PT99509B - Processo para a preparacao de derivados de fenoxi-pirimidinas e de benzofuranonas - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de fenoxi-pirimidina que podem ser utilizados como intermediários para a preparação de fungici das, aos métodos para a preparação de 3-(d-metoxi)metileno-benzofuranonas que são compostos intermediários no referido proces so, a derivados de 3-(o(-metoxi)metileno-benzofuranonas, aos pro cessos para a obtenção de 3-(<A-metoxi )metileno-benzofuran-2(3H2 -ona praticamente pura a partir de uma mistura de outros compos tos e aos intermediários para este processo e ainda à preparação de 3-formil-benzofuran-2(3H)-ona.

- 1 Sabe-se que o composto 3-(<A-metoxi)metileno benzofuran-2(3H)-ona pode ser obtido por metilação de 3-formil. -benzofuran-2(3H)-ona com diazometano ou com uma solução metanó lica de ácido sulfúrico Γ J.A. Elix e B.A. Fergusorx em Australian Journal of Chemistry 26(5) 1079-91 (1973)1.

Consta de um relatório que as tentativas pa ra formilar o composto benzofuran-2(3H)~ona foram infrutíferas Qa.D. Harmon e C.R. Hutchinson em Journal of Organic Chemistry 40(24) 3474—3480 (1975) ].

De acordo com a presente invenção proporei© na-se um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) adiante representada em que o símbolo W representa um grupo (CH₃O)₂CH.CHCO₂CH₃ ou CHgO.CMCO^CH^; o símbolo Z¹ repre senta um átomo de halogêneo; e os radicais R^, R^, R³e R⁴ repre sentam independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), acetoxi ou acilo; sendo esse processo constituído pelos passos seguintes;

(a) reacção de um composto de fórmula ge12 3 4 ral (II) adiante representada em que os radicais R ,R ,R e R possuem as significações definidas antes, com um composto de fórmula geral R0CH₃ em que o radical R representa um metal; e (b) reacção do composto (a) com um composto de fórmula geral (III) adiante representada em que os simbo1 2 los Z e Z representam átomos de halogêneo.

De acordo com um dos seus aspectos a presen te invenção proporciona um processo para a preparação de um com posto de fórmula geral (IV) adiante representada em que o simbolo Z representa um ãtomo de halogêneo ( de preferência o átomo de cloro); consistindo esse processo em fazer reagir um compostos de fórmula geral (X) adiante representada com um composto de fórmula geral (III) em que o simbolo Z possui as significações definidas antes e os simbolo Z representa um átomo de halogêneo (de preferência o átomo de cloro) em presença de um anião metóxido e facultativamente utilizando outra base adequada.

De acordo com outro dos seus aspectos a pre sente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (IV) em que o simbolo Z representa um átomo de halogéneo (de preferência o átomo de cloro); consis tindo esse processo, o qual se efectua em presença de metanol, nos passos seguintes:

(a) reacção de um composto de fórmula geral (X) com um composto de fórmula geral ROCH^ em que o radical R representa um metal, utilizando facultativamente outra base adequada; e (b) reacção do composto de um composto obtido em (a) com um composto de fórmula geral (III) em que o sim

2 bolo Z possui as significações definidas antes e o simbolo Z representa um átomo de halogéneo (de preferência o átomo de cio ro).

De acordo com outro dos seus aspectos a pre sente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (V) adiante representada em que o sim bolo Z¹ representa um átomo de halogéneo (de preferência o átomo de cloro), consistindo esse proeesso nos passos seguintes:

(a) reaeção de um composto de fórmula (X) com um composto de fórmula geral ROCHg em que o radical R repre senta um metal, e utilizando facultativamente outra base adequa da; e (b) reacção do composto obtido em (a) com um composto de fórmula (III) em que o simbolo Z possui as sio gnificações definidas antes e o simbolo Z representa um átomo de halogéneo (de preferência o átomo de cloro).

Ainda de acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona um processo para a preparação 1 de um composto de fórmula geral (I) em que os símbolos W, Z ,

3 4

R ,R ,R e R possuem as significações definidas antes, consistindo esse processo nos passos seguintes:

(a) reacção de um composto de fórmula ge12 3 4 ral (II) adiante representada em que os radicais R ,R ,R e R possuem as significações definidas antes, com um composto de fórmula geral ROCH_g em que o radical R representa um metal; e (b) reacção do composto obtido em (a) com

2 um composto de fórmula geral (III) em que os símbolos Z e Z possuem as significações definidas antes, efectuando-se este passo (b) em presença de metanol.

De acordo com outros dos seus aspectos a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (V) o qual consiste em fazer reagir um composto» obtido por reacção de um composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral RGCH_g(em que o radjl cal R representa um metal) com um composto de fórmula geral ( III).

De acordo com outro dos seus aspectos a pre sente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (IV) consistindo esse processo» o qual é realizado em presença de metanol» em fazer reagir um com posto obtido por reacção de um composto de fórmula geral (II) com um anião metóxido (de preferência a partir de um composto de fórmula geral ROCH_g em que o radical R representa um metal) em presença de metanol» com um composto de fórmula geral (III).

processo da presente invenção proporciona normalmente compostos de fórmula geral (I) sob a forma de uma mistura de acetal (em que o símbolo W representa um grupo de fórmula (CH_gO)_gCHCHCO₂CH_g) e acrilato (em que o símbolo W repre senta o grupo de fórmula CH_gO.HC=CCG_gGH_g). (A proporção entre acetal e acrilato depende de diversos factores Incluindo a natu reza do solvente utilizado. Os exemplos de solventes encontram-se enumerados no Quadro 1). Sendo assim, de acordo com outro aspecto a presente invenção proporciona um processo para a preparação de uma mistura de compostos de fórmula geral (I) em que o simbolo W representa um grupo de fórmula (CH_g0^CHCHC0₂ÇH_g e

CHgO.HCsCCOgCHg e em que os símbolos Z¹, R¹,R²,R³ e R^ possuem as significações definidas antes, consistindo esse processo, o qual se efectua normalmente em presença de metanol, nos passos seguintes:

(a) reacção de um composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral ROCH_g em que o radical R representa um metal; e (b) reacção do composto obtido em (a) çom um composto de fórmula geral (III) em que o simbolo Z‘ possuí 2 as significações definidas antes e o simbolo Z representa um átomo de halogéneo (de preferência o átomo de cloro).

Em conformidade com outro dos seus aspectos o processo da presente invenção proporciona uma mistura de compostos de fórmula gerais (IV) e (V) estando as suas proporções na mistura compreendidas entre 100:0 e 2:98, especialmente entre 99:1 e 25:75, mais especialmente entre 97:3 e 32:68 ( por exemplo, entre 90:10 e 70:30) respectivamente.

De acordo com outro dos seus aspectos a pre sente invenção proporciona um processo para a preparação de uma mistura de compostos de fórmulas gerais (IV) e (V) em que o sim bolo Z¹ possui as significações definidas antes, estando as suas proporções na mistura compreendidas entre 100:0 e 2:98, respectívamente, sendo esses processos, o qual é efectuado em presença de metanol, constituído pelos passos seguintes:

(a) reacção de um composto de fórmula geral (X) com um composto de fórmula geral R0CH_g em que o radical R representa um metal, utilizando facultativamente outra base adequada; e (b) reacção do composto obtido em (a) com um composto de fórmula geral (III), em que os símbolos Z e Z possuem as significações definidas antes.

De acordo com outro dos seus aspectos a pre sente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (V), consistindo esse processo nos passos seguintes:

(a) reacção de um composto de fórmula geral (X) com um composto de fórmula geral ROCHg em que o radical R representa um metal, e utilizando facultativamente outra base adequada;

(b) reacção do composto obtido em (a) com um composto de fórmula geral (III) para proporcionar um composto de fórmula geral (IV); e (c) eliminação do metanol do composto de fórmula geral (IV) utilizando um método adequado; sendo os passos (a) e (b) efectuados em presença de metanol.

De acordo com outro dos seus aspectos a pre sente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (V) em que o simbolo Z possui as significações definidas antes, consistindo esse processo nos passos seguintes:

(a) reacção de um composto de fórmula geral (X) com um composto de fórmula geral ROCH^ e utilizando facultativamente outra base adequada;

(b) reacção do composto obtido em (a) com um composto de fórmula geral (III) para proporcionar uma mistura de compostos de fórmulas (IV) e (V) estando a sua proporção nessa mistura compreendida entre 100:0 e 2:98 respectivamente; e (c) eliminação do metanol do composto de fórmula geral (IV) da referida mistura utilizando um método ade quado proporcionando consequentemente um composto de fórmula ge ral (V) praticamente puro a partir dessa mistura; sendo os passos (a) e (b) efectuados em presença de metanol.

A presente invenção proporciona também o produto do processo que consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral (X) com um composto de fórmula geral ROCH , em q que o radical R representa um metal.

- 6 De acordo com outro dos seus aspectos a pre sente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (VI) adiante representada e seus este reoisômeros, em que os radicais R ,R ,R e R possuem as significações definidas antes; e os símbolos Y e Z representam independentemente um átomo de hidrogéneo ou um grupo ciano, alquilo (Cj-C^, halo-alquiloCCj-C^), alcoxi(C_í-C₄>, halo-alcoxi(C₁-C₄> CSNHg, CONHg ou nitro; consistindo esse processo nos passos seguintes ;

(a) reacção do composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral ROCH^;

(b) reacção do composto obtido em (a) com um composto de fórmula geral (III); e

1) (c) eliminação do metanol do composto de fórmula geral (I), em que o simbolo V representa um grupo de fórmula (CH₃0)₂CHCHC0₂CH₃, na mistura dos compostos obtidos em (b); e (d) reacção do composto obtido em (c) com um composto de fórmula geral (VII) adiante representada em que os símbolos Z e Y possuem as significações definidas antes;

OU

2) (c) reacção do composto obtido em (b) com um composto de fórmula geral (VII) em que os símbolos Z e Y pos suem as significações definidas antes; e (d) (i) separação do composto de fórmula geral (VI); ou (ii) eliminação do metanol de um composto de fórmula geral (VIII) adiante representada, em que os

3 4 símbolos R ,R ,R e R , Y e Z possuem as significações definidas antes, na mistura dos compostos obtidos em (c); ou (iii) separação do composto de fórmula geral (VIII) da mistura dos compostos obtidos em (c) e eliminação do metanol nele contido;

ου

3) (c) separação dos compostos de fórmula geral (I) em que o simbolo W representa um grupo de fórmula (CHgOj^CHCHCO^CHg e CHgO.CHsCCO^CH^, na mistura dos compostos obtidos em (b); e (d) (!) reacção do composto de fórmula geral (I) em que o simbolo W representa um grupo de fórmula CH^O.CH==CCOgCH₃ com um composto de fórmula geral (VII), em que os simbolos Y e Z possuem as significações definidas antes; ou (ii) reacção do composto de fórmula ge ral (I) em que os simbolo W representa um grupo de fórmula (CHgOígCHCHCOgCSIg, com um composto de fórmula geral (VII); e eliminação do metanol do composto assim formado; ou (iii) eliminação do metanol do composto de fórmula geral (I), em que o simbolo W representa um grupo de fórmula (CH^OjgCHCHCOgCH^, e reacção do composto assim obtido com um composto de fórmula geral (VII) em que os simbolos Y e Z possuem as significações definidas antes.

De acordo com outro dos seus aspectos a pre sente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (VI) em que os simbolos Z e Y representam independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo ciano» alquiloíC^C^)» halo-alquilo(G₁«-C₄), alcoxi(C₁-C.), halo-alcoxKC.-C.) ,CSNH_O, CONH.ou nitro; e os radicais l^x 234 J-e· c <£

Ρ , P » R e P representam o átomo de hidrogénio; consistindo esse processo nos passos seguintes:

a) reacção de um composto de fórmula geral (X) com um composto de fórmula geral ROCHg em que o radical R representa um metal, e utilizando facultativamente outra base adequada;

b) reacção do composto obtido em a) com um composto de fórmula geral (III) para proporcionar um composto de fórmula (V); e

c) reacção de um composto de fórmula geral (V) com um fenol de fórmula geral (VII), em que os símbolos Z e

Y possuem as significações definidas antes, em presença de uma base.

