MXPA06011130A - Proceso para producir un compuesto de 5 - hidroxi - 4 - tiometilpirazol. - Google Patents

Proceso para producir un compuesto de 5 - hidroxi - 4 - tiometilpirazol.

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Abstract

Se hace reaccionar un compuesto de pirazol representado por la formula general (1) con un compuesto de azufre representado por la formula general (2) en la presencia de una base y formaldehido para producir un compuesto 5-hidroxi-4-tiometilpirazol representado por la formula general (3). De este modo, el compuesto 5-hidroxi-5-tiometilpirazol puede producirse facil y eficientemente. Este proceso permite al compuesto de 5-hidroxi-4-tiometilpirazol producirse facilmente en rendimiento elevado bajo condiciones moderadas a traves de una sola etapa sin la necesidad de utilizar algun aparato especial, catalizador costoso, metal de transicion, etc. Este es amistoso al medio ambiente debido a que no genera desechos sustancialmente nocivos derivados a partir de un catalizador, etc. El uso industrial del proceso es altamente apreciable.

Description

4-tiometilpirazol, este grupo clorometilo debe hacerse reaccionar con un compuesto de azufre orgánico (véase, Documento 1 de la Patente) . Sin embargo, este método no se satisface como el proceso industrial para producir un compuesto de 4-tiometilpirazol, debido a que la reacción comprende múltiples etapas y el rendimiento no es elevado debido a la dificultad en la monohalogenación selectiva del grupo metilo en la posición 4 del pirazol . En cuanto al proceso para producir el compuesto de 4-clorometilpirazol como la materia prima en el método descrito anteriormente, un . método para clorometilar directamente un compuesto de pirazol no sustituido en la posición 4 se conoce también (véase, el Documento 1 sin relación con la Patente) . Sin embargo, este método es problemático y apenas empleable como el método de producción industrial, debido a que la reacción se asocia con la sub-producción de un bis (clorometil) éter el cual es una sustancia carcinogénica . Además, no se conoce una reacción para tiometilar directamente un compuesto pirazol. (Documento 1 de la Patente) Publicación de Patente Internacional WO2004/013106 (Documento 1 sin relación con la Patente) Journal of Chemical Society, pp. 1205-1208 (1955) DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha demandado un método capaz de resolver estas desventajas en técnicas convencionales y para producir simple y fácilmente un compuesto de 5-hidroxi-4-tiometilpirazol en un buen rendimiento . Bajo estas circunstancias, los presentes inventores han realizado estudios intensivos en el proceso para producir un compuesto de ¦ 5-hidroxi-4-tiometilpirazol, como un resultado, se ha encontrado que sorprendentemente, cuando un compuesto de 5-hidroxipirazol representado por la fórmula (1) mostrado posteriormente se hace reaccionar con un compuesto de azufre representado por la fórmula (2) mostrada posteriormente en la presencia de una base y un formaldehído, se produce un compuesto de 5-hidroxi-4-tiometilpirazol representado por la fórmula (3) mostrado posteriormente. La presente invención se ha cumplido basada en este hallazgo. De acuerdo al proceso de la presente invención, que tiene tal constitución, un compuesto de 5-hidroxi-4-tiometilpirazol representado por la fórmula (3) puede producirse a partir de un compuesto de 5-hidroxipirazol representado por la fórmula (1) en un buen rendimiento a través de una sola etapa por un simple y fácil método de operación bajo condiciones moderadas sin utilizar un aparato de reacción especial o un catalizador costoso o metal de transición. Además, en el proceso de la presente invención, un residuo nocivo derivado a partir de un catalizador o metal de transición no se produce sustancialmente y por consiguiente, este proceso es amistoso con el medio ambiente y tiene un valor de utilidad industrial elevado. Además, de acuerdo a la modalidad para utilizar agua como el solvente en el proceso de la presente invención, se proporciona un proceso más amistoso con el medio ambiente que tiene un valor de utilidad industrial más elevado. (Modalidad de la Invención) La presente invención incluye, por ejemplo, las siguientes modalidades [1) a [6] . [1] Un proceso para producir un compuesto de 5-hidroxi-4-tiometilpirazol, que comprende: hacer reaccionar un pirazol representado por la fórmula (1) : (Fórmula Química 1) (en donde ¾. representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo de hidrocarburo aromático capaz de tener un sustituyente, o un grupo de heterocíclico capaz de tener un sustituyente, y R2 representa un grupo de retiro de electrón) con un compuesto de azufre representado por la fórmula (2) : (Fórmula Química 2) X-S (0)n-R3 (2) (en donde X representa un átomo de hidrógeno o un metal, R3 representa un grupo alquilo, un grupo hidrocarburo aromático capaz de tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico capaz de tener un sustituyente, y n representa 0 ó 2) en la presencia de una base y formaldehldo para producir un compuesto de 5-hidroxi-4-tiometilpirazol representado por la fórmula (3) : (Fórmula Química 3) ( 3 ) (en donde Rlr R2, 3 y n tienen los mismos significados como en lo anterior) . [2] El proceso para producir un compuesto de 5-hidroxi-4-tiometilpirazol como se describe en [1] , en donde n es 0. [3] El proceso para producir un compuesto de 5-hidroxi-4-tiometilpirazol como se describe en [1] , en donde n es 2. [4] El proceso para producir un compuesto de 5-hidroxi-4-tiometilpirazol como se describe en cualquiera de [1] a [3] , en donde el grupo de retiro de electrón representado por R2 es un grupo trifluorometilo. [5] El proceso para producir un compuesto de 5-hidroxi-4 -tiometilpirazol como se. describe en cualquiera de [1] a [3] , en donde el grupo de retiro de electrón representado por R2 es un grupo ciano. [6] El proceso para producir un compuesto de 5-hidroxi-4-tiometilpirazol como se describe en cualquiera de [1] a [3] , en donde el grupo de retiro de electrón representado por R2 es un grupo alcoxicarboxilo, un grupo carboxilo o una sal de metal del mismo.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención se describe en detalle posteriormente. En lo siguiente, a menos que se indique de otro modo, las "partes" y que indican una relación cuantitativa están en la base de masa.
