprinzând etapele de:
- tratarea unui compus de formula (X) de mai sus cu un compus de formula R0CH3, în care R este un metal și eventual o altă bază adecvată; și
- tratarea produsului obținut cu un compus de formula generală (III) de mai sus, în care Zy este așa cum a fost definit mai sus și Z2 este un atom de halogen, preferabil clor.
De asemenea, invenția se referă și la un procedeu pentru prepararea unui compus de formula generală (V):
în care: Zy este un atom de halogen, preferabil clor, prin tratarea compusului cu formula (X) de mai sus cu un compus cu formula R0CH3, în care R este un metal și eventual o altă bază adecvată; și tratarea produsului obținut cu un compus în care: Zy și Z2 sunt atomi de halogen, în prezență de metanol.
Prezenta invenție detaliază și un procedeu pentru prepararea unui
RO 111078 Bl de formula (III) de mai sus, în care Z, este așa cum a fost definit mai sus și Z2 este un atom de halogen, preferabil clor.
Invenția se referă și la noi intermediari pentru realizarea procedeului, compuși cu formula generală (II):
puși cu formulele (IV):
în care: Rv R2, R3 și R4 sunt în mod independent hidrogen, halogen, alchil cu 1 ... 4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 ... 4 atomi de carbon, acetoxi sau acil, dar nu sunt toți hidrogen.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează noi procedee pentru prepararea derivațiior 3-(a-metoxi)m eti I e n-b e nzof u ra n.
In continuare, se dau detalii pentru o mai bună clarificare a invenției.
Procedeul din prezenta invenției duce în mod normal la producerea de compuși de formula (I) sub formă de amestec de acetat, în care W este (CH30)2 CHCHC02CH3 și acrilat, în care W este CH30.HC=CC02CH3. Proporția de acetat la cea de acrilat este dependentă de un număr de factori, incluzând natura solventului utilizat. Exemple de solvenți sunt date în tabelul 1, de mai jos. Astfel, într-un alt aspect, prezenta invenție oferă un procedeu pentru prepararea unui amestec de compuși cu formula (I), în care W este (CH30) 2 CHCHCO £H 3 și CH30.HC=CC02CH3, și în care Z, Rv Rg, R3 și R4 sunt așa cum au fost definiți mai sus; procedeu care este condus în prezență de metanol, cuprinzând etapele de:
- (a) tratarea compusului cu formula (I) cu un compus R0CH3, în care R este un metal; și,
- (b) tratarea compusului din (a) cu un compus de formula (III) în care 7.y este așa cum a fost definit mai sus și Z2 este un atom de halogen, preferabil clor.
Procedeul din prezenta invenție duce la obținerea unui amestec de corn și (V):
într-un interval de rapoarte între 10O : □ și 2 : 98 - (IV) : (V), în special 99 : 1 la 25 : 75 - (IV) : (V), mai ales 97 : 3 la 32 68 -(IV) : (V), de exemplu, 90 : 10 la 70 : 30 - (IV) : (V).
Prezenta invenție oferă un procedeu pentru prepararea unui amestec de compuși de formulele (IV) și (V), în care Zn este așa cum a fost definit mai sus, în intervalul de rapoarte 100 : O la 2 : 98 - (IV) : (V), procedeu care este realizat în prezență de metanol, cuprinzând etapele de:
- (a) tratare a unui compus cu formula (X):
O cu un compus de formula ROCH3, în care R este un metal; și eventual o altă bază adecvată; și
- (b) tratarea compusului de mai sus cu un compus cu formula generală (III):
în care și Z2 au semnificațiile de mai sus.
Invenția oferă și un procedeu pentru prepararea unui compus de formula (V):
RO 111078 Bl
CHjOII C 'C' COjCHj cuprinzând etapele de:
- (a) tratare a compusului cu formula (X) de mai sus, cu un compus de formula R0CH3, în care R este un metal, și eventual o altă bază adecvată;
- tratarea compusului din (a) cu un compus cu formula generală(lll) pentru a produce un compus de formula (IV); și
- (c) eliminarea metanolului din compusul cu formula (IV) utilizând o metodă adecvată.
Prezenta invenție oferă și un procedeu pentru prepararea unui compus de formula (V), în care Z1 este așa cum a fost definit mai sus, procedeul cuprinzând etapele de:
- (a) tratarea unui compus cu formula (X) cu un compus de formula R0CH3, și eventual o altă bază adecvată;
- (b) tratarea compusului din fa) cu un compus cu formula (III) pentru a produce un amestec de compuși de formulele (IV) și (V) în intervalul de raportare 100 : O la 2 : 98 - (IV) : (V); și
- (c) eliminarea metanolului din compusul cu formula (IV) a amestecului respectiv, utilizând o metodă adecvată, astfel producând produsul (V) de mare puritate din amestecul respectiv, etapele (a) și (b) fiind realizate în prezență de metanol.
Invenția se referă de asemenea la un procedeu cuprinzând tratarea unui compus cu formula (X) cu un compus cu formula R0CH3, în care R este un metal, în prezență de metanol.
Intr-un alt aspect, invenția oferă un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (VI): ψ mai sus; și Y și Z sunt în mod independent, hidrogen, halogen, ciano alchil cu 1...4 atomi de carbon, haloalchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, haloalcoxi, CSNH2, C0NH2 sau nitro; procedeul cuprinzând etapele de:
- (a) tratarea compusului cu formula (II) cu un compus de formula R0CH3;
- (b) tratarea compusului din (a) cu un compus cu formula generală(lll); și - (c) eliminarea metanolului din compusul cu formula (I) în care W este (CH30)2 CHCHC02CH3, în amestecul de produși din (b); și
- (d) tratarea produsului din (c) cu un compus cu formula (VII), în care Z și Y sunt așa cum au fost definiți mai sus; sau (c) tratarea compusului din (b) cu un compus cu formula (VII), în care Z și Y sunt așa cum au fost definiți mai sus; și (d) (i) separarea compusului cu formula (VI) de mai jos; sau (ii) eliminarea meta-
în care Rv R2, R3 ,R4 Y și Z sunt așa cum au fost definiți mai sus; în amestecul de produse din (c); sau (iii) separarea amestecului cu formula (VIII) de mai sus din amestecul de produse din (c) și eliminarea metanolului; sau (c) separarea compușilor cu formula (I), în care W este (CH30)2 CHCHC02CH3 și CHgO.CH = CCQ2CH3, în amestecul de produse din (b) și (d), (i) tratarea compusului cu formula (I), în care W este CH30.CH= CC02CH3 cu un compus de formula (VII): OH
CK,O HC sC'COjCH,
în care Y și Z sunt definiți ca mai sus;
sau (ii) reacționare a compusului de și a steroizomerilor acestuia, în care Rv
R2, R3 și R4 sunt așa cum au fost definiți
RO 111078 Bl formula (I), în care W este (CH30)2 CHCHCO2CH3, cu compusul cu formula (VII) de mai sus; și (iii) eliminarea metanolului din compusul cu formula (I), în care W este (CH3O)2 CHCHC02CH3, și tratarea compusului astfel format cu un compus cu formula (VII) în care Y și Z sunt definiți mai sus.
Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (VI) de mai sus, în care Y și Z sunt în mod independent, hidrogen, halogen, ciano, alchil cu 1...4 atomi de carbon, haloalchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon, haloalcoxi cu 1...4 atomi de carbon, CSNH2, CONH2 sau nitro și Rt, R2, R3 și R4 sunt hidrogen, procedeul cuprinzând etapele de :
- (a) tratare a unui compus cu formula (X) cu un compus de formula R0CH3, în care R este un metal, și eventual altă bază adecvată;
- (b) tratarea compusului obținut cu un compus cu formula (III) pentru a produce un compus de formula (V) cu un fenol de formula (V); și
- (c) tratarea compusului cu formula (V) cu un fenol cu formula (VII), în care Z și Y sunt definiți ca mai sus, în prezența unei baze.
Pe lângă aceasta, invenția se referă și la un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (VI), în care Y și Z sunt în mod independent, hidrogen, halogen, ciano, alchil cu 1...4 atomi de carbon, haloalchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon, haloalcoxi cu 1...4 atomi de carbon, CSNH2, CONH2 sau nitro și Rt, R2, R3 și R4sunt hidrogen, procedeul cuprinzând etapele de:
- (a) tratarea unui compus cu formula (X) cu un compus de formula ROCHg, și eventual altă bază adecvată;
- (b) tratarea compusului obținut cu un compus cu formula (III) pentru a produce un compus de formula (IV); și
- (c) tratarea compusului cu formula (IV) cu un fenol cu formula (VII), în care Z și Y sunt definiți ca mai sus, în prezența unei baze; etapele (a) și (b) fiind realizate în prezență de metanol.
Invenția oferă un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (VI), în care Y și Z sunt în mod independent, hidrogen, halogen, ciano, alchil cu 1...4 atomi de carbon, haloalchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon, haloalcoxi cu 1...4 atomi de carbon, CSNH2, CONH2 sau nitro și Rt, R2, R3 și R4 sunt hidrogen; procedeul cuprinzând etapele de:
- (a) tratarea unui compus cu formula (X) cu un compus cu formula ROCHg, și eventual altă bază adecvată;
- (b) tratarea compusului obținut cu un compus cu formula (III) pentru a se obține un amestec de compuși de formulele (IV) și (V) în intervalul de rapoarte 1OO:O la 2:98 - (IV):(V); și (c) tratarea amestecului respectiv cu un fenol cu formula (VII) în prezența unei baze; etapele (a) și (b) fiind realizate în prezență de metanol.
încă un aspect al său, invenția de față oferă un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (VI), în care Y și Z sunt în mod independent, hidrogen, halogen, ciano, alchil cu 1...4 atomi de carbon, haloalchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon, haloalcoxi cu 1...4 atomi de carbon, CSNH2, C0NH2 sau nitro și Rt, R2, Rg și R4 sunt hidrogen; procedeul cuprinzând etapele de:
- (a) tratare a unui compus cu formula (X) cu un compus cu formula ROCHg, și eventual altă bază adecvată;
- (b) tratarea compusului obținut cu un compus cu formula (III) pentru a produce un compus cu formula (IV);
- (c) eliminarea metanolului din compusul cu formula (IV), utilizând o metodă potrivită pentru a produce un compus cu formula (V); și
- (d) tratarea compusului cu formula (V) cu un fenol cu formula (VIII), în prezența unei baze; etapele (a) și (b) fiind realizate în prezență de metanol.
In afară de acestea, încă un aspect al prezentei invenții este un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (VI), în care Y și Z sunt în mod independent, hidrogen, halogen, ciano, alchil cu 1...4 atomi de carbon,
RO 111078 Bl haloalchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, haloalcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon, CSNH2, CONH2 sau nitro; și Rv R2, R3 și R4 sunt hidrogen; procedeul cuprinzând etapele de:
- (a) tratarea unui compus cu formula (X) cu un compus cu formula RQCH3, și eventual o altă bază adecvată;
- (b) tratarea compusului obținut cu un compus cu formula (III) pentru a produce un amestec de compuși cu formulele (IV) și (V), în intervalul de rapoarte 1OO:O la 2:98 - (IV):(V);
- (c) eliminarea metanolului din compusul cu formula (IV), în amestecul respectiv utilizând o metodă potrivită pentru a produce un compus cu formula (V) în stare de mare puritate din amestecul respectiv; și
- (d) tratarea compusului cu formula (V) cu un fenol cu formula (VII), în prezența unei baze; etapele (a) și (b) fiind realizate în prezență de metanol.
