Изобретение относитс к способу получени новых производных пиридо (2,3-d)пиримидина , которые вл ютс исходными соеднненн мн в синтезе биологически активных пкримндинкарбоновых кислот. В лнтературе 1 описаны производные пиридо (2,3-d) пнримиднна общей формулы N И где R - морфолнно-, пиперидино-, пирролиднногруппа; R - водород, этил, обладающие высокой биологической активностью . Однако в литературе отсутствуют сведени о производных пиридо (2,3-d)пиримидина общей формулы , J N/и V где RI - водород, низший алкил, ацил; Rt - цианогруппа, низщнй алкокснкарбонил , низший алканоил. Использование известной в органической химии реакции циклизации этил-4-(этил-2-цианоэтил )-амино-2-фенилпиримнднн-5-карбоксилата под действием этилата натри с образованием соответствующего производного тетрагидропиридо(2,3-d) пиримидина 2 применительно к производным пиримидина общей формулы II г- R,-li JЦ S-CKj-CHj-, i l«rftI где RI и Rj имеют указанные значени ; Rj - низщий алкил. гюзвадило получить новые производные пиpHflo (2,3-d) пиримидина, общей формулы , вл ющиес полупродуктами в синтезе био логически активных соединений. Согласно изобретению предложенный способ получени производных пиридо (2,3-d) пиримидина общей формулы заключаетс в том, что производное пиримидина общей формулы П подвергают взаимодействию с сильным основанием, например гидридом натри , в среде инертного органического растворител , например диметоксиэтана, диоксана , диметилового эфира этилеигликол , предпочтительно при нагревании, например при температуре кипени реакционной смеси, гтолученное при этом соединение общей формулыо . -0-Ч где RI и Rz имеют указанные значени , подвергают дегидрированию, предпочтительно хлоранилом при кип чении в среде бензола , с последующим выделением целевого продукта . Из ацильных групп, обозначенных символом Rb могут быть выбраны формильна , ацетильна , этоксикарбонильна , бензилоксикарбонильна и бепзонльна группы, особенно предпочтительна ацетильна группа . Под низшей алкильной группой, обозначенной символом RI, подразумеваетс алкнльна группа, имеюща 1-4 углеродных атомов, например метнльна , этильна или бутильна группа. Предпочтительны метильна и этильна группы. Под низшей алкоксикарбонйльной или низшей алканоильной группой, обозначенными символом RS, подразумеваетс соответственно алкоксикарбонильна или алканоильна группа, содержаща 2-5 углеродных атомов, например этоксикарбонильна , метоксикарбонильна , пропоксикарбонильна , ацетильна или пропионильна группа. Реакци циклизации протекает при нагревании в растворителе в присутствии основного катализатора, обычно используемого в реакции Дикмана, например металлического натри или кали , гидрида натри или этоксида натри , способствующего реакции внутримолекул рной циклизации исходного соединени с образованием соединени II. В этой реакции можно достичь лучших результатов, если добавить каталитическое количество метанола, этанола или лк)бого другого низшего спирта. В качестве растворителей дл использовани в этой реакции пригодны такие ароматические углеводороды , как бензол или толуол, такие эфиры. как дкоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметокСИЭТЛ НОЛ или диметиловый эфир диэтиленГ .МНКОЛЯ. Температура реакции практически не ограничение предпочтительна температура { 0--180 С. Соединение II и какой-либо известный агент дегидрогенизации, такой как 2,3-дихлор-5 ,6-дициано-1,4-бензохинон, тетрахлрр-1 ,4-бензохинон (хлоранил), тетрацианоэтилен , палладийуглерод, N-бромсукцинимид, двуокись марганца или двуокись селена, совместно нагревают в течение короткого промежутка времени при температуре, близкой к температуре кипени вз того растворител . Соединение П можно нагревать в среде названного растворител без использовани агента дегидрогенизации или соединение П можно непосредственно нагревать до температуры , превышающей Точку его плавлени , в результате чего образуетс соединение 1. Предпочтителен