De acordo com outro dos seus aspectos a pre sente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (VI), em que o simbolos Z e Y representam independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo ciano, alquiloCC^-C^), halo-alquilo(C^-C^), alcoxihalo-alcoxi(C^-C^), CSNH^, CONH^ ou nitro; e os radicais P ', Ρ , P' e κ representam o átomo de hidrogénio; consistindo esse processo nos passos seguintes:

a) reacção de um composto de fórmula geral (X) com um composto de fórmula geral ROCH , e utilizando facul3 tativamente outra base adequada;

b) reacção do composto obtido em a) com um composto de fórmula geral (III) para proporcionar um composto de fórmula geral (V); e

c) reacção de um composto de fórmula geral (V) com um fenol de fórmula geral (VII), em que os simbolos Z e

Y possuem as significações definidas antes, em presença de uma base; sendo os passos (a) e (b) efectuados em presença de metanol.

Ainda de acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (VI), em que os simbolos Z e Y representam independentemente o átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo ciano, alquiloíC^-C^), halo-alquilo(C|-C₄), alcoxiCC^-C^),halo-alcoxi(C^-C^), CSNH^, CONH₂ ou nitro; e os radicais R , P², R³ e R^ representam 0 átomo de hidrogénio; consistindo esse processo nos passos seguintes:

a) reacção de um composto de fórmula geral (X) com um composto de fórmula geral ROCHg, e utilizando facultativamente outra base adequada;

b) reacção do composto obtido em a) com um composto de fórmula geral (III) para proporcionar uma mistura de compostos de fórmulas (IV) e (V) em que a sua proporção nessa mistura varia entre 100:0 e 2:98 respectivamente; e c> reacção dessa mistura com um fenol de fórmula geral (VII) em presença de uma base; sendo os passos (a) e (b) efectuados em presença de metanol.

Ainda de acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (VI), em que o símbolos Z e Y representam independentemente um átomo de hidrogénio ou de halo géneo, ou um grupo ciano, alquiloíCj-C^^), halo-alquilo(c^-C^)_f alcoxi(C--C .), halo-alcoxi(C₁-C.), CSNH„, CONHL ou nitro; e os ·* a 2 3 4'^ radicais R , R , R e R representam o átomo de hidrogénio; consistindo esse processo nos passos seguintes:

a) reacção de urn composto de fórmula geral (X) com um composto de fórmula geral ROCH^, e utilizando facultativamente outra base adequada;

b) reacção do composto obtido em (a) com um composto de fórmula geral (III) para proporcionar um composto de fórmula geral (IV);

c) eliminação do metanol do composto de fÓr mula geral (IV) utilizando um método adequado para proporcionar um composto de fórmula geral (V); e

d) reacção de um composto de fórmula geral (V) com um fenol de fórmula geral (VII) em presença de uma base sendo os passos (a) e (b) efectuados em presença de metanol»

Ainda de acordo com um outro dos seus aspec tos a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (VI), em que o símbolos Z e Y representam independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo ciano, alquilo(C^-C^), halo-alquiloíC^-G^). alcoxi(Cj-C^), halo-alcoxi(C^-C^), CSNHg, C0NH_g ou nitro;

* i

3 4 e os radicais R , R , R e R representam o átomo de hidrogénio consistindo esse processo nos passos seguintes:

a) (X) câm um composto de tativamente outra base reacção de um composto de fórmula geral fórmula geral ROCH^, e utilizando faculadequada;

b) reacção do composto obtido em a) com um composto de fórmula geral (ITT) para proporcionar uma mistura de compostos de fórmulas (IV) e (V) sendo a sua proporção na mistura variável entre 100:0 e 2:98, respectivamente;

c) eliminação do metanol do composto de fór mula geral (IV) na referida mistura utilizando um método adequa do para proporcionar um composto de fórmula geral (V) num estado praticamente puro a partir da referida mistura; e

d) reacção de um composto de fórmula geral (V) com fenol de fórmula geral (VII) em presença de uma base; sendo os passos (a) e (b) efectuados em presença de metanol.

Ainda de acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I), consistindo esse processo nos passos seguintes:

i) a) reacção de composto de fórmula geral

3 4 (XIV) adiante representada em que os radicais R , R , R e R possuem as significações definidas antes, com ortoformato de trimetilo;

b) reacção do composto obtido em (a) com um composto de fórmula geral ROCH^ em que o radical R representa um metal; e

c) reacção do composto obtido em (b) com um composto de fórmula geral (III); ou ii) a) reacção de um composto de fórmula geral

3 4 (XIV) em que os símbolos R , R , P° e R^ possuem as significações definidas antes, com um carboxilato de dimetoxi-metilo;

b) reacção do composto obtido em (a) com um composto de fórmula geral ROCH^ em que o radical R representa um metal; e

c) reacção do composto obtido em (b) com um composto de fórmula geral (III); ou iii) a) ciclização de um composto de fórmula geral (IX) adiante representada e reacção do composto formado com ortoformato de trimetilo ou com um carboxilato de dimetoximetilo;

b) reacção do composto obtido em (a) com um composto de fórmula geral ROCH^ em que o radical R representa um metal; e

c) reacção do composto obtido em (b) com um composto de fórmula geral (III),

Ainda de acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (VI) adiante representada e seus estereoisómeros, em que os símbolos Z e Y representam inde pendentemente o ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo ciano, alquilo(dj-C₄), halo-alquiloíCj-C^), alcoxi(Cj-C.), halo-alcoxi(C.-C.), CSNH„, CONH_ ou nitro; e os radicais R ,R², 3 4 ¹ *

R e R possuem as significações definidas antes; consistindo e esse processo nos passos seguintes:

1) formação de um composto de fórmula geral (X) e seus estereoisómeros da forma seguinte:

i) reacção de um composto de fórmula geral (XIII) adiante representada com ortoformato de trimetilo ( de preferência em presença de um agente activador tal como um anidrido de ácido); ou ii) reacção de um composto de fórmula geral (XVII) adiante representada com um anidrido de ácido e com orto formato de trimetilo a uma temperatura adequada; ou iii) ciclização de um composto de fórmula geral (XVII) e reacção do composto assim formado com ortoformato de trimetilo (de preferência em presença de um agente activador tal como um anidrido de ácido); ou iv) reacção de uma mistura dos compostos de fórmulas (XIII) e (XVII) com um anidrido de ácido e com ortofor mato de trimetilo; ou

v) reacção de um composto de fórmula (XIII) com um carboxilato de dimetoxi-metilo (tal como o acetato de di metoxi-metilo);

2) a) reacção de um composto de fórmula geral (X) com um composto de fórmula geral ROCHg, e utilizando facultativamente uma outra adequada; e

b) reacção do composto obtido em (2) (a) com 1 2 um composto de fórmula geral (III), em que os símbolos Z e Z possuem as significações definidas antes, para proporcionar uma mistura de compostos de fórmulas (IV) e (V) estando a sua proporção compreendida entre 100:0 e 2:98 respectivamente; e em alternativa

3) a) tratamento de uma mistura de compostos de fórmulas (IV) e (V) utilizando um método adequado para eliminar o metanol do composto de fórmula geral (IV) e consequentemente proporcionar a partir dessa mistura um composto de fórmula (V) praticamente puro; e

b) reacção do composto de fórmula (V) praticamente puro com um fenol de fórmula geral (VII) em que os simbolos Z e Y possuem as significações definidas antes, em presen ça de uma base, para proporcionar um composto de fórmula geral (VI) tal como definido antes; ou

4) reacção de uma mistura de composto de fór mulas (IV) e (V), ou de um composto de fórmula geral (IV), com um fenol de fórmula geral (III), em que os símbolos Z e Y possuem as significações definidas antes, em presença de uma base

para proporcionar um composto de fórmula geral (VI) tal como de finido antes; sendo os passos (2) (a) e (2) (b) efectuados em presença de metanol.

Ainda de acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (VI) e seus estereoisómeros, em 1 2*^ 4 que os simbolos Ζ, Y, R , R ,R^K e R possuem as significações definidas antes; consistindo esse processo nos passos seguintes

1) formação de um composto de fórmula geral (X) e dos seus estereoisómeros da forma seguinte:

1) reacção de um composto de fórmula geral (XIII) com ortoformato de trimetilo (de preferência em presença de um agente activador tal como um anidrido de ácido); ou ii) reacção de um composto de fórmula geral (XVII) um anidrido de ácido e com ortoformato de trimetilo a uma temperatura adequada; ou iii) ciclização de um composto de fórmula geral (XVII) β reacção do composto assim obtido com ortoformato de trimetilo (de preferência em presença de um agente activador tal como um anidrido de ácido); ou iv) reacção de uma mistura de compostos de fórmulas (XIII) e (XVII) com um anidrido de ácido e com ortofor mato de trimetilo; ou

v) reacção de um composto de fórmula (XIII) com um carboxilato de dimetoxi-metilo (tal como o acetato de dimetoxi-metilo);

2) a) reacção de um composto de fórmula geral (X) com um composto de fórmula geral ROGH (em que o radiO cal R representa um metal), e utilizando facultativamente outra base adequada; e

b) reacção do composto obtido em (2) (a) eom um composto de fórmula geral (III), em que os simbolos Z¹ e 2

Z possuem as significações definidas antes, para proporcionar um composto de fórmula geral (V); e

3) reacção de um composto de fórmula geral (V), com um fenol de fórmula geral (VII), em que os símbolos Z e Y possuem as significações definidas antes, em presença de uma base.

Em todos os processos anteriores é preferível que a proporção molar entre um composto de fórmula (II) ou (X) e um composto de fórmula (III) esteja compreendida no inter valo entre 2:1 e 1:1 e mais preferencialmente que esteja compreendida no intervalo entre 1.5:1 e 1:1.

De acordo com outro dos seus aspectos a pre sente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (II), em que os radicais R , R , R e representam independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo alquiloíC^-C^), alcoxiaeetoxi ou acil; consistindo esse processo nos passos seguintes:

i) reacção de um composto de fórmula geral (XIV) adiante representada em que os radicais R , R , Re R possuem as significações definidas antes, com ortoformato de trimetilo; ou ii) (a) ciclização de um composto de fórmula 12 3 4 geral (IX) em que os radicais R , R , R e R possuem as significações definidas antes, e (b) reacção do composto assim formado alter nativamente com ortoformato de trimetilo ou com um carboxilato de dimetoxi-metilo; ou iii) reacção de um composto de fórmula geral (IX) adiante representada em que os radicais R , R , R e R ' possuem as significações definidas antes, com um anidrido de ácido e com ortoformato de trimetilo a uma temperatura adequada; ou iv) reacção de um composto de fórmula geral

3 Zl (XIV) em que os símbolos R , R , R e R possuem as significações definidas antes, com um carboxilato de dimetoxi-metilo.

Em conformidade com a presente invenção pro porciona-se um processo para a preparação de 3-(á-metoxi)metileno-benzofuranonas que possuem a fórmula geral (II) e seus es12 3 4 tereoisómeros, em que os radicais R , R , R e R representam independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^) ou aeil; consistindo esse processo em fazer reagir um composto de fórmula geral (XIV), em 12 3 4 que os símbolos R , R , R e R possuem as significações definidas antes, com ortoformato de trimetilo. Ê preferível que a reacção seja efectuada em presença de um agente activador tal como um anidrido de ácido.

De acordo com outro dos seus aspectos a pre sente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (II), consistindo esse processo nos passos seguintes:

a) ciclização de um composto de fórmula geral (IX), e

b) reacção do composto assim formado com or toformato de trimetilo.

Ê preferível que a reacção no passo (b) seja efectuada em presença de um agente activador tal com um anidrido de ácido. A presente invenção engloba os passos (a) e (b) individualmente ou em combinação.

Ainda de acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (II) consistindo esse processo em fazer reagir uma mistura de compostos de fórmulas (IX) e (XIV) com ortoformato de trimetilo e com um anidrido de ácido a uma temperatura adequada.

De acordo ainda com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (II) consistindo esse processo em fazer reagir um composto de fórmula geral (IX) com um anidri do de ácido e com ortoformato de trimetilo a uma temperatura adequada.