Invenția oferă și un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (I), procedeul cuprinzând etapele de:
- (i)(a) tratarea compusului cu formula (XIV):
mai sus, cu ortoformiat de trimetil;
- (b) tratarea compusului obținut cu un compus de formula R0CH3, în care R este un metal, și
- (c) tratarea compusului obținut cu un compus cu formula (III); sau (ii) (a) tratarea compusului cu formula (XIV) în care Rv R2, R3 și R4 sunt definiți ca mai sus, cu dimetoximetil carboxilat; (b) cu un compus cu formula ROCH3, în care R este un metal, și (c) compus obținut cu un compus cu formula (III); sau (iii) (a) ciclizarea compusului cu formula (IX):
*4 ——°*ίσο»Η «,-LJLon R4 și tratarea compusului format fie cu ortoformizat de trimetil, fie cu dimetoximetil carboxilat (b) tratarea compusului obținut cu un compus cu formula R0CH3, în care R este un metal, și (c) tratarea compusului obținut cu un compus cu formula (III).
Invenția prezintă un alt procedeu pentru prepararea compusului cu formula (VI), și stereoizomeri ai acestuia, în care Y și Z sunt în mod independent, hidrogen, halogen, ciano, alchil cu 1...4 atomi de carbon, haloalchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon, haloalcoxi cu 1...4 atomi de carbon, CSNH2, CONHa sau nitro; și Rv R2, R3 și R4 sunt definiți ca mai sus; procedeul cuprinzând etapele de: (1) formare a compusului cu formula (X), și stereoizomeri ai acestuia, prin: (i) tratarea compusului cu formula (XIII):
cu ortoformizat de trimetil, preferabil în prezența unui agent activator cum ar fi o anhidridă acidă; sau (ii) tratarea compusului cu formula (XVII):
cu o anhidridă acidă și ortoformizat de trimetil, la o temperatură adecvată; sau (iii) ciclizarea compusului de formula (XVII) și tratarea produsului astfel format cu ortoformizat de trimetil, preferabil în prezența unui agent activator cum ar fi o anhidridă acidă; sau (iiii) tratarea amestecului de compuși cu formulele (XII) și (XVII) de mai sus cu o anhidridă acidă și ortoformizat de trimetil; sau (v) tratarea unui compus cu formula (XIII) cu un dimetoximetil carboxilat, cum ar fi acetat de dimetoximetil; (2) (a) tratarea compusului cu formula (X) de mai sus cu un compus cu formula R0CH3, și eventual o altă bază adecvată; și (b) tratarea compusului din (2) (a) cu un compus cu formula (III) în care Z3 și Z2 sunt definiți ca mai sus, pentru a da un amestec de compuși (IV) și (V), în intervalul de
RO 111078 Bl raportare 100 : O la 2 : 98 - (IV) : (V); fie (3) (a) tratarea amestecului de compuși (IV) și (V) utilizând o metodă potrivită pentru a elimina metanolul din compusul cu formula (IV) și în consecință a produce 5 (V) de mare puritate din amestecul respectiv; și (b) a lui (V) de mare puritate cu un fenol cu formula (VII), în care Z și Y sunt definiți ca mai sus, în prezența unei baze, pentru a da un compus cu formula 10 (VI) definit ca mai sus; fie (4) tratarea amestecului de compuși (IV) și (V) sau a unui compus de formula (IV), cu un fenol de formula (III), în care Z și Y sunt definiți ca mai sus, în prezența unei baze pentru a produce un compus cu formula (VI) definiți ca mai sus; etapele (2) (a) și (2) (b) fiind conduse în prezență de metanol.
Invenția conține și un procedeu formula (VI);_
pentru prepararea unui compus cu
(Vi) și stereoizomerilor acestuia, în care Z și Y, R.], R2, R3 și R4 sunt definiți ca mai 30 sus; procedeul cuprinzând etapele de: (1) formarea unui compus cu formula (X), și stereoizomerilor acestuia, prin; (i) tratarea compusului cu formula (XIII) cu ortoformizat de trimetil, preferabil în 35 prezența unui agent de activare cum ar fi o anhidridă acidă; sau (ii) tratarea unui compus cu formula (XVII) cu o anhidridă acidă și ortoformizat de trimetil, la temperatura adecvată; sau (iii) ciclizarea unui 40 compus cu formula (XVII) și tratarea produsului astfel format cu ortoformizat de trimetil, preferabil în prezența unui agent de activare cum ar fi o anhidridă acidă; sau (iv) tratarea unui amestec de 45 compuși cu formulele (XVIII) și (XVII) cu o anhidridă acidă și ortoformizat de trimetil; sau (v) tratarea unui compus cu formula (XIII) cu un dimetoximetil carboxilat, cum ar fi acetat de dimetoximetil; 50 (2) (a) tratarea compusului cu formula (X) de mai sus cu un compus cu formula ROCH3, și eventual o altă bază adecvată;
și (b) tratarea compusului din (2) (a) cu un compus cu formula (III) în care 7_y și Z2 sunt definiți ca mai sus, pentru a da un compus cu formula (V); și (3) (a) tratarea lui (V) cu un fenol cu formula (VII), în care Z și Y sunt definiți ca mai sus, în prezența unei baze. In toate procedeele precedente este de preferință ca raportul molar al unui compus cu formula (II) sau (X) față de un compus cu formula (III) să fie în intervalul 2:1 Ia1:1, mai ales în intervalul 1,5:1 la 1:1.
Intr-un alt aspect, prezenta invenție oferă un procedeu pentru prepararea unui compus de formula (II):
în care R1t R2, R3 și R4 sunt în mod independent, hidrogen, halogen, alchil cu
1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, acetoxi sau acil; procedeul cuprinzând: (i) reacționarea unui compus cu formula (XIV), în care Rv R2, R3 și R4 sunt definiți ca mai sus, cu ortoformizat de trimetil; sau (ii) (a) ciclizare a unui compus cu formula (IX), în care R,, R2, R3 și R4 sunt definiți ca mai sus, și (b) tratarea produsului astfel format fie cu ortoformizat de trimetil, fie cu dimetoximetil carboxilat; sau (iii) tratarea unui compus cu formula (IX), în care Rv R2, R3 și R4 sunt definiți ca mai sus, cu o anhidridă acidă și ortoformizat de trimetil la o temperatură adecvată; sau (iv) tratarea unui compus cu formula (XIV), în care R^ R2, R3 și R4 sunt definiți ca mai sus, cu dimetoximetil carboxilat.
Conform prezentei invenții, este prevăzut un procedeu pentru prepararea de 3-(a-metoxi)-metilen-benzofuranonelor având formula generală (II) de mai sus, și ai steroizomerilor acestuia, în care Rv R2, R3 și R4 sunt în mod independent, hidrogen, halogen, alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, sau acil; procedeul cuprinzând: tratarea unui compus cu formula (XIV), în care R^ R2, R3 și R4 sunt definiți ca mai sus, cu ortoformizat de trimetil. Se preferă ca această reacție să fie condusă în
RO 111078 Bl prezența unui agent de activare cum ar fi anhidrida acidă.
Intr-un alt aspect, prezenta invenție prevede un procedeu pentru prepararea unui compus de formula (II); procedeul cuprinzând etapele de:
- (a) ciclizarea unui compus cu formula (IX) și
- (b) reacționarea produsului astfel format cu ortoformizat de trimetil.
Se preferă ca reacția din etapa (b) să fie condusă în prezența unui agent de activare cum ar fi anhidridă acidă. Invenția include etapele (a) și (b) în mod individual sau în combinație.
Intr-un alt aspect, prezenta invenție prevede un procedeu pentru prepararea unui compus de formula (II); procedeul cuprinzând tratarea unui amestec de compuși de formulele (IX) și (XIV) cu ortoformizat de trimetil și o anhidridă acidă la o temperatură adecvată.
Invenția mai prevede un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula generală (II); cuprinzând tratarea unui compus cu formula (IX) cu o anhidridă acidortoformizat de trimetil și la o temperatură adecvată.
Compusul cu formula ROCH3, în care R este un metal, preferabil un metal alcalin, de exemplu sodiu sau potasiu, este o sursă de anion metoxid. Compusul cu formula RQCH3 este, de exemplu, metoxid de sodiu. Anionul metoxid este un anion CH3C și este preferat ca anionul să fie prezent sub formă de metoxid de metal alcalin, de exemplu sodiu. Se preferă ca, compusul, cu formula (VI) să aibă diferiți Z și Y, selectați dintre grupele cuprinzând hidrogen, fluor, cian, CSNH2,
CNH2 și nitro.
Radicalul alchil și radicalii alchil din alcoxi, haloalchil și haloalcoxi sunt fie cu catena lineară, fie cu catena ramificată și sunt, de exemplu, metil, etil, π-butil, npropil, sau terț-butil.
Halogenul include fluor, brom și iod, dar preferabil este clor.
Acilul include carbacil care include alcanoil cu 1...6 atomi de carbon, de exemplu acetil, și benzoil, în care radicalul fenil este substituit opțional ca halogen, alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon sau alchil cu 1 ...4 atomi de carbon.
Compușii cu formulele generale (I), când W este CH30.HQ=CC02CH3, (II), (V), (VI), (X), (XI) și (XII), pot exista sub forma a doi izomeri geometrici, la care se face referire ca fiind izomeri (E) și -(Z). Procedeele din prezenta invenție duc la obținerea izomerilor -(E) în mod predominant.
Se preferă, ca atunci când reacțiile sunt realizate în prezență de metanol, metanolul să fie prezent în intervalul de 0,5 la 8 echivalenți, preferabil 0,5 la 6 echivalenți, de exemplu 1 la 4 echivalenți.
In toate procedeele precedente se preferă ca Rv R2, R3 și R4 să fie toți hidrogen.
In plus, invenția prevede un compus cu formula (II), în care R1t R2, R3 și R4 sunt în mod independent, hidrogen, halogen, alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon, sau acil, dar nu toți hidrogen.
Procedeele de mai sus din invenție sunt prezentate schematic în schema I.
RO 111078 Bl
RO 111078 Bl
De-a lungul schemei I de mai sus, variabilele Z, Zr Z2, Y, Rv R2, R3 și R4 sunt definite ca mai sus.
Un compus de formula (II) poate fi preparat prin tratarea unui compus cu formula (XIV) cu ortoformizat de trimetil sau un solvent inert cum ar fi un solvent hidrocarbură, de exemplu toluen, la o presiune adecvată, preferabil în intervalul 1 ...5 at, în mod uzual, presiunea atmosferică, și la o temperatură adecvată, preferabil în intervalul 2O...28°C, de dorit 9O...13O°C, de exemplu
95.. .110°C. Se preferă să fie utilizată o anhidridă acidă, preferabil o anhidridă de acid alchilic, de exemplu anhidrida acetică sau anhidrida izobutirică, împreună cu ortoformiatul de trimetil în această reacție, și în acest caz, solventul potrivit poate fi anhidridă acidă, ortoformiatul de trimetil, sau un amestec al celor două și/sau un solvent inert, cum ar fi un solvent hidrocarbură, de exemplu toluen.
In mod alternativ, un compus cu formula (II) poate fi preparat printr-un procedeu în două etape. Prima etapă cuprinde ciclizarea unui compus cu formula (IX), de dorit prin încălzirea sa, preferabil în prezența unui alt acid adecvat, de exemplu acid acetic glacial, care este prezent preferabil într-o cantitate catalitică, opțional într-un solvent potrivit, cu punct de fierbere înalt și inert, cum ar fi un solvent hidrocarbură, de exemplu toluen sau xilen, la o tempera tură adecvată, preferabil
20.. .250°C, de dorit 5O...2OO°C, de exemplu 9O...15O°C și la o presiune potrivită în intervalul 0,1...10 at, preferabil la presiune atmosferică sau autogenă. Se preferă ca atunci când se utilizează un solvent, temperatura la care este condusă această ciclizare să fie punctul de fierbere a solventului respectiv sau a azeotropului sau cu apă. Se preferă în plus ca orice apă generată prin ciclizare să fie îndepărtată în timpul desfășurării reacției.