(Proceso para producir un compuesto de 5 -hidroxi-4-tiometilpirazol) La presente invención se relaciona a un proceso para producir un compuesto de 5-hidroxi-4 -tiometilpirazol representado por la fórmula (3) , que comprende hacer reaccionar un compuesto de 5-hidroxipirazol representado por la fórmula (1) con un compuesto de azufre representado por la fórmula (2) en la presencia de una base y formaldehído. (Isómero) El compuesto de 5-hidroxipirazol representado por la fórmula (1) utilizado como la materia prima en la presente invención y el compuesto de 5-hidroxi-4 -tiometilpirazol representado por la fórmula (3) como el producto puede presentarse en la forma de un tautómero de ceto-enol. En la presente invención, el compuesto de materia prima y el producto se representan por una estructura basada en la forma enol como en las fórmulas (1) y (3) , aunque en la práctica, la relación composicional del tautómero de ceto-enol algunas veces varía dependiendo de por ejemplo, el solvente al disolver el compuesto e incluso en tal caso, la materia prima o el producto en el proceso de la presente invención incluye ambos isómeros de forma ceto/forma enol.
(Compuesto de 5-Hidroxipirazol) El compuesto de 5-hidroxipirazol representado por la fórmula (1) utilizado como la material prima en la presente invención se describe posteriormente. El método para obtener el compuesto de 5-hidroxipirazol representado por la fórmula (1) no se limita particularmente. Es decir, cualquier método en los siguientes ejemplos pueden utilizarse u otros métodos pueden también utilizarse .
(Ejemplos de Método de Síntesis) Con respecto al método de síntesis del compuesto de 5-hidroxipirazol , por ejemplo, Hiroshi Yamanaka et al., Hetero-Kan Kagobutsu no Kagaku (Chemistry of Heterocyclic Compounds) , Capítulo 5, Kodansha Scientific (1988) y J.A. Joule y K. Mills, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2a edición, capítulo 4.3.2.3, Pergamon (2000) puede referirse. Por ejemplo, un método para hacer reaccionar un compuesto de ß-cetoéster con una hidracina, más específicamente, un método en donde el l-metil-5-hidroxi-3-trifluorometilpirazol puede sintetizarse en un rendimiento de 49% llevando a reflujo 4 , 4 , 4-trifluoroacetoacetato de etilo y metilhidrazina con un solvente acuoso bajo calentamiento durante 2 horas, se reporta en Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol . 27, página 243 (1990) . De modo similar, un método para hacer reaccionar un diéster oxaloacético con una hidracina para obtener un compuesto de 3- (alcoxicarbonil) -5-hidroxipirazbl , y un método para convertir el grupo alcoxicarbonilo del compuesto obtenido dentro de un grupo ciano se describen en detalle en Kokai (Publicación de Patente Japonesa No Examinada) No. 10-287654. También, un método para obtener un compuesto de 3-ciano-5-hidroxipirazol por una reacción de un ácido a-cianosuccínico con una sal diazonio se describen Kokoku (Publicación de Patente Japonesa Examinada) No. 51-33556. (Sustituyente R ) En cuanto a la fórmula (1) que representa un compuesto de 5-hidroxipirazol el cual es el compuesto de materia prima en el proceso de la presente invención, ejemplos del sustituyente representado por ¾ en la fórmula (1) incluyen los siguientes: (1) un átomo de hidrógeno; (2) un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado que tiene un número de carbono de 1 a 6 (más adelante, en cuanto al número de carbono, por ejemplo, cuando el número de carbono es desde 1 a 6, éste se refiere simplemente como "Cl-C6"), tal como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo n-butilo, el grupo sec-butilo, el grupo ter-butilo, el grupo n-pentilo y el grupo n-hexilo; (3) un grupo hidrocarburo monocíclico o aromático de anillo condensado con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 6 a 14 , de preferencia desde 6 a 10, tal como el grupo fenilo y el grupo naftilo; el grupo hidrocarburo aromático puede tener uno o más sustituyentes tales como aquellos en lo siguiente (3.1) a (3.21): (3.1) un átomo de halógeno tal como bromo, cloro, fluoro y yodo, (3.2) un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo n-butilo, el grupo sec-butilo, el grupo ter-butilo, el grupo n-pentilo y el grupo n-hexilo, (3.3) un grupo hidroxilo, (3.4) un grupo alcoxi de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo n-propoxi y el grupo isopropoxi, (3.5) un grupo hidroxialquilo de C1-C6 lineal o ramificado como el grupo hidroximetilo y el grupo 1-hidroxietilo, (3.6) un grupo (alcoxi de C1-C6) - (alquilo de C1-C6) tal como el grupo metoximetilo, el grupo 1-metoxietilo y el grupo 1-etoxietilo, (3.7) un grupo haloalquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo fluorometilo, el grupo difluorometilo y el grupo trifluorometilo, (3.8) un grupo carboxilo, (3.9) una sal de metal de un grupo carboxilo, como se representa por una sal de metal álcali tal como sal de sodio, sal de potasio y sal de litio, y una sal de metal alcalinotérrea tal como sal de calcio, sal de bario y sal de magnesio, (3.10) un grupo (alcoxi de C1-C6) carbonilo lineal o ramificado tal como el grupo metoxicarbonilo y el grupo etoxicarbonilo, (3.11) un grupo arilcarbonilo con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 6 a 14, de preferencia desde 6 a 10, tal como el grupo benzoilo y el grupo naftoilo, (3.12) un grupo heteroarilcarbonilo monocíclico o de anillo condensado que tiene desde 1 a 4 heteroátomos los cuales son al menos un miembro seleccionado a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 5 a 14, de preferencia desde 5 a 10, tal como el grupo piridilcarbonilo, el grupo tienilcarbonilo y el grupo furilcarbonilo, (3.13) un grupo nitro, (3.14) un grupo amino, (3.15) un grupo mono o di- (alquilo de C1-C6) amino lineal o ramificado tal como el grupo metilamino, el grupo dimetilamino, el grupo etilamino