O composto de fórmula geral ROGHg (em que o radical R representa um metal, de preferência um metal alcalino tal como o sódio ou o potássio) é uma fonte de aniões metóxido.

composto de fórmula geral ROCH^ pode ser, por exemplo, o metó xido de sódio.

anião metóxido possuí a fórmula CH^O e é preferível que esse anião esteja presente sobre a forma de um metóxido de um metal alcalino (por exemplo, o sódio).

Nos compostos de fórmula geral (VI) é prefe rível que os radicais Z e Y sejam seleccionados entre o grupo constituído por hidrogénio, fluor, ciano, CSNH₂» CONHg e nitro.

Os radicais alquilo e também os radicais al quilo dos grupos alcoxi, halo-alquilo e halo-alcoxi podem ser de cadeia linear ou ramificada sendo, por exemplo, radicais metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo ou terc-butilo.

Como átomos de halogéneo refere-se os átomos de fluor, bromo e iodo sendo preferível o átomo de cloro.

Os grupos acilo englobam os grupos carbacilo os quais abrangem os grupos alcanoilo(Cj-C₆> (por exemplo, o grupo acetilo) e o grupo benzoilo (em que o radical fenilo é fa cultativamente substituído com átomos de halogénio ou com grupos alcoxi (Cj-C₄) ou alquilo(C|-C₄)),

Os compostos de fórmulas gerais (I) (em que o simbolo W representa o grupo CH^O.HCsCCO^CH^), (II), (V), (VI), (X), (XI) e (XII) podem existir na forma de dois isómeros geométricos designados isómeros (E) e (Z). Os processos da presente invenção proporcionam fundamentalmente isómeros (E).

No caso de as reacções serem efectuadas em presença de metanol é preferível que o metanol esteja compreendido numa quantidade correspondente a um valor compreendido entre 0.5 e 8 equivalente, de preferência entre 0.5 e 6 equivalen te, por exemplo, entre 1 e 4 equivalente.

Em todos os processos referidos antes é pre

3 4 ferível que os radicais R , R , R e R representem todos o áto mo de hidrogénio.

De acordo com outro dos seus aspectos a pre sente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (II) em que os radicais R , R , R e R⁴ representam independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), acetoci ou acilo, mas não representam todos o átomo de hidrogénio*

No Esquema 1 os processos anteriores da pre sente invenção encontram-se representados sob a forma de diagrama* No Esquema 1 as variáveis Ζ, Ζ¹, Ζ², Y, R¹, R², R³ e R⁴ possuem as significações definidas antes.

Ê possível preparar um composto de fórmula geral (TI) fazendo reagir um composto de fórmula geral (XIV) com ortoformato de trimetilo num solvente adequado (por exemplo utilizando ortoformato de trimetilo ou um solvente inerte tal como um solvente hidrocarboneto, por exemplo, o tolueno) a uma pressão adequada, de preferência compreendida entre 1 e 5 atmos feras, normalmente â pressão atmosférica e a uma temperatura adequada ( de preferência no intervalo compreendido entre 20 e 180*C, adequadamente no intervalo entre 90 e 130*0 (por exemplo entre 95 e 110*0)). É preferível utilizar um anidrido de um áci do ( de preferência um anidrido de um ácido de grupo alquilo ( por exemplo, anidrido acético ou anidrido iso-butirico)) com o ortoformato de trimetilo nesta reacção, e neste caso o solvente adequado pode ser o anidrido de ácido, o ortoformato de trimetilo ou uma mistura dos dois e/ou um solvente inerte tal como um solvente hidrocarboneto, por exemplo, o tolueno.

Em alternativa é possível preparar um composto de fórmula geral (II) através de um processo de dois passos. 0 primeiro passo consiste em fazer a ciclização de um composto de fórmula geral (IX), adequadamente submetendo-o a aquecimento, de preferência em presença de outro ácido adequado (

por exemplo, o ácido acético glaciar) o qual se encontra preferencialmente presente numa quantidade catalítica, facultativamente num solvente inerte e de elevado ponto de ebulição (tal como um solvente hidrocarboneto (por exemplo, o tolueno ou um xileno)) a uma temperatura adequada» de preferência compreendida entre 20 e 250^sC, adequadamente compreendida entre 50 e 200^a C, por exemplo, entre 90 e 150S0 e a uma pressão adequada compreendida entre 0·1 e 10 atmosferas, de preferência à pressão atmosférica ou a uma pressão autogénica. No caso de se utilizar um solvente é preferível que a temperatura a que se efectua a ciclização corresponda ao ponto de ebulição do solvente ou ao seu ponto de destilação azeotrópica com água. Também é preferível que qualquer quantidade de água gerada pela ciclização seja removida no decurso da reacção.

segundo passo consiste em fazer reagir o produto da ciclização do composto de fórmula geral (IX) com ortoformato de trimetilo num solvente adequado (por exemplo» o or toformato de trimetilo e/ou um solvente inerte tal como um solvente hidrocarboneto, por exemplo o tolueno) e a uma temperatura adequada (de preferência compreendida entre 20 e 180^a C, adequadamente compreendida entre 90 e 130®C» por exemplo, en tre 95 e 110^aC) para proporcionar um composto de fórmula geral (II). Também é preferível utilizar um anidrido de ácido ( de preferência um anidrido de ácido de grupo alquilo (por exemplo, o anidrido acético ou o anidrido iso-butirico)) com o ortoformato de trimetilo nesta reacção. Neste caso o solvente adequado pode ser o anidrido de ácido, ou uma mistura de ortoformato de trimetilo e de anidrido de ácido.

É provável que o produto da ciclização de um composto de formula geral (IX) seja um composto de fórmula geral (XIV). Os dois passos deste processo de dois passos pode ser um processo combinado num vaso único’’·

Em alternativa é possível preparar um composto de fórmula geral (TI) fazendo reagir um composto de fórmu . la geral (IX) com um anidrido de ácido ( de prefrência um ani_ iq _ árido de ácido de grupo alquilo (por exemplo, o anidrido acético ou o anidrido iso-butirico)) com ortoformato de trimetilo, facultativamente num solvente adequado (por exemplo, anidrido acético ou ortoformato de trimetilo ou utilizando uma mistura dos dois e/ou facultativamente utilizando um solvente Inerte tal como um solvente hidrocarboneto, por exemplo, o tolueno ou um xileno), a uma temperatura adequada, (de preferência compreendida entre 20 e 250*C, adequadamente compreendida entre 50 e 200*C, por exemplo, entre 90 e 150®C) e a uma pressão adequada compreendida no intervalo entre 0.1 e 10 atmosferas, de preferência à pressão atmosférica ou a uma pressão autogénica.

Em alternativa é possível preparar um composto de fórmula geral (II) fazendo reagir uma mistura de compostos de fórmulas (XIV) e (IX) com ortoformato de trimetilo e com um anidrido de ácido (de preferência um anidrido de ácido de grupo alquilo (por exemplo, o anidrido acético ou o anidrido iso-bitirico)), facultativamente num solvente adequado ( por exemplo, anidrido acético ou ortoformato de trimetilo ou uma mistura dos dois ou uma mistura de um ou de ambos com um solven te inerte tal como um solvente hidrocarboneto, por exemplo, o tolueno ou um xileno), a uma temperatura adequada (de preferência compreendida entre 20 e 250*C, adequadamente compreendida entre 50 e 200*0, por exemplo, entre 90 e 150*0) e a uma pressão adequada, de preferência compreendida no intervalo entre 0.1 e 10 atmosferas, normalmente à pressão atmosférica ou a uma pressão autogénica.

Sob condições adequadas é possível fazer reagir um anidrido de ãcido (por exemplo, o anidrido acético) com ortoformato de trimetilo para proporcionar um carboxilato de dimetoxi-metilo (por exemplo, a acetato de dimetoxi-metilo). Em consequência, de acordo com outra alternativa, é possível preparar um composto de fórmula geral ((II) fazendo reagir um composto de fórmula geral (XIV) com um carboxilato de dimetoxi-metil (de preferência com acetato de dimetoxi-metilo) a uma temperatura adequada, de preferência compreendida no intervalo entre 20 e 180*0, adequadamente compreendida entre 90 e 13O*C (por exemplo, entre 95 e 100*0). De acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona um processo para a pre paração de um composto de fórmula geral (II) e seus estereoisómeros, consistindo esse processo em fazer reagir um composto de fórmula geral (XIV) com um carboxilato de dimetoxi-metilo a uma temperatura adequada, de preferência compreendida no intervalo entre 20 e 180*C, adequadamente compreendida entre 90 e 130^aC (por exemplo entre 95 e 110*0).

Em todos os processos para a preparação de um composto de fórmula geral (II) é preferível que o aparelho no qual se efectua o processo esteja adaptado de modo a permitir a remoção dos sub-produtos voláteis.

o composto de fórmula (X) é 3-(<K-metoxi)met ileno-benzofuran-2 ( 3H)-ona,

Os compostos de fórmula (IX) podem ser preparados por métodos normalizados descritos na literatura. Para além dos métodos descritos antes para a preparação dos compostos de fórmula geral (XIV) a partir de compostos de fórmula geral (IX), também é possível preparar compostos de fórmula geral (XIV) através de métodos descritos na literatura.

Ê possível preparar compostos de fórmula geral (VI) fazendo reagir um composto de fórmula geral (I) em que o simbolo W representa um grupo de fórmula CHgO.CHssCCOgCí^ com um fenol de fórmula geral (VII) em que os símbolos Z e Y possuem as significações definidas antes, em presença de uma base adequada ( de preferência um carbonato de um metal alcalino (por exemplo, sódio ou potássio)), facultativamente em presença de um catalizador de cobre adequado (por exemplo, um hale to de cobre (de preferência o cloreto cuproso)) num solvente adequado ( de preferência um solvente polar tal como a N,N-âime til-formamida ) e a uma temperatura adequada (de preferência compreendida no intervalo entre 0 e 150*0, por exemplo, compreendida entre 40 e 130 *C).

tf

È possível preparar um composto de fórmula geral (I) em que o simbolo W representa um grupo de fórmula CHgOiHCeCCOgCHLj, utilizando um método adequado para eliminar o metanol de um composto de fórmula geral (I) em que o simbolo W representa um grupo de fórmula (CHgQ^CHCHCGgOHg. É preferível que o método para eliminação do metanol de um composto de fórmula geral (I) em que o simbolo W representa um grupo de fórmula (CHgOjgCHCHCOgCHg e o qual pode estar misturado com um composto de fórmula geral (X) em que o simbolo W representa um gru po de fórmula GHgO.OHsCCOpOHg, implique o aquecimento desse com posto ou dessa mistura a uma temperatura compreendida no intervalo entre 60 e 300*0, facultativamente em presença de um catalisador adequado, de preferência um catalisador ácido (por exem pio, bissulfato de potássio (considera-se como mais adequadas as temperaturas compreendidas no intervalo entre 100 e 130*0» de preferência compreendidas entre 140 e 300*0 (por exemplo entre 160 e 160*0) ou ácidop-tolueno-sulfónico (considera-se como mais adequadas as temperaturas compreendidas no intervalo entre 80 e 300*0, de preferência compreendidas entre 80 e 160*0))» facultativamente sob pressão reduzida (adequadamente a uma pres são compreendida no intervalo entre 1 e 50 mm de Hg, por exemplo, entre 5 e 30 mm de Hg) e facultativamente em presença de um solvente adequado.

Em alternativa é possível efectuar a eliminação do metanol a partir de um composto de fórmula geral (I) em que o simbolo W representa um grupo de fórmula (CHgOjgCHCHCOgCH^ quando esse composto está isolado ou misturado com um composto de fórmula geral (I) era que o simbolo W representa um grupo de fórmula CH₃O.CH=CCO₂CH₃, através de um processamento em meio ácido quando se efectua a preparação do composto ou da mistura, seguindo-se o aquecimento desse composto ou dessa mistura a uma temperatura compreendida no intervalo entre 100 e 300*0, de preferência compreendida entre 140 e 300*0 (por exemplo, entre 160 e 250*0), mais preferêncialmente entre 140 e 160 0, facultativamente sob pressão reduzida (adequadamente a uma . pressão compreendida entre 1 e 50 mm de Hg, por exemplo, entre 1 5 e 30 mm de Hg).