A doua etapă cuprinde tratarea produsului de ciclizare a compusului cu formula (IX)) cu ortoformiat de trimetil într-un solvent potrivit, de exemplu ortoformiat de trimetil și/sau un solvent inert, cum ar fi un solvent hidrocarbură, de exemplu toluen, la o temperatură adecvată, preferabil 2O...18O°C, de dorit 9O...13O°C, de exemplu
95...11O°C, pentru a da un compus de formula (II). In plus, se preferă ca împreună cu ortoformiat de trimetil, în această reacție, să fie utilizată o anhidridă acidă, preferabil o anhidridă de acid alchilic, de exemplu anhidridă acetică sau anhidridă izobutirică. In acest caz, solventul adecvat poate fi anhidrida acidă sau amestec de ortoformiat de trimetil și anhidridă acidă.
Este probabil ca produsul de ciclizare al unui compus cu formula (IX) este un compus cu formula (XIV). Cele două etape ale acestui procedeu în două etape pot fi combinate într-un procedeu fără izolare a intermediarilor.
In mod alternativ, compusul cu formula (II) poate fi preparat prin reacționarea unui compus cu formula (IX) cu o anhidridă acidă, preferabil o anhidridă de acid alchilic, de exemplu anhidridă acetică sau anhidridă de acid alchilic, de exemplu anhidridă acetică sau anhidridă izobutirică, și ortoformiat de trimetil, în mod opțional, într-un solvent adecvat, de exemplu anhidrida acetică sau ortoformiat de trimetil sau un amestec al celor două și/sau opțional un solvent hidrocarbură, de exemplu toluen sau un xilen, la o temperatură adecvată, preferabil 2D...25O°C, de dorit 5O...2OQ°C, de exemplu 9O...15Q°C, la o presiune adecvată, în intervalul 0,1...10 at, preferabil la presiune atmosferică sau autogenă.
In mod alternativ, compusul cu formula generală (II) poate fi preparat prin tratarea unui amestec de compuși cu formulele (XIV) și (IX) cu ortoformiat de trimetil și o anhidridă acidă, preferabil o anhidridă de acid alchilic, de exemplu anhidridă acetică sau anhidridă izobutirică, în mod opțional, într-un solvent potrivit, de exemplu anhidrida acetică sau de ortoformiat de trimetil sau un amestec al celor două sau un amestec al unuia sau al ambilor cu un solvent inert, cum ar fi un solvent hidrocarbură, de exemplu toluen sau un xilen, la o tempeRO 111078 Bl ratură adecvată, preferabil 2O...25O°C, de dorit 5O...2OO°C, de exemplu
90.. .150°C, și la o presiune potrivită preferabil în intervalul 0,1... 10 at, în mod uzual, presiune atmosferică sau autogenă.
In condiții adecvate, o anhidridă acidă, de exemplu anhidridă acetică, poate reacționa cu ortoformiat de trimetil pentru a forma un dimetoximetil carboxilat, de exemplu acetat de dimetoximetil. Prin urmare, într-o altă alternativă, un compus de formula (II) poate fi preparat prin tratarea unui compus cu formula (XIV) cu un dimetoximetil carboxilat, preferabil în intervalul
20.. .180°C, de dorit 90...130°C, de exemplu 95...1OO°C. Intr-un alt aspect, prezenta invenție oferă un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (II), și a steroizomerilor acestora, procedeul cuprinzând reacționarea unui compus cu formula (XIV) cu un dimetoximetil carboxilat la o temperatură potrivită, preferabil în intervalul
20.. .180°C; de dorit 90...130°C, de exemplu 95...110°C.
Pentru toate procedeele de preparare ale compusului (II), se preferă ca aparatul în care este realizat procedeul să fie adaptat pentru a permite îndepărtarea produselor secundare volatile.
Compusul cu formula (X) este 3-(ametoxi)-metilenbenzofuran-2(3H)-onă.
Compușii cu formula (IX) pot fi obținuți prin metodele standard din literatură. In plus față de metodele descrise mai sus pentru prepararea compușilor (XIV) din compușii (IX), compușii (XIV), pot fi obținuți prin metodele descrise în literatură.
Compușii cu formula generală (VI) pot fi preparați prin reacționarea unui compus cu formula (I), în care W este CH30.CH=CC02CH3 cu un fenol cu formula generală (VII), în care Z și Y sunt definiți ca mai sus, în prezența unei faze adecvate, preferabil un carbonat de metal alcalin, de exemplu sodiu sau potasiu, eventual în prezența unui catalizator de cupru potrivit, de exemplu o halogenură de cupru, preferabil clorură cuproasă, într-un solvent adecvat, preferabil polar, de exemplu N,N-dimetilformamidă, și la o temperatură potrivită, preferabil în intervalul □...150°C, de exemplu 40... 130°C.
Un compus cu formula generală (I), în care W este CH30.CH=CC02CH3 poate fi preparat utilizând o metodă adecvată pentru a elimina metanol dintrun compus cu formula (I), în care W este CH30.CH=CCC2CH3 . Se preferă ca metoda de eliminare a metanolului din compusul cu formula (I), în care W este (CH30)2CHCHC02CH2 și care poate fi în amestec cu un compus cu formula (I), în care W este CH30.CH=CC02CH3 să implice încălzirea respectivului compus sau amestec la o temperatură în intervalul 60,..300°C, opțional în prezența unui catalizator potrivit, preferabil un catalizator acid, de exemplu bisulfit de potasiu când temperaturile sunt preferate în intervalul 1OO...3OO°C, preferabil 140...300°C, de exemplu
160.. .250°C, mai ales 140...1 BO°C, sau acid p-toluen sulfonic, când temperaturile sunt preferate în intervalul
80.. .30CloC, mai ales 80...1 BO°C, opțional la presiune redusă, adecvat 1 ...50 mm Hg, de exemplu 5...30 mm Hg, și în mod opțional, în prezența unui solvent potrivit.
In mod alternativ, eliminarea de metanol din compusul de formula (I), în care W este CH30.CH=CC02CH3 atunci când este singur sau într-un amestec cu un compus cu formula (I), în care W este CH3O.CH=CCO2CH3, se poate efectua printr-o prelucrare acidă când este preparat compusul sau amestecul, urmat de încălzirea compusului sau amestecului la o temperatură în intervalul
100.. .300°C, preferabil 14O...3OO°C, de exemplu 16O...25O°C, mai ales
160.. .250°C, mai ales 140...160°C, opțional sub presiune redusă, adecvat
1.. .50 mm Hg, de exemplu 5...30 mm Hg.
Un amestec de compus cu formula (I) în care W este (CH30)2CHCHC02CH2 și
CH3O.CH=CC02CH3 poate fi preparat prin tratarea unui compus cu formula (II) cu un compus cu formula R0CH3, preferabil metoxid de sodiu, și eventual o altă bază
RO 111078 Bl adecvată, și tratarea produsului astfel obținut cu un compus cu formula generală (III), în care / și Z2 sunt așa cum au fost definiți mai sus; ambele etape fiind realizate eventual în prezență de metanol, într-un solvent adecvat, preferabil un eter, de exemplu tetrahidrofuran, terț-butil eter sau dietil-eter, un amestec metilic, de exemplu alchilC02CH3 cu 1...4 atomi de carbon, o hidrocarbură aromatică, de exemplu xilen sau toluen, acetonitril, piridină, o hidrocarbură clorurată, de exemplu tetraclorură de carbon, dietoximetan sau metilizobutil cetonă, și la o temperatură adecvată, preferabil în intervalul
1O,..1OO°C, de exemplu □,..50°C. Compușii cu formula (I) pot fi izolați din amestecul acestor doi compuși utilizând tehnici standard, de exemplu cromatografie.
In mod alternativ, compușii cu formula generală (I) pot fi preparați prin tratarea unui amestec de compuși cu formula (I), în care W este (CH30)2 CHCHC02CH3 și CH3O.CH=CCO2CH3, sau a unui compus cu formula (I), în care W este (CH30)2CHCHC02CH3 cu un fenol cu formula generală (VII), în care Z și Y sunt definiți ca mai sus, în prezența unei baze adecvate, preferabil un carbonat de metal alcalin, de exemplu sodiu sau potasiu, eventual în prezența unui catalizator de cupru potrivit, de exemplu o halogenură de cupru, preferabil clorură cuproasă, într-un solvent adecvat, preferabil polar, de exemplu Ν,Ν-dimetilformamidă, și la o temperatură adecvată, preferabil în intervalul □...150°C, de exemplu 40...13CFC.
Un compus cu formula (X) este utilizat în procedeele pentru prepararea compușilor cu formulele (IV) și (V). La terminarea acestor procedee, unii compuși cu formula (X) pot rămâne în amestecul de reacție și este de dorit să fie posibilă izolarea acestora pentru utilizare în alte reacții.
Prezenta invenție oferă un procedeu pentru obținerea, într-o formă de mare puritate, a unui compus cu formula (X), dintr-un amestec cuprinzând un compus cu formula (X), un acetat și un acrilat, procedeul cuprinzând etapele de:
- a) conectare a unei soluții apoase a unei baze și a amestecului respectiv pentru a produce un compus cu formula (XI):
în care: M este un metal alcalin sau un metal alcalino-pământos si n este 1 sau 2;
- β) conectare a produsului din etapa (a) cu un acid pentru a produce un compus cu formula (XII):
și - γ) reacționare a produsului din etapa (β) cu metanol în prezența unui acid tare; și separare a unui compus cu formula (XI) sau (XII) în etapele (a) sau (β).
Intr-un alt aspect al său, prezenta invenție prevede un compus cu formula generală (XI) în care M este un metal alcalin, în special sodiu și potasiu, sau un metal alcalino-pământos, în special calciu sau magneziu, și n este 1 sau 2, funcție de cerințele de valență.
Intr-un aspect suplimentar, prezenta invenție oferă un procedeu pentru a obține, într-o formă de mare puritate, un compus cu formula (X), dintr-un amestec conținând un compus cu formula (X), un acetat și un acrilat, procedeul cuprinzând etapele de
-a) contactare a unei soluții apoase a unui hidroxid de metal alcalin și amestecul respectiv pentru a produce un compus cu formula (IX), în care M este un metal alcalin, de exemplu sodiu sau potasiu, dar preferabil sodiu, sau un metal alcalino-pământos, de exemplu calciu, și n este 1 sau 2; conectare a produsului din etapa (a) cu un acid pentru a produce un compus cu formula (XII); și
- γ) reacționare a produsului din etapa (β) cu metanol în prezența unui acid
RO 111078 Bl mai ales un acetat cu formula (IV), sau un acrilat, în special cu formula (XV):
mineral tare; și separare a unui compus cu formula (XI) sau (XII) în etapele (a) sau (β).
In etapa (a), baza poate fi un carbonat sau hidroxid de metal alcalino- 5 pământos, de exemplu calciu, dar preferabil este carbonat sau hidroxid de metal alcalin, de exemplu, hidroxid de sodiu sau hidroxid de potasiu.
In etapa (β), acidul poate fi un acid 10 organic, de exemplu acid acetic, dar preferabil este un acid mineral, de exemplu acid clorhidric sau acid sulfuric.
In etapa (γ), acidul tare este de preferință un acid mineral tare, de exemplu acid sulfuric sau acid clorhidric.
Compușii cu formulele (XI) și (XII) apar ca existând în primul rând într-o formă enolică din spectrul lor de rezonanță megnetică nucleară.