y el grupo dietilamino, (3.16) un grupo (alquilo de C1-C6) carbonilamino lineal o ramificado tal como el grupo acetilamino, el grupo propionilamino y el grupo butirilamino, (3.17) un grupo hidroxicarbonil (alquilo de C1-C6) lineal o ramificado tal como el grupo hidroxicarbonilmetilo y el grupo 1-hidroxicarboniletilo, (3.18) un grupo (alcoxi de C1-C6) carbonil- (alquilo de C1-C6) lineal o ramificado tal como el grupo metoxicarbonilmetilo, el grupo 1-metoxicarboniletilo y el grupo 1-etoxicarboniletilo, (3.19) un grupo aminocarbonil- (alquilo de C1-C6) lineal o ramificado tal como el grupo aminocarbonilmetilo y el grupo 1-aminocarboniletilo, (3.20) un grupo (alquilo de C1-C6) aminocarbonilo lineal o ramificado tal como el grupo metilaminocarbonilmetilo, el grupo 1-metilaminocarboniletilo y el grupo 1-etilaminocarb niletilo, y (3.21) un grupo ciano; (4) un grupo heterocíclico monocíclico o aromático de anillo condensado que tiene desde 1 a 4 heteroátomos los cuales son al menos un miembro seleccionado a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, con el número de átomos que constituye el anillo que es desde 5 a 1 , de preferencia desde 5 a 10, como se representa por ejemplo por un grupo furilo, un grupo benzofurilo, un grupo piridilo, un grupo tienilo, un grupo benzotienilo, un grupo oxazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo isooxazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo pirazilo, un grupo pirimidinilo, un grupo indolilo, un grupo quinolinilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo benzimidazolilo, un grupo triazolilo y un grupo triazinilo; el grupo heterocíclico aromático puede tener uno o más sustituyentes tal como aquellos en lo siguiente (4.1) a (4.19): (4.1) un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo n-butilo, el grupo sec-butilo, el grupo ter-butilo, el grupo n-pentilo y el grupo n-hexilo, (4.2) un grupo hidroxilo, (4.3) un grupo alcoxi de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo n-propoxi y el grupo isopropoxi, (4.4) un grupo hidroxialquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo hidroximetilo y el grupo hidroxietilo, (4.5) un grupo (alcoxi de C1-C6) - (alquilo de C1-C6) lineal o ramificado tal como el grupo metoximetilo, el grupo metoxietilo y el grupo etoxietilo, (4.6) un grupo haloalquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo fluorometilo, el grupo difluorometilo y el grupo trifluorometilo, (4.7) un grupo carboxilo, (4.8) una sal de metal de un grupo carboxilo, como se representa por una sal de metal álcali tal como sal de sodio, sal de potasio y sal de litio, y una sal de metal alcalinotérrea tal como sal de calcio, sal de bario y sal de magnesio, (4.9) un grupo (alcoxi de C1-C6) carbonilo tal como el grupo metoxicarbonilo y el grupo etoxicarbonilo, (4.10) un átomo de halógeno tal como bromo, cloro, fluoro y yodo, (4.11) un grupo nitro, (4.12) un grupo amino, (4.13) un grupo mono o di- (alquilo de C1-C6) amino lineal o ramificado tal como el grupo metilamino, el grupo dimetilamino, el grupo etilamino y el grupo dietilamino, (4.14) un grupo (alquilo de C1-C6) carbonilamino lineal o ramificado tal como el grupo acetilamino, el grupo propionilamino y el grupo butirilamino, (4.15) un grupo ciano, (4.16) un grupo formilo, (4.17) un grupo (alquilo de C1-C6) carbonilo lineal o ramificado tal como el grupo metilcarbonilo y el grupo etilcarbonilo, (4.18) un grupo arilcarbonilo con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 6 a 14 , de preferencia desde 6 a 10, tal como el grupo benzoilo y el grupo naftoilo, y (4.19) un grupo heteroarilcarbonilo monocíclico o de anillo condensado que tiene desde 1 a 4 heteroátomos los cuales son al menos un miembro seleccionado desde un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 5 a 14, de preferencia 5 a 10, tal como el grupo piridilcarbonilo, el grupo tienilcarbonilo y el grupo furilcarbonilo; y (5) un grupo heterocíclico monocíclico o no aromático de anillo condensado que tiene desde 1 a 4 heteroátomos los cuales son al menos un miembro seleccionado a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre, con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 5 a 15, de preferencia desde 5 a 10, como se representa por ejemplo, por un grupo hidrofurilo, un grupo piranilo, un grupo tioranilo, un grupo tianilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo indolinilo, un grupo piperidinilo, un grupo imidazolidinilo y un grupo piperazinilo,- el grupo heterocíclico no aromático puede tener uno o más sustituyentes tales como aquellos en lo siguiente (5.1) a (5.19) : (5.1) un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo n-butilo, el grupo sec-butilo, el grupo ter-butilo, el grupo n-pentilo y el grupo n-hexilo, (5.2) un grupo hidroxilo, (5.3) un grupo alcoxi de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo n-propoxi y el grupo isopropoxi, (5.4) un grupo hidroxialquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo hidroximetilo y el grupo hidroxietilo, (5.5) un grupo (alcoxi de C1-C6) - (alquilo de C1-C6) tal como el grupo metoximetilo, el grupo metoxietilo y el grupo etoxietilo, (5.6) un grupo haloalquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo fluorometilo, el grupo difluorometilo y el grupo trifluorometilo, (5.7) un grupo carboxilo, (5.8) una sal de metal de un grupo carboxilo, como se representa por una sal de metal álcali tal como sal de sodio, sal de potasio y sal de litio, y una sal de metal alcalinotérrea tal como sal de calcio, sal de bario y sal de magnesio, (5.9) un grupo (alcoxi de C1-C6) carbonilo lineal o ramificado tal como el grupo metoxicarbonilo y el grupo etoxicarbonilo, (5.10) un átomo de halógeno tal como bromo, cloro, fluoro y yodo, (5.11) un grupo nitrilo, (5.12) un grupo amino, (5.13) un grupo mono o di (alquilo de C1-C6) amino