Ê possível preparar uma mistura de compostos de fórmula geral (I) em que o simbolo W representa um grupo de fórmulas (CHgOjgCHCHCOgGH^ e CH_g O.CH=CCO gCHg fazendo reagir um composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral ROCH_g (de preferência com metôxido de sódio) e facultativamente utilizando outra base adequada e fazendo reagir o produ to assim formado com um composto de fórmula geral (III), em que 1 2 os símbolos Z e Z possuem as significações definidas antes, sendo ambos os passos efectuados facultativamente em presença de metanol, num solvente adequado (de preferência utilizando um eter (por exemplo, o tetra-hidrofurano, o eter terc-butilíco ou o eter dietilieo), um ester metílico (por exemplo, alquiI(C C^-C^jCOgCHg), um hidrocarboneto aromático (por exemplo, o xlle no ou o tolueno), o acetonitrilo, a piridina, um hidrocarbonato clorado (por exemplo, o tetracloreto de carbono), o dimetoxi-metano ou a metil-isobutil-cetona) e a uma temperatura adequada ( de preferência no intervalo entre -10^sC e 100®C, por exemplo, entre 0⁹C e 50²C). Gs compostos de fórmula geral (I) podem ser isolados a partir de uma mistura desses dois compostos utilizando técnicas normalizadas (por exemplo» por cromatografia).

Em alternativa é possível preparar compostos de fórmula geral (I) fazendo reagir uma mistura de compostos de fórmula geral (I) em que o simbolo W representa um grupo de fórmulas (CHgO^ CHGHCO^CHg e GH ^O.GH^GCO^ CH ₃, ou fazendo reagir um composto de fórmula geral (I) em que o simbolo W representa um grupo de fórmula (Gí^O^CHCHGOgCHg com um fenol de fórmula geral (VII), em que os simbolos Z e Y possuem as significações definidas antes antes, em presença de uma base adequada (de preferência um carbonato de um metal alcalino (por exemplo, o sódio ou o potássio)), facultativamente em presença de um catalisador de cobre adequado (por exemplo, um haleto de cobre (de preferência o cloreto cuproso)) num solvente adequado ( de preferência um solvente polar, tal como a Ν,Ν-dimetil-formamida) e a uma temperatura adequada (de preferência compreendida no intervalo entre G⁹C e 150²C, por exemplo, entre 40 e 130^#C).

Nos processos para a preparação dos compostos de fórmulas (IV) e (V) utiliza-se compostos de fórmula geral ral (X). No momento em que esses processos ficam completos é possível que permaneça na mistura de reacção algum composto fórmula geral (X) e é desejável proceder ao seu isolamento para utilização noutras reacçóes.

A presente invenção proporciona um processo para a preparação, numa forma praticamente pura, de um composto de fórmula (X) a partir de uma mistura constituída por um composto de fórmula geral (X), por um acetal e por um acrilato, consistindo esse processo nos passos seguintes;

^) fazer contactar uma solução aquosa de uma base e da referida mistura para proporcionar um composto de fórmula geral (XI) adiante representada em que o simbolo M representa um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso e o sim bolo n representa o inteiro 1 ou 2;

0) fazer contactar o composto obtido no pas so (°Q com um ácido para proporcionar um composto de fórmula ge ral (XII) adiante representada; e

f) fazer reagir o composto obtido no passo (/3) com metanol em presença de um ácido forte; e proceder depois à separação de um composto de fórmula geral (XI) ou (XII) nos passos (<*) ou (β).

De acordo com um dos seus aspectos a presen te invenção proporciona um composto de fórmula geral (XI ) em que o simbolo M representa um metal alcalino (especialmente o sódio ou o potássio) ou um metal alcalino-terroso (especialmente o cálcio ou o magnésio) e o simbolo n representa o inteiro 1 ou 2 (dependendo das exigências de valência).

De acordo com outro dos seus aspectos a pre sente invenção proporciona um processo para a preparação (de uma forma praticamente pura) de um composto de fórmula geral (X) a partir de uma mistura constituída por um composto de fórmula geral (X), um acetal e um acrilato, consistindo esse processo nos passos seguintes;

<*) fazer contactar urna solução aquosa de um hidróxido de um metal alcalino e a referida mistura para proporcionar um composto de fórmula geral (XI) em que o simbolo M representa um metal alcalino (por exemplo, o sódio ou o potás sio, mas de preferência o sódio) ou um metal alcalino-terroso (por exemplo, o cálcio) e o simbolo n represente o inteiro 1 ou 2;

(3) fazer contactar o composto obtido em (^) com um ácido para proporcionar um composto de fórmula geral íxil) adiante representada; e

i) fazer reagir o composto obtido em (p ) com metanol em presença de um ácido forte; e procedendo depois à separação de um composto de fórmula geral (XI) ou (XII) nos passos (*) ou (p),

No passo a base pode ser um carbonato ou um hidróxido de um metal alcalino-terroso (por exemplo, o cálcio), mas preferêncialmente é um carbonato ou um hidróxido de um metal alcalino (por exemplo, o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio).

No passo ((?) o ácido pode ser um ácido orgâ nico (por exemplo, o ácido acético), mas preferencialmente é um ácido mineral (por exemplo, o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico).

No passo (T) o ácido forte é preferencialmente um ácido de origem mineral forte (por exemplo, o ácido sulfúrico ou o ácido clorídrico).

A partir dos correspondente dados dos espec tros de ressonância magnética nuclear admite-se que os compostos de fórmulas (XI) e (XII) existam essencialmente numa forma enólica.

processo para a obtenção de um composto de fórmula geral (X) numa forma praticamente pura é especialmen te útil para a obtenção de um composto de fórmula geral (X) a partir de uma mistura que contenha também um acetal, especial25

mente um acetal de fórmula geral (XVI) adiante representada, mais especialmente um acetal de fórmula geral (IV), ou um acrilato, especialmente um acrilato de fórmula geral (XV) adiante representada, mais especialmente um acrialato de fórmula geral (V), ou uma mistura de um acetal e de um acrilato.

No acetal de fórmula geral (XVI) e no acri5 lato de fórmula geral (XV) o radical R' representa alternativamente um grupo arilo (de preferência o grupo fenilo), benzilo ou um radical heteroarilo (de preferência um heterociclo piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou triazinilo) o qual é facultativamente substituído por átomos de halogéneo (especialmente os átomos de cloro, fluor ou bromo) ou por grupo hidroxi,

S(0) R (em que o simbolo n representa o inteiro O, 1 ou 2 e o h θ radical R representa um grupo alquilo(C^-C^ ) (especialmente o grupo metilo)), benzilo, fenoxi ou piridinil-oxi (em que os últimos três grupos são facultativamente substituídos por átomos de halogéneo (especialmente por átomos de cloro ou fluor), ciano, alquilo(C), halo-alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), halo -alcoxi(C^-C^), CSNH₂, CONHg ou nitro).

Um composto de fórmula geral (X) numa forma praticamente pura é um composto cujo grau de pureza seja superior a 85%, processo acabado de descrever encontra-se representado no Esquema II. No Esquema II os símbolos M e n possuem as significações definidas antes.

Prepara-se um composto de fórmula geral (XI) fazendo contactar uma solução aquosa de uma base (de preferência o hidróxido de sódio) e uma mistura constituída por um composto de fórmula geral (X) num solvente (por exemplo, a água ou um solvente hidrocarboneto inerte tal como o xileno) a uma temperatura adequada, de preferência à temperatura ambiente.

Prepara-se um composto de fórmula geral (XIT) fazendo contactar um composto de fórmula geral (XI) com um ácido (um ácido orgânico (por exemplo um ácido acético) ou preferêncialmente um ácido mineral (por exemplo, o ácido clorídrico)) num solvente adequado (por exemplo, a água) a uma temperatura adequada (de preferência à temperatura ambiente).

Prepara-se um composto de fórmula geral (X) fazendo reagir um composto de fórmula geral (XII) com metanol num solvente adequado (por exemplo, o metanol) em presença de um ácido (de preferência um ácido mineral forte tal como o ácido clorídrico).

Para a preparação de um composto de fórmula geral (X) numa forma praticamente pura adiciona-se uma base aquosa (de preferência o hidróxido de sódio) a uma mistura cons tituída por um composto de fórmula geral (X) em suspensão em água e depois agita-se a mistura resultante e a seguir filtra-se. Posteriormente adiciona-se ao filtrado um ácido (de preferência o ãcido clorídrico) e depois recolhe-se por filtração o produto sólido formado e a seguir procede-se à secagem. Aquece—se o produto sólido ao refluxo em solução de metanol e em presença de um ãcido forte (por exemplo, o ácido sulfúrico). A eva poração do solvente proporciona um composto de fórmula geral (X) numa forma praticamente pura. O grau de pureza pode ser aumentado por cristalização (por exemplo, a partir de metanol).

A presente invenção proporciona também um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (XI) e seus estereoisómeros, em que o simbolo M representa um metal alcalino e o simbolo n representa o inteiro 1 o qual consiste em fazer contactar um composto de fórmula geral (XIII) adiante representada e um alcóxldo de um metal alcalino e um formato de alquilo em presença de tetra-hidrofurano, a uma temperatura adequada (de preferência compreendida no intervalo entre -20®C e 100^sC, mais preferêncialmente compreendida entre -ÍO³O e 50^aC, por exemplo, entre 02C e 30SC).

De acordo com um seu aspecto particular a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (XII) e seus estereoisómeros, o qual consiste nos passos seguintes:

a) fazer contactar um composto de fórmula geral (XIII), um alcóxido de um metal alcalino e um formato de alquilo em tetra-hidrofurano, a uma temperatura adequada (de alquilo em tetra-hidrofurano, a uma temperatura adequada (de preferência compreendida no intervalo entre -2O²C e 100*0, mais preferencialmente no intervalo entre -10^sC e 50*C, por exemplo, entre 0²C e 30²C); e

b) fazer contactar o produto assim formado com um ãcido adequado. 0 radical metal alcalino de alcóxido de um metal alcalino pode ser, por exemplo, o potássio, mas preferêncialmente é o sódio.

radical alquilo do formato de alquilo e do alcóxido de metal alcalino é preferêncialmente de cadeia linear ou ramificada e possui entre 1 e 4 átomos de carbono.

Por exemplo, pode ser independentemente um grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butil ou terc-butilo.

Para a preparação de um composto de fórmula geral (XII) o processo da invenção efectua-se convenientemente adicionando benzofuran-2(3H)~ona a uma mistura de um alcóxido de um metal alcalino ( de preferência o metóxido de sódio) em tetra-hidrofurano e adicionando depois um formato de alquilo (de preferência o formato de metilo) em tetra-hidrofurano. DEcorrido um tempo adequado adiciona-se água à mistura de reacção e depois acidifica-se a solução e extrai-se com um solvente orgânico (por exemplo, com dicloro-metano). Depois de combinados os extractos procede-se à sua lavagem com água e remove-se o solvente orgânico por destilação para proporcionar o produto impuro.

EXEMPLOS

Os Exemplos que se seguem com excepção do Exemplo 15 ilustram a presente Invenção. O Exemplo 15 á incorporado para ilustrar um processo da presente invenção por analogia. Todas as reacções foram efectuadas sob uma atmosfera de azoto. Quando representados, os resultados de RMN são selectivos; não foi feita nenhuma tentativa para enumerar cada sinal. Foram utilizados as abreviaturas seguintes:

p.f. = ponto de fusão slr s simpleto largo s - simpleto gc - cromatografia em gás d = dupleto m = multipleto t » tripleto EM « espectro de massa

EXEMPLO 1

Este Exemplo ilustra a preparação do compos to 3- (<4 -metoxi )metileno-benzofuran-2 (3H)-ona.

Preparou-se uma mistura de benzofuran-2(3H) -ona (10.2g), de anidrido acético (30cm³) e de ortoformato de trimetilo (12.1g) e agitou-se a uma temperatura entre 100 e 105 ⁵0 durante 12 horas. Durante esse período de tempo procedeu-se à recolha de baixo ponto de ebulição utilizando um aparelho de Dean e Stark.