Procedeul pentru obținerea, într-o formă de mare puritate, a unui compus cu formula (X) este atât pentru obținerea unui compus cu formula (X), dintr-un amestec conținând de asemenea un acetat, în special un amestec cu formula
mai ales un acrilat cu formula (V), sau un amestec atât dintr-un acetat, cât și dintrun acrilat.
In acetatul cu formula (XVI), de mai sus, și în acrilatul cu formula (XV), radicalul R5 este fie un radical arii, preferabil fenil, benzii, fie un radical heteroaril, preferabil un heterociclu piridinil, pirimidinil, pirazinil sau triazinil, care este substituit în mod opțional cu halogen, în special clor, fluor sau brom, hidroxi, S(C)nR6, în care n este □, 1 sau 2, și R6 este alchil cu 1...4 atomi de carbon, în special metil, benzii, fenoxi sau piridiniloxi, în care ultimii trei sunt substituiți opțional cu halogenul, în special clor sau fluor, ciano, alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, haloalchil cu 1 ...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon, haloalcoxi cu 1...4 atomi de carbon, CSNH2, CONH2 sau nitro.
Un compus cu formula (X), într-o formă de mare puritate, prezintă o puritate de 85 %.
Schema II
(X) , ixitsc—un amestec (XI)
(XII) (X)stare âe oara purltat
RO 111078 Bl
Procedeul precedent este prezentat în schema II, în care M și n sunt definiți ca mai sus.
Un compus cu formula (XI) este preparat prin contactarea unei soluții apoase a unei baze, preferabil hidroxid de sodiu, și a unui amestec conținând un compus cu formula (XI) cu un acid organic, de exemplu acid acetic, sau preferabil un acid mineral, de exemplu acid clorhidric, într-un solvent adecvat, de exemplu apă, și la o temperatură adecvată, preferabil ambiantă.
Un compus cu formula (X) este preparat tratând un compus cu formula (XII) cu metanol într-un solvent adecvat, de exemplu metanol, în prezența unui acid, preferabil un acid mineral tare, de exemplu acid sulfuric sau acid clorhidric.
Pentru a prepara un compus cu formula (X) într-o formă de mare puritate, la un amestec conținând un compus cu formula (X), suspendat în apă, se adaugă o bază apoasă, preferabil hidroxid de sodiu, și amestecul rezultat este agitat și apoi filtrat. Apoi este adăugat un acid, preferabil acid clorhidric, la filtrat și se formează un produs solid care este colectat prin filtrare și poate fi uscat. Produsul solid este încălzit la reflux în metanol și în prezența unui acid tare, de exemplu acid sulfuric. Evaporarea solventului duce la obținerea unui compus cu formula (X) într-o formă de mare puritate. Puritatea poate fi mărită prin cristalizare, din metanol, de exemplu.
Prezenta invenție oferă de asemenea un procedeu pentru prepararea unui compus, cu formula generală (XI) de mai sus și a steroizomerilor acestuia, în care: M este un metal alcalin și n este 1, care cuprinde aducerea împreună a unui compus cu formula (XIII) de mai sus, a unui alcoxid de metal alcalin și a unui formiat de alchil, în tetrahidrofuran, la o temperatură adecvată, preferabil în intervalul -20 la 1OO°C, mai ales în intervalul -10 la 50°C, de exemplu O la 30°C.
Intr-un aspect particular, prezenta invenție oferă un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (XII) de mai sus și a steroizomerilor acestuia, cuprinzând etapele de:
- a) aducerea împreună a unui compus cu formula (XIII), a unui alcoxid de metal alcalin și al unui formiat de alchil în tetrahidrofuran, la o temperatură adecvată, preferabil în intervalul -20 la 100°C, mai ales -10 la 50°C, de exemplu O la 30°C; și
- b) contactarea produsului astfel format cu un acid adecvat.
Partea de metal alcalin din alcoxidul de metal alcalin este, de exemplu, potasiu, dar este preferabil sodiu. Radicalul alchil al formiatului de alchil și al alcoxidului de metal alcalin este preferabil o catenă liniară sau ramificată conținând de la 1 la 4 atomi de carbon. De exemplu, acești radicali sunt în mod independent, metil, etil, n-propil, izopropil, o-butil sau terț-butil.
Pentru a prepara un compus cu formula generală (XII), procedeul din invenție este condus în mod convenabil prin adăugarea benzenfuran-2 (3H)-onei la un amestec de alcoxid de metal alcalin, preferabil metoxid de sodiu, în tetrahidrofuran și apoi adăugând o soluție dintr-un formiat de alchil, preferabil formiat de metil, în tetrahidrofuran. După un timp adecvat, amestecul de reacție este adăugat la apă și soluția este acidulată și extrasă cu un solvent organic, de exemplu diclormetan. Extrasele sunt combinate, splălate cu apă și solventul organic este îndepărtat prin distilare, pentru a rămâne un produs brut.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției. Toate reacțiile au fost realizate sub o atmosferă de azot. Acolo unde sunt prezentate, datele RMN sunt selectate; nu se face nici o încercare de a lista fiecare semnal. Următoarele abrevieri sunt utilizate: p.t. = punct de topire; s = siglet; d = dublet; t = triplet; brs = siglet larg; gc = cromatografie gazoasă; m = multiplei; MS = spectru de masă.
Exemplul 1. Prepararea compusului cu formula (I), În care R1, Rs , R3 si R4 sunt toți hidrogen, Z1 este clor și W este (CH^J^RCHCO^H^ 8,8 g (a-metoxi)metilenbenzenofuran-2(3H)-onă
RO 111078 Bl se dizolvă în 100 ml tetrahidrofuran. La aceasta se adaugă 2,78 g metoxid de sodiu și 1,6 g metanol. La adăugare amestecul de reacție devine roșu și se produce o reacție exotermă, amestecul de reacție ajunge de la 20 la 45°C. Amestecul de reacție se răcește la 20°C, se agită timp de 15 min, și se adaugă 7,45 g 4,6-diclorpirimidină și se agită timp de 22 h. Amestecul de reacție este apoi filtrat și reziduul se splală cu 50 ml diclormetan. Filtratul și soluțiile de splălare se combină și se evaporă la presiune redusă, utilizând o temperatură a băii de apă de 30°C pentru a rămâne un ulei portocaliu. Acesta este dizolvat în 200 ml diclormetan la care se adaugă 100 ml apă. Amestecul se agită, stratul apos se neutralizează cu acid clorhidric concentrat și stratul organic este separat și evaporat sub presiune, utilizând o temperatură a băii de apă de 50°C, pentru a rămâne un ulei vâscos tulbure (15,66 g). RMN de proton arată că aceasta cuprinde în principal un compus cu formula (I), în care Z1 este clor, W este (CH3O)2CHCHCO2CH3 , X este oxigen și Rq , R2 , R3 și R4 sunt hidrogen.
Produsul dintr-un experiment similar dă următoarele date fizice: 1H RMN (C0CI3j; δ 8,6(1 H, s); 7,7-7,1 (4H, m); 6,9(1 H, s); 5,0 (1H, d); 4,2 (1H, d); 3,55 (3H, s); 3,2 (3H, s); 13C RMN (CHCIg); δ 170,8; 170,4; 162,0;
158,4; 150,2; 130,0; 129,1; 127,3; 126,7; 122,4; 107,9; 104,8; 55,5; 53,6; 52,2; 48,0 ppm
Exemplul 2. Prepararea izomerului (E) al compusului [I], Tn care Rv Rs, R3 și R4 sunt hidrogen, Z, este clor și W este CH30.CH=CC02CH3 O cantitate mică din uleiul portocaliu, vâscos și tulbure, preparat în exemplul 1, este încălzit la 250°C timp de 30 min cu o cantitate catalitică de bisulfit de potasiu. După răcire, amestecul de reacție este dizolvat în 50 ml diclormetan și acesta este spălat cu 50 ml apă. Stratul organic este separat și evaporat la presiune redusă, utilizând o baie de apă cu temperatura de 60°C, pentru a rămâne un reziduu.
Produsul dintr-un experiment similar a dat următoarele date fizice: 1H
RMN (COCI3); δ 8,6(1 H, s); 7,5 (1H, s);
7.5- 7,1 (4H, m); 6,8(1 H, s); 3,7 (3H, s); 3,6 (3H, s); 13C RMN (C0CI3, 62,9 MHz); δ 170,6; 167,5; 162,1; 160,9; 155,8; 150,2; 133,1; 129,6; 126,5; 126,3; 122,2; 107,6; 107,3; 62,3; 51,9; ppm
Exemplul 3. Prezintă o variantă de preparare a izomerului - (E) - a compusului cu formula (I), în care R1 , R2 , R3 și R4 sunt toți hidrogen, Z, este clor și W este CH30.CH=CC02CH3 2,84 g metoxid de sodiu sunt suspendate în 30 ml acetat de metil și 1,6 g metanol și suspensia este răcită la O - 5°C. în porțiuni, la suspensie, se adaugă 8,8 g (a-metoxi)metilenbenofuran-2(3H)-onă dea lungul unui minut pentru a păstra temperatura sub 20°C. Amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la temperatura camerei și se adaugă 7,45 g
4.6- diclorpirimidină. Amestecul de reacție este agitat la 2O...25°C timp de aproximativ 19 h. Amestecul de reacție este răcit la O...5°C și i se adaugă șarje suplimentare de 1,0 g metoxid de sodiu, 0,56 g metanol și 2,61 g, 4,6-diclorpirimidină. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 23 h.
Amestecul de reacție este apoi filtrat și reziduul este spălat cu 2 x 20 ml acetat de metil. Filtratul și soluțiile de splălare sunt combinate și evaporate sub presiune redusă, utilizând o temperatură a băii de apă de 60°C și pe o perioadă de timp suficient de lungă pentru a îndepărta reziduurile pirimidinice volatile, pentru a da un ulei roșu, tulbure, vâscos (17,02 g).
Acest ulei este încălzit apoi la 160°C la 20 mm Hg timp de 1 h, utilizând un aparat Kugelrohr. După această perioadă la ulei, se adaugă 0,16 g bisulfat de potasiu și uleiul este păstrat la 160°C la 20 mm Hg timp de 2 h. Uleiul este răcit, este dizolvat în 100 ml diclormetan și această soluție este spălată cu 100 ml apă conținând 1 ml acid clorhidric 36 %. Stratul organic este separat și evaporat la presiune redusă,
RO 111078 Bl utilizând o temperatură a băii de apă de 3O°C, pentru a rămâne un ulei. Acest ulei este încălzit la 18CTC la 20 mm Hg timp de 3 h. Analiza arată că gudronul roșu vâscos (12,11 g), care rămâne, este compusul (VII) brut și acesta este utilizat direct în etapa următoare.
Exemplul 4. Acest exemplu ilustrează prepararea unui compus cu formula (VI), în care Ri , Fte , R3 și R4 sunt toți hidrogen, Z este hidrogen, Y este 2-ciano și izomerul este izomerul (E). Cele 12,11 g de compus preparat în exemplul 3, 4,15 g 2-cianofenol, 6,9 g carbonat de potasiu, 0,11 clorură cuproasă, și 83 ml N,N-dimetilformamidă sunt amestecate împreună și sunt încălzite la 12O°C timp de 90 min. Amestecul de reacție este apoi filtrat și reziduul este spălat cu 20 ml N,Ndimetilformamidă. Filtratul și soluțiile de spălat sunt combinate și evaporate la temperatură scăzută, utilizând o baie de apă la 70°C, pentru a rămâne un produs brut (15,87 g).
Produsul brut este dizolvat în 16 ml metanol la reflux, apoi este răcit la □... 5°C, cristalele formate sunt filtrate și spălate cu 2 x 1 □ ml eter de petrol 60 80 și sunt uscate într-o etuvă sub vid la 50°C pentru a rămâne un solid brun închis (8,71 g).