lineal o ramificado tal como el grupo metilamino, el grupo dimetilamino, el grupo etilamino y el grupo dietilamino, (5.14) un grupo (alquilo de C1-C6) carbonilamino lineal o ramificado tal como el grupo acetilamino, el grupo propilamino y el grupo butirilamino, (5.15) un grupo ciano, (5.16) un grupo formilo, (5.17) un grupo (alquilo de C1-C6) carbonilo lineal o ramificado tal como el grupo metilcarbonilo y el grupo etilcarbonilo, (5.18) un grupo arilcarbonilo con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 6 a 14, de preferencia desde 6 a 10, tal como el grupo benzoilo y el grupo naftoilo, y (5.19) un grupo heteroarilcarbonilo monocíclico o de anillo condensado que tiene desde 1 a 4 heteroátomos los cuales son al menos un miembro seleccionado a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 5 a 14, de preferencia desde 5 a 10, tal como el grupo piridilcarbonilo, el grupo tienilcarbonilo y el grupo furilcarbonilo . (Sustituyente ¾. Preferido) Entre aquellos descritos anteriormente, en vista de la fácil disponibilidad, los siguientes son apropiadamente utilizables como el sustituyente Un grupo alquilo de C1-C6 como se representa por el metilo, y un grupo hidrocarburo aromático con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 6 a 1 , como se representa por fenilo se prefieren, y un grupo metilo y un grupo fenilo son más preferidos. (Grupo de Retiro de Electrón R2) El grupo de retiro de electrón representado por R2 en la fórmula (1) significa un grupo atómico capaz de retirar un electrón a partir de la otra parte por el efecto de inducción, un grupo hidrocarburo aromático que tiene tal grupo aromático, o un grupo heterocíclico aromático que tiene tal grupo atómico. Ejemplos específicos del grupo de retiro de electrón R2 incluye los siguientes: (1) un grupo haloalquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo difluorometilo y el grupo trifluorometilo; un grupo carboxilo; o una sal de metal de un grupo carboxilo, como se representa por una sal de metal álcali tal como sal de sodio, sal de potasio y sal de litio, y una sal de metal alcalinotérrea tal como sal de calcio, sal de bario y sal de magnesio; (2) un grupo (alcoxi de C1-C6) carbonilo lineal o ramificado tal como el grupo metoxicarbonilo y el grupo etoxicarbonilo; (3) un átomo de halógeno tal como bromo, cloro, fluoro y yodo; un grupo nitro; un grupo formilo; (4) un grupo (alquilo de C1-C6) carbonilo lineal o ramificado tal como el grupo metilcarbonilo (el grupo acetilo) y el grupo etilcarbonilo; (5) un grupo arilcarbonilo con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 6 a 14, de preferencia desde 6 a 10, tal como el grupo benzoilo y el grupo naftoilo; (6) un grupo heteroarilcarbonilo monócíclico o de anillo condensado que tiene desde 1 a 4 heteroátomos los cuales son al menos un miembro seleccionado a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 5 a 14, de preferencia desde 5 a 10, tal como el grupo piridilcarbonilo, el grupo tienilcarbonilo y el grupo furilcarbonilo; (7) un grupo aminocarbonilo, un grupo mono o di- (alquilo de C1-C6) aminocarbonilo lineal o ramificado tal como el grupo metilaminocarbonilo y el grupo dimetilaminocarbonilo; un grupo ciano; (8) un grupo hidrocarburo aromático que contiene, como el sustituyente, uno o más grupo atómico capaz de retirar un electrón a partir de la otra parte por el efecto de inducción, con el número de átomos que constituye el anillo que es desde 6 a 14, de preferencia desde 6 a 10, tal como el grupo clorofenilo (por ejemplo, 2 , 4-diclorofenilo) , el grupo carboxifenilo y el grupo nitrofenilo; y (9) un grupo heterocíclico monócíclico o aromático de anillo condensado que contiene, como el sustituyente, uno o más grupos atómicos capaz de retirar un electrón a partir de la otra parte por el efecto de inducción, y que tiene desde 1 a 4 heteroátomos los cuales son al menos un miembro seleccionado a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 5 a 14, de preferencia desde 5 a 10, tal como el grupo clorofurilo, el grupo clorobenzofurilo, el . grupo cloropiridilo, el grupo clorotienilo, el grupo carboxilbenzotienilo, el grupo nitrooxazolilo, el grupo cianobenzooxazolilo, el grupo clorotiazolilo, el grupo clorobenzotiazolilo, el grupo acetilisooxazolilo, el grupo benzoiltiadiazolilo, el grupo cloropirazilo, el grupo cloropirimidinilo, el grupo cloroindolilo, el grupo cloroquinolinilo, el grupo aminocarbonilpirazolilo, el grupo metilaminocarbonilimidazolilo, el grupo trifluorometilbenzoimidazolilo, el grupo metoxicarboniltriazolilo y el grupo clorotriazinilo . (Grupo R2 de Retiro de Electrón Preferido) Entre aquellos descritos anteriormente, en vista de estabilidad bajo la condición de reacción, es decir, en la presencia de una base, y una estabilidad eventual en el rendimiento, los siguientes son apropiadamente utilizables como el grupo R2 de retiro de electrón. Un grupo haloalquilo de C1-C6 como se representa por trifluorometilo; un grupo hidrocarburo aromático que contiene, como el sustituyente, uno o más grupos atómicos capaces de retirar un electrón a partir de la otra parte por el efecto de inducción, con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 6 a 14 , como se representa por 2 , 4-diclorofenilo; y un grupo ciano se prefieren, y un grupo trifluorometilo, 2 , 4-diclorofenilo y un grupo ciano son más preferidos . (Compuesto 5-Hidroxipirazol Preferido) Por consiguiente, ejemplos específicos del compuesto de 5-hidroxipirazol representado por la fórmula (1) incluye 5-hidroxi-3-trifluorometilpirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidroxipirazol, 3-acetil-5-hidroxipirazol, 3-benzoil-5-hidroxipirazol, 5-hidroxi-3- (3-piridilcarbonil) pirazol, 3-ciano-5-hidroxipirazol , 5-hidroxi-l-metil-3 -trifluorometilpirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidroxi-l-metilpirazol, 