Deixou-se a mistura de reacção e concentrou -se sob pressão reduzida (em banho-maria â temperatura de 60^aC) para proporcionar um sólido de cor castanha. Dissolveu-se esse sólido em dicloro-metano (lOOcm³ > e lavou-se a solução com água (2x50cm³) e depois concentrou-se sob pressão reduzida (em banho -maría à temperatura de 6020) para proporcionar um produto impuro (13.5g). Adicionou-se algum deste produto a produto proveniente de experiências idênticas e depois removeu-se todo o pro duto impuro com metanol, tratou-se com carvão activado. Depois manteve-se a solução metanólica ao refluxo durante 30 minutos, arrefeceu-se para uma temperatura inferior a 10^aC, filtrou-se o resíduo com metanol frio. Secou-se o resíduo à temperatura de 50^aC no vácuo para proporcionar um sólido de cor branco-sujo cujo ponto de fusão é de 102-10320.

produto proviniente de experiências idênticas proporcionou os seguintes resultados físicos:

RmA (0D01_q, 250MHz): s 7.5(lH,s); 7.5-7.1(4H,m); 4.15(3H,s)ppm _ «q ^J

RMN -C (CDC1₃, 62.9MHz): g 169.9, 160.1, 152.0, 128.3, 123.9, 123.0, 122.8, 110.4, 103.9, 63.9 ppm» EM: ião molecular m/z 1761

EXEMPLO 2

Este Exemplo ilustra um processo alternativo para a preparação do composto 3-(<A-metoxi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona.

Misturou-se ácido o-hidroxi-fenil-acético (15.2g), tolueno (9 Sem³) e ácido glacial acético (5cm³) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 horas e decorrido esse periodo de tempo já não havia nenhum material por dissolver. Durante esse periodo de tempo recolheu-se a água (2»2ml) utilizando um aparelho de Dean e Stark. Depois a mistura de reacção arrefeceu e ficou em repouso durante a noite»

A seguir adicionou-se anidrido (40cm³) à mistura de reacção e procedeu-se à destilação dos solventes de baixo ponto de ebulição (principalmente constituídos por tolueno) (lOOem³). Apôs o arrefecimento para uma temperatura inferior a 50^aC adicionou-se à mistura de reacção ortoformato de trimetilo (15.9g) e a seguir aqueceu-se a uma temperatura entre 100 e 105sc durante 20 horas» A análise por cromatografia em gás demonstrou que permanecia ainda 5% do material inicial.

Efectuou-se o processamento da mistura de reacção e purifícou-se conforme descrito no Exemplo 1«

EXEMPLO 3

Este Exemplo ilustra um processo alternativo para a preparação do composto 3-(oC-metoxi)metileno-foenzofuran-2(3H)-ona.

Misturou-se benzofuran-2(3H)-ona (lOg), áci do o-hidroxi-fenil-acético (11.3g), anidrido acético (60cm³) e

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ortoformato de trimetilo (23.7g) e aqueceu-se a mistura a uma temperatura entre 100 e 105®C durante 14 horas. Durante esse periodo de tempo procedeu-se à recolha dos produtos voláteis utilizando um aparelho de Dean e Stark. A análise da mistura de reacção demonstrou que ainda estava presente cerca de 5% do material inicial.

Concentrou-se a mistura de reacção sob pres são reduzida (em banho-maria à temperatura de 70®C) para propor cionar um produto impuro (28.24g). Combinou-se este produto com um produto impuro proveniente de uma experiência idêntica e deji xou-se recristalizar a partir de metanol para proporcionar o composto em epígrafe.

EXEMPLO 4

Este Exemplo ilustra a preparação do compos 12 3 4 ”* to de fórmula geral (I) em que os radicais R , R , R^l e R representam todos um átomo de hidrogénio, o simbolo Z ' representa o átomo de cloro e o simbolo ¥ representa o grupo de fórmula (ch₃o)₂chchco_?ch₃.

Dissolveu-se («(-metoxi )meti leno-benzofuran-2(3H)-ona (8.8g) em tetra-hidrofurano (lOOml). A esta solução adicionou-se metóxido de sódio (2.78g> e metanol (1.6g). Ao fazer-se a adição a mistura de reacção ficou vermelha e ocorreu uma reacção exotérmica (a temperatura da mistura de reacção variou de 20®C para 45sc). Deixou-se a mistura de reacção arrefecer para a temperatura de 20 ®C, agitou-se durante 15 minutos, adicionou-se 4,6-dicloro-pirimídina (7.45g) e agitou-se durante 22 horas. Depois filtrou-se a mistura de reacção e lavouse o resíduo com dicloro-metano (50ml). Combinou-se os produtos da filtração e de lavagem e depois evaporou-se sob pressão reduzida em banho-maria à temperatura de 30 ®C para proporcionar um ôleo cor de laranja. Dissolveu-se este óleo em dicloro-metano (200ml) ao qual depois se adicionou ãgua (lOOml). Agitou-se a mistura, neutralizou-se a camada aquosa utilizando ácido clori31 -

drico concentrado e procedeu-se à separação da camada orgânica e a seguir evaporou-se sob pressão reduzida (em banho-maria ã temperatura de 50⁹C) para proporcionar um óleo turvo e viscoso cor de laranja (15.66g). Os resultados de RMN-1H demonstram que o composto obtido é fundamentalmente um composto de fórmula geral (X) em que o simbolo Z representa o átomo de cloro, o sim bolo W representa um grupo de fórmula (CHgO)₂CHCHCO₂CH_Q, o simbolo X representa o átomo de oxigénio e os radicais R e R⁴ representam o átomo de hidrogénio.

Um produto proveniente de uma experiência idêntica proporcionou os seguintes dados fisicos:

RMN-1.H (CDClg): í 8.6(lH,s); 7.7-7.i(4H,m); 6.9(íH,s); 5.O(lH,d) 4.2(lH,d); 3.55(3H,s); 3.4(3H,s); 3.3(3H,s) ppm.

RMM-13C (CDClg): £ 170.8, 170.4, 162.0, 158.4, 150.2, 130.0, 129.1, 127.3, 126.7, 122.4, 107.9, 104.8, 55.5, 53.6, 52.2,

48.0 ppm.

EXEMPLO 5

Este Exemplo ilustra a preparação do isómero (E) de um composto de fórmula geral (I) em que os radicais R¹, R², R³ e R⁴ representa o átomo de hidrogénio, o simbolo representa o átomo de cloro e o simbolo W representa o grupo de fórmula (CHgO^CHCHcocu .

3

Aqueceu-se uma pequena quantidade de um óleo turvo e viscoso cor de laranja (preparado no Exemplo 4) à temperatura de 250®C durante 30 minutos com uma quantidade cata lítica de bissulfato de potássio. Após o arrefecimento dissolveu-se a mistura de reacção em cloro-metano (50ml) e depois lavou-se com água (50ml). Separou-se a camada orgânica e evaporou -se sob pressão reduzida (em banho-maria ã temperatura de 60^aO para proporcionar um resíduo.

produto de uma experiência idêntica proporcionou os seguintes dados fisicos:

RMN ¹Ή (CDC1_O): 8 8.6(lH.s); 7.5(lH,s); 7.5-7.if4H.m); 6.8flH.s)

-1R

3.7(3H,s); 3.6(3H,s) ppm. RMN C (CDClg, 62.9MHz): á170.6»

167.5, 162.1, 160.9, 155.8, 150.2, 133.1, 1,29.6, 126.3, 122.2,

107.6, 107.3, 62.3, 51.9 ppm.

EXEMPLO 6

Este Exemplo ilustra um processo alternativo para a preparação do isómero (E) de um composto de fórmula ~2 3 4 geral (l) em que os radicais R , R , R e R representam todos o átomo de hidrogénio, o simbolo Z representa o átomo de cloro e o simbolo W representa o grupo de fórmula (CH_gO)₂CHCHCOgCH_g.

Utilizando metóxido de sódio (2.84g) prepaoou-se uma suspensão em acetato de metilo (3Gml) e metanol (1.6

g) e depois arrefeceu-se essa stspensão para uma temperatura entre 0 e 5SC. Adicionou-se progressivamente ( -metoxi)metileno -bensofuran-2(3H)-ona (8*3g) à suspensão durante um minuto mantendo-se a temperatura inferior a 20^sG. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer até à temperatura ambiente e adicionou-se 4,6-dicloro-pirimidina (7.45g). Agitou-se a mistura de reacção a uma temperatura entre 20 e 25SC durante 19 horas (aproximadamente). Arrefeceu-se a mistura de reacção para uma temperatura entre 0 e 5sc e adicionou-se-lhe mais metóxido de sódio (l.Og), metanol (,56g) e 4,6-dicloro-pirimidina (2.61g). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 23 horas.

Depois filtrou-se a mistura de reacção e lavou-se o resíduo com acetato de metilo (2x20ml). Procedeu-se à combinação dos produtos da filtração e de lavagem e evaporou-se sob pressão reduzida (em banho-maria à temperatura de 60²C e durante um periodo de tempo suficientemente longo para remover os resíduos voláteis de pirimidina) para proporcionar um óleo turvo e viscoso de cor vermelha (17.02g).

Depois aqueceu-se este óleo a uma temperatura de 160²C à pressão de 20mm de Hg durante 1 hora utilizando um aparelho de Kugelrohr. Decorrido esse periodo de tempo adi33 cionou-se bissulfato de potássio (0.16g) e esse óleo e manteve-se essa mistura à temperatura de 160*C e à pressão de 20mm de Hg durante 2 horas. Arrefeceu-se o Óleo, dissolveu-se em dicloro-metano (lOOml) e depois lavou-se esta solução com ãgua (100 ml) contendo ácido clorídrico a 36% (lcm³). Separou-se a camada orgânica e evaporou-se sob pressão reduzida (em banho-maria à temperatura de 30*C) para proporcionar um óleo. Aqueceu-se esse óleo à temperatura de 1800C e à pressão de 20mm de Hg durante 3horas, A análise demonstrou que o residuo vermelho viscoso (12.1ig) remanescente era o composto impuro de fórmula (VII) o qual foi utilizado directamente no passo seguinte (Exemplo 7).

EXEMPLO 7

Este Exemplo ilustra a preparação de um com posto de fórmula geral (VI) em que os radicais R , R , Re R representam todos o átomo de hidrogénio, o simbolo Z representa o átomo de hidrogénio, o simbolo Y representa o grupo 2-ciano, correspondente ao isómero (E)

Misturou-se muito bem o composto preparado no Exemplo 6 (12.11g), 2-ciano-fenol (4.15g), carbonato de potássio (6.9g), cloreto cuproso (O.llg) e N,N-dimetil-formamida (83cm³) e aqueceu-se à temperatura de 120^δ0 durante 90 minutos. Depois filtrou-se a mistura de reacção e lavou-se o resíduo com Ν,Ν-dimetil-formamida (20ml). Procedeu-se à combinação dos produtos de combinação e de lavagem e evaporou-se sob pressão reduzida (em banho-maria â temperatura de 70*0) para proporcionar Hm produto impuro (15.87g),

Dissolveu-se esse produto impuro em metanol (16ml) ao refluxo e depois arrefeceu-se para uma temperatura entre 0 e 5*C; procedeu-se à filtração dos cristais formados e à sua lavagem com eter do petróleo 60-80 (2xl0ml) e à secagem numa estufa de vácuo à temperatura de 50²C para proporcionar um sólido de cor castanha escuro (8.71g).

O produto de uma experiência idêntica proporcionou os seguintes dados físicos:

PMírtl (CDClg); £ 8.4(lH,s},· 7.6-7.8(2H,m); 7.5(lH,s>í 7.2-7.5( 6H,m); 6.4(íH,s); 3.7(3H,s); 3.6(3H,s)ppm.

EXEMPLO 8

Este Exemplo ilustra um processo alternativo para a preparação do isómero (E) de um composto de fórmula

3 4 geral (I) em que os radicais R , R , R e R representam todos o átmo de hidrogénio, o simbolo Z representa o átomo de cloro e o simbolo W representa um grupo de fórmula CHgO.CHeCCOgCH^.

Aqueceu-se o composto impuro de fórmula geral (I) (em que o simbolo Z representa o átomo de cloro, o sim bolo W representa um grupo de fórmula (CHgO)pCHCHCQ-CH^, o símbolo X representa o átomo de oxigénio e os R » R², R³ e R⁴ representam todos o átomo de hidrogénio) (18.03g) (preparado por um método que implica o processamento em meio ácido) à temperatura de 160⁹C e à pressão de lOmm de Hg utilizando um aparelho de Kugelrohr durante 4 horas* Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo vermelho muito viscoso fl3.82g).