Produsul dintr-un element similar a dat următoarele date fizice: 1H RMN (COCI3); δ 8,4(1 H, s); 7,6-7,8 (2H, m); 7,5(2H, s); 7,5 (2H, s); 7,5 (1H, s); 7,2-7,5 (6H, m); 6,4(1 H, s); 3,7 (3H, s); 3,6 (3H, s); ppm.
Exemplul 5. Acest exemplu ilustrează o variantă de preparare a izomerului ȚE) al unui compus cu formula generală (I), în care F) ,(¾ ,(¾ și (¾ sunt toți hidrogen, 7_y este clor și W este CH30.CH=CC0 CH2 Ț8,03 g compus brut cu formula (I), în care 7y este clor, W este (CH30)2CHCHC02CH3 , X este oxigen și R1( R2, R3 și R4 sunt toți hidrogen, preparat printr-o metodă implicând prelucrare acidă, sunt încălzite la 160°C și 100 mm Hg utilizând un aparat Kugelrohr timp de 4 h. Compusul numit se obține ca un ulei roșu foarte vâscos (13,82 g).
Exemplul 6. Acest exemplu ilustrează varianta de preparare a compusului cu formula (VI), în care Z este hidrogen, Y este 2-ciano, și R^ R2, Rg și R4 sunt hidrogen, și izomerul este izomer (E).
14,47 g compus brut (I), în care x este oxigen, R,, R2, R3 și R4 sunt toți hidrogen, 7.y este clor și W este (CH3O)2 CHCHCO2CH3 , preparat printr-o metodă analoagă celei din exemplul (1), 4,26 g 2cianofenol, 7,05 g carbonat de potasiu, □,12 g clorură cuproasă și 85 ml N,Ndimetilformamidă sunt amestecate împreună și sunt încălzite la 120°C timp de 90 min. Amestecul de reacție este răcit sub 30°C, este filtrat și reziduul este spălat cu 20 ml N,N-dimetilformamidă. Filtratul și soluțiile de spălare sunt combinate și concentrate la presiune redusă, utilizând o temperatură a băii de apă de 80°C, pentru a îndepărta N,N-dimetilformamidă.
Uleiul negru rezultat este dizolvat în 15 ml metanol fierbinte. După ședere la temperatura camerei timp de 3 săptămâni, se formează unele cristale de produs. 1H RMN-ul acestui produs este același cu cel dat în exemplul 4.
Exemplul 7. Acest exemplu ilustrează o variantă de preparare a izomerului -(E) al unui compus cu formula generală (I), în care Rv R2, R3 și R4 sunt hidrogen, Z, este clor si W este CH30.CH=CC02CH3
6,25 g (0,11 moli) metoxid de sodiu, 100 ml acetat de metil și 3,52 g (□,11 moli) metanol sunt încărcate întrun balon de 250 ml sub azot și sunt răcite la 0-5°C. La acest amestec, se adaugă 11,12 g (0,12 moli) 3-(ametoxi)metilenbenofuran-2(3H)-onă menținând temperatura sub 10°C și odată adiția terminată amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la temperatura camerei.
Apoi, la amestecul de reacție, se adaugă 15,05 (0,10 moli) 4,6-diclorpirimidină și amestecul de reacție este agitat peste noapte, aproximativ 20 h, la
2O...25°C și apoi este lăsat să stea peste 2 zile.
Amestecul de reacție este
RO 111078 Bl evaporat într-un rota-evaporator la 40°C, rămâne un ulei roșu. Uleiul roșu este dizolvat în 20 ml toluen și se filtrează prin cărbune, cărbunele fiind spălat cu alți 50 ml toluen. Soluția de toluen și soluțiile de spălat sunt combinate, spălate cu 200 ml apă și evaporate într-un rota-evaporator la BO°C pentru a rămâne un ulei roșu vâscos (33,15 g).
O parte din uleiul roșu vâscos (23,15 g) este încălzit cu 0,14 g bisulfat de sodiu la 1 20...130°C la 12 mm Hg timp de o oră. Soluția de toluen este spălată cu 150 ml apă și apoi este evaporată într-un rota-evaporator la 755°C pentru a rămâne 20,51 g produs brut.
Cristalizarea produsului brut din 25 ml acetat de izoprpil dă 10,6 g produs dorit (p.t. 1O4...1O6°C). 1H RMN (COCI3 , 250 MHz]; δ 8,6(1 H, s); 7,5(1H, s); 7,5-7,1 (4H, m); 6,8(1H, s); 3,7 (3H, s); 3,6 (3H, s); ppm.
Exemplul 8. Prepararea unui compus cu formula generală (I), în care R1( R2. R3 Și R4 sunt toți hidrogen, 7_y este clor și W este CH30.CH=CC02CH3
2,97 g (0,055 moli) metoxid de sodiu și 19,06 g acetonitril sunt aduse într-un balon la temperatura ambiantă și se adaugă de-a lungul a 2 min, 11,40 g (0,065 moli] (α-metoxi) metilenhenzofuran-2(3H)-onă, producând o creștere a temperaturii amestecului de reacție la circa 40°C. Amestecul de reacție este răcit la temperatura ambiantă și se adaugă 7,45 g (0,05 moli) 4,6diclorpirimidină pentru a da o soluție roșu-brună, care este încălzită la 60°C timp de 6,25 h. Solventul este îndepărtat prin distilare la 60°C/15 mm Hg presiune pentru a rămâne 21,85 g produs roșu semisolid. Analiza prin cromatografie gazoasă a produsului indică exeistența compusului dorit în concentrație de 55 % și a unui compus cu formula (I), în care Rn R2, R3 și R4 sunt toți hidrogen, Zn este clor și W este (CH30)2CHCHC02CH3 în concentrație 2,5 %.
Produsul brut este recristalizat, utilizând acetat de izopropil pentru a da compusul dorit sub forma unui solid (p.t.
103.. .105°C), care este pur, așa cum indică cromatografia gazoasă.
Produsul solid dă următoarele date fizice: 1H RMN (COCI3 , 250 MHz); δ 8,6(1H, s); 7,5(1H, s); 7,5 (1H, s); 7,2-7,5 (4H, m); 6,8(1 H, s); 3,7 (3H, s); 3,6 (3H, s); ppm.
13C RMN (COCI3, 62,9 MHz); δ 170,6; 167,5; 161,8; 160,6; 158,5; 149,9; 132,8; 129,2; 126,1; 125,9; 121,9; 107,6; 106,9; 61,9; 51,5; ppm.
Spectroscopia de masă arată existența unui ion molecular la m/z 320.
Se dau, în continuare, exemple pentru prepararea materiilor prime.
A. Prepararea 3-(a-metoxi) metilenbenzofuran-2(3H)-onei.
- a) 10,2 benzofuran-2(3H)-onă, 30 ml anhidridă acetică și 12,1 g ortoformiat de trimetil sunt agitate la
100.. . 105°C timp de 12 h. In tot acest timp, lichide cu puncte scăzute de fierbere sunt colectate, utilizând un aparat Dean și Stark.
Amestecul de reacție este lăsat să se răcească și este concentrat la presiune redusă, utilizând o temperatură a băii de apă de 60°C, pentru a da un solid brun. Acesta este dizolvat în 100 ml diclormetan și această soluție este spălată cu 2 x 50 ml apă și este concentrată sub presiune redusă, utilizând o baie de apă cu temmperatura 60°C, pentru a da 13,5 g produs brut. O parte din acest produs brut se adaugă la produsul brut din experimente similare și produsul brut total este reluat în metanol și tratat cu cărbune activat. După aceasta, soluția metanolică este refluxată timp de 30 min, este răcită sub 10°C și este filtrată și reziduul este splălat cu metanol rece. Reziduul este uscat la 50°C sub vid pentru a da un solid aproape alb cu un punct de topire de
102.. .103°C.
Produsul prezintă date fizice: 1H RMN (C0CI3, 250 MHz); 7,6(1 H, s); 7,67,1 (4H, m); 4,15 (3H, s); ppm 13C RMN (COCI3, 62,9 MHz); 169,9; 160,1; 152,0; 128,3; 123,9; 123,0; 122,8; 110,4; 103,9; 63,9; ppm. MS: ion molecular m/z 176.
- b) 15,2 g acid O-hidroxifenil
RO 111078 Bl acetic, 1 5 ml toluen și 5 ml acid acetic glacial sunt amestecate și încălzite timp de 4 h, timp după care nu mai există materie primă nedizolvată. In tot acest timp, se colectează 2,2 ml apă într-un aparat Dean și Starck. Amestecul de reacție este apoi răcit și lăsat peste noapte. Apoi se adaugă 40 ml anhidridă acetică la amestecul de reacție și solvenții cu punct de fierbere scăzut, în cea mai mare parte toluen, (100 ml) sunt îndepărtați prin distilare. După răcire sub 50°C, se adaugă 15,9 g ortoformiat de trimetil la amestecul de reacție care apoi este încălzit la
1OO...1O5°C timp de 20 h. Analiza prin cromatografie gazoasă arată că rămâne circa 5 % din materia primă. Amestecul de reacție este prelucrat și purificat ca la punctul (a).
- c) 10 g benzofuran-2(3H)-onă, 11,3 g acid O-hidroxifenilacetic, 60 ml anhidridă acetică și 23,7 g ortoformiat de trimetil sunt încălzite la 100. ,.105°C timp de 14 h. In tot acest timp, unele produse volatile sunt colectate într-un aparat Dean și Stark. Analiza amestecului de reacție arată că mai există încă circa 5 % materie primă. Amestecul de reacție este concentrat sub presiune redusă, baie de apă la 70°C, pentru a da un produs brut (28,24 g). Acesta este reunit cu produs brut dintr-un experiment similar și este recristalizat din metanol pentru a da compusul numit.
- d) 7,95 g ortoformiat de trimetil, 25 ml anhidridă izobutirică și 7,6 g acid O-hidroxifenilacetic sunt amestecate și încălzite la 100°C timp de 19 h. De-a lungul acestei perioade, lichidele cu puncte de fierbere scăzute sunt colectate utilizând un aparat Dean-Stark. Amestecul de reacție este concentrat apoi la presiune redusă, utilizând o temperatură a băii de apă de 85°C, pentru a rămâne un ulei negru (8,64 g). Uleiul negru este reluat în 20 ml metanol fierbinte și la răcire acesta soluție dă compusul numit ca un produs cristalin (4,16 g).
B. Prepararea 3-((a-metoxi)-metilen)-5-clor-benzofuran-2(3H)-onei. 4 g (0,02 M) -5-clor-benzofuran-2(3H)-onă,
16,7 g (0,16 M) anhidridă acetică și
4,24 g ortoformiat de trimetil se încălzesc la 100°C timp de 2 h. După acest timp, amestecul de reacție este răcit la 20°C și apoi este concentrat sub presiune redusă, baie de apă la 70°C, pentru a da un produs brut sub forma unui gudron roșu închis (3,7 g).
Gudronul se dizolvă în 5 ml metanol fierbinte și soluția rezultată este lăsată să se rpcească. Din această soluție cristalizează un solid.
Procedura de mai sus de dizolvare a produsului brut în metanol fierbinte și apoi de recoltare a solidului cristalin este repetată de două ori pentru a da compusul numit ca un solid brun-roșcat (0,3 g) cu un punct de topire de
128.. .130°C.
C. Prepararea 3-{(a-metoxi)-metilen)-5-acetoxi-benzofuran-2(3H)-onei. 25 ml anhidridă acetică și 1 g (0,0067 M) 5-hidroxi-benzofuran-2(3H)-onă se agită la temperatura camerei, sub o atmosferă de azot, timp de 10 min. După acest timp, se adaugă 1,06 g (0,01 M) ortoformiat de trimetil și amestecul de reacție rezultat este încălzit la 100 (±) 5°C, timp de 12 h. Amestecul de reacție este lăsat apoi să se răcească la temperatura camerei și din amestec separă un solid roz.