3-cloro-5-hidroxi-l-metilpirazol, 5-hidroxi-l-metil-3-nitropirazol, 5-hidroxi-l-metil-3- (2-tienilcarbonil) pirazol, 5-hidroxi-l-metil-3- (3-piridilcarbonil) irazol , 3 -dimetilaminocarbonil-5-hidroxi-l-metilpirazol, 5-hidroxi-l-metil-3- (4-trifluorometilfenil) pirazol, 3- (4-etoxicarbonilfenil) -5-hidroxi-l-metilpirazol, 3- (2, 4-diclorofenil) -5-hidroxi-l-metilpirazol, 3- (3 , 5-dinitrofenil) -5-hidroxi-l-metilpirazol, 3- (4-dimetilaminocarbonil) -5-hidroxi-l-metilfenilpirazol, 5- hidroxi-1-n-propil-3 -trifluorometilpirazol, 3-ciano-l-n hexil-5-hidroxipirazol , l-ter-butil-5-hidroxi-3 trifluorometilpirazol, l-ter-butil-3- (4-carboxifenil) -5 hidroxipirazol, 3- (4-acetilfenil) -l-ter-butil-5 hidroxipirazol, l-ter-butil-3- (4-cianofenil) -5 hidroxipirazol, 5-hidroxi-l-fenil-3-trilfuorometilpirazol, 3 ciano-5-hidroxi-l-fenilpirazol, 1- (4 -clorofenil) -3 etoxicarbonil-5-hidroxipirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidroxi-l (2-metilfenil) pirazol, 3 -etoxicarbonil-5-hidroxi-l- (2 metoximetilfenil) irazol, 1- (4-acetilfenil) -3-etoxicarbonil 5 -hidroxipirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidroxi-l- (3 nitrofenil) pirazol, 5-hidroxi-l- (2-metoxifenil) -3 trifluorometilpirazol, 5-hidroxi-3-trifluorometil-1- (4 trifluorometilfenil) pirazol, 1- (4-etoxicarbonilfenil) -5 hidroxi-3 -trifluorometilpirazol, 1- (4-dimetilaminofenil) -5 hidroxi-3-trifluorometilpirazol, 1- (4-acetilaminofenil) -5 hidroxi-3-trifluorometilpirazol, 1- (4 metoxicarbonilmetilfenil) -5-hidroxi-3-trifluorometilpirazol, 1- (4-dimetilaminocarbonilmetilfenil) -5-hidroxi-3-trifluorometilpirazol, 1- (4-cianofenil) -5-hidroxi-3 trifluorometilpirazol, 1- (2-naftil) -5 -hidroxi-3 trifluorometilpirazol, 1- (2-benzotiazolil) -5-hidroxi-3 trifluorometilpirazol, 5-hidroxi-l- (2-piridil) -3 trifluorometilpirazol y 5-hidroxi-l- (2-pirimidil) -3 trifluorometilpirazol .
(Compuesto de Azufre) El compuesto de azufre representado por la fórmula (2) se describe posteriormente. Ejemplos del sustituye representados por R3 en la fórmula (2) incluyen los siguientes: (1) un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo n-butilo, el grupo sec-butilo, el grupo ter-butilo, el grupo n-pentilo y el grupo n-hexilo; un grupo hidrocarburo monocíclico o aromático de anillo condensado con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 6 a 14, de preferencia desde 6 a 10, tal como el grupo fenilo y el grupo naftilo (el grupo hidrocarburo aromático puede tener uno o más sustituyentes , por ejemplo, un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo n-butilo, el grupo sec-butilo, el grupo ter-butilo, el grupo n-pentilo y el grupo n-hexilo, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo alcoxi de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo n-propoxi y el grupo isopropoxi, (4) un grupo hidroxialquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo ' hidroximetilo y el grupo hidroxietilo, (5) un grupo (alcoxi de C1-C6) - (alquilo de C1-C6) lineal o ramificado tal como el grupo metoximetilo, el grupo metoxietilo y el grupo etoxietilo, (6) un grupo haloalquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo fluorometilo, el grupo difluorometilo y el grupo- trifluorometilo, un grupo carboxilo, una sal de metal de un grupo carboxilo, como se representa por una sal de metal álcali tal como sal de sodio, sal de potasio y sal de litio, y sal de metal alcalinotérrea tal como sal de calcio, sal de bario y sal de magnesio, (7) un grupo (alcoxi de C1-C6) carbonilo lineal o ramificado tal como el grupo metoxicarbonilo y el grupo etoxicarbonilo, (8) un átomo de halógeno tal como bromo, cloro, fluoro y yodo, un grupo nitrilo, un grupo amino, (9) un grupo mono o di- (alquilo de C1-C6) amino lineal o ramificado tal como el grupo metilamino, el grupo dimetilamino, el grupo etilamino y el grupo dietilamino, (10) un grupo alquilcarbonilamino de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo acetilamino, el grupo propionilamino y el grupo butirilamino, un grupo ciano, un grupo formilo, (11) un grupo (alquilo de C1-C6) carbonilo lineal o ramificado tal como el grupo metilcarbonilo y el grupo etilcarbonilo, (12) un grupo arilcarbonilo con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 6 a 14 , de preferencia desde 6 a 10, tal como el grupo benzoilo y el grupo naftoilo, Y (13) un grupo heteroarilcarbonilo monocíclico o de anillo condensado que tiene desde 1 a 4 heteroátomos los cuales son al menos un miembro seleccionado a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 5 a 14, de preferencia desde 5 a 10, tal como el grupo piridilcarbonilo, el grupo tienilcarbonilo y el grupo furilcarbonilo) ; y (14) un grupo heterocíclico aromático o no aromático incluyendo un grupo heterocíclico monocíclico o aromático de anillo condensado que tiene desde 1 a 4 heteroátomos los cuales son al menos un miembro seleccionado a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 5 a 14 , de preferencia desde 5 a 10, como se representa por ejemplo, por un grupo furilo, un grupo benzofurilo, un grupo piridilo, un grupo tienilo, un grupo benzotienilo, un grupo oxazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo isooxazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo pirazilo, un grupo pirimidinilo, un grupo indolilo, un grupo quinolinilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo benzimidazolilo, un grupo triazolilo y un grupo triazinilo (el grupo heterocíclico aromático puede tener uno o más sustituyentes, por ejemplo, un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo n-butilo, el grupo sec-butilo, el grupo ter-butilo, el grupo n-pentilo y el grupo n- exilo, (15) un grupo hidroxilo, (16) un grupo alcoxi de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo n-propoxi y el grupo isopropoxi, (17) un grupo hidroxialquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo hidroximetilo y el grupo hidroxietilo, (18) un grupo (alcoxi de C1-C6) - (alquilo de C1-C6) lineal o ramificado tal como el grupo metoximetilo, el grupo metoxietilo y el grupo etoxietilo, (19) un grupo haloalquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo fluorometilo, el grupo difluorometilo y el grupo trifluorometilo, (20) un grupo carboxilo, o una sal de metal de un el grupo carboxilo, como se representa por una sal de metal álcali tal como sal de sodio, sal de potasio y sal de litio, y una sal de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio, sal de bario y sal de magnesio, (21) un grupo (alcoxi de C1-C6) carbonilo lineal o ramificado tal como el grupo metoxicarbonilo y el grupo etoxicarbonilo, (22) un átomo de halógeno tal como bromo, cloro, fluoro y yodo, un grupo nitro, un grupo amino, (23) un grupo mono o di- (alquilo de C1-C6) amino lineal o ramificado tal como el grupo metilamino, el grupo dimetilamino, el grupo etilamino y el grupo dietilamino, (24) un grupo (alquilo de C1-C6) carbonilamino lineal o ramificado tal como el grupo acetilamino, el grupo propionilamino y el grupo butirilamino, un grupo ciano, un grupo formilo, (25) un grupo (alquilo de C1-C6) carbonilo lineal o ramificado tal como el grupo metilcarbonilo y el grupo etilcarbonilo, (26) un grupo arilcarbonilo con el número de átomos que constituye el anillo que es desde 6 a 14 , de preferencia desde 6 a 10, tal como el grupo benzoilo y el grupo naftoilo, y (27) un grupo heteroarilcarbonilo monocíclico o de anillo condensado que tiene desde 1 a 4 heteroátomos los cuales son al menos un miembro seleccionado a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, con el número de átomos que constituye el anillo que es desde 5 a 14, de preferencia desde 5 a 10, tal como el grupo piridilcarbonilo, el grupo tienilcarbonilo y el grupo furilcarbonilo, y un grupo heterocíclico monocíclico o no aromático de anillo condensado que tiene desde 1 a 4 heteroátomos los cuales son al menos un miembro seleccionado a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 5 a 14 , de preferencia desde 5 a 10, como se representa por ejemplo, por un grupo hidrofurilo, un grupo piranilo, un grupo tioranilo, un grupo tianilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo indolinilo, un grupo piperidinilo, un grupo imidazolidinilo y un grupo piperazinilo (el grupo heterocíclico - no aromático puede tener uno o más sustituyentes , por ejemplo, un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo n-butilo, ' el grupo sec-butilo, el grupo ter-butilo, el grupo n-pentilo y el grupo n-hexilo, un el grupo hidroxilo, (28) un grupo alcoxi de C1-C6 lineal o ramificado tal como el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo n-propoxi y el grupo isopropoxi, (29) un grupo hidroxialquilo de C1-C6 lineal o ramificado, tal como el grupo hidroximetilo y el grupo hidroxietilo, (30) un grupo (alcoxi de C1-C6) - (alquilo de C1-C6) lineal o ramificado tal como el grupo metoximetilo, el grupo metoxietilo y el grupo etoxietilo, (30) un grupo aloalquilo de C1-C6 lineal o · ramificado tal como el grupo fluorometilo, el grupo difluorometilo y el grupo trifluorometilo, un grupo carboxi y una sal de metal de un grupo carboxilo, como se representa por una sal de metal álcali tal como sal de sodio, sal de potasio y sal de litio, y una sal de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio, sal de bario y sal de magnesio, (31) un grupo (alcoxi de C1-C6) carbonilo lineal o ramificado tal como el grupo metoxicarbonilo y el grupo etoxicarbonilo, (32) . un átomo de halógeno tal como bromo, cloro, fluoro y yodo, un grupo nitro, un grupo amino, (33) un grupo mono o di- (alquilo de C1-C6) amino lineal o ramificado tal como el grupo metilamino, el grupo dimetilamino, el grupo etilamino y el grupo dietilamino, (34) un grupo (alquilo de C1-C6) carbonilamino lineal o ramificado tal como el grupo acetilamino, el grupo propionilamino, el grupo butirilamino, un grupo ciano, un grupo formilo, (35) un grupo (alquilo de C1-C6) carbonilo lineal o ramificado tal como el grupo metilcarbonilo y el grupo etilcárbonilo, (36) un grupo arilcarbonilo con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 6 a 14, de preferencia desde 6 a 10, tal como el grupo benzoilo y el grupo naftoilo, y (37) un grupo heteroarilcarbonilo monocíclico o de anillo condensado que tiene desde 1 a 4 heteroáto os los cuales son al menos un miembro seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, con el número de átomos que constituyen el anillo que es desde 5 a 14, de preferencia desde 5 a 10, tal como el grupo piridilcarbonilo, el grupo tienilcarbonilo y el grupo furilcarbonilo) . (Grupo X) X en la fórmula (2) representa, por ejemplo, un átomo de hidrógeno; o un átomo de metal como se representa, por ejemplo, por un metal álcali tal como sodio, potasio y litio, y un metal alcalinotérreo tal como magnesio y calcio. En el caso en donde n en la fórmula (2) es 0, el compuesto es un tiol o una sal del mismo, y cuando n es 2, el compuesto de un ácido sulfínico o una sal del mismo. En el compuesto de azufre representado por la fórmula (2) para uso en la reacción, X puede ser un átomo de hidrógeno o una sal de metal de un metal álcali tal como sodio, potasio y litio, o un metal alcalinotérreo tal como magnesio y calcio. Además, en el caso en donde el compuesto de azufre es un tiol (un compuesto cuando n en la fórmula (2) es 0) , un precursor capaz de producir un tiol, como se representa por sal de isotiuronio o similares los cuales pueden prepararse fácilmente por una reacción del haluro de alquilo correspondiente con tiourea, puede hidrolizarse en el mismo recipiente de reacción, de manera que un tiol que se desarrolla en la materia prima en la reacción puede formarse en el