TWI621614B - 4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的製備方法 - Google Patents

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卡爾 伯恩哈德 林賽
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科麥農股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms

Abstract

本發明提供一種4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的製備方法。此方法係以水作為反應介質，及藉由一或多個叔胺觸媒催化進行。發現基本上不含有機溶劑的水基反應，能藉由添加一或多個叔胺觸媒製反應介質進行，以提供良好產量。此提供一潔淨反應及生產高產量之所欲產物。

Description

4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的製備方法
本發明係有關一種生產4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的新穎方法。此方法係在水為反應介質且以一或多個叔胺觸媒催化進行。使用一或多個叔胺觸媒結合水為反應介質，使此方法較已知的生產方法理想，由於此方法更對環境友善及降低生產成本。
殺菌活性化合物嘧菌酯的製備方法記載在國際專利公開案號WO 98/18767，其中水係使用作為唯一的反應介質。然而，該方法提供的產量相當低且需要的反應時間。為了增加產量，需添加氟化鉀至反應混合物，但是氟化鉀係具有高度毒性及對金屬腐蝕，及因此用於大規模應用是不理想的。由WO 98/18767提供的結果來看，不使用氟化鉀而有高產量的嘧菌酯只在使用有機溶劑諸如甲苯代替水作為反應介質才得到。於實驗室規模，高產量的嘧菌酯亦被提供當進行反應作為熔化物，亦即不用反應介質。然而，此程序不利於大規模生產，由於不僅熔化物難以攪拌，而且於純化期間難以溶解有機化合物亦即起始物質及產物，導致低產量。
使用1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(稱為DABCO)作為觸媒，製備非對稱4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物係揭示於國際專利公開號WO 2001/72719。使用DABCO作為觸媒增加產量及降低反應時間。此方法據陳述係在有機溶劑中進行。然而，該方法也可在水兩相系統進行，其據說係 有利於反應期間再次移除水。適用於此一水兩相系統的共溶劑據說係至少部分不融和於水之溶劑。
當生產非對稱4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物，使用DABCO之低催化負荷係描述在國際專利公開號WO 2006/114572中。此方法較佳係在有機溶劑中進行。再次陳述，此方法也可在水兩相系統中進行，其係有利於反應期間移除水。適用於此一水兩相系統的共溶劑據說係至少部分不融和於水之溶劑。
已描述在國際專利公開號WO 2008/043977中，奎寧環基或3-經取代N甲基吡咯烷基化合物作為成功的觸媒，使用於生產非對稱4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物。此被描述的方法較佳在有機溶劑中進行，但是此方法也可在水兩相系統中進行，其係有利於反應期間移除水。適用於此一水兩相系統的共溶劑係至少部分不融和於水之溶劑。
用於生產嘧菌酯的另一方法係描述於國際專利公開號WO 2008/075341中。此方法包含4個步驟，其中第一步驟包含使酚衍生物與鹼在有機溶劑中反應以得到酚鹽，其中水在反應期間從反應混合物中移除。第二及三步驟包含添加芳香族基質至反應混合物，及因此加熱至混合物。最終及第四步驟則包含溶劑的移除和隔離及純化基質。
美國專利公開申請案US 2010/0179320-A1中揭示又一方法，用於製造嘧菌酯。此方法涉及在路易士酸存在下嘧菌酯中間體的甲醯化步驟跟著一甲基化步驟。
本發明係有關一種非對稱4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的製 備方法。
大多數的先前技術描述水是不利的及必須移除，為了生產高產量的4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物。最終產物例如嘧菌酯在各種不同的有機溶劑中的隔離和純化已發現挑戰。然而，令人驚訝的是，目前已發現水基反應基本上不含有機溶劑，亦即相較於反應介質含量少於10w/w%，能進行以提供良好的產量，藉由添加一或多個叔胺觸媒至反應介質。此提供一潔淨反應及產生所欲高產量的產物。水的添加已發現可提供最終產物(I)例如嘧菌酯更簡單及方便的檢查。
相對於使用有機溶劑，使用水作為反應介質係更方便，因為低成本及對環境更友善。
於是，本發明提供通式(I)化合物的製備方法，
其包含：(a)使通式(II)化合物與通式R6-OH的醇類、或其之鹽類反應
(i)存在介於0.05和40莫耳%之間的一或多個叔胺觸媒；及(ii)使用水作為反應介質及其中反應介質含有少於10w/w% 有機溶劑；或是(b)使通式(III)化合物與通式(IV)化合物或其之鹽類反應
(i)存在介於0.05和40莫耳%之間的一或多個叔胺觸媒；及(ii)使用水作為反應介質及其中反應介質含有少於10w/w%有機溶劑；其中：LG代表本技術領域之已知任何合適的離去基(leaving group)。本技術領域具有通常知識者可選擇一合適的離去基。通常離去基包含鹵素，較佳為氯或溴；C1-C6烷氧基，較佳為甲氧基或乙氧基；C1-C6-烷磺醯氧基，諸如甲基磺醯氧基；C1-C6-鹵烷磺醯氧基，諸如三氟甲基磺醯氧基；芳磺醯氧基，諸如苯基磺醯氧基或萘基磺醯氧基，其中芳自由基如果合適的話可被一或多個鹵素或C1-6烷基取代，諸如苯基磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基及對-氯-苯基磺醯氧基。LG較佳為氯、溴、C1-C6烷基或具有氯的苯基磺醯氧基為最佳。
R1、R2、R3和R4相互獨立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、烷基羰基、甲醯基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或視情況地鹵素取代烷基、芳基、烷氧基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基。
R5係氫、鹵素、氰基、硝基、烷基羰基、甲醯基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或視情況地鹵素取代烷基、芳基、烷氧基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基，或任一以下自由基： 其中*代表連接至通式(I)之苯自由基的點。
R6係經取代或未經取代的芳基、或經取代或未經取代的雜環基或其之鹽類。
R7係氫、氟、氯或溴。限制條件是R6與以下自由基互相不同：
用於本發明之觸媒係一或多個叔胺。叔胺係指包含一個氮原子具有三個不同於氫的取代基之化合物，亦即具有通式R’R’’R’’’N之胺類，其中R’、R’’及R’’’每一獨立地為C1-C10(尤其是C1-C8)烷基、C3-C6環烷基、芳基(尤其是苯基)或芳基(C1-C4)烷基(尤其是芐基)；或二或三個R’、R’’及R’’’與氮原子接在一起，其連接至氮原子形成一、二或三個視情況稠合的及視情況含有第二或第三環氮原子的5-、6-或7-元脂環族環。這些取代基可相互獨立包含一或多個取代基。於本發明之一較佳具體例，叔胺係環胺，亦即具有通式R’R’’R’’’N之胺類，其中二或三個R’、R’’及R’’’與氮原子接在一起，其連接至氮原子形成一、二或三個視情況稠合的及視情況含有第二或第三環氮原子的5-、6-或7-元脂環族環。再次說明，這些環胺可包含一或多個取代基，例如此處所定義者。