Amestecul de reacție este concentrat sub presiune redusă, baie de apă la 70°C, pentru a rămâne un reziduu conținând un solid roz. Solidul roz este dizolvat în 50 ml diclormetan și soluția rezultată este spălată cu 50 ml apă rece. Stratul organic este apoi concentrat sub presiune redusă, baia de apă la 70°C, pentru a rămâne compusul dorit sub forma unor cristale roz sub formă de ace (1,15 g) cu un punct de topire de
206.. .210°C. 1H RMN (C0CI3, 250 MHz); 7,6(1 H, s); 7,4-6,9 (3H, m); 4,2 (3H, s); 2,3 (3H, s) ppm. 13C RMN (C0CI3, 100,6 MHz); 169,8; 169,5; 160,7; 149,0; 123,2; 121,0; 116,3; 110,6; 103,4; 63,8; 21,1 ppm.
D. Prepararea 3-{(a-etoxi)metilenbenzofuran-2(3H)-onei. 6,7 g (0,05 M) benzofuran-2(3H)-onă se dizolvă în 40 g toluen sub o pătură de azot, la
20.. .25°C. Se adaugă 12,15 g (0,075
RO 111078 Bl
M) acetat de dietoximetil și soluția de reacție este încălzită la 1OO...1O5°C, cu îndepărtarea distilativă a produselor secundare cu punct de firbere scăzut, timp de 28 h. Toluenul și acetatul de dietoximetil nereacționat sunt distilate pentru a rămâne 9,53 g produs solid galben care este cristalizat din metanol și este uscat la 5O°C pentru a da compusul dorit ca un solid cu punct de topire
1O1...1O2°C.
E. Prepararea 3-formilbenzofuran -2(3H)-onei. Un amestec din 20 g tetrahidrofuran și 4,05 g (0,075 M) metoxid de sodiu, sub o pătură de azot, este răcit la 15°C. De-a lungul a 5 min, se adaugă 6,7 g (0,05 M) benzofuran-2(3H)-onă în timp ce temperatura reacției este menționată sub 30°C. Amestecul este răcit la Î5...20°C și se adaugă 3,9 g (0,065 M] formiat de metil în 5 g tetrahidrofuran de-a lungul a 2 h și amestecul de reacție este apoi agitat timp de 16 h. Suspensia galbenă rezultată este adăugată la 50 g apă și soluția este acidulată la pH aproximativ 4, utilizând acid clorhidric 36 %. Compusul dorit este extras cu 2 x 65 g diclormetan. Extractele sunt combinate și spălate cu 50 g apă. Distilarea diclormetanului duce la obținerea unui produs, în stare brută, sub forma unui solid ceros (7.41 g).
Confirmarea că produsul din acest exemplu este 3-formilbenzofuran-2(3HJonă este obținută comparând cromatografiile lichide ale produsului din acest exemplu cu aceea a unei probe preparate și analizate anterior de 3-formilbenzofuran-2(3H)-onă.
F. Prepararea 3-(a-hidroxi) metilenbenzofuran-2(3H)-onei din 3-(a-metoxi) metilenbenzofuran-2(3H)-onă. 4,5 g (0,05 moli) soluție apoasă 47 % de hidroxid de sodiu se adaugă la o suspensie din 8,8 g (0,05 moli) 3-(ametoxi) meti le nbenzof ura n-2 (3 H)-o nă în 50 g apă.
Amestecul de reacție este agitat la temeperatura camerei timp de 2 h și este acidulat la pH aproximativ 4 cu acid clorhidric 36 %. Un solid este colectat prin filtrare, este spălat cu apă și uscat la 50°C pentru a da compusul numit, 7,8 g, p.t. 168...170°C.
1H RMN (C0CI3, 250 MHz); 8,1 (1H, t);
7,6(2H, q); 7,1...7,3 (3H, p); ppm.
G. Prepararea sării de sodiu a 3(a-hidroxi)metilenbenzofuran-2(3H)-onei din 3-(a-metoxi] metilenbenzofuran-2(3HJonă. 4,5 g (0,05 moli) soluție apoasă 47 % de hidroxid de sodiu se adaugă la o suspensie din 8,8 g (0,05 moli) 3-(ametoxi)metilenbenzofuran-2(3H)-onă în 50 g apă.
Amestecul de reacție este agitat timp de 2 h la temeperatura camerei după care prin filtrare este colectat un solid. Solidul este spălat cu 10 g tetrahidrofuran și este uscat la 50°C pentru a da 7,1 g produs dorit, punct de topire 300°C. 1H RMN (DMSO, 250 MHz); δ9,4 (1H, s); 7,5(1 H, d); 6,7-7,0 (3H, m); ppm. 13C RMN (DMSO, 62,9 MHz); δ178,3; 172,7; 160,7; 147,6; 129,8; 121,7; 119,6; 117,3; 107,6; 91,2; PPm.
H. Prepararea sării de potasiu a 3-(a-hidroxi)metilenbenzofuran-2(3H)-onei din 3-(a-metoxi) metilenbenzofuran-2(3H]onă. 1,73 g (0,026 moli) hidroxid de potasiu 85 % se adaugă la o suspensie din 4,4 g (0,025 moli) 3-(a-metoxi] metilenbenzofuran-2(3H)-onă în 100 g apă.
Amestecul de reacție este agitat timp de 2 h la temperatura ambiantă. Apa este distilată la 60°C, la presiune redusă pentru a rămâne compusul dorit sub forma unui solid acer, este uscat la 60°C, 4,7 g, p.t. = 300°C. nH RMN (DMSO , 250 MHz); δ9,3 (1H, s); 7,5(1 H, d); 6,6-6,9 (3H, m); ppm. 13C RMN (DMSO, 62,9 MHz); 6178,3; 172,7; 160,7; 147,6; 129,8; 121,7; 119,6; 117,3; 107,6; 91,2; ppm.
I. Prepararea 3-(a-hidroxi) metilenbenzofuran-2(3H)-onei din sarea sa de sodiu. 4,0 g (0,04 moli) acid clorhidric 36 % se adaugă la o suspensie din 6,4 g (0,035 moli) sare de sodiu a 3-(a-hidroxi)metilenbenzofuran-2(3H)-onei în 50 g apă. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 1 h, după care un solid este colectat prin filtrare; solidul se spală cu 10 g apă și se usucă la 50°C, pentru a da compusul dorit
RO 111078 Bl (p.t.=168...170°C). 1H RMN (DMSO , 250 MHz}; 08,1(1H, s); 7,6(1H, d); 7,1-7,3 (3H, m); ppm. 13C RMN (DMSO, 62,9 MHz); 0169,7; 160,0; 150,5; 127,0; 123,8; 123,5; 122,0; 109,9; 100,4; ppm.
J. Prepararea 3-(a-metoxi) metilenbenzofuran-2(3H)-onei din 3-(ahidroxi) metilenbenzofuran-2(3H)-onă. 4,9 g (0,03 moli) 3-(a-hidroxi) metilenbenzofuran-2(3H)-onă sunt încălzite la reflux în metanol conținând o picătură de acid sulfuric 98 % timp de 5 h. Solventul este distilat la 60°C, la presiune redusă, rămânând 5,3 g reziduu care este identificat ca fiind compusul dorit prin comparare cu cromatografiile gazoase ale reziduului și ale unei probe preparate anterior din compusul numit p.t., cristale din metanol = 1O2...1O3°C. 1H RMN (CDCIa , 250 MHz); δ7,6 (1H, s); 7,17,3(3H, m); 4,2 (3H, m); ppm.
K. Recuperarea 3-(a-metoxi) metilenbenzofuran-2(3H)-onei dintr-un amestec de compuși chimici, prin intermediul 3-(a-hidroxi)metilenbenzofuran-2(3H)-onei izolate. 0,56 g (7,0 moli) hidroxid de sodiu apos 47 % se adaugă la 1,1 g (7,0 moli) 3-(a-metoxi]metilenbenzofuran-2(3H)-onă conținând un amestec de compuși chimici, suspendat în 200 g apă. Amestecul de reacție este agitat timp de 3 h la temeperatura ambiantă și este filtrat. Filtrele sunt acidulate la pH de aproximativ 4 cu acid clorhidric 36 % și produsul solid este filtrat și uscat la 60°C. Produsul solid (0,8 g) este înclzit la reflux în metanol care conține o picătură de acid sulfuric 98 % timp de 4 h. Solventul este distilat la 40°C, la presiune redusă, rămânând 0,9 g produs dorit sub formă solidă, punct de topire, cristale din metanol,
102...103°C. ’H RMN (CDCI3, 250 MHz); 67,6 (1H, s); 7,1-7,3(3H, m);
4,2 (3H, m); ppm.
L. Recuperarea 3-(a-metoxi) metilenbenzofuran-2(3H)-onei dintr-un amestec de compuși chimici, prin intermediul 3-(a-hidroxi)metilenbenzofuran-2(3H)-onei izolate. 8,5 g (7,0 moli) hidroxid de sodiu apos 47 % se adaugă la 3-(a-metoxi) metilenbenzofuran-2(3H) onă, conținută într-un amestec de compuși chimici, în 20 g xilen. Amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h și produsul este colectat prin filtrare. Produsul solid este spălat cu 10 g apă și 8 g xilen și este uscat. Cele 10 g de produs sunt suspendate în 50 g apă și se acidulează la pH aproximativ 1 cu acid clorhidric 36 %. Produsul se colectează prin filtrare și este uscat. Cele 7,5 g produs sunt încălzite la reflux în 40 g metanol care conține o picătură de acid sulfuric 98 % timp de 8 h. Prin distilarea solventului la presiune redusă, este izolat produsul dorit, punct de topire, cristale din metanol, 1O2...1O3°C. ’H RMN (CDCI3 , 250 MHz); 67,6 (1H, s); 7,1-7,3(3H, m); 4,2 (3H, m); ppm.
M. Prepararea sării de calciu a 3(a-hidroxi)metilenbenzofuran-2(3H)-onei dintr-un amestec de compuși chimici, prin intermediul 3-(a-metoxi) metilenbenzofuran-2(3H)-onă. 4,9 g (0,03 moli) 3-(a-metoxi)metilenbenzofuran-2(3H)-onă se adaugă la 1,12 g (0,02 moli) oxid de calciu în 750 g apă. Amestecul de reacție este agitat la temeperatura ambiantă timp de 3 h după care prin filtrare este colectat un solid. Solidul este spălat cu 25 g apă și este uscat la 50°C pentru a da produsul dorit, 3,3 g, p.t.=27O°C, descompunere. 1H RMN ( DMSO, 250 MHz); 69,2 (1H, s); 7,5 (1H,d); 6,7-7,0 (3H, m); ppm.
IV. Prepararea 3-(a-hidroxi)-metilenbenzofuran-2(3H)-onei din sarea sa de calciu. 2,0 g acid clorhidric 36 % se adaugă la 3 g (0,015 moli) suspensie de sare de calciu a 3-(a-hidroxi) metilenbenzofuran-2(3H)-onei în 25 g apă. Amestecul de reacție este agitat la temeperatura ambiantă timp de 2 h după care prin filtrare este colectat un solid. Solidul este spălat cu 10 g apă și este uscat la 50°C pentru a da 2,3 g produs dorit, punct de topire 169...171 °C. 3H RMN (DMSO, 250 MHz); 68,1 (1H, s); 7,6 (1 H.d); 7,1-7,3 (3H, m); ppm.