EXEMPLO 9

Este Exemplo ilustra um processo alternativo para a preparação do composto 3-(fX-metoxi)-metileno-benzofuran-2(3H)-ona.

Misturou-se ortoformato de trimetilo (7.95 g), anidrido iso-butirico (25cm³) e ácido o-hidroxi-fenil-acéti co (7.6g) e aqueceu-se à temperatura de 100^sC durante 19 horas. Durante esse periodo de tempo procedeu-se à recolha dos líquidos de baixo ponto de ebulição utilizando um aparelho de Dean e Stark.

Depois concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida (em banho-maria à temperatura de 85«C)

para proporcionar um óleo negro (8,64g)« Removeu-se esse óleo negro com metanol quente (20ml) e ao arrefecer essa solução pro porcionou o composto em epígrafe com o aspecto de um produto cristalino (4.16g).

EXEMPLO 10

Este Exemplo ilustra um processo alternativo para a prepração de um composto de fórmula geral (VI > em que o simbolo Z representa o átomo de hidrogénio, o simbolo Y repre 3 2 3 4 senta o grupo 2-ciano e os radicais R R , R e R representam todos um átomo de hidrogénio, correspondente ao isómero (E).

Misturou-se conjuntamente o composto de fôr mula geral (I) impuro ( em que ο X representa o átomo de oxigé12 3 4 nio; os radicais R , R , R e R representam todos o átomo de hidrogénio; o simbolo Z¹ representa o átomo de cloro e simbolo W representa o grupo de fórmula (CH₃G)₂CHCHCO₂CH₃ (14.47g) (pre parado por um método análogo ao do Exemplo 4), 2—ciano-fenol (4»2ôg), carbonato de potássio (7«Q5g), cloreto cuproso (O.l2g) e N,N-dimetíl-formamida (85ml> e aqueceu-se à temperatura de 12OSC durante 90 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reacção para uma temperatura inferior a 30^aC, filtrou-se e lavou-se o resíduo com Ν,Ν-dimetil-formamÍda (20ml). Combinou-se os produtos da filtração e de lavagem e concentrou-se sob pressão reduzida (em banho-maria à temperatura de 80^aC) para remover a N,N-dimetil-formamida.

Dissolveu-se o óleo negro resultante em metanol quente (15ml). Alguns cristais do produto surgiram depois de se ter deixado a solução à temperatura ambiente durante 3 semanas. Os dados de RMN-1H correspondentes a este produto são idênticos aos apresentados no Exemplo 7.

EXEMPLO 11

Este Exemplo ilustra um processo alterna- 36 -

tivo para a preparação do isómero (E) de composto de fórmula

2**™ (5 a geral (X) em que os radicais R¹, R , R e P, representam todos j um átomo de hidrogénio; o símbolo Z representa o átomo de cloro e o símbolo W representa o grupo de fórmula

Introduziu-se metóxido de sódio (6.25g,

0.11 moles), acetato de metilo (lOOml) e metanol (3.52g), 0.11 moles) num balão com a capacidade de 250ml, sob uma atmosfera de azoto e arrefeceu-se para uma temperatura compreendida entre 0 e 5®C. A essa mistura adicionou-se 3-( -metoxi)metileno-benzo furan-2(3H)-ona mantendo-se a tempeartura inferior a 10®C e depois de se ter completado a adição deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temoeratura ambiente.

A seguir adicionou-se 4,6-dlcloro-pirimÍdIna (15.05g, O.lOmoles) à mistura de reacção e agitou-se essa mistura de reacção durante a noite (aproximadamente durante 20 horas) a uma temperatura compreendida entre 20 e 25« C depois deixou-se em repouso durante um fim-de-semana.

Evaporou-se a mistura de reacção num eva porador rotativo â temperatura de 40® C para proporcionar um óleo de cor vermelha. Dissolveu-se esse óleo de cor vermelha em tolueno (200ml) e filtrou-se através de carvão tendo esse carvão sido lavado depois com mais tolueno (60ml). Procedeu-se à combinação da solução de tolueno e dos produtos de lavagem, lavou-se com água (200ml) e evaporou-se num evaporador rotativo a uma temperatura de 60® C para proporcionar um óleo viscoso de cor vermelha (33.15g).

Aqueceu-se algum desse óleo viscoso de cor vermelha (23.15g) conjuntamente com bissulfato de potássio (0.14g) a uma temperatura compreendida entre 120 e 130®C e à pressão de 12mm de Hg durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de 80®C e dissolveu-se em tolueno (150ml). Lavou-se a solução de tolueno com água (150ml) e depois evaporou-se num evaporador rotativo à temperatura de 75®C para proporcionar um produto impuro (20.51g).

A cristalização desse produto impuro a partir de acetato de iso-propilo (25ml) proporcionou o composto em epígrafe (lO.ôg, p.f«,104-6^aC),

RMN“¹H (CDClg, 250 MHz): í 8.6 (lH,s); 7.5(lH,s); 7.5-7.1(4H,m) 6.8(lH,s); 3.7(3H,s); 3.6(3H,s)ppm.

EXEMPLO 12

Este Exemplo ilustra a preparação de um com posto de fórmula geral (I) em que os radicais R¹, R³, R³ e R⁴ representam todos o átomo de hidrogénio; o simbolo Z¹ represenfc ta o átomo de cloro e o simbolo W representa o grupo de fórmula ch₃q.ch=cco₂ch₃.

Introduziu-se metóxido de sódio (2.97g, 0.055 moles) e acetonitrilo (19.60g) num balão à temperatura ambiente e adicionou-se (<X-metoxi)-metlleno-benzofuran-2(3H)-ona (ll,40g, 0,065 moles) durante 2 minutos fazendo com que a temperatura da mistura de reacção aumentasse para cerca de 4QSC. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer para a temperatura ambiente e adicionou-se-lhe 4,6-dicloro-metano (7,45g, 0.05 moles) para proporcionar uma solução de cor vermelho acastanhado a qual foi aquecida â temperatura de 60^sC durante 6.25 horas. Destilou-se o solvente à temperatura de 60^sC e à tempepressão de 15mm de Hg para proporcionar um produto semi sólido de cor vermelha (21.85g). A análise por cromatografia em gás do produto revelou o composto em epígrafe na proporção de cerca de 55% e ainda a existência de um composto de fórmula geral (I) (em que o simbolo X representa o átomo de oxigénio, os radicais 12 3 4

R , F , R e R representam todos o átomo de hidrogénio, o simbolo Z representa o átomo de cloro e o simbolo W representa o grupo de fórmula (CH 0) CHCHCO CH ) na proporção aproximada de

2 23

2.5%, produto impuro cristalizou utilizando ace tato de iso-propilo para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido (p.f. 103-105^aC) o qual se verificou ser puro por análise cromatográfica em gás.

Esse produto sólido proporcionou os seguintes dados fíáicos;

ΡΜΐΓ¹Η (CDClg, 250 MHz): £3.6(lH,s); 7.5(lH,s); 7.2~7.5(4H,m);

S.8(lH,s); 3.7(3H,s); 3.6(3H,s)ppm.

— 1 7

ΡΜΪΙ C (CDC1₃, 62.9 MHz) :<£ 170.3, 167.8, 161.8, 160.6, 158.5, 149.9, 132.8, 129.2, 126.1, 125.9, 107.2, 106.9, 61.9, 51.5ppm.

A espectroscopia de massa revelou um ião molecular para o valor m/z 320.

EXEMPLO 13

Este Exemplo ilustra a preparação do compos to 3-(«-metoxi)metileno)-5-cloro-benzofuran-2(3H)-ona.

Misturou-se 5-cloro-benzofuran-2(3H)-ona ( 4g, 0.02M), anidrido acético (16.7g 0.16M) e ortoformato de tri metilo (4.24g, 0.04M) e aqueceu-se à temperatura de 100^0 duran te 2 horas. Decorrido esse período de tempo arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura de 20^sC e depois concentrou-se sob pressão reduzida (em banho-maria à temperatura de 70^aC) para proporcionar um produto impuro com o aspecto de um residuo de cor vermelho escuro (3.7g),

Dissolveu-se esse residuo em metanol quente (5ml) e deixou-se a solução resultante arrefecer. A partir dessa solução ocorreu a cristalização de um sélido» Repetiu-se o procedimento anterior de dissolução do produto impuro em metanol quente e de recolha do sélido cristalino formado, duas vezes, para proporcionar o composto rm epígrafe com o aspecto de um sélido de cor amarelada (0.3g) cujo ponto de fusão é de 128130²C.

RMN^_1H (CDC1₃, 250MHz): <J7.6(1H,s); 7.6-7.0(3H,m); 4.2(3H,s) ppm.

EXEMPLO 14

Sste Exemplo ilustra a preparação do compos to 3-((tf-metoxi)metileno)-5~acetoxi-benzofuran-2(3H)-ona.

Misturou-se anidrido acético (25ml) e 5-hidroxi-benzofuran-2(3H)-ona (Ig, 0.0067M) e agitou-se à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 10 minutos. Decorrido esse periodo de tempo adicionou-se ortoformato de tri. metilo (1.06g, 0.01M) e aqueceu-se a mistura de reacção resultante à temperatura de 100*0 (+5*0) durante 12 horas. Depois deixou-se a mistura de reacção arrefecer para a temperatura ambiente separando-se da mistura um sólido cor de rosa.

Concentrou-se a mistura de reacção sob pres são reduzida (em banho-maria à temperatura de 70*0) para propor cionar um resíduo constituído por um sólido cor de rosa. DissoJL veu-se esse sólido cor de rosa em dicloro-matano (50ml) e lavou -se a solução resultante com água fria (50ml). Depois concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida (em banho-maria à temperatura de 70*0) para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de cristais cor de rosa com a configuração de agulhas (1.15g) cujo ponto de fusão é de 206-210*0.

RMN~¹H (CDClg, 250MHz) : <5 7.6(lH,s) J 7.4-6.9(3H,m); 4.2(3H,s); 2.3(3H,s)ppm. RMN~¹³C (CDClg, 100.6MHz$£ 169.8, 169.5, 160.7, 149.0, 146.6, 123.2, 121.0, 116.3, 110.6, 103.4, 63.8, 21.1ppm.

EXEMPLO 15

Este Exemplo ilustra um processo alternativo para a preparação do composto 3-(<>f-etoxi)-metileno-benzofuran-2(3H)-ona.

Dissolveu-se benzofuran-2(3H)-ona (6.7g, 0.05M) em tolueno (40g) sob uma atmosfera de azoto a uma temperatura compreendida entre 20 e 25*0, Adicionou-se acetato de dietoxi-metil (12.15g, 0.075M) e aqueceu-se a solução de reacção a uma temperatura entre 100 e 105*0 removendo-se por destilação os sub-produtos de baixo ponto de ebulição, durante 28 horas. Destilou-se o tolueno e o acetato de dietoxi-metilo que

não participaram na reacção para proporcionar um sólido de cor amarela (9.53g) o qual cristalizou a partir de metanol e depois secou-se à temperatura de 50^aC para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido cujo ponto de fusão é de 101-102^aC. PMW”¹H (CDO1₃, 250MHz): Sl,5(3H,t); 4.4<2H,q); 7.1-7.6(4H,m); 7.7(lH,s)ppm. RMN“¹³C (CDClg, 62.9 MHz): <5 169.8, 158.9,

151.5, 127.8, 123.6, 122.7, 122.7, 110.0, 103.2, 72.8, 15.4ppm. Em: ião molecular m/z 190.

EXEMPLO 16

Este Exemplo ilustra a preparação do compos to 3-formil~benzofuran-2(3H)-ona.