於本發明之一較佳具體例，提供一方法，其中觸媒係選自以下一或多個根據通式VI至XIV的化合物：通式(VI)之哌啶基分子 通式(VII)之1,4-二氮雜雙環[2.1.1]己烷基分子 通式(VIII)之吡咯烷基分子 通式(IX)之叔胺基分子 通式(X)之氮雜基分子 通式(XI)之奎寧環基分子 通式(XII)之環六亞甲基四胺 通式(XIII)之三唑分子 通式(XIV)之1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基分子 其中： q係0、1、2、3、4或5；v係0、1、2或3；w係0、1、2、3或4；X係鹵素；Y係CH2N(CH3)2、H或C1-C4烷基；G係C、S、O或N；R10係獨立代表直鏈或分支鏈的烷基、經取代或未經取代的芐基、經取代或未經取代的苯基、鹵素、氰基、氫氧基、硝基、烷基羰基、烯丙基、甲醯基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或視情況地鹵素取代烷基、芳基、烷氧基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基；R11係獨立代表經取代或未經取代的1-3個碳原子的碳橋、或獨立代表直鏈或分支鏈烷基、經取代或未經取代的芐基、烷氧基、醇類、烯基、羰基或羧酸鹽；R12係獨立代表N(CH3)2、C3-C6經取代或未經取代的雜環基、經取代或未經取代的芐基、經取代或未經取代的苯基、直鏈或分支鏈烷基、鹵素、氰基、硝基、烷基羰基、甲醯基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或視情況地鹵素取代烷基、芳基、烷氧基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基；R13係獨立代表直鏈或分支鏈C1-C18烷基；R14、R15、R16、R17、R18及R19係相互獨立代表氫、鹵素、甲基、甲氧基、亞甲基或氰基；或獨立代表R14和R15、R16和R17、 R18和R19一起形成=O、=S、-N或=C(R30)(R31)，其中R30及R31係獨立為氫或R10；R20、R21、R22、R23、R24及R25係相互獨立代表氫、鹵素、烯基、炔基、烷基羰基、甲醯基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基、芳基、烷氧基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基芳基、雜環基、環烷基、烷氧基、芳氧基、環烷氧基，視情況經取代的矽氧基，或獨立代表R20和R21、R22和R23、R24和R25一起形成=O、=S、=N或=C(R30)(R31)，其中R30及R31係獨立為氫或R10；R26代表氫、鹵素、烯基、炔基、烷基羰基、甲醯基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基、芳基、烷氧基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基芳基、雜環基、環烷基、烷氧基、芳氧基、環烷氧基，視情況經取代的矽氧基。
於本發明之另一較佳具體例，提供一方法，其中觸媒係選自以下一或多個根據通式VI至XIV的化合物：通式(VI)之化合物，其中w係0、1或2；G為碳或氧；R10為烷基，較佳為C1-C4，最佳為甲基；R11係代表經取代或未經取代的1-3個碳原子的碳橋、或獨立代表直鏈或分支鏈的C1-C4烷基，較佳為1個架橋碳原子；或通式(VII)之化合物，其中w係0或1；R11係直鏈或分支鏈的烷基，較佳C1-C4直鏈或分支鏈烷基，及最佳為甲基；或通式(VIII)之化合物，其中w係0或1；R10係直鏈或分支鏈的C1-C6烷基、烯丙基、或經取代或未經取代的芐基，較佳為直鏈C1-C3 烷基、烯丙基、未經取代的芐基，最佳為甲基、烯丙基、未經取代的芐基；R11係直鏈或分支鏈的烷基、羰基或烯基，較佳為直鏈或分支鏈的烷基，及最佳為甲基；或通式(IX)之化合物，其中R10係直鏈或分支鏈C1-C8的烷基，較佳為直鏈或分支鏈C1-C4的烷基，及最佳為甲基或乙基；Y為CH2N(CH3)2、H或C1-C4烷基，較佳為CH2N(CH3)2、H或甲基，及最佳為CH2N(CH3)2或H；或通式(X)之化合物，其中q係0或1；R11係C1-C4的烷基，較佳為甲基或乙基，及最佳為甲基；或通式(XI)之化合物，其中該化合物為奎寧環、3-奎寧環醇或3-奎寧環酮或其之酸鹽；或通式(XII)之化合物係環六亞甲基四胺；或通式(XIII)之化合物，其中w係0或1；R10係氫氧基、烷氧基或C1-C4烷基，較佳為氫氧基、甲氧基或甲基，及最佳為氫氧基；R12係鹵素、氰基、硝基、烷氧基、C1-C4的烷基，較佳為鹵素、氰基、硝基或甲基；或通式(XIV)之化合物，其中w係0、1或2；R11係直鏈或分支鏈的烷基，較佳為C1-C4直鏈或分支鏈的烷基，及最佳為甲基。
在本發明之一更佳具體例，觸媒係選自以下一或多個化合物：通式(VI)之化合物，其係N-甲基呱啶或N-甲基嗎啉。
通式(VII)之化合物，其係1,4-二氮雜雙環[2.1.1]己烷。
通式(VIII)之化合物，其係(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇、1-烯丙基吡咯烷、甲基甲基脯胺酸鹽、N-甲基吡咯烷或甲基苯基脯胺酸鹽。
通式(IX)之化合物，其係N,N,N’,N’-四甲基甲烷-二胺或三乙基胺。
通式(X)之化合物，其係2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶並-[1.2-a]氮雜。
通式(XII)之化合物，其係環六亞甲基四胺。
通式(XIII)之化合物，其係1氫-苯[d][1.2.3]三唑-1-醇。
通式(XIV)之化合物，其係1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(稱為DABCO)。
在本發明之一最佳具體例，提供一方法，其中觸媒係選自以下一或多個化合物：1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、N-甲基吡咯烷、N-甲基呱啶、N-甲基嗎啉、環六亞甲基四胺、1,4-二氮雜雙環[2.1.1]己烷、奎寧環、3-奎寧環醇或3-奎寧環酮。
在本發明之一更佳具體例，提供一種通式(I)化合物的製備方法，
其包含使通式(II)化合物與通式R6-OH的醇類、或其之鹽類反應，
(i)存在介於0.05和40莫耳%之間的一或多個叔胺觸媒；及(ii)使用水作為反應介質，其係基本上不含有機溶劑；於本發明之一較佳具體例，提供一方法，其中：LG代表本技術領域之已知任何合適的離去基(leaving group)。本技術領域具有通常知識者可選擇一合適的離去基。通常離去基包含鹵素，較佳為氯或溴；C1-C6烷氧基，較佳為甲氧基或乙氧基；C1-C6-烷磺醯氧基，諸如甲基磺醯氧基；C1-C6-鹵烷磺醯氧基，諸如三氟甲基磺醯氧基；芳磺醯氧基，諸如苯基磺醯氧基或萘基磺醯氧基，其中芳自由基如果合適的話可被一或多個鹵素或C1-6烷基取代，諸如苯基磺醯氧基、對-甲苯磺醯氧基及對-氯-苯基磺醯氧基。LG較佳為氯、溴、C1-C6烷基或具有氯的苯基磺醯氧基為最佳。
R1、R2、R3和R4係獨立地代表氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、乙醯基、丙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、甲基、乙基、n-或i-丙基、n-、i-、s-或t-丁基、甲氧基、乙氧基、n-或i-丙氧基、硫甲基、硫乙基、甲基亞磺醯氧基、乙基亞磺醯氧基、甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、三氟乙氧基、硫二氟甲基、硫二氟氯甲基、硫三氟甲基、三氟甲基亞磺醯氧基或 三氟甲基磺醯氧基。更佳提供一方法，其中R1、R2、R3和R4係獨立地代表氫或甲基。最佳R1、R2、R3和R4係皆為氫。
於本發明之一較佳具體例，提供一方法，其中R5代表以下一自由基或其之混合物： 其中*代表連接至苯自由基的點。
更佳R5代表以下一自由基或其之混合物： ororor
其中*代表連接至苯自由基的點。
於本發明之一較佳具體例，提供一方法，其中R6代表以下基團：具有3至7環元之雜環，視情況由鹵素或由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基或C1-6鹵代烷氧基取代；或苯基或萘基，其之每一視情況一至五個由選自以下族群之 相同或不同的取代基取代，包含：
a. 鹵素、氰基、甲醯基、乙醯保護的甲醯基(例如二甲基或二乙基乙醯、1,3-二氧戊環-2-基、1,3-二氧雜環己烷-2-基)羧基、氨基甲醯、硫氨基甲醯、氨基羰基；
b. C1-8直鏈或分支鏈的烷基、氧烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫烷基、二烷氧基烷基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基，每一情況具有1至8個碳原子。