инертный растворитель , например ароматический углеводород, такой как бензол, толуол, или ксиЛол, эфир, такой как диоксан, или спирт, как метанол или этанол. Температура реакции 60- 2бО°С. Пример I. 8-Этил-2-(4-метил-1-пнперазинил )-5,8-дигидро-5-оксопнридо (2,3-d) пиримидин-б-карбонова кислота. Смесь, содержащую 3,0 г 8-этил-2-(4-метил-1-пиперазинил )-5,8-дигидро-5-оксопиридo (2,3-d)пиpимидин-6-кapбoнитpнлa, 270 мл уксусной кислоты и 150 мл концентрированной сол ной кислоты, нагревают при 90°С 25 ч. Затем смесь выпаривают под вакуумом досуха. Полученный остаток подвергают нейтрализации путем добавлени 5°/о-ного йодного раствора гидроокиси натри и экстрагируют хлороформом. После высушивани экстракт выпаривают, получают кристаллический остаток, который затем перекристаллизовывают из этанола и получают 2,6 г продукта , т.пл. 232-233°С. Пример 2. 8-Этил-2-(4-этил-1-пиперазйнил ) -5,8-днгидро-5-оксопиридо (2,3-d) пиримидин-6-карбонова кислота. Повтор ют ту же процедуру, что описана в примере 1, но с использованием 8-этил-2- (4-этил-1 -пиперазинил) -5,8-днгидро-5-оксопиpидo (2,3-d)пиpимидин-6-кapбoнитpилaПoлученный продукт имеет т.пл. 228-230°С. Пример 3. Гидрохлорид 8-этил-5,8-дигидро-5-оксо-2- (1-пиперазинил)-пиридо (2,3-d)nHримидин-6-карбоновой кислоты. Смесь, содержащую 5,0 г 2-(4-ацетил-1-пиперазинил )-8-этил-5,8-дигидро-5-оксопиридо (2,3-d) пнримидин-6-карбонитрила, 200 мл уксусной кислоты и 200 мл концентрированной сол ной кислоты, нагревают 3 ч при 90°С. Смесь выпаривают под вакуумом досуха . К полученному остатку добавл ют небольшое количество концентриропанной сол ной кислоты. Образовавшийс гндрохлорид собирают и промывают этанолом, получают 4,7 г продукта с т.пл. выше 300°С. Пример 4. 8-Этил-5,8-дигидро-2-{4-метил-l-пипepaзинил )-5-oкcoпиpидo(,3-d)пиpимидин-6-карбонова кислота. К растаору гигюбромида натри , полученного добавлением 3,8 г брома к смеси, содержащей 10 мл диоксана и 16 мл 15%-ного водного раствора гидроокиси натри , при охлаждении до температуры ниже 10°С добавл ют 2,0 г 6-ацетил-8-этил-5,8-дигидро-2- (4-метил-1-пиперазинил)-5-оксопиридо(2,3-d )пиримидина при посто нном перемешивании . После выстаивани смеси в течение 2 ч при комнатной температуре бромоформ, образовавшийс в качестве побочного продукта реакции, удал ют экстракцией хлороформом . Водный щелочной слой нейтрализуют уксусной кислотой, выпадает кристаллический осадок, который собирают и перекристаллизовывают из разбавленного этанола . При этом получают продукт с т.пл. 232--233°С. Пример 5. Этил-8-этил-2-(4-метил-1-пиперазинил ) -5,8-дигидро-5-оксопирндо(2,3-д) пиримидин-6-карбоксилат . К раствору 3 г этил-8-зтил-2-(4-метил-1-пиперазинил )-5-оксо-5,б,7,8-тетрагидропиридо (2,3-д)пиримидин-6-карбоксилата в 100 мл сухого бензола добавл ют 2,8 г хлоранила и в течение 30 мин смесь нагревают с обратным холодильником. После охлаждени выпавщий осадок отфилътровывают и кристаллизуют из диметнлформамида, получают 2,8 г продукта с т.пл. 146-147°С. Пример 6. 8-Этил-2-(4-метил-1-пиперазинил )-5,8-дигидpo-5 oкcoпиpидo(2,3-d)пиpимидин-6-карбонитрил . 2 г 8-этил-2-(4-метил-1-пиперазинил)5-oкгo-5 ,6,7,8-тeтpaгидpoпиpидo(2,3-d)пиpимидин-6-карбонитрила непосредственно нагревают при 220°С 7 мин и после охлаждени перекристаллизовывают из метанола, получают 1,7 г продукта с т.пл. 255-258°С. Пример 7. Этил-8-этил-2-(4-метил-1-пиперазинил ) -5,8-дигидpo-5-oкcoпиpидo{2,3-d) пиримидин-6-карбоксилат . К раствору 4,0 г этил-4-(этил-2-этоксикарбонилэтил ) -амино-2- (4-метил-1 -пиперазинил )-пиримидин-5-карбоксилата в 10 мл 1,2-диметоксиэтана добавл ют 0,75 г 50°/о-ного гидрида натри и смесь нагревают с обратным холодильником. После удалени растворител полученный остаток нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют хлороформом . Экстракт промывают водой, сушат безводным сульфатом натри , растворитель отгон ют и получают промежуточный продукт, который в случае необходимости перекрнсталлизовывают из смеси н-гексан-ацетон с образованием 8-этнл-2- (4-метил-1-пиперазинил )-5-oкco-5,6,7,8-гeтpaгидpoпиpидo(2.3-d) пиримидин-6-карбоксилата в чистом виде. т.