sistema y se utiliza. (Ejemplo Específico del Compuesto de Azufre) Por ' consiguiente, . ejemplos específicos del compuesto de azufre representado por la fórmula (2) incluye tiometóxido de sodio, tioetóxido de sodio, 2-butantiol, tiofenol, 2-etiltiofenol, 4-metoxitiofenol, 4-clorotiofenol, 4-nitrotiofenol, 4 -dimetilaminotiofenol , 4-cianotiofenol, 4-acetiltiofenol, 2-mercaptopiridina, 2-mercaptobenzoxazol, 2-mercaptobenzotiazol, una sal de isotiuronio como se representa por clorhidrato de n-hexiltiocarboxamidina, clorhidrato de benciltiocarboxamidina y clorhidrato de [5,5-dimetil- (4, 5-dihidroisooxazol-3-il) ] tiocarboxamidina, bencensulfinato de sodio y p-toluensulfinato de sodio. (Método de Reacción) El método para hacer reaccionar un compuesto de 5-hidroxipirazol representado por la fórmula (1) con un compuesto de azufre representado por la fórmula (2) para producir un compuesto de 5~hidroxi-4-tiometilpirazol representado por la fórmula (3) se describe posteriormente.
(Formaldehído) Se realiza la reacción descrita anteriormente en la presencia de formaldehído. La forma del formaldehído para uso en esta reacción no se limita particularmente y el formaldehído de ninguna forma puede utilizarse, aunque el uso de una solución de formaldehído acuosa en una concentración de 35 a 50% como se representa por 35% de formalina fácilmente- disponible como un producto comercial, o paraformaldehído (un polímero de formaldehído, el cual produce formaldehído en el sistema experimentando hidrólisis y por lo tanto, es utilizable como un equivalente de formaldehído) es fácil en vista de la operación y se prefiere . (Cantidad Utilizada) La cantidad de formaldehído utilizada puede ser suficiente si es una cantidad equivalente o más por equivalente del compuesto de materia prima representado por la fórmula (1) , aunque la cantidad utilizada es usualmente desde 1.0 a 5.0 equivalentes, de preferencia desde 1.0 a 3.0 equivalentes, por mol del compuesto de materia prima representado por la fórmula (1) . La cantidad utilizada del compuesto de azufre representada por la fórmula (2) puede ser suficiente si es una cantidad equivalente o más del compuesto de materia prima de la fórmula (1) , aunque la cantidad utilizada es usualmente desde 1.0 a 2.0 equivalentes, de preferencia desde 1.0 a 1.2 equivalentes, por mol del . compuesto dé materia prima representada por la fórmula (1) . (Base) En la presente invención, la reacción se realiza en la presencia de una base. Ejemplos de la base para uso en la reacción incluyen los siguientes: (1) un hidruro de metal álcali tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de litio; (2) un metal álcali tal como metal de sodio, metal de potasio y metal de litio; (3) un hidróxido de metal álcali tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio; (4) un hidróxido de metal alcalinotérreo tal como hidróxido de bario, hidróxido de magnesio e hidróxido de calcio; (5) un carbonato de metal álcali tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio y carbonato ácido de potasio; (6) una base orgánica como se representa por ejemplo, por un óxido de metal alcalinotérreo tal como óxido de bario, óxido de magnesio y óxido de calcio; y un alcóxido de metal tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio y ter-butoxi potasio; (7) una base orgánica como se representa por ejemplo, por un metal álcali tal como butil-litio. Entre estos, un hidróxido de metal álcali y un alcóxido de metal se prefieren en vista de una disponibilidad, y un hidróxido de metal álcali, particularmente, hidróxido de sodio, es más preferido, debido a que la reacción puede realizarse con un solvente acuoso y por lo tanto, la carga tal como agua residual después del tratamiento puede reducirse. (Cantidad de Base Utilizada) La cantidad de la base utilizada puede ser cualquier cantidad siempre y cuando sea suficientemente grande para permitir el progreso satisfactorio de la reacción, aunque la cantidad utilizada es, por ejemplo, desde 1.0 a 20 moles, de preferencia desde 1.5 a 10 moles, más preferiblemente desde 1.5 a 3.0 moles, por mol del compuesto de 5-hidroxipirazol (compuesto de materia prima) representado por la fórmula (1) . (Solvente) La reacción de la presente invención puede realizarse en la presencia de un solvente, si se desea. El solvente utilizable para la reacción puede ser suficiente, si no inhibe la reacción, y ejemplos de los mismos incluyen agua; alcoholes tales como metanol y etanol, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno y clorobenceno; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; solventes polares apróticos tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetrametilurea, triamida hexametilfosfórica (H PA) y carbonato de propileno; solventes basados en éter tales como dietiléter, tetrahidrofurano y dioxano; e hidrocarburos alif ticos tales como pentano y n-hexano. Estos solventes pueden utilizarse individualmente o como un solvente mezclado en una relación de mezclado absoluta. En vista de la solubilidad y la reactividad de la base, la reacción se realiza de preferencia al utilizar agua o alcoholes, más preferiblemente en agua o metanol . La cantidad del solvente puede ser suficiente si es suficientemente grande para permitir agitación satisfactoria del sistema de reacción, aunque la cantidad es por lo tanto usualmente desde 0.05 a 10 L (litros), de preferencia desde 0.5 a 2 L, por mol del compuesto de 5-hidroxipirazol (compuesto de materia prima) representado por la fórmula (1) . (Condiciones de Reacción) La temperatura de reacción de esta reacción puede ser, por ejemplo, desde 0°C a la temperatura de reflujo del solvente utilizado, aunque la reacción se realiza de preferencia de 20 a 50°C, particularmente, a temperatura ambiente con agitación, debido a que éste es simple y se obtiene un buen rendimiento.