c. C2-6直鏈或分支鏈的烯基或烯氧基。
d. C1-6直鏈或分支鏈的鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫烷基、鹵代烷亞磺醯氧基或鹵代烷磺醯氧基，具有介於1和13個之間相同或不同之鹵原子。
e. C2-6直鏈或分支鏈的鹵代烯基或鹵代烯氧基，具有介於1和11個之間相同或不同之鹵原子。
f. C1-6直鏈或分支鏈的二烷基氨、烷基羰基、烷基羰基-氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳烷基-氨基羰基、二烷基氨基羰基氧基、烯基羰基或炔基-羰基。
g. C3-6環烷基或環烷氧基。
h. 雙重連結的C3-4亞烷基、C2-3氧亞烷基或C1-2二氧亞烷基，其之每一視情況一至四個由選自由氟、氯、橋氧基、甲基、三氟甲基及乙基組成的族群之相同或不同的取代基取代；或
i. 自由基
其中：R8係氫、氫氧基、C1-4烷基或C1-6環烷基；及R9係代表氫氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨、苯基或芐基；或代表C1-4烷基或烷氧基，視情況以氰基、烷氧基、硫烷基、烷基氨基、二烷基氨基或苯基取代；或代表C2-4烯氧基或炔氧基；或代表苯甲醯、苯甲醯乙烯基、肉桂醯基、雜環基；或代表苯烷基、苯烷氧基或雜環基烷基，每一情況具有1至3個碳原子在烷基基團上，及每一情況視情況在環基團中一至三個由鹵素及/或直鏈或分支鏈C1-4烷基或烷氧基取代。
更佳R6係視情況一至五個苯基由選自氟、氰基、甲醯基或乙醯保護的甲醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基的取代基取代，每一情況直鏈或分支鏈C1-4烷基或鹵代烷基或代表自由基：
其中R8為氫，及R9為氫氧基、甲氧基或乙氧基。
最佳R6為2-氰基苯基(即通式R6-OH的醇類為2-氰基苯酚)。
於本發明之一較佳具體例，提供一方法，其中R7為氫、氟或氯，最佳為氫。於一較佳具體例，R1、R2、R3及R4為氫，R5為 oror
或其之混合物，R6係2-氰基苯基，及R7為氫。
於以上定義，及除非特定，否則：
(a)飽和或未飽和烴鏈，諸如烷基、亞烷基、烯基或炔基，可為直鏈或分支鏈。合適、且除非特定，否則具有1至10個碳原子的烷基及烷基衍生鏈，及具有2至10個碳原子的烯基及烯基衍生鏈和炔基及炔基衍生鏈。烴鏈可包含雜原子(例如它們可為烷氧基、硫烷基或烷基氨基團)及亦可為一或多個由例如鹵原子及/或氫氧基(例如鹵代烷基、鹵代烷氧基、氫氧烷基)取代。
(b)鹵素或鹵代基意指氟、氯、溴或碘。合適地，鹵素或鹵代基意指氟、氯或溴。最合適地，鹵素或鹵代基意指氟或氯。
(c)芳基係芳香族、一或多個環烴環，諸如例如苯基、萘基、蒽基、菲基。合適地，芳基係苯基或萘基，以及最合適為苯基。
(d)雜環基係飽和或未飽和(及可為芳香族)，環化合物其中至少一環元係雜原子，亦即不同於碳的原子。假如環包含數個雜原子，它們可為相同或不同。合適的雜原子係氧、氮或硫。環成份可與其他碳環或雜環、稠合環或橋接環一起形成多環系統。合適地，雜環基可為一或雙環系統，及更合適地，一或雙芳香環系統。雜環基可被一或多個取代，合適地以甲基、乙基或鹵素取代。
(e)環烷基係飽和碳環化合物，其可與其他碳環稠合或橋接環一起形成多環環系統。多環環系統也可接合至雜環基或環系統。
上述一般或較佳自由基定義可應用於通式(I)之最終產物及用於製備通式(I)所需之起始物質。
於更佳具體例，本發明之方法包含：使通式(IIa)化合物
其中LG和R7如前定義，及R5a係以下之一自由基： oror
與2-氰基苯酚或其之鹽類(合適者為2-氰基苯酚鈉或2-氰基苯酚鈉鉀)如上定義之存在介於0.05和40莫耳%之間的一或多個叔胺觸媒。
特別，本發明提供一種甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑之製備方法，甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑諸如根據通式(Ia)的甲基(E)-2-{2-[6-(2-氰基酚氧)-嘧啶-4-基氧]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯(嘧菌酯)，
或其之中間體，諸如根據通式(Ib)的甲基(E)-2-{2-[6-(2-氰基酚氧)-嘧啶-4-基氧]苯基}醋酸酯(DMA)。
在本發明之一很佳具體例，提供一通式(Ia)化合物的製備方法，其包含：a)使2-氰基苯酚與通式(II)化合物反應
(i)存在介於0.05和40莫耳%之間的一或多個叔胺觸媒；及(ii)使用水作為反應介質，其係基本上不含有機溶劑；或b)使通式(III)化合物與通式(IV)化合物或其鹽類反應
(i)存在介於0.05和40莫耳%之間的一或多個叔胺觸媒；及(ii)使用水作為反應介質，及其中反應介質含有少於10w/w%有機溶劑；其中LG如先前定義。
而且，在本發明之又一很佳具體例，提供一種用於製備通式(Ib)化合物的方法，其包含：a)使2-氰基苯酚與通式(II)化合物反應
(i)存在介於0.05和40莫耳%之間的一或多個叔胺觸媒；及(ii)使用水作為反應介質，及其中反應介質含有少於 10w/w%有機溶劑；或b)使通式(III)化合物與通式(IV)化合物或其鹽類反應
(i)存在介於0.05和40莫耳%之間的一或多個叔胺觸媒；及(ii)使用水作為反應介質，及其中反應介質含有少於10w/w%有機溶劑；其中LG如先前定義。
假如本發明之產物為通式(Id)化合物(亦即化合物(I)其中R5為甲基-丙酸甲酯)，則此化合物(Id)可轉化為通式(If)化合物(亦即化合物(I)其中R5為2-(3-甲氧基)丙烯酸酯)；
於是，本發明更關於一種用於製備通式(If)化合物的方法
其包含：a)使通式(IId)化合物與通式R6-OH的醇類、或其之鹽類 反應
(i)存在介於0.05和40莫耳%之間的一或多個叔胺觸媒；及(ii)使用水作為反應介質，及其中反應介質含有少於10w/w%有機溶劑；或b)使通式(III)化合物與通式(IVd)化合物或其之鹽類反應
(i)存在介於0.05和40莫耳%之間的一或多個叔胺觸媒；及(ii)使用水作為反應介質，及其中反應介質含有少於10w/w%有機溶劑；至於製備通式(Id)化合物
及通過一甲醯化步驟將通式(Id)化合物轉化成通式(Ie)化合物，及通過一甲基化步驟和視情況之隔離及純化將此通式(Ie)化合物轉化成通式(If)化合物；其中：LG、R1、R2、R3、R4、R6、及R7如先前定義。
於製備通式(If)化合物：首先通式(Id)化合物在一溶劑(例如非質子有機溶劑)中，甲醯化藥劑、路易士酸及鹼(較佳為有機鹼)存在下，於溫度範圍自-20至200℃進行，通過甲醯化步驟轉化，以致於獲得通式(Ie)化合物。通式(Ie)化合物之隔離及純化不一定須要，然此係視使用於甲醯化和甲基化步驟中之特定反應條件而定。甲基化步驟係在甲基化藥劑及鹼(alkali)存在下，於溫度範圍自-20至100℃進行，以獲得通式(If)化合物。
路易士酸之範例為四氯化鈦、三氯化鋁、氯化甲基鋁、氯化錫、氯化鐵、氯化鋅及三氟化硼乙醚，較佳為四氯化鈦。路易士酸之使用量應確保甲醯化步驟的順利，例如每使用1.00莫耳當量之通式(Id)化合物，路易士酸之使用量為0.1至6.0莫耳當量，較佳為1.0至3.0莫耳當量。
甲醯化藥劑之範例為甲酸甲酯、甲酸乙酯、鄰甲酸三甲酯及鄰甲酸三乙酯，較佳為鄰甲酸三乙酯。甲醯化藥劑之使用量應確保甲醯化步驟的順利，例如每使用1.00莫耳當量之通式(Id)化合物，甲醯化藥劑之使用量為1.0至10.0莫耳當量，較佳為1.0至3.0莫耳當量。
有機鹼之範例為胺類及烷氧金屬，較佳為叔胺，比如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、吡啶。有機鹼之使用量應確保反應的順利，例如每使用1.00莫耳當量之通式(Id)化合物，有機鹼之使用量為0.2至10.0莫耳當量，較佳為2.0至6.0莫耳當量。
鹼之範例為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、二碳酸鈉、二碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉及叔丁醇鈉，較佳為氫氧化鈉和氫氧化鉀。鹼之使用量應確保甲基化步驟的順利，例如每使用1.00莫耳當量之通式(Id)化合物，鹼之使用量為0.8至6.0莫耳當量，較佳為1.0至2.0莫耳當量。甲基化藥劑之範例為硫酸二甲酯、鄰甲酸三甲酯、氯甲烷、溴甲烷及碘甲烷，較佳為硫酸二甲酯。甲基化藥劑之使用量應確保甲基化步驟的順利，例如每使用1.00莫耳當量之通式(Id)化合物，甲基化藥劑之使用量為0.8至6.0莫耳當量，較佳為1.0至3.0莫耳當量。