O. Acest exemplu ilustrează prepararea unui compus cu formula (V), în care Z1 este clor. O soluție toluenică conținând 1,08 g compus cu formula (V),
RO 111078 Bl în care Z, este clor, și 5,68 g compus cu formula (IV), în care 7.y este clor, este tratată cu 0,285 g acid para-toluensulfonic. Amestecul este încălzit la
85...90°C timp de 5 h, la vid de 130- 5
220 mm Hg pentru a distila metanolul format în reacție. Toluenul este distilat la 80°C sub un vid de 15 mm Hg pentru a se obține produsul, care analizat prin cromatografie lichidă comparativ cu 10 probe standard cunoscute și rezultă că, conține 6,23 g compus dorit.
Preparările compușilor cu formula (I), în care W este (CH30)2CHCHC02CH3 (A) sau CH30.CH=CC02CH3 (B): X este oxigen și Rn R2, R3 și R4 sunt toți hidrogen, și este clor, sunt listate în tabelul 1. Condițiile în care au fost conduse preparările și rezultatele lor sunt de asemenea în tabelul 1.
In tabelul 1, sunt utilizate următoarele abrevieri:
| -gc - NaOMe | = cromatografie gazoasă; = metoxid de sodiu; |
| - DCP | = 4,6-diclorpirimidină; |
| -FUR | = 3-(a-metoxi)metilenbenzofuran-2[3H)-onă; |
| - MeOH | = metanol; |
| - MeAc | = acetat de metil; |
| -Xyl | = xilen; |
| -Toi | = toluen; |
| - MeBut | = butirat de metil; |
| -TButE | = eter-te/Ț-butiric; |
| -CCI4 | = tetraclorură de carbon; |
| - DEM | = dietoximetan; |
| - MIBK | = metilizobutin cetonă; |
| -THF | = tetrahidrofuran; |
| -DEE | = dietil eter; |
| - ACN | = acetonitril; |
| - Pyr | = piridină. |
Tabelul 1
| Rapoarte molare solvent | Produs | t°C | Rapoarte prin gc | |||||
| MeOH | FUR | NaOMa | DCP | (A) | (B) | |||
| MeOH | 10 | 1 | 2 | 2 | 20 | 97,0 | 3,0 | |
| MeOH | 10 | 10 | 6 | 6 | 20 | 93,0 | 4,0 | |
| MeAc | 4,4 | 1,3 | 1.2 | 1 | 20 | 92,3 | 7,7 | |
| Xyl | 4,4 | 2 | 1.1 | 1 | 5 | 91,9 | 8,1 | |
| Xyl | 4,4 | 2 | 1.1 | 1 | 20 | 91,8 | 8,2 | |
| MeAc | 4,4 | 1,3 | 1.1 | 1 | 20 | 87,5 | 12,5 | |
| Toi | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 84,8 | 15,2 | |
| MeBut | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 84,5 | 17.5 | |
| TbutE | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 82,5 | 17.5 | |
| MeAc | 1,45 | 1 | 1.5 | 1,6 | 20 | 82,1 | 17,9 |
RO 111078 Bl
| MeOH | 10 | 1,3, | 1 | 1 | 20 | 81,8 | 18,2 | |
| Xyl | 2 | 1,3 | 1,1 | 1 | 20 | 81,4 | 18,6 | |
| MeAc | 1.1 | 1,3 | 1.1 | 1 | 20 | 81,1 | 18,9 | |
| MeAc | 1,45 | 1 | 1.5 | 1.6 | 20 | 80,5 | 19,5 | |
| MeAc | 1,45 | 1 | 1,5 | 1.6 | 20 | 80,4 | 19,6 | |
| CCI4 | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 80,4 | 19,7 | |
| DEM | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 80,0 | 20,0 | |
| MIBK | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 79,5 | 20,5 | |
| MeAc | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 79,4 | 20,6 | |
| THF | 8 | 1 | 2 | 2 | 20 | 79,0 | 21,0 | |
| DEE | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 78,2 | 21,8 | |
| THF | 8 | 1 | 2 | 2 | 20 | 78,1 | 21,9 | |
| THF | 1,3 | 1 | 1,3 | 1,3 | 20 | 77,5 | 22,5 | |
| MeAc | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 77,5 | 22,5 | |
| MeAc | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 75,5 | 22,5 | |
| Toi | 2 | 1,3 | 1,1 | 1 | 45 | 75,7 | 24,3 | |
| THF | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 75,6 | 24,4 | |
| THF | 12 | 1 | 3 | 3 | 20 | 75,5 | 24,5 | |
| MeAc | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 75,5 | 24,5 | |
| MeAc | 1,35 | 1 | 1,35 | 1,35 | 20 | 75,4 | 24,6 | |
| THF | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 75,2 | 24,8 | |
| MeOH | 10 | 1 | 1 | 1 | 20 | 74,5 | 25,8 | |
| ACN | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 74,1 | 25,9 | |
| THF | 0,9 | 1 | 0.9 | 0,9 | 20 | 72,1 | 27,9 | |
| MeAc | 1.1 | 1,3 | 1,1 | 1 | 20 | 69,1 | 30,9 | |
| THF | 1 | 1 | 1 | 1 | 50 | 61,5 | 38,5 | |
| MeAc | 1 | 1,3 | 1.1 | 1 | 65 | 60,1 | 39,9 | |
| Pyr | 1 | 1 | 1 | 1 | 20 | 45,2 | 54,8 | |
| ACN | 1 | 1,3 | 1,1 | 1 | 65 | 43,1 | 56,9 | |
| Toi | 1 | 1,3 | 1,1 | 1 | 60 | 41,9 | 58,1 | |
| ACN | 1 | 1,3 | 1,1 | 1 | 45 | 32,7 | 67,3 |
RO 111078 Bl
Claims (5)
1. Procedeu pentru prepararea unor derivați ai 3-(a-metoxi)-metilenbenzofuranonelor cu formula generală (I):
(X) cu un compus de formula (III):
în care: W este (CH30)2 CH.CHC02CH3 sau CH30CH=CH02CH3, Z este un atom de halogen și R1( RP, R3 și R4 sunt în mod independent hidrogen, alchil cu
1...4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, caracterizat prin aceea că se tratează compușii cu formula generală (II):
în care: X, Rv R2, R3 și R4 au semnificațiile de mai sus, cu un compus cu formula R0CH3, în care R este un metal; și tratarea compusului obținut cu un compus cu formula (III):
în care: Z3 și Z2 sunt atomi de halogen, în prezență de metanol.
2. Procedeu pentru prepararea unor derivați de 3-(a-metoxi)-metilbenzofuranone cu formula generală (IV):
în care: Z3 este așa cum a fost definit mai sus și Z2 este un atom de halogen, în prezența unui anion metoxid, și în mod opțional, a unei alte baze adecvate.
3. Procedeu pentru prepararea unor derivați de 3-(a-metoxi)-metilbenzofuranonelor cu formula generală (IV):
în care: Z3 este un atom de halogen, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se tratează un compus de formula (X):
cu un compus de formula ROCH3 , în care R este un metal, și în mod opțional, cu o altă bază adecvată; și în prezență de metanol, și tratarea compusului de mai sus cu un compus cu formula (III):
în care: Z3 este așa cum este definit ca mai sus și Z2 este un atom de hidrogen.
4. Procedeu pentru prepararea unor derivați de 3-{a-metoxi)-metilbenzofuranone cu formula generală (IV) compus de formula (V):
în care: Z3 este un atom de halogen, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se tratează un compus de formula (X):
RO 111078 Bl în care: este un atom de halogen, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se tratează un compus de formula (X):
în care: 7.y este definit ca mai sus, și Z2 este un atom de halogen.
5. Intermediari pentru realizarea procedeului de preparare a 3-(cc-metoxi)metilen-benzofuranonelor, caracterizați prin aceea că au formula generală (II):
cu un compus de formula R0CH3 , în care R este un metal, și în mod opțional, cu o altă bază adecvată; și în prezență de metanol, și tratarea compusului de mai sus cu un compus cu formula (III): în care: Rr R2, R3 și R4 sunt independent hidrogen, halogen, alchil cu
1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, acetoxi sau acil, dar nu sunt toți hidrogen.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909024992A GB9024992D0 (en) | 1990-11-16 | 1990-11-16 | Chemical progress |
| GB909024960A GB9024960D0 (en) | 1990-11-16 | 1990-11-16 | Chemical process |
| GB919110592A GB9110592D0 (en) | 1991-05-16 | 1991-05-16 | Chemical process |
| GB919112832A GB9112832D0 (en) | 1991-06-14 | 1991-06-14 | Chemical process |
| GB919112833A GB9112833D0 (en) | 1991-06-14 | 1991-06-14 | Chemical process |
| GB919113914A GB9113914D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-06-27 | Chemical process |
| GB919113911A GB9113911D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-06-27 | Chemical process |
| PCT/GB1991/001989 WO1992008703A1 (en) | 1990-11-16 | 1991-11-12 | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO111078B1 true RO111078B1 (ro) | 1996-06-28 |
Family
ID=27562839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO93-00660A RO111078B1 (ro) | 1990-11-16 | 1991-11-12 | Procedeu pentru prepararea unor derivati ai 3-(alfa-metoxi)-metilen-benzofuranonelor si intermediari pentru realizarea procedeului |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5847138A (ro) |
| EP (2) | EP0592435B1 (ro) |
| JP (1) | JP3127159B2 (ro) |
| KR (3) | KR100231969B1 (ro) |
| CN (2) | CN1040749C (ro) |
| AT (2) | ATE194601T1 (ro) |
| AU (1) | AU646313B2 (ro) |
| BG (1) | BG62047B1 (ro) |
| BR (1) | BR9107087A (ro) |
| CA (2) | CA2095848C (ro) |
| CZ (2) | CZ283215B6 (ro) |
| DE (2) | DE69132318T2 (ro) |
| DK (2) | DK0940394T3 (ro) |
| ES (2) | ES2148155T3 (ro) |
| GB (1) | GB9122430D0 (ro) |
| GR (1) | GR3034428T3 (ro) |
| HU (1) | HU213186B (ro) |
| IE (1) | IE913753A1 (ro) |
| IL (4) | IL127167A (ro) |
| MY (1) | MY107905A (ro) |
| NZ (2) | NZ248281A (ro) |
| PH (1) | PH31039A (ro) |
| PT (1) | PT99509B (ro) |
| RO (1) | RO111078B1 (ro) |
| SK (1) | SK281055B6 (ro) |
| WO (1) | WO1992008703A1 (ro) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9405492D0 (en) * | 1994-03-21 | 1994-05-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9415291D0 (en) * | 1994-07-28 | 1994-09-21 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| FR2737086B1 (fr) * | 1995-07-24 | 1997-08-22 | Rhone Poulenc Agrochimie | Composition fongicide comprenant un compose analogue de la strobilurine |
| FR2739529B1 (fr) * | 1995-10-05 | 1997-10-31 | Rhone Poulenc Agrochimie | Composition fongicide comprenant un compose analogue de la strobilurine |
| GB9617351D0 (en) * | 1996-08-19 | 1996-10-02 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| AR009811A1 (es) | 1996-09-26 | 2000-05-03 | Novartis Ag | Compuestos herbicidas, proceso para su produccion, proceso para la produccion de intermediarios, compuestos intermediarios para su exclusivo usoen dicho proceso, composicion que tiene actividad herbicida selectiva y proceso para el control selectivo de malas hierbas y gramineas en cultivos de planta |
| GB9622345D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| US5849910A (en) * | 1997-09-05 | 1998-12-15 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of unsymmetrical 4,6-bis aryloxy-pyrimidine compounds |
| US6277856B1 (en) | 1998-09-25 | 2001-08-21 | American Cynamid Co. | Fungicidal mixtures |
| US6699874B2 (en) | 1999-09-24 | 2004-03-02 | Basf Aktiengesellschaft | Fungicidal mixtures |
| US6608199B2 (en) | 2000-07-07 | 2003-08-19 | Syngenta Limited | Synthesis of chlorinated pyrimidines |
| US6982331B2 (en) | 2001-06-08 | 2006-01-03 | Syngenta Crop Protection, Inc. | Synthesis of chlorinated pyrimidines |