пл. 97-100°С. Полученный таким образом промежуточный тетрагидроэфир раствор ют в бензоле и смесь нагревают с обратным холодильником 1,5 ч. Выпавшее после охлаждени вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из диметнлформамида, получают продукт с т.пл. 146-147°С. Пример 8. 8-Этил-2-(4-метил-1-пиперазйиил )-5,8-дигидpo-5-oкcoпиpидo(2,3-d)пиpими дии-б-карбонитрил. К смеси, содержащей этнл-4-(этил-2-цианоэтил )-амино-2-(4-метил-1-пиперазинил )1Мримидин-5-карбоксилат и 10 мл диоксана, добавл ют 0,8 г 50%-ного гидрида натри при комнатной температуре и посто нном перемешивании и смесь нагревают 30 мин с обратным холодильником. После удалени растворител полученный остаток нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют хлороформом . Экстракт обрабатывают, как в примере 7, и получают промежуточное соединение , которое в случае необходимости перекристаллизовывают из «-гексана-ацетона с образованием 8-этил-2-(4-метил-1-пиперазинил ) -5- OKCO - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо (2,3-d}пиpимидин-6-кapбoнитpилa в чистом виде, т.пл. 172-174С. Тетрагидрокарбокитрил раствор ют в 100 мл обезвоженного бензола и к раствору добавл ют 2,5 г хлоранила. Смесь нагревают 30 мин с обратным холодильником. Выпавшее после охлаждени вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из мет нола , в результате получают 2,9 г продукта с т.пл. 255-258°С. Пример 9. 2-(4-Ацетил-1-пиперазинил)-8-этил-5 ,8-дигидpo-5-oкcoпиpидo(2,3-d)пиpимидин-6-карбонитрил . К смеси, содержащей 5,0 г этил-2-(4-ацетил - 1 -пиперазинил) - 4 -(этил-2-цианоэтил)-аминопиримидин-5-карбоксилата и 50 мл диметилового эфира этиленгликол , добавл ют 2,0 г 50%-ного гидрида натри . Затем смесь 1 ч нагревают при 95°С. Смесь выпаривают под вакуумом до посто нного веса и полученный остаток нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют хлороформом. Растворитель выпаривают из экстракта, получают промежуточное соединение масл ной консистенции - 2-(4-аце1ИЛ-1-пиперазинил)-8-этил-5-oкco-5 ,5,7,8-тeтpaгидpoпиpидo(2,3-d) пиримидик-6-карбонитрил. Без последующей очистки полученный нитрил раствор ют в 50 мл бензола и добавл ют к раствору 2,5 г хлоранила. В течение 30 мин смесь нагревают с обратным холодильником. Припавшее после охлаждени пещсстпо отфильтровывают , промывают бензолом и перекристаллизовывают из метано-па, получают 3,4 г продукта с т.пл. 317°С. Пример 10. Этил-2-(4-ацетил-1-пипера.чинил )-8-этил-5,8-дигидро-5-)КСОпиридо(2,3-и) 1 иримидин-б карбоксилат. Следу методике, описанной в примере 9. но использу в качестве исходного материала этил-2-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4-(этил-2-этоксикарбонилэтил )-аминопирнмидин-5««арбоксилат , получают продукт, т.пл. которого 208-210°С (с разложением). Пример 1/. 6-Ацетил-8-этил-5,8-дигидро-2- (4-метил-1- пиперазинил)-5-оксопиридо (2,3-d) пиримидин. Следу методике, описанной в примере 9, но использу в качестве исходного соединени этил-2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)-4- (этил -3-оксобутил) -аминопиримидин-5-карбоксилат , получают продукт, т.пл. которого 198- 200°С. Пример 12. 8-Этил-5,8-дигидро-5-оксо-2-{I -пиперазинил) -пиридо (2,3-d) пиримидин-6-карбонова кислота. Использу в качестве исходного соедииени 5,0 г (4-этйл-2-этоксикарбонилэтил)-амино-2- (1 -пиперазинил) -пиримидин-5-карбоксилата , тем же способом, что в примере 9, получают промежуточное соединение - этил-5 ,8-дигидро-8-этил-5-оксо-2-(1-пиперазинил -пиpидo(2,3-d)пиpимидин-6-кapбoкcилaт. При желании это промежуточное соединение перекристаллизовывают из .ацетона, т.