甲醯化步驟較佳係在非質子溶劑中進行，其不能貢獻或接受質子。非質子溶劑之範例包含鹵代烴類、苯、飽和烴類、二甲基亞碸，較佳為鹵代烴類，諸如二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷及氯苯。
適合進行甲基化步驟的介質可為極性或非極性溶劑，諸如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丁醇、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯。
在一較佳具體例，通式(Id)化合物係通式(Ib)化合物，以及通式(If)化合物係通式(Ia)化合物，即包含顯示如下之次序的方法：
起始物質R6-OH及通式(II)、(III)、(IV)化合物及通式(I)最終產物可以不同之可能的異構型式之純異構物出現，例如E或Z異構物，或假如適當，比如不同之可能的異構型式之混合物，特別是雜異構物，諸如例如E/Z異構物。
本發明方法之進行係使用實質上不含任何有機溶劑的水作為反應介質。「實質上不含」之用語係指反應介質含有相較反應介質含量少於10w/w%之有機溶劑。
於一較佳具體例，反應介質含有少於9w/w%之有機溶劑，較佳少於8w/w%之有機溶劑，更佳少於7w/w%之有機溶劑，又更佳少於6w/w%之有機溶劑，以及最佳少於5w/w%之有機溶劑。
於一更佳具體例，反應介質含有少於4.5w/w%之有機溶劑，較佳少於4w/w%之有機溶劑，更佳少於3w/w%之有機溶劑，又更佳少於2w/w%之有機溶劑，以及最佳少於1w/w%之有機溶劑。
於一又更佳具體例，反應介質含有少於0.9w/w%之有機溶劑，較佳少於0.8w/w%之有機溶劑，更佳少於0.6w/w%之有機溶劑，又更佳少於0.5w/w%之有機溶劑，以及最佳少於0.4w/w%之有機溶劑。
於一最佳具體例，反應介質含有少於0.3w/w%之有機溶劑，較佳少於0.2w/w%之有機溶劑，更佳少於0.1w/w%之有機溶劑，又更佳少於0.05w/w%之有機溶劑，以及最佳完全不含有機溶劑。
假如任何有機溶劑出現，它們可以起始物質出現，例如自製備起始物質所需之先前製程步驟及/或於習用之生產設備(反應器、管件等)中。於是，本發明方法係使用少於1.0w/w%之有機溶劑進行，較佳無有機溶劑故意或非故意出現/添加於反應介質中，及較佳在此條件下，使用的起始物質及反應設備儘可能不含絲毫有機溶劑。
此有機溶劑之範例係脂肪族、脂環族和芳香族烴類，諸如石油醚、正己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、萘；鹵代烴類，諸如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷；雜-芳香族溶劑，諸如吡啶或經取代的吡啶，例如2,6-二甲基吡啶：醚類，諸如二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷及苯甲醚；酮類，諸如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮和環己酮；腈類，諸如乙腈、丙腈、n-和i-丁腈及苯甲腈；氨化物，諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、N-甲基-吡咯烷酮和六甲基磷酸三醯胺；酯類，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯和醋酸異丙酯；亞碸類，諸如二甲基亞碸及環丁碸；醇類，諸如乙醇、甲醇、丁醇或異丙醇。
此發明之意義內，任何能催化反應的叔胺化合物被視為觸媒。叔胺如此選擇以保持惰性，有別於其催化性，在此條件下，即其不會與任何起始物質或最終產物反應。因此，觸媒或包含觸媒的反應介質可多 次重複使用。
關於有機溶劑係指任何不同於水的溶劑，其在環境溫度為液體，及在此處所描述的反應條件下係惰性的。此發明之意義內，任何起始材料、中間體、產品或觸媒不被考慮為反應介質的一部分。
此外，此發明的方法較佳於酸受體存在下進行。適用的酸受體是所有普通的無機和有機鹼。這些包括例如鹼土金屬氫氧化物和鹼金屬氫氧化物、醋酸鹽、碳酸鹽、二碳酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽及氫化物諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、二碳酸氫鈉、二碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫化鈣、氫化鈉和氫化鉀、胍基化合物、膦嗪(參見例如，黎比格施安，1996年，頁1055至1081)、丙-五磷化合物(參見例如，JACS，1990年，頁9421-9422)，二烷基醯胺金屬諸如二-異丙醯胺鋰，及叔胺類諸如該等如上文所述可能的溶劑或稀釋劑。特別適合的酸受體為鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬氫氧化物和鹼金屬碳酸鹽，尤其是氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸鈉。更適當地，酸受體是碳酸鉀或氫氧化鉀。酸受體的使用量相較於通式R6-OH之醇類或通式(IV)化合物係介於0.2至5等價酸受體，最佳酸受體的用量是0.5至4之間及最佳是1至3之間。
適當地，本發明的方法係在0.05至40mol%的觸媒存在下進行，觸媒係從一或多個通式(VI)到(XIV)化合物之中選出。最佳是任何數量的觸媒介於0.1至30mol%的觸媒，或0.1至20mol%的觸媒，或0.1至10mol%的觸媒是適合在本發明中使用，但是，最適當地，係使用介於0.2和7mol%之間。觸媒在反應過程中的莫耳百分比呈現係基於起 始化合物出現的最低量。
實施例係提供如下：
反應可在不同溫度下進行，例如溫度範圍50至130℃，適當溫度自60至125℃，通常在溫度自70至120℃，例如自80至110℃。
本發明的方法可以依觸媒、鹼及反應溫度在任何壓力下進行，但適當地介於1-10Bar之間。對於具有低沸點的觸媒，藉由在高於大氣壓力的壓力下反應，可使用較高的溫度，及如果需要，反應可以在大氣壓力下進行。一般情況下，可在壓力從1至8Bar，適當地在壓力從1到5Bar，通常在壓力從1到2Bar，例如在環境壓力下進行反應。
對於本發明方法之進行，每莫耳通式(II)化合物，使用通式R6-OH之醇類自0.8至5莫耳，通常0.9至3莫耳，及較佳0.95至1.2莫耳；及每莫耳通式(III)化合物，使用相似量(0.8至5莫耳，通常0.9至3莫耳)的通式(IV)化合物。
對於本發明方法之進行，使用作為反應介質的水的量較佳 係以一比率(w/w)相較於任何一以最高重量出現的起始物質化合物(亦即，偶合成份)出現，水：偶合成份高於0.2：1，亦即較佳每1重量份的任何一以最高重量出現的兩偶合成分，超過0.2重量份的水。關於此一水作為反應介質，在總重量/體積上沒有上限，但為了方便處理製程及/或最終產品的檢查，較佳是每1重量份的任何一以最高重量出現的兩偶合成分，少於10重量份的水。較佳是少於6重量份的水及更佳是少於4重量份的水。水和以最高重量出現的偶合成分之間的較佳比率係10：1至1：5，較佳係6：1至1：4及最佳係4：1至1：3。
偶合成分在反應介質中係成對出現，或基於反應順序，a)R6-OH及通式(II)化合物；或b)通式(III)化合物及通式(IV)化合物。
本發明的方法是藉由混合用於反應兩個偶合成分，視情況和酸受體一起在室溫下進行。水和觸媒(全部或部分)然後添加至反應混合物，及通常在高溫下攪拌反應混合物。然而，可在任何階段(全部或部分)添加觸媒開始反應。藉由例如視覺或分析手段，反應被判定為完成之後，檢查反應混合物，及使用該技術領域中眾所周知的傳統技術隔離產物。如上述，觸媒可在任何階段添加(全部或部分)，但在通式R6-OH之醇類不存在或通式(IV)化合物不存在下，較佳觸媒不分別與一般通式(II)化合物或通式(III)化合物混合。最佳的添加順序係將通式R6-OH之醇類或通式(IV)化合物添加至含有水和鹼的反應混合物，接著順序是添加觸媒及/或通式(II)化合物或通式(III)化合物。按照此添加順序易於提升較高的產物產量。
用於進行本發明之方法，作為起始化合物所需之通式R6-OH之醇類是商業可得，或使用文獻上的方法，由商業可得的起始物質製成。