Preparou-se uma mistura de tetra-hidrofurano (20g) e de metóxido de sódio (4.05g, 0.075M) sob uma atmosfera de azoto, e depois arrefeceu-se para a temperatura de 1520. Adicionou-se benzofuran-2(3H)-ona (6.7g, 0.05 M) durante 5 minutos ao mesmo tempo que se mantinha a temperatura de reacçâo inferior a 30^sC. Arrefeceu-se a mistura para uma temperatura compreendida entre 15 e 20^sC e adicionou-se uma solução de formato de metilo (3.9g, 0.065M) em tetra-hidrofurano (5g) durante 2 horas e a seguir agitou-se a mistura de reacção durante 16 horas. Obteve-se uma suspensão amarela que foi adicionada a uma quantidade de água (50g) e depois acidificou-se a solução para um valor aproximado de pH4 utilizando ácidos cloridrico a 36%. Extraiu-se o composto em epígrafe com dicloro-metano (2 x 65g). Procedeu-se à combinação dos extractos e à sua lavagem com água (50g). A destilação do dicloro-metano proporcionou um produto impuro com o aspecto de um sólido ceroso (7.41g)

A configuração de que o produto deste Exemplo era 3-formil-benzofuran~2(3H)-ona foi efectuada comparando as cromatografias em liquido do produto deste Exemplo com uma amostra previamente preparada e analisada de 3-formil-benzofuran-2(3H)-ona.

Preparação de 3-(&-hídroxi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona a partir de 3-(o(-metoxi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona.

Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 47% (4.5g, 0.05 moles) a uma suspensão de 3-(ã-metoxi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona (8.8g, 0.05 moles) em água (50 g). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas e acidificou-se para um valor próximo de oH4 com ácido clorídrico a 36%, Recolheu-se um sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se à temperatura de 50⁹C para proporcionar o composto em epígrafe (7.8g, p.f. « 168-170*0. RMN^{, 1}H (CDClg, 250MHz) ϊ <S 8.KlH,s), 7.6(lH»d), 7.1-7.3(3H,m) ppm.

EXEMPLO 18

Preparação do sal sódio de 3-(<X-hidroxi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona a partir de 3-(iX-metoxi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona.

Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 47% (4,5g, 0.05 moles) a uma suspensão de 3-(pí-metoxi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona (8.8g, 0.05 moles) em água (50 g). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas após o que se recolheu um sólido por fil tração. Lavou-se esse sólido com tetra-hidrofurano (lOg) e secou-se à temperatura de 50*C para proporcionar o composto em epígrafe (7.1g, p.f. =>300*C). RMN^_1H (DMSO, 250 MHz):ó 9,4(1H, s), 7.5(lH,d), 6.7-7.0(3H,m) ppm; RMN*’¹H (DMSO, 62.9 MHz)

178.3, 172.7, 147.6, 129.8, 121.7, 119.6, 117.3, 107.6, 91.2 ppm.

EXEMPLO 19

Preparação do sal de potássio com 3-(<X-hidroxi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona a partir de 3-(<X-metoxi )metileno-benzofuran-2 ( 3H )-ona.

Adicionou-se uma solução de hidróxido de po tássio a 86% (1.73g, 0.026 moles) a uma suspensão de 3-(°C-metoxi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona (4.4g, 0.025 moles) em água (lOOg). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. Destilou-se a água à temperatura de 60^C sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido o qual foi submetido a secagem à temperatura de 60«C (4.7g, p.f. = 300»C).

RMN^_1H (DMSO, 250 MHz): S9.3(lH,s), 7.5(lH,s),6.6-6.9(3H,m)ppm. -1 *3

RMN C (DMSO, 62.9 MHz): §178.3, 172.7, 147.6, 129.8, 121.7,

119.5, 117.3, 107.6, 91.1 ppm.

EXEMPLO 20

Preparação de 3-(<Â-hidroxi)metileno-benzofu ran-(3H)-ona a partir do seu sal sódico.

Adicionou-se ácido clorídrico a 36% (4.0g, 0.04 moles) a uma suspensão do sal sódico de 3-(í%-hidroxi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona (6.4g, 0.035 moles) em água (50g). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora e decorrido esse tempo recolheu-se um sólido por filtração. Lavou-se esse sólido com água (lOg) e secou-se à tem peratura de 50*0 para proporcionar o composto em epígrafe (p.f, = 168-170SC). RMN^-1H (DMSO, 250 MHz):S 8.1(lH,s), 7.6(1H, *3

d), 7.1-7.3(3H,m) ppm. RMN C (DMSO, 62.9 MHz): S169.7, 160.0,

150.5, 127.0, 123.8, 123.5, 109.9, 100.4 ppm.

EXEMPLO 21 «3.

Preparação de 3-(«-metoxi)metileno-benzofuran-2(3H)—ona a partir de 3-(<x-hidroxi )metileno-benzofuran-2 (3H)-ona.

Aqueceu-se ao refluxo uma solução de 3-(Λ-hidroxi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona (4.9g, 0.03 moles) em metanol, contendo essa solução uma gota de ácido sulfúrico a 98%, durante 5 horas. Destilou-se o solvente à temperatura de 60®C sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo (5.3g) que foi identificado como sendo o composto em epígrafe por comparação das cromatograf ias em gás desse resíduo e de uma amostra previamente preparada do composto em epígrafe (foram obtidos cristais a partir de metanol, p.f. = 102-103sc).

RMN^-1H (CDC1₃, 250 MHz): §7.6<1H,s), 7.6(lH»d), 7.1-7.3(3H,m), 4.2(3H,m)ppm.

EXEMPLO 22

Recuperação do composto 3-(<-metoxi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona a partir de uma mistura de compostos químicos por isolamento do composto 3-(^-hidroxi)metileno-benzo furan-2(3H)-ona.

Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 47% (0.56g, 0.007 moles) a uma quantidade de 3-(<À-metoxi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona (l.lg, 0,007moles) contida numa mistura de compostos quimicos, e preparou-se uma suspensão em água (200g). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 horas e depois filtrou-se. Acidificou-se os filtrados para um valor próximo de pH4 com ácido clorídrico a 36% e depois filtrou-se o produto sólido e secou-se à temperatura de 60SC. Aqueceu-se ao refluxo uma solução desse produto sólido (0.8g) em metanol, a qual continha uma gota de ácido sulfúrico a 98%, durante 4 horas. Destilou-se o solvente à temperatura de 40^sC sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe (0.9g) no estado sólido (foram obtidos crisjais de metanol, p.f. - 102-1G3SC).

RMN H (CDC1₃, 250 MHz): é7.6(lH,s), 7.6(lH,d),7.l-7.3(3H,m), 4.2(3H,s) ppm.

EXEMPLO 23

Recuperação do composto 3-(«'-metoxi )metile no-benzofuran-2(3H)-ona a partir de uma mistura de compostos quimicos, por isolamento do sal sódio de 3-(<x.-hidroxi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona.

Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 47% (8.5g, 0.1 moles) a uma solução de 3-(x-metoxi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona contida numa mistura de compos tos quimicos em xileno (20g). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 24 horas e depois recolheu-se o produto por filtração. Lavou-se o produto sólido com ãgua (lOg) e com xileno (8g) e depois secou-se. Com esse produto (lOg) preparou-se uma massa em água (50g) e acidificou-se para um valor próximo de pHl utilizando ácido clorídrico a 36%. Recolheu-se o produto por filtração e secou-se. Aqueceu-se ao refluxo uma solução desse produto (7.5g) em metanol (40g), a qual continha uma gota de ácido sulfúrico a 98%, durante 8 horas. A dess tilação do solvente sob pressão reduzida permitiu isolar o produto em epígrafe (foram obtidos cristais a partir de metanol, p.f. = 102-1032C).RMN^-1 H (CDClg , 250 MHz): á 7.6(lH,s), 7.6(lH,d), 7.1-7.3(3H,m), 4.2<3H,s)ppm.

EXEMPLO 24

Preparação do sal de ácido com 3- (λ -hidroxi )metileno-benzofuran-2(3H)-ona a partir de 3-(Λ-metoxi)metile no-benzofuran-2(3H)-ona.

Adicionou-se 3- (<* -metoxi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona (3.5g, 0.02 moles) a uma quantidade de óxido de cálcio (1.12g, 0.02 moles) em água (750 g). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 horas e decorrido esse periodo de tempo recolheu-se um sólido por filtração. Lavou-se esse sólido com água (lOg) e secou-se à temperatura de 5O2C para proporcionar o composto em epígrafe (3*3g, p.-f.« =2708 C (decomposição)).

_1

RMN Η (DMSO, 250 MHz):S 9,2(lH,s), 7.5(lH,d), 6.7-7.0(3H,m) ppm.

EXEMPLO 25

Preparação de S-^-hidroxDmetileno-benzofuran-2(3H)-ona a partir do seu sal com cálcio.

Adicionou-se ácido clorídrico a 36% (2.0g) a uma suspensão do sal de cálcio com 3-((Á-hÍdroxi)metileno~benzofuran-2(3H)-ona (3g, 0.015 moles) em água (25 g). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas e decorrido esse perido de tempo recolheu-se um sólido por filtra ção. lavou-se esse sólido com água (lOg) e secou-se â temperatura de 50®C para proporcionar o composto em epígrafe (2.3g, p.f. = 169-171SC). RMpT^H (DMSO, 250 ΜΗζ)ϊ 6 8.í(lH,s), 7.6(1H,

d), 7.1-7.3(3H,m) ppm.

EXEMPLO 26

Este Exemplo ilustra a preparação de um composto de fórmula geral (V) em que o simbolo 2$ representa o átomo de cloro.

Preparou-se uma solução de tolueno contendo um composto de fórmula geral (V) em que o simbolo Z representa o átomo de cloro, l.OSg) e um composto de fórmula geral (IV) (em que o simbolo Z representa o átomo de cloro, 5.68g) e tratou-se com ácido para-tolueno-sulfónico (0.285g). Aqueceu-se a mistura a uma temperatura entre 85 e 90²C durante 5 horas no vacuo correspondente a uma pressão de 13Q-220mm de Hg para destilar o metanol formado na reacção. Depois destílou-se o tolueno á temperatura de 80®C no vacuo correspondente à pressão de 15mm de Hg para proporcionar um produto que foi analizado por cromatografia em liquido e comparado com uma amostra padrão conhecida verificando-se que continha o composto em epígrafe (6.23g).

X'

As preparações dos compostos de fórmula geral (I) em que o simbolo W representa um grupo de fórmula <CH₃O)₂CHCHCO₂CH₃ (A) ou CH₃O,CH=CCO₂CH₃ (B); o simbolo X representa o átomo de oxigénio; os radicais r\ R², R⁸ e R^ repre sentam todos o átomo de hidrogénio; e o simbolo Z representa o átomo de cloro, encontram-se enumerados no Quadro I. As condições sob as quais foram efectuadas essas preparações e os resultados correspondentes também se encontram indicados no Quadro I,

No Quadro I foram utilizadas as abreviaturas seguintes;

gc = cromatografia em gás

NaOMe = metôxido de sódio

DCP w 4,6-dicloro-pirimidina

FUR as 3-(cx-niet0xi)metileno-benzofuran-2(3H)-ona

MeOH = metanol

MeAc = acetato de metilo

XY1 = xileno

Tol « tolueno

MeBut sc butirato de metilo

TButE » eter terc-butilico

GC1 = tetracloreto de carbono

DEM = dietoxi-metano

MIBK = metil-lsobutil-cetona

THF = tetra-hidrofurano

DEE = eter dietilieo

AGN = acetonitrilo

Pyr = piridina

Hffinaãh

QUADRO I

Proporções molares	Produto
Solvente	MeOH	FOR	NaOMe	DCP	T5C	Proporções por área da cg (A) : (b)
MeOH	? 10	1	2	2	20	97.0 ϊ 3.0
MeOH	>10	1	.6	6	20	96.0 : 4.0
MeAc	4.4	1,3	1.2	1	20	92.3 ϊ 7.7
xyi	4.4	2	1.1	1	5	91.9 : 8.1
Xyl	4.4	2	1.1	1	20	91.8 i 8.2
MeAc	4.4	1.3	1.1	1	20	87,5 ;.12.5
Tol	1	1	1	1	20	84.8 ! 15.2
IfcBut	1	1	1	1	20	84.5 : 15.5
TbutB	1	1	1	1	20	82.5 · 17.5
MeAc	1.45	1	1.5	1.6	20	82.1 : 17.9
MeOH	>10	1.3	1	1	20	81.8 ϊ 18,2
	2	1.3	1.1	1	20	81.4 : 18.6
MeAc	1.1	1.3	1.1	1	20	81.1 ϊ 18.9
MeAc	1.45	1	1.5	1.6	20	80.5 : 19.5
MeAc	1.45	1	1,5	1.6	20	80.4 : 19.6
CCl. 4	1	1	1	1	20	80.4 ϊ 19.7
DEM	1	1	1	1	20	80.0 : 20.0
MIBK	1	1	1	1	20	79.5 : 20.5
MeAc	1	1	1	1	20	79.4 Ϊ 20.6
THF	8	1	2	2	20	79.0 : 21.0
DEE	1	1	1	1	20	78.2 ϊ 21.8
THF	8	1	2	2	20	78.1 ϊ 21.9
THF	1.8	1	1.3	1.3	20	77>5 * 22» 5
MeAc	1	1	1	1	20	77.5 : 22.5
MeAc	1	1	1	1	20	75.5 ϊ 22.5
Tol	2	1.3	1.1	1	45	75.7 : 24.3
THF	1	1	1	1	20	75.6 : 24.4
THF	12	1	3	3	20	75.5 ϊ 24.5
MeAc	1	1	1	1	20	75.5 i 24.5