пл. чистого вещества 156-158°С. Карбоксилат раствор ют в 30 мл 7%-ного водного раствора гидроокиси натри при нагревании в течение 20 мин при 90С, После охлаждени полученный раствор нейтрализуют уксусной кислотой , получают в осадке вещество, которое отфильтровывают, перекристаллизовывают из диметилформамида. Таким образом получают 4,3 г продукта, т.пл. 253-255°С. Пример 13. 8-Этил-5,8-дигидро-5-оксо-2- (1 -пиперазинил) -пиридо (2,3-d) пиримидин-б-карбонова кислота. Использу в качестве исходного соединени 10,0 г этил-(4-этил-8-оксобутил)-амино-2- (I -пиперазинил) -пиримидин-5-карбоксилата , на основе методики, описанной в примере 9, получают 6-ацетил-8-этил-5,8-дигидро -5- оксо -2- (I -пипepaзинил)-пиpидo(2,3-d)пиримидин . Промежуточное соединение в количестве 7,8 г без дополнительной очистки обрабатывают и окисл ют, как в примере 4, получают продукт с т.пл. 253-255°С. Пример 14. Этил-4-(этил-2-этоксикарбонил9тил )-амино-2-(4-метил-1-пиперазинил)-пиримидин-5-карбоксил ат. К раствору 3,9 г этил-4-хлор-2-(4-метил-i -пимеразинил) -пиримидин-5-карбоксилата н 10 мл диметилового эфира диэтиленгликол добав.ч ют 2,4 г этил-3-этиламинопропионата и 1,3 г бикарбоната натри . Полученную смесь 2 ч нагревают при 140-ISO C. После удалени растворител остаток помепгают в хлоро4н рм. Хлороформениый растнор промывают водой, сушат и выпаривают , образуетс масл нистое вещество, которое пропускают через силикагель с хлороформом в качестве элюента, получают продукт в чистом виде. Структура его подтверждена ИК-спектрами и спектром ЯМР. Пример 15. Этил-4-(этил-2-цианоэткл)-амино-2- (4-мет ил-1-пиперазинил )-пиримидин-5-карбоксилат . Следу методике, описанной в примере И, и использу 1,6 г 3-этиламинопропионитрила вместо этил-3-этиламннопропионата, получают масл нистый продукт. Пример 16. 5,8-Дигидро-8-этнл-2-(1-пиперазинил )-5-оксопиридо (2,3-d) пирнмидин-6-карбонова кислота. 5,0 г этнл-5,8-днгидро-8-этил-5-оксо-2-(1-пиперазинил ) - пиpидo(2,3-d)пиримидин-6-карбоксилата раствор ют в 30 мл Т /о-ного водногораствора гидроокиси натри , нагрева при 90°С 20 мин. После охлаждени полученный раствор нейтрализуют уксусной кислотой, выпадает осадок, который отфильтровывают и перекристаллизовывают из диметилформамида . Таким образом получают 4,3 г продукта с т.пл. 253-255С. Пример 17. 5,8-Дигидро-8-этил-2-(4-метил-1-пиперазинил )-5-оксопиридо (2,3-tl) ни- . римидин-6-карбоиова кислота. 4.5г пропил-5,в-дигидро-8-этил-2-(4-метил-1-пиперазинил ) -5-оксопиридо (2,3-d) пи- , римидин-6-карбоксилата раствор ют в 30 мл lOVo-Horo водиого раствора карбоната иатри при нагревании в течение 30 мин при 95°С. После охлаждени полученный раствор нейтрализуют уксусной кислотой, выпадает осадок, который отфильтровывают и перекристаллизовывают из диметилформамида. Таким образом получают 3,8 г продукта, т.пл. которого 232-233°С. Припер 18. 5,8-Дигидро-8-этил-2-(1-пиперазинил ) -5-оксопиридо (2,3-d) пиримидин-6-карбоиова кислота. 1.6г этил-2-(4-ацетил-1-пиперазинил)-5,8-дигидро-8-этил-5-оксопиридо (2,3-d )пиримидин-6-карбоксилата раствор ют в 30 мл Ю /оного водного раствора гидроокиси натри при нагреваиии в течение J ч при 90-95°С. В результате нейтрализации реакционной смеси уксусной кислотой после ее охлаждени получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из диметилформамида и получают 1,1 г продукта в чистом виде . Формула изобретени I. Способ получени производных пиридо (2,3-Н)пиримиднна общей формулы
TTY
Л,-к (П
Ч
С2«5 .
где Ri - водород, низший алкил, аиил; Ri - цианогруппа, низший алкоксикарбонил , низший а.:1каноил, отличающийс тем, что производное пиримидина общей формулы
N N-COORj
- ,-сн-в
J( 2
СгНб
(II)
где RI и R имеют указанные значени ;
Ra - низший алкил,
подвергают взаимодействию с сильным основанием; напри.мер гидридом натри , в среинертного органического растворител , например диметоксиэтана, дйоксана, диметилового эфира этиленгликол , полученное при этом соединение общей фор.мулы
О
-1 у-4 X J
(III)
N N
HS
где RI и Ra имеют указанное значение; подвергают дегидрированию с последующим выделением целевого продукта.