通式(II)化合物及通式(III)化合物可依例如美國專利號6,734,304中討論的內容製備(此處通過引用納入其中內容)。特別，通式(II)化合物，其中R5係甲基(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸酯)基團C(CO2CH3)=CHOCH3，及通式(II)化合物，其中R5係甲基-2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯)基團C(CO2CH3)CH(OCH3)2，可依國際專利公開號WO 92/08703中描述之3-(α-甲氧基)亞甲基苯並呋喃-2(3氫)-酮(衍生自苯並呋喃-2(3氫)-酮)與4,6-二氯嘧啶的反應製備。通式(II)化合物，其中R5係甲基(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸酯)基團也可藉由自其中R5係甲基-2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯)基團之通式(II)化合物消去甲醇(即藉由通式(II)化合物之去甲醇)製備，如描述在國際專利公開號WO 92/08703或WO 98/07707中。通式(II)化合物，其中R5係甲基-2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯)基團，也可如描述在英國專利公開號GB-A2291874中，藉由其中R5係甲基-2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯)基團之通式(IV)化合物與4,6-二氯嘧啶反應。使用之前其可通過已知技術純化或以自先前反應之非純化狀態使用，例如，在「一鍋(one-pot)」反應。
通式(IV)化合物也已知及可以已知方法製備，參考至美國專利號US6,734,304給定之內容。特別，通式(IV)化合物，其中R5為甲基-2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯)基團，可如描述在GB-A2291874中，從3-(α-甲氧基)亞甲基苯並呋喃-2(3氫)-酮製備。通式(IV)化合物，其中R5 係甲基(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸酯)基團可如描述在歐洲專利號EP-242081中之程序製備，或藉由通式(IV)化合物之去甲醇，其中R5為甲基-2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯)基團。此情況下，酚基在去甲醇前必需由例如苄基化保護，及然後去保護。
假如醇類起始物質之鹽類為所欲化合物(R6-OH及通式(IV)化合物)，此可現址或反應進行前製造，例如藉由醇類與酸受體反應。
以下實施例例示本發明。該等實施例非意圖必須代表本發明之所有測試操作，及無意圖以任何方式限制本發明。
(實施例)
這些實施例中：DABCO：1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷
DMF：二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
(實施例1)
於一設置有磁性攪拌器之500mL燒瓶中，添加(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧)苯)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(100克，97%純，302毫莫耳)、2-羥基苄腈(41克，341毫莫耳)及碳酸鉀(25.08克，181毫莫耳)。於環境溫度下添加水(50毫升)和N-甲基呱啶(2.86克，28.8毫莫耳)，然後在環 境溫度下混合物放在油浴上且開始加熱。將混合物加熱至120℃，超過20分鐘，及一旦外部溫度是大約80℃，開始攪拌。注意到一些氣體放出。在適度回流下將混合物在100℃攪拌5小時。接著，混合物冷卻至80℃及用乙酸乙酯(200毫升)稀釋，然後用水(100毫升)稀釋。兩相攪拌及分離。上面有機部分於真空40℃下蒸發至乾。原渣溶解在甲醇(200毫升)中回流，然後在該溫度慢慢加入水(30毫升)。該溶液允許在環境溫度下搖動超過1小時而自由冷卻，及溶液使用0.4g純嘧菌酯在40℃下播種。得到的漿料進一步冷卻至0℃超過20分鐘，及在該處保持另外的20分鐘，然後固體物藉由抽氣過濾回復及使用50毫升冷甲醇：水為4：1洗滌。濾餅於真空環境溫度下隔夜乾燥，提供產物嘧菌酯(114.68克，97%純，91.2%產率)如自由流動的淡棕色粉末。
(實施例2)
於一設置有磁性攪拌器之250mL燒瓶中，2-羥基苄腈(20.5克，170毫莫耳)懸浮在水(20.5克)中，之後氫氧化鉀(11.25克，80%，170毫莫耳)在水中(9.5毫升)的溶液添加超過2分鐘，及混合物變成均勻的。添加(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧)苯)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(50克，151毫莫耳)和N-甲基呱啶(2.0毫升，16.46毫莫耳)，然後得到的漿料於回流冷凝器加熱至100℃歷經4.5小時。該混合物允許冷卻至89℃超過30分鐘，及然後添加甲苯(100毫升)及水(50毫升)。兩相攪拌10分鐘，然後停止攪拌及相分離係快速的。下面的水相移除，然後上面的有機部分於60℃，通過旋轉蒸發蒸發至乾。殘渣於55℃溶解在甲醇(100克)中，然後加入水(20克)，接著加入0.2克純固體嘧菌酯。該混合物允許搖動而自由冷卻至 室溫(RT)及以此方式放置隔夜。得到的漿料進一步冷卻至0℃，及搖動30分鐘。固體物藉由抽氣過濾回復及使用15毫升冷甲醇：水為5：1洗滌，然後於真空環境溫度下隔夜乾燥，提供產物嘧菌酯(54.21克，94.7%純度，131毫莫耳，86.6%產率)。
(實施例3)
於一設置有磁性攪拌器之500mL燒瓶中，放置2-羥基苄腈(41克，341毫莫耳)、碳酸鉀(25.08克，181毫莫耳)及水(100毫升)。混合物加熱至70℃，及在該溫度下攪拌10分鐘。(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧)苯)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(100克，302毫莫耳)被添加(留心會發生二氧化碳快速放出)和1-甲基吡咯烷(0.269毫升，6.05毫莫耳)最後添加。混合物放在油浴上加熱至120℃(內部溫度115-117℃)藉以觀察一輕度回流。混合物在120℃保持5小時，然後冷卻至80℃及使用甲苯(100毫升)及水(50毫升)稀釋。兩相在該溫度下分離，及上面的有機相在真空60℃蒸發至乾。當甲苯整個移除，漿渣溶解在甲醇(100毫升)中然後允許搖動下冷卻至環境溫度。得到的漿料進一步冷卻至0℃超過15分鐘，然後過濾。固體物使用冷甲醇(20毫升)洗滌及真空下乾燥，提供110.35克的嘧菌酯(94.7%純，266毫莫耳，88.1%產率)如米黃色固體。
(實施例4)
於一50mL燒瓶中，2-羥基苄腈(4.1克，34.1毫莫耳)懸浮在水(4.1克)中，及之後懸浮液在油浴上加熱至70℃。氫氧化鉀(3.82克，34.1毫莫耳)50%溶液添加超過2分鐘，及混合物變成均勻的。添加(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧)苯)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(10克，30.2毫莫耳)和 DABCO(0.068克，0.605毫莫耳)，然後得到的漿料於回流冷凝器加熱至120℃歷經3小時。混合物允許冷卻至80℃超過30分鐘，及添加乙酸乙酯(20毫升)和水(15毫升)，及兩相混合物攪拌及形成乳化物。此允許冷卻至環境溫度，然後添加0.5克碳酸鉀，及相分離快速。有機部分於真空中蒸發至乾而給定一基於持續固化的琥珀油(12.86克，91.5%純度的嘧菌酯，29.2毫莫耳，96.5%粗產率)。
(實施例5)