QUADRO I (continuação)
Proporções molares	FUR	NaOSfe	Produto	Proporções por ãrea da cg
Solvente	MsOH	DCP	T«C
(A)	I <B)
TfeAc	1*35	1	1.35	1.35	20	75.4 :	24.6
THF	1	1	1	1	20	75.2 í	24.8
MeOH	>10	1	1	1	20	74.5 :	25.8
ACN	1	1	1	1	20	74.1 :	25.9
THF	0.9	1	0.9	0.9	20	72.1 :	27.9
MeAc	1.1	1.3	1.1	1	20	65.1 í	30.9
THF	1	1	1	1	50	61.5 j	38.5
MeAc	1	1.3	1.1	1	65	60.1 :	39.9
Pyr	1	1 .	1	1	20	45.2 í	54.8
ACN	1	1.3	1.1	1	65	43.1 ϊ	56.9
Tol	1	1.3	1.1	1	60	41.9 i	58.1
ACN	1	1.3	1.1	l	45	32.7 í	67.3

J

- 49 (I)

Fórmulas Químicas (na memória descritiva)

(II) (III)

(IV) (V)

ο

(VI)

(VII)

(VIII)

(IX)

(XIII) (XIV)

(XV)

-'Ay

A (ch₃0)₂hc co₂ch₃ (xvi)

CHgCOgH (XVII)

CH_qO.HC C0_CH_o

2 3

Esquema II

(X), forma praticamente pura

Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I).

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES

   - 1» - em que o simbolo W representa um grupo de fórmula (CH₃0)₂CH.CHCO-CH* ou CH.0.CH=CC0_oCH„; o simbolo Z¹ representa um átomo de halogéneo e os radicais R , R , R e R representam independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo(C₁ -C^ ) alcoxKC^ -C^), acetoxi ou acilo, caracterizado por:

   (a) fazer-se reagir um composto de fórmula geral (II), , 12 3 4 em que os diversos símbolos X, R , R , R e R possuem as signjl ficações definidas antes, com um composto de fórmula geral R0CH₃, em que o simbolo R representa um metal; e (b) fazer-se reagir o composto obtido em (a) com um composto fórmula geral (III):

   (III)

   1 2 em que os símbolos Z e Z representam átomo de halogéneo.

   - 2« Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (IV):

   (IV) em que o simbolo Z representa um átomo de halogéneo, caracterl zado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula (X):

   com um composto de fórmula geral (III):

   em que o símbolo Z possui as significações definidas antes e o 2 símbolo Z representa um átomo de halogéneo, em presença de um metôxido e facultativamente com outra base adequada.

   - 3ã Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (IV):

   (IV) em que o simbolo Z¹ representa um átomo de halogéneo, caracteri zado por em presença de metanol:

   (a) fazer-se reagir um composto de fórmula (X).

   CH.OCH, (X) com um composto de fórmula geral ROCH em que o radical R repre senta um metal, e facultatívamente com outra base adequada; e (b) fazer-se reagir o composto obtido na alínea (a) com um composto de fórmula geral (III), em que o simbolo Z¹ possui as significações definidas antes e 0 2 símbolo Z representa um átomo de halogéneo,

   - 4# Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (V):

   j em que o símbolo Z representa um átomo de halogéneo, caracteri zado por:

   (a) fazer-se reagir um composto de fórmula (X), com um composto de fórmula geral ROCH3 em que o radical

   R representa um metal, e facultativamente com outra base adequa da; e (b) fazer-se o composto obtido na alínea (a) com um composto de fórmula geral (III), em que o simbolo Z poszsui as significações definidas antes e 2 o simbolo Z representa um átomo de halogéneo.

   Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I), em que o simbolo V representa um grupo de fórmula (CH_gO)gOH.CHCOgCHg ou CH_gO.CH=CCOgCHg, o simbolo Z^ representa um átomo de halogéneo e os radicais r\ R^, R³ e R^ representam independentemente hidrogénio, halogéneo» alquilo(Cj-C^ ), alcoxi(0_χ -C ₄), acetoxi ou acilo, caracterizado pori (a) fazer=se reagir um composto de fórmula geral (II), definidas antes, com um composto de fórmula geral R0CH₃ em que o radical R representa um metal e (b) fazer-se reagir o composto da alínea (a) com um composto de fórmula geral (III),

   ST N.

   1 2 em que os símbolos Z e Z representam átomos de halogéneo, rea lizando-se este passo em presença de metanol*

   - 6* Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (VI):

   3. 2 3 4 e dos seus estereoisómeros» em que os radicais R , R , R e R possuem as significações anteriormente definidas e os símbolos Y e Z representam independentemente o átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo ciano» alquilo(Cj-C ^), halo-alquilo(Cj -C ), alcoxi-C ), halo-alcoxKC^-C^), CSNHg» C0NH₂ ou nitro, caracterizado por;

   (a) fazer-se reagir um composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral POCH-;

   (b) fazer-se reagir o composto obtido na alínea (a) com um composto de fórmula geral (ITT); e

   1) (c) efectuar-se a eliminação do metanol do composto de fórmula geral (I), em que o símbolo W representa um grupo de fórla (CHgOígCHCHCOgCH^, na mistura dos compostos obtidos na alínea (b); e (d) fazer-se reagir o composto na alínea (c) com um composto de fórmula geral (VII):

   em que os símbolos Z e Y possuem as significações definidas antes; ou
2. 2) (ç) fazer-se reagir um composto obtido na alínea (b) com um composto de fórmula geral (VII), em que os símbolos Z e Y possuem as significações definidas antes; e

   d) (1) fazer a separação do composto de fórmula (VI); ou (ii) eliminar o metanol do composto de fórmula geral (VIII):

   em que os radicais R¹, R³, R³, r\ Y e Z possuem as significações definidas antes, na mistura dos compostos obtidos na alínea (c); ou (iii) separar um composto de fórmula geral (VIII) da mistura dos compostos obtidos na alínea (c) e eliminar o metanol que contém; ou
3. 3) (c) separar os compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo W representa um grupo de fórmula (CH^O)gCHCHGOgCHg e CH₃0*CH=CC0gCH₃, na mistura dos compostos obtidos na alínea (b); e (d) (i) fazer-se reagir um composto de fórmula geral (I) em que os símbolos W possui as significações definidas antes, com um composto de fórmula geral (VII), em que os símbolos Y e Z possuem as significações definidas antes; ou (ii) fazer-se reagir um composto de fórmula geral (I) em que o símbolo W representa um grupo de fórmula (GH₃Q)₂CHCHCQ₂CH₃, com um composto de fórmula geral (VII).

   e eliminar o metanol do composto assim formado; ou (iii) eliminar o metanol do composto de fórmula geral (T) emm que o símbolo W representa um grupo de fórmula ÍCF^O^CHCHGOgCHge fazer reagir o fórmula geral (VII), composto assim formado com um composto

   Jem que os sxmbolos Y e Z possuem as significações anteriormente definidas.

   _ 73 _

   Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 6, caracterizado pelo facto de os passos (a) e (b) serem realizados na presença de metanol.

   - 38 Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I), caracterizado por:

   • i) (a) fazer-se reagir um composto de fórmula geral (XIV):

   em que os radicais $ , R², R³ e R⁴ possuem as significações definidas na reivindicação 1, com ortoformato de trimetilo;

   (b) fazer-se reagir o composto obtido na alínea (a) com um composto de fórmula geral ROGH em que o radical R representa

   O um metal; e (c) fazer-se reagir o composto obtido na alínea (b) com um composto de fórmula geral (III); ou ii) (a) fazer-se reagir um composto de fórmula geral (XIV).

   em que os radicais R^, R², R³ e possuem as significações definidas na reivindicação 1, com um carboxilato de dimetoxi-metilo;

   (b) fazer-se reagir o composto obtido na alínea (a) com um composto de fórmula geral ROGH em que o símbolo

   O

   R representa um metal; e

   c) fazer-se reagir o composto obtido na alínea (b) com um composto de fórmula geral (III); ou iii) (a) fazer-se a ciclização de um composto de fórmula geral (IX),

   X 2 3 4 em que os radicais R , R , R e R^ possuem as significações definidas na reivindicação 1, a fazer reagir o composto obtido com ortoformato de trimetílo ou com carboxilato de dimetoxi-metilo;

   (b) fazer reagir o composto obtido na alínea (a) com um composto de fórmula geral ROCHg em que o símbolo R representa um metal; e (c) fazer reagir o composto obtido na alínea (b) com um composto de fórmula geral (III).

   - 9» Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de os passos (b) e (c) serem efectuados na presença de metanol*

   - 10» Processo para a preparação de um composto em que os radicais r\ R^, R^ e R^ representam independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo(C^-C^), Alcoxi(C^-C^), acetoxi ou acilo, caracterizado pelo facto de:

   i) fazer-se reagir um composto de fórmula geral (XIV),

   12 3 4 em que os radicais R , R , R e R possuem as significações anteriormente definidas, com ortoformato de trimetilo ou ii) (à) fazer-se a ciclização de um composto de fórmula geral (IX), ι ρ o λ em que os radicais R , R , R e R possuem as significações anteriormente definidas, e (b) fazer-se reagir o composto assim formado com ortoformato de trimetilo ou com carboxilato de dimetoxi-metiloj ou iii) fazer-se reagir um composto de fórmula geral (IX), em que os radicais R^·, R², R³ e R⁴ possuem as significa ções anteriormente definidas, com um anidrido de ácido e com ortoformato de trimetilo a uma temperatura adequada; ou iv) fazer-se reagir um composto de fórmula geral (XIV), em que os radicais F¹, R², R³ e R⁴ possuem as significa ções anteriores definidas, com um carboxilato de dimetoxi -metilo.

   - 11» Processo de acordo com qualquer das reivin dicações 1, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, caracterizado pelo facto de os radicais R³ e R⁴ representarem todos o átomo de hidrogénio.

   68 - 12^a Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (X) numa forma práticamente pura,

   CH.OCHz a partir de uma mistura constituida por um composto de fórmula geral (X) e por um acetal e por um acrilato, caracterizado por:

   <X) fazer-se contactar uma solução aquosa de uma base e da referida mistura para proporcionar um composto de fórmula geral (XI), em que o símbolo M representa um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso e o símbolo n representa o inteiro 1 ou 2;

   β) fazer-se contactar o composto obtido na alínea («0 com um ácido para proporcionar um composto de fórmula (XII),

   CH.OH e

   -tf) fazer-se reagir o composto obtido na alínea (β) com metanol na presença de um ácido forte;

   e separar-se o composto cie fórmula (XI) ou (XII) no passo (<A) ou (β).

   - 13* Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (XI), e seus estereoisómeros, em que o símbolo M representa um metal alcalino e o símbolo n representa o inteiro 1, caracterizado pe lo facto de se juntar um composto da fórmula (XIII), e um alcóxido de um metal alcalino e um formato de alquilo em tetra-hidrofurano a uma temperatura adequada.

   14^a Processo para a preparação de um compost de fórmula geral (XII),

   H.OH e dos seus estereoisómeros, caracterizados por: a) fazer-se contactar o composto de fórmula geral (XII),

   CH.OH e um alcóxido de um metal alcalino e um formato de alquilo em tetra-hidrofurano a uma temperatura adequada; e

   71 b) fazer contactar o composto assim formado com um ácido adequa do.

   A requerente reivindica as prioridades dos pedidos de patente britânicos apresentados em 16 de Novembro de