| GB0508422D0 (en) * | 2005-04-26 | 2005-06-01 | Syngenta Ltd | Chemical process |
| CN100427481C (zh) | 2005-05-26 | 2008-10-22 | 沈阳化工研究院 | 一种芳基醚类化合物及其制备与应用 |
| US20070284114A1 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Halliburton Energy Services, Inc. | Method for removing a consumable downhole tool |
| US20080257549A1 (en) | 2006-06-08 | 2008-10-23 | Halliburton Energy Services, Inc. | Consumable Downhole Tools |
| GB0619941D0 (en) | 2006-10-09 | 2006-11-15 | Syngenta Ltd | Chemical process |
| IL180134A0 (en) | 2006-12-17 | 2007-07-04 | David Ovadia | Process for the preparation of substituted cyanophenoxy-pyrimidinyloxy -phenyl acrylate derivatives |
| IL181125A0 (en) | 2007-02-01 | 2007-07-04 | Maktheshim Chemical Works Ltd | Polymorphs of 3-(e)-2-{2-[6-(2- |
| US20080202764A1 (en) | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Halliburton Energy Services, Inc. | Consumable downhole tools |
| US8235102B1 (en) | 2008-03-26 | 2012-08-07 | Robertson Intellectual Properties, LLC | Consumable downhole tool |
| US8327926B2 (en) | 2008-03-26 | 2012-12-11 | Robertson Intellectual Properties, LLC | Method for removing a consumable downhole tool |
| CN102190640B (zh) * | 2010-03-17 | 2013-03-27 | 淄博万昌科技股份有限公司 | 利用丙烯腈废气氢氰酸制备3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的方法 |
| CN102190629B (zh) * | 2010-03-17 | 2012-12-12 | 淄博万昌科技股份有限公司 | 利用丙烯腈废气氢氰酸制备嘧菌酯的方法 |
| CN102199127B (zh) * | 2010-03-24 | 2012-12-12 | 淄博万昌科技股份有限公司 | 一种制备嘧菌酯的方法 |
| CN102199137B (zh) * | 2010-03-24 | 2013-03-20 | 淄博万昌科技股份有限公司 | 一种制备3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的方法 |
| CN101973943B (zh) * | 2010-09-26 | 2012-11-21 | 重庆紫光化工股份有限公司 | (e)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法 |
| CN102241651B (zh) * | 2011-05-25 | 2013-01-23 | 江苏七洲绿色化工股份有限公司 | 一种嘧菌酯中间体的制备方法 |
| CN102276538B (zh) * | 2011-08-12 | 2015-01-28 | 河北威远生化农药有限公司 | 嘧菌酯及其关键中间体的制备方法 |
| CN102311392B (zh) * | 2011-08-24 | 2014-01-22 | 重庆紫光化工股份有限公司 | 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法 |
| CN102417498B (zh) * | 2011-08-24 | 2015-09-09 | 重庆紫光化工股份有限公司 | 3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮的合成方法 |
| CN102399195A (zh) * | 2011-12-08 | 2012-04-04 | 北京颖新泰康国际贸易有限公司 | 一种嘧菌酯中间体的合成方法 |
| CN103664846B (zh) * | 2012-08-31 | 2015-10-21 | 中国中化股份有限公司 | 一种3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3氢)-酮的制备方法 |
| CN103214423B (zh) * | 2013-03-20 | 2016-03-16 | 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 | 一种丙烯酸酯类化合物的制备方法 |
| CN103265496B (zh) | 2013-05-16 | 2015-02-25 | 北京颖泰嘉和生物科技有限公司 | 一种嘧菌酯的制备方法 |
| TWI621614B (zh) | 2013-05-28 | 2018-04-21 | 科麥農股份有限公司 | 4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的製備方法 |
| CN103467387B (zh) | 2013-09-05 | 2016-03-16 | 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 | 一种制备嘧菌酯及其中间体的方法 |
| WO2015102016A1 (en) * | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Bhagiradha Chemicals & Industries Limited | Process for the preparation of methyl 2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy) phenyl]-3,3- dimethoxypropionate |
| CN104311493B (zh) * | 2014-09-16 | 2016-08-24 | 重庆紫光国际化工有限责任公司 | 嘧菌酯的合成方法 |
| CN104557825B (zh) * | 2015-01-04 | 2016-06-15 | 尹山红 | 一种回收3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3氢)-酮的方法 |
| CN104926736B (zh) * | 2015-05-29 | 2019-05-17 | 重庆紫光化工股份有限公司 | 一种嘧菌酯及其中间体的合成方法 |
| CN104974097B (zh) * | 2015-05-29 | 2018-04-17 | 重庆紫光化工股份有限公司 | 一种嘧菌酯的合成方法 |
| CN105968057B (zh) * | 2016-05-13 | 2019-03-26 | 安徽广信农化股份有限公司 | 一种嘧菌酯的合成工艺 |
| CN107353255A (zh) * | 2017-06-29 | 2017-11-17 | 上海应用技术大学 | 一种嘧菌酯中间体的合成方法 |
| CN109721545B (zh) | 2017-10-31 | 2020-09-11 | 南通泰禾化工股份有限公司 | 一种嘧菌酯中间体的制备方法 |
| CN110294716B (zh) | 2018-03-23 | 2021-05-07 | 帕潘纳(北京)科技有限公司 | 一种嘧菌酯及其中间体的制备方法 |
| CN108558818B (zh) * | 2018-04-28 | 2020-08-28 | 帕潘纳(北京)科技有限公司 | 一种甲氧甲烯基化合物的制备方法 |
| TWI705961B (zh) * | 2018-11-28 | 2020-10-01 | 興農股份有限公司 | 亞托敏的製備方法 |
| CN112574125A (zh) * | 2020-12-01 | 2021-03-30 | 维讯化工（南京）有限公司 | 一种提高嘧菌酯转化率的方法 |
| CN116239540A (zh) * | 2021-12-08 | 2023-06-09 | 南通泰禾化工股份有限公司 | 一种嘧菌酯中间体的制备方法及其应用 |
| CN118084806A (zh) | 2022-05-26 | 2024-05-28 | 安徽广信农化股份有限公司 | 一种制备嘧菌酯及其中间体的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ213630A (en) * | 1984-10-19 | 1990-02-26 | Ici Plc | Acrylic acid derivatives and fungicidal compositions |
| EP0391451A1 (en) * | 1986-04-17 | 1990-10-10 | Imperial Chemical Industries Plc | Fungicides |
| GB8903019D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Ici Plc | Fungicides |
| GB8908875D0 (en) * | 1989-04-19 | 1989-06-07 | Ici Plc | Fungicides |
-
1991
- 1991-10-23 GB GB919122430A patent/GB9122430D0/en active Pending
- 1991-10-25 IE IE375391A patent/IE913753A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 IL IL12716791A patent/IL127167A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 IL IL9988491A patent/IL99884A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 IL IL11770991A patent/IL117709A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-11-01 NZ NZ248281A patent/NZ248281A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-11-01 NZ NZ240438A patent/NZ240438A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-04 PH PH43387A patent/PH31039A/en unknown
- 1991-11-11 MY MYPI91002082A patent/MY107905A/en unknown
- 1991-11-12 CZ CZ961649A patent/CZ283215B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-12 DE DE69132318T patent/DE69132318T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 EP EP91919721A patent/EP0592435B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 ES ES91919721T patent/ES2148155T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 CA CA002095848A patent/CA2095848C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 CZ CZ93852A patent/CZ281966B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-12 AU AU88708/91A patent/AU646313B2/en not_active Expired
- 1991-11-12 DK DK99100461T patent/DK0940394T3/da active
- 1991-11-12 KR KR1019930701458A patent/KR100231969B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-11-12 AT AT91919721T patent/ATE194601T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-12 JP JP03518202A patent/JP3127159B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 AT AT99100461T patent/ATE215077T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-12 ES ES99100461T patent/ES2175860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 CA CA002347599A patent/CA2347599C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 EP EP99100461A patent/EP0940394B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 HU HU9301296A patent/HU213186B/hu unknown
- 1991-11-12 SK SK483-93A patent/SK281055B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-11-12 WO PCT/GB1991/001989 patent/WO1992008703A1/en active IP Right Grant
- 1991-11-12 RO RO93-00660A patent/RO111078B1/ro unknown
- 1991-11-12 BR BR919107087A patent/BR9107087A/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-11-12 DE DE69132971T patent/DE69132971T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 DK DK91919721T patent/DK0592435T3/da active
- 1991-11-14 PT PT99509A patent/PT99509B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-11-14 CN CN91110782A patent/CN1040749C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-14 BG BG97737A patent/BG62047B1/bg unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,242 patent/US5847138A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-28 IL IL11770996A patent/IL117709A0/xx unknown
-
1997
- 1997-09-15 CN CN97118615A patent/CN1096454C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-31 KR KR1019997004772A patent/KR100242581B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-31 KR KR1019997004771A patent/KR100242580B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-18 GR GR20000402117T patent/GR3034428T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO111078B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea unor derivati ai 3-(alfa-metoxi)-metilen-benzofuranonelor si intermediari pentru realizarea procedeului | |
| US5399761A (en) | Method for the preparation of 2-hydroxyarylaldoximes | |
| US5760250A (en) | Process for the preparation of 3-(α-methoxy)methylenebenzofuranones and intermediates therefor | |
| US3960856A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| CA1053702A (en) | Process for manufacturing 3,5-ditert. butyl-4-hydroxybenzaldehyde by formylation of 2,6-ditert. butylphenol | |
| KR930006767B1 (ko) | 피리딘 카르복시산 유도체의 제조방법 | |
| US4182880A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds and process for preparing the same | |
| KR0141482B1 (ko) | 0-카르복시피리딜-및 0-카르복시퀴놀릴이미다졸리논의 개선된 제조방법 | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| US5405987A (en) | Process for preparing pyridine and quinoline derivatives | |
| EP0977723A1 (en) | Process for the preparation of trifluoroethoxyarenecarboxylic acids | |
| SU469689A1 (ru) | Способ получени о-арилкетоксимов | |
| US4013656A (en) | Process for the preparation of pyridylamino-methylenemalonic acid derivatives | |
| KR880001850B1 (ko) | 5-플루오로 피리돈 유도체의 제조방법 | |
| SU493964A3 (ru) | Способ производных изоиндолина или их солей | |
| HIGASHINO et al. | Studies on Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine Derivatives. XV. Reactions Involving the Formation of the Anion of the Reissert Compound Derived from 1H-Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine | |
| US3155673A (en) | Process for preparing vitamin b | |
| SU1145020A1 (ru) | Способ получени 3-карбоксикумаринов | |
| JPH05286932A (ja) | インドール類の製造方法 | |
| US4215057A (en) | Process for the production of substituted furans | |
| Newman et al. | Synthesis of 8-fluoro-and 10-fluoro-3-methylcholanthrenes. Observations on the Elbs reaction | |
| US4684732A (en) | Process for preparation of phthalide derivatives | |
| KR800001313B1 (ko) | 인돌린 유도체의 제조방법 | |
| Liang | The synthesis of 3‐aryl‐6‐alkylpyridazines | |
| CA1151659A (en) | Producing 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4- hydroxymethyl-1-phthalazone and intermediates |