於一250mL燒瓶中，2-羥基苄腈(20.5克，170毫莫耳)於環境溫度下懸浮在水(15克)中。氫氧化鉀(11.25克，170毫莫耳)在水中(9.5毫升)的85%溶液添加超過2分鐘，及混合物變成均勻的。添加N-甲基呱啶(1.5毫升，12.34毫莫耳)，隨後添加(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧)苯)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(50克，97%，151毫莫耳)，同時確保維持攪拌，然後得到的漿料於回流冷凝器下在油浴上加熱至120℃歷經4.5小時。該混合物允許冷卻至89℃超過30分鐘，及然後添加n-乙酸丁酯(100毫升)及水(50毫升)。兩相攪拌10分鐘，然後停止攪拌及相分離係快速的。下面的水相移除，然後上面的有機部分轉移至旋轉蒸發器，通過蒸餾於大約60℃移除10毫升，移除微量的水含量。又添加另外50毫升的n-乙酸丁酯，及物質使用純嘧菌酯(200毫克)在40℃下播種，然後該物質允許搖動而冷卻至環境溫度，接著進一步冷卻至0℃經歷10分鐘。固體物藉由抽氣過濾回復及使用冷n-乙酸丁酯(20毫升)洗滌，然後於真空環境溫度下乾燥2天，提供產物嘧菌酯(63.20克，84.9%純度，133毫莫耳，88%產率)。
(實施例6)
2-羥基苄腈(98%純度，5.2克，42.8毫莫耳)懸浮在水(5.2毫升)中成為漿料，及之後於環境溫度下逐滴添加氫氧化鉀(85%純度，2.70克，40.9毫莫耳)在水中(2.7克)的溶液。2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧)苯)乙酸甲酯(74.5%純度，10.0克，26.7毫莫耳)及最後添加DABCO(0.08克，0713毫莫耳)，然後加熱混合物至100℃經歷90分鐘，之後冷卻至60℃。添加乙酸乙酯(EtOAc)(25毫升)，隨後添加5%水性碳酸鉀(20毫升)，然後兩相攪拌良好及允許冷卻至室溫。15分鐘後，兩相分離，及有機部分於真空中蒸發至乾，提供半固態的棕色殘渣。殘渣懸浮在甲醇(17克)中及加熱至60℃，使所有物質溶解。溶液允許搖動下自由冷卻至室溫，及得到的漿料進一步冷卻至0℃。固體物通過過濾回復，及以冷甲醇(5毫升)洗滌，及然後於環境溫度下真空中乾燥，提供10.01克DMA(91.1%純度，25.5毫莫耳，95%產率)。
(實施例7)
2-羥基苄腈(98%純度，5.2克，42.8毫莫耳)懸浮在水(5.2毫升)中成為漿料，及之後於環境溫度下逐滴添加氫氧化鉀(85%純度，2.70克，40.9毫莫耳)在水中(2.7克)的溶液。2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧)苯)乙酸甲酯(74.5%純度，10.0克，26.7毫莫耳)及最後添加1-甲基吡咯烷(1.5毫升，12.34毫莫耳)，然後將混合物加熱至100℃經歷4小時，之後冷卻至60℃。添加乙酸乙酯(25毫升)，隨後添加5%水性碳酸鉀(20毫升)，然後兩相攪拌良好及允許冷卻至室溫。15分鐘後，兩相分離，及有機部分於真空中蒸發至乾，提供半固態的棕色殘渣。殘渣懸浮在甲醇(17克)中及加熱至60℃，使所有物質溶解。溶液允許搖動下自由冷卻至室溫，及得到的漿 料進一步冷卻至0℃。固體物通過過濾回復，及以冷甲醇(5毫升)洗滌，及然後於環境溫度下真空中乾燥，提供9.58克DMA(23.8毫莫耳，89%產率)。
(實施例8)
於具有溫控、冷凝器及機械攪拌的夾套的500毫升反應容器中，添加173克的二氯甲烷及冷卻至0℃。然後添加49.9克四氯化鈦，於所得的澄清溶液中，使用滴液漏斗於0℃添加18.2克(1.5當量)的甲酸甲酯。15分鐘後，使用滴液漏斗於0-5℃，添加甲基(E)-2-{2-[6-(2-氰基酚氧)-嘧啶-4-基氧]苯基}醋酸酯(DMA)(76.0克，95%純度)在130克二氯甲烷中之溶液超過30分鐘，於0-5℃導致暗棕色混合物。於0-5℃攪拌此混合物一達到30分鐘，就使用注射泵於0-5℃將50.6克(2.5當量)三乙胺添加超過2小時。溶液的顏色轉暗，及於0-5℃攪拌60分鐘。反應混合物於5-15℃小心地藉由加入400毫升的水驟冷。允許溫度於攪拌下升高至20-25℃超過30分鐘，及相分離。497克10.6%的碳酸鈉溶液、34.6克(1.5當量)硫酸二甲酯及6.21克(0.1當量)四丁基硫酸氫銨於25℃加至有機層。此混合物於25-30℃激烈攪拌一小時及相分離。有機相與228.3克40%水性硫代硫酸鈉*5分子水(2.0當量)及於25℃攪拌2.5小時以移除過量的硫酸二甲酯。相分離及有機相以200毫升1N氯化氫洗滌，真空濃縮及殘渣自110克甲醇(MeOH)再結晶。所得淡黃色結晶乾燥以產生66.5克97%純度嘧菌酯。
(比較例1)
於一設置有磁性攪拌器之250mL燒瓶中，放置(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧)苯)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(50克，151毫莫耳)、2-羥基苄腈 (20.5克，170毫莫耳)及碳酸鉀(12.54克，91.0毫莫耳)。在環境溫度下添加水(25毫升)，然後混合物放置在油浴上，溫度升高至120℃及在該溫度下攪拌22小時。油浴溫度下降至90℃，然後甲苯(100毫升)和水(50毫升)慢慢添加，同時確保維持良好攪拌。移除及棄置下面水相。上面有機相在旋轉蒸發器上在60℃蒸發至乾。物質於50℃溶解在甲醇(85毫升)中，然後允許搖動下冷卻。混合物使用0.1克嘧菌酯於30℃播種，然後冷卻至0℃及在該處保持30分鐘。結晶通過過濾回復，及使用甲醇(15毫升)洗滌，然後真空乾燥，提供45.90克嘧菌酯(97%純度，110毫莫耳，73%產率)如淡黃色固體物。
(比較例2)
於一設置有磁性攪拌器之500mL燒瓶中，(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧)苯)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(96.2克，97%，300毫莫耳)溶解在二甲基甲醯胺(106毫升)中及然後添加2-羥基苄腈(39.25克，329毫莫耳)在二甲基甲醯胺(39.25克)中之溶液。依序添加碳酸鉀(63.5克，459毫莫耳)及DABCO(0.34克，3.03毫莫耳)。混合物加熱至80℃ 75分鐘，然後通過真空蒸餾移除所有的二甲基甲醯胺。半固態殘渣冷卻至80℃，然後添加甲苯(168克)，隨後添加水(160毫升)。混合物在80℃攪拌30分鐘，然後乳化物倒入含有另外160毫升熱水之1升分液漏斗中。下面水相及中間相分開，及甲苯相轉移至500毫升燒瓶中。水相及中間相使用另外20毫升的甲苯在80℃攪拌，及然後兩相分離。結合的甲苯相於65℃真空蒸發，直到厚漿留下(130.45克)。此係於回流冷凝器下在60℃懸浮在甲醇(88克，110毫升)中，且攪拌直到均勻，然後允許於搖動下慢慢冷卻至環境溫度，放至 隔夜。此漿料進一步冷卻至2℃超過30分鐘，然後漿料過濾及使用冷甲醇(2x10毫升)洗滌。固體物經真空乾燥，提供97.57克嘧菌酯(98.4%純，79.4%產率)。
(比較例3)
於一設置有磁性攪拌器之500mL燒瓶中，(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧)苯)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(100克，97%純，302毫莫耳)於環境溫度下懸浮在二甲基甲醯胺(100毫升)中，及然後添加2-羥基苄腈(41克，341毫莫耳)及碳酸鉀(29.3克，212毫莫耳)。混合物放置在120℃油浴上。混合物在120℃下攪拌3小時，然後冷卻至80℃及使用甲苯(200毫升)稀釋，且在該溫度使用水(250毫升)洗滌。上面有機部分於60℃真空下蒸發至乾。此於55℃溶解在甲醇(125毫升)中，允許搖動下自由冷卻至環境溫度。所得漿料冷卻至0℃ 20分鐘，然後固體物通過抽氣過濾回復，使用冷甲醇(30毫升)洗滌及然後於環境溫度真空乾燥，提供產物嘧菌酯(103.2克，97.7%純，82.6%產率)如自由流動淡棕色粉末。
(比較例4)
於一設置有磁性攪拌器之500mL燒瓶中，(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧)苯)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(100克，97%純，302毫莫耳)懸浮在二甲基亞碸(100毫升)中，及然後添加2-羥基苄腈(41克，341毫莫耳)及碳酸鉀(29.3克，212毫莫耳)。混合物放置在100℃油浴上。混合物在100℃下攪拌3小時，於適度真空下藉由蒸餾移除任何產生的水。然後混合物冷卻至80℃及在該溫度使用甲苯(150毫升)稀釋及使用水(2x100毫升)洗滌。上面有機部分於60℃真空下蒸發至乾。此於55℃溶解在甲醇(125毫 升)中，允許搖動下自由冷卻至環境溫度，如適當使用純嘧菌酯(0.2克)播種。所得漿料冷卻至0℃ 20分鐘，然後固體物通過抽氣過濾回復，使用冷甲醇(30毫升)洗滌及然後於環境溫度真空乾燥，提供產物嘧菌酯(101.1克，97.6%純，80.8%產率)如自由流動淡棕色粉末。
先前實施例及比較例簡要整理在表1中。
(實施例9)
基於如提供用於實施例2中相同的反應條件和量，進行一系列實驗，除了使用不同量的水作為反應介質，反應介質包含各種不同量的甲苯。反應隨著時間及起始物質之轉化率，起始物質之轉化率隨著使用具有內部標準的氣相層析儀(GC)。結果提供於以下表2中。
表中c=比較，項目A、B、E、H、J之嘧菌酯的粗產率經測定分別為94.5%、94.2%、76.9%、74.7%、79.7%。

Claims (25)

  1. 一種通式(I)化合物的製備方法， 其包含：(a)使通式(II)化合物與通式R6-OH的醇類、或其之鹽類反應， (i)存在介於0.05和40莫耳%之間的一或多個叔胺觸媒；及(ii)使用水作為反應介質及其中反應介質含有少於10w/w%有機溶劑；或是(b)使通式(III)化合物與通式(IV)化合物或其之鹽類反應， (i)存在介於0.05和40莫耳%之間的一或多個叔胺觸媒；及(ii)使用水作為反應介質及其中反應介質含有少於10w/w%有機溶劑；其中：LG代表一離去基(leaving group)；R1、R2、R3和R4相互獨立地代表氫、鹵素、氰基、硝基、烷基羰基、甲醯基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或視情況地鹵素取代烷基、芳基、烷氧基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基； R5係氫、鹵素、氰基、硝基、烷基羰基、甲醯基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或視情況地鹵素取代烷基、芳基、烷氧基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基，或任一以下自由基： 其中*代表連接至通式(I)之苯自由基的點；R6係經取代或未經取代的芳基、或經取代或未經取代的雜環基；條件是R6與以下自由基： 不同；R7係氫、氟、氯或溴；其中莫耳百分比呈現是基於起始化合物出現的最低量； 其中偶合成分為(a)通式R6-OH及通式(II)化合物；或(b)通式(III)化合物及通式(IV)化合物。
  2. 如請求項1的方法，其中使用作為反應介質的水量係高於0.2：1(w/w)的水：偶合成份。
  3. 如請求項1的方法，其中該觸媒係選自以下一或多個根據通式VI至XIV的化合物：通式(VI)之分子 通式(VII)之1,4-二氮雜雙環[2.1.1]己烷基分子 通式(VIII)之吡咯烷基分子 通式(IX)之叔胺基分子 通式(X)之氮雜基分子 通式(XI)之奎寧環基分子 通式(XII)之環六亞甲基四胺 通式(XIII)之三唑分子 通式(XIV)之1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基分子 其中：係q0、1、2、3、4或5；v係0、1、2或3；w係0、1、2、3或4；Y係CH2N(CH3)2、H或C1-C4烷基；G係C、S、O或N；R10係獨立代表直鏈或分支鏈的烷基、經取代或未經取代的芐基、經取代或未經取代的苯基、鹵素、氰基、氫氧基、硝基、烷基羰基、烯丙基、甲醯基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基； R11係獨立代表經取代或未經取代的1-3個碳原子的碳橋、或獨立代表直鏈或分支鏈烷基、經取代或未經取代的芐基、烷氧基、醇類、烯基、羰基或羧酸鹽；R12係獨立代表N(CH3)2、C3-C6經取代或未經取代的雜環基、經取代或未經取代的芐基、經取代或未經取代的苯基、直鏈或分支鏈烷基、鹵素、氰基、硝基、烷基羰基、甲醯基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基；R14、R15、R16、R17、R18及R19係相互獨立代表氫、鹵素、甲基、甲氧基、亞甲基或氰基；或獨立代表R14和R15、R16和R17、R18和R19一起形成=O、=S、-N或=C(R30)(R31)，其中R30及R31係獨立為氫或R10；R20、R21、R22、R23、R24及R25係相互獨立代表氫、鹵素、烯基、炔基、烷基羰基、甲醯基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基、芳基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基芳基、雜環基、環烷基、烷氧基、芳氧基、環烷氧基，視情況經取代的矽氧基，或獨立代表R20和R21、R22和R23、R24和R25一起形成=O、=S、=N或=C(R30)(R31)，其中R30及R31係獨立為氫或R10；R26代表氫、鹵素、烯基、炔基、烷基羰基、甲醯基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基、芳基、烷氧基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基芳基、雜環基、環烷基、烷氧基、芳氧基、環烷氧基，視情況經取代的矽氧基。
  4. 如請求項1的方法，其中該觸媒係選自以下一或多個根據通式 VI至XIV的化合物：通式(VI)之分子 通式(VII)之1,4-二氮雜雙環[2.1.1]己烷基分子 通式(VIII)之吡咯烷基分子 通式(IX)之叔胺基分子 通式(X)之氮雜基分子 通式(XI)之奎寧環基分子 通式(XII)之環六亞甲基四胺 通式(XIII)之三唑分子 通式(XIV)之1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基分子 其中：q係0、1、2、3、4或5；v係0、1、2或3；w係0、1、2、3或4；Y係CH2N(CH3)2、H或C1-C4烷基；G係C、S、O或N；R10係獨立代表鹵素取代烷基、芳基、烷氧基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基；R11係獨立代表經取代或未經取代的1-3個碳原子的碳橋、或獨立代表直鏈或分支鏈烷基、經取代或未經取代的芐基、烷氧基、醇類、烯基、羰基或羧酸鹽；R12係獨立代表鹵素取代烷基、芳基、烷氧基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基； R14、R15、R16、R17、R18及R19係相互獨立代表氫、鹵素、甲基、甲氧基、亞甲基或氰基；或獨立代表R14和R15、R16和R17、R18和R19一起形成=O、=S、-N或=C(R30)(R31)，其中R30及R31係獨立為氫或R10；R20、R21、R22、R23、R24及R25係相互獨立代表氫、鹵素、烯基、炔基、烷基羰基、甲醯基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基、芳基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基芳基、雜環基、環烷基、烷氧基、芳氧基、環烷氧基，視情況經取代的矽氧基，或獨立代表R20和R21、R22和R23、R24和R25一起形成=O、=S、=N或=C(R30)(R31)，其中R30及R31係獨立為氫或R10；R26代表氫、鹵素、烯基、炔基、烷基羰基、甲醯基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基、芳基、烷氧基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基芳基、雜環基、環烷基、烷氧基、芳氧基、環烷氧基，視情況經取代的矽氧基。
  5. 如請求項3的方法，其中該觸媒係選自以下一或多個根據通式VI至XIV的化合物：通式(VI)之化合物，其中w係0、1或2；G為碳或氧；R10為烷基；R11係代表經取代或未經取代的1-3個碳原子的碳橋、或獨立代表直鏈或分支鏈的C1-C4烷基；或通式(VII)之化合物，其中v係0或1；R11係直鏈或分支鏈的烷基；或通式(VIII)之化合物，其中w係0或1；R10係直鏈或分支鏈的C1-C6烷基、烯丙基、或經取代或未經取代的芐基；R11係直鏈或分支鏈的烷基、 羰基或烯基；或通式(IX)之化合物，其中R10係直鏈或分支鏈C1-C8的烷基；Y為CH2N(CH3)2、H或C1-C4烷基；或通式(X)之化合物，其中q係0或1；R11係C1-C4的烷基；或通式(XI)之化合物，其中該化合物為奎寧環、3-奎寧環醇或3-奎寧環酮或其之酸鹽；或通式(XII)之化合物係環六亞甲基四胺；或通式(XIII)之化合物，其中w係0或1；R10係氫氧基、烷氧基或C1-C4烷基；R12係鹵素、氰基、硝基、烷氧基、C1-C4的烷基；或通式(XIV)之化合物，其中w係0、1或2；R11係直鏈或分支鏈的烷基。
  6. 如請求項5的方法，其中通式(VI)的化合物中，R10是C1-C4烷基，R11是1個架橋碳原子；通式(VII)的化合物中，R11是C1-C4直鏈或分支鏈烷基；通式(VIII)的化合物中，R10是直鏈C1-C3烷基、烯丙基、未經取代的芐基，R11是C1-C4直鏈或分支鏈烷基；通式(IX)的化合物中，R10是C1-C4直鏈或分支鏈烷基，Y是CH2N(CH3)2、H或甲基；通式(X)的化合物中，R11是甲基或乙基；通式(XIII)的化合物中，R10是氫氧基、甲氧基或甲基，R12是鹵素、氰基、硝基或甲基；以及通式(XIV)的化合物中，R11是C1-C4直鏈或分支鏈烷基。
  7. 如請求項6的方法，其中通式(VI)的化合物中，R10是甲基；通式(VII)的化合物中，R11是甲基；通式(VIII)的化合物中，R10是甲基、烯丙基、未經取代的芐基，R11是甲基；通式(IX)的化合物中，R10是甲基或乙基，Y是CH2N(CH3)2或H；通式(X)的化合物中，R11是甲基；通式(XIII)的化合物中，R10是氫氧基；以及通式(XIV)的化合物中，R11是甲基。
  8. 如請求項5的方法，其中該觸媒係選自以下一或多個化合物：1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、N-甲基吡咯烷、N-甲基呱啶、N-甲基嗎啉、環六亞甲基四胺、1,4-二氮雜雙環[2.1.1]己烷、奎寧環、3-奎寧環醇或3-奎寧環酮。
  9. 如請求項1至8中之任一項的方法，其中R1、R2、R3和R4係獨立地代表氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、乙醯基、丙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、甲基、乙基、n-或i-丙基、n-、i-、s-或t-丁基、甲氧基、乙氧基、n-或i-丙氧基、硫甲基、硫乙基、甲基亞磺醯氧基、乙基亞磺醯氧基、甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、三氟乙氧基、硫二氟甲基、硫二氟氯甲基、硫三氟甲基、三氟甲基亞磺醯氧基或三氟甲基磺醯氧基。
  10. 如請求項9的方法，其中R1、R2、R3和R4係獨立地代表氫或甲 基。
  11. 如請求項10的方法，其中R1、R2、R3和R4係每一為氫。
  12. 如請求項1的方法，其中R5代表以下一自由基： 其中*代表連接至苯自由基的點。
  13. 如請求項12的方法，其中R5代表以下一自由基： ororor 其中*代表連接至苯自由基的點。
  14. 如請求項1的方法，其中R6代表以下基團：具有3至7環元之雜環，視情況由鹵素或由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基或C1-6鹵代烷氧基取代；或苯基或萘基，其之每一視情況一至五個由選自以下族群之相同或不同的取代基取代，包含：a. 鹵素、氰基、甲醯基、乙醯保護的甲醯基、羧基、氨基甲醯、硫氨 基甲醯、氨基羰基；b. C1-8直鏈或分支鏈的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫烷基、二烷氧基烷基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基，每一情況具有1至8個碳原子；c. C2-6直鏈或分支鏈的烯基或烯氧基；d. C1-6直鏈或分支鏈的鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫烷基、鹵代烷亞磺醯氧基或鹵代烷磺醯氧基，具有介於1和13個之間相同或不同之鹵原子；e. C2-6直鏈或分支鏈的鹵代烯基或鹵代烯氧基，具有介於1和11個之間相同或不同之鹵原子；f. C1-6直鏈或分支鏈的二烷基氨、烷基羰基、烷基羰基-氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳烷基-氨基羰基、二烷基氨基羰基氧基、烯基羰基或炔基-羰基；g. C3-6環烷基或環烷氧基；h. 雙重連結的C3-4亞烷基、C2-3氧亞烷基或C1-2二氧亞烷基，其之每一視情況一至四個由選自由氟、氯、橋氧基、甲基、三氟甲基及乙基組成的族群之相同或不同的取代基取代；或i. 自由基 其中：R8係氫、氫氧基、C1-4烷基或C1-6環烷基；及R9係代表氫氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、苯基或芐基；或代表C2-4烯氧基或炔氧 基；或代表苯甲醯、苯甲醯乙烯基、肉桂醯基、雜環基；或代表苯烷基、苯烷氧基或雜環基烷基，每一情況具有1至3個碳原子在烷基基團上，及每一情況視情況在環基團中一至三個由鹵素及/或直鏈或分支鏈C1-4烷基或烷氧基取代。
  15. 如請求項1的方法，其中R6代表以下基團：具有3至7環元之雜環，視情況由鹵素或由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基或C1-6鹵代烷氧基取代；或苯基或萘基，其之每一視情況一至五個由選自以下族群之相同或不同的取代基取代，包含：a. 鹵素、氰基、甲醯基、乙醯保護的甲醯基、羧基、氨基甲醯、硫氨基甲醯、氨基羰基；b. C1-8直鏈或分支鏈的烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫烷基、二烷氧基烷基、硫烷基、烷亞磺醯氧基或烷磺醯氧基，每一情況具有1至8個碳原子；c. C2-6直鏈或分支鏈的烯基或烯氧基；d. C1-6直鏈或分支鏈的鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代硫烷基、鹵代烷亞磺醯氧基或鹵代烷磺醯氧基，具有介於1和13個之間相同或不同之鹵原子；e. C2-6直鏈或分支鏈的鹵代烯基或鹵代烯氧基，具有介於1和11個之間相同或不同之鹵原子；f. C1-6直鏈或分支鏈的二烷基氨、烷基羰基、烷基羰基-氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳烷基-氨基羰基、二烷基氨基羰 基氧基、烯基羰基或炔基-羰基；g. C3-6環烷基或環烷氧基；h. 雙重連結的C3-4亞烷基、C2-3氧亞烷基或C1-2二氧亞烷基，其之每一視情況一至四個由選自由氟、氯、橋氧基、甲基、三氟甲基及乙基組成的族群之相同或不同的取代基取代；或i. 自由基 其中：R8係氫、氫氧基、C1-4烷基或C1-6環烷基；及R9係代表C1-4烷基或烷氧基，視情況以氰基、烷氧基、硫烷基、烷基氨基、二烷基氨基或苯基取代。
  16. 如請求項14的方法，其中乙醯保護的甲醯基是二甲基或二乙基乙醯、1,3-二氧戊環-2-基、1,3-二氧雜環己烷-2-基。
  17. 如請求項14的方法，其中R6係視情況一至五個苯基由選自氟、氰基、甲醯基或乙醯保護的甲醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基的取代基取代，每一情況直鏈或分支鏈C1-4烷基或鹵代烷基或代表自由基： 其中R8為氫，及R9為氫氧基、甲氧基或乙氧基。
  18. 如請求項17的方法，其中R6為2-氰基苯基。
  19. 如請求項1的方法，其中R7為氫、氟或氯。
  20. 如請求項1的方法，其中該觸媒量係介於0.1與20mol%之間。
  21. 如請求項1的方法，用於製備通式(Ia)化合物，
  22. 如請求項1的方法，用於製備通式(Ib)化合物，
  23. 如請求項1的方法，用於製備通式(Id)化合物，
  24. 如請求項23的方法，其中該通式(Id)化合物更接受一甲醯化步驟，隨後一甲基化步驟以得到通式(If)化合物，
  25. 如請求項24的方法，其中該通式(Id)化合物係一通式(Ib)化合物，且該通式(If)化合物係一通式(Ia)化合物，該方法包含以下反應順序，
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