El tiempo de reacción de esta reacción no se limita particularmente, aunque la reacción puede completarse satisfactoriamente de modo usual en el tiempo desde 1 a 10 horas . De acuerdo a esta reacción, un compuesto de 5-hidroxi-4-tiometilpirazol representado por la fórmula (3) puede producirse en un buen rendimiento por un método de operación simple y sencilla bajo condiciones moderadas. El compuesto de 5-hidroxi-4-tiometilpirazol representado por la fórmula - (3) es un compuesto útil como una materia prima intermediaria para químicos farmacéuticos y agrícolas.
(EJEMPLOS) El proceso para producir el compuesto de la presente invención se describe específicamente más adelante con referencia a los Ejemplos, aunque la presente invención no se limita a estos Ejemplos.
(Ejemplo de Referencia 1) Síntesis del 5-hidroxi-l-metil-3-trifluorometilpirazol : Se disolvió 4 , 4 , 4-trifluoroacetoacetato de etilo (92.1 g, (0.5 moles)) en 60.1 g (1.0 moles) de ácido acético. La solución resultante se enfrió a 10 °C o menos con agitación, y 65.8 g (0.5 moles) de una solución de metilhidrazina al 35% acuosa se agregó en gotas a la misma durante 1 hora. Después de la adición en gotas, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y subsecuentemente a 80 °C durante 5 horas. Cuando se completó la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron a la solución 150 mL (mililitros) de tolueno, 600 mL de agua y 48 g (1.2 moles) de hidróxido de sodio. Después de la separación liquida, se agregó en gotas 154 g (1.5 moles) de ácido clorhídrico al 35% a la capa acuosa obtenida, y el cristal producido se recolectó por filtración. El cristal se lavó dos veces con 50 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 71.8 g (rendimiento: 86.5%) del compuesto del título como un cristal amarillo pálido. LC-MS (El) : m/z=166 (M+) , punto de fusión: 179- 180°C.
(Ejemplo de Referencia 2) ¦ Síntesis de 5-hidroxi-l-fenil-3-trifluorometilpirazol : Se disolvió 4 , , 4-trifluoroacetoacetato de etilo (18.4 g (0.1 moles)) en 12.0 g (0.2 moles) de ácido acético. La solución resultante se enfrió a 10 °C o menos con agitación, y se agregó en gotas 11.8 g (0.11 moles) de fenilhidrazina a la misma durante 0.5 horas. Después de la adición en gotas, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y subsecuentemente a' 80°C durante 5 horas.
Cuando se completó la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó a la misma 100 mL de agua. El cristal producido se recolectó por filtración, se lavó dos veces con 50 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 22.3 g (rendimiento: 98.0%) del compuesto del título como un cristal amarillo pálido. LC-MS (El) : m/z=228 (M+) , punto de fusión: 190- 192°C. (Ejemplo de Referencia 3) Síntesis de clorhidrato de 5 -hidroxi-3-trifluorometilpirazol Se disolvió en 20 mL de etanol 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (18.4 g (0.1 moles)). La solución resultante se enfrió a 10°C o menos con agitación, y se agregó en gotas a la misma 6.0 g (0.12 moles) de hidracina durante 0.5 horas. Después de la adición en gotas, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y subsecuentemente a la temperatura de reflujo durante 5 horas. Cuando se completó la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron a la misma 100 mL de agua y 20.6 g (0.2 moles) de ácido clorhídrico al 35%. El cristal producido se recolectó por filtración, se lavó dos veces con 10 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 12.8 g (rendimiento: 68.1%) del compuesto del título como cristal blanco. LC-MS (El): m/z=152 (M+) .
(Ejemplo de Referencia 4) Síntesis del 3-etoxicarbonil-5-hidroxi-l-metilpirazol : Se suspendió en 500 mL de etanol oxaloacetato de dietilo monosódico (50.0 g (0.24 moles)), y se agregó a la misma 25 mL de ácido acético. Subsecuentemente, se agregó en gotas a la misma 15 g (0.33 moles) de metilhidrazina al 97% durante 0.5 horas con agitación. Después de la adición en gotas, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego a la temperatura de reflujo durante 5 horas. La solución resultante se enfrió, se removió el etanol por destilación bajo presión reducida, y se agregaron al residuo 200 mL de acetato" de etilo y 100 mL de agua. Después de la separación de líquido, la capa acuosa se re-extrajo con 50 mL de acetato de etilo, y se lavó la capa de acetato de etilo combinada con 50 mL de agua y luego con 50 mL de salmuera saturada. Se secó la capa de acetato de etilo obtenida sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Después de agregar 100 mL de agua al cristal precipitado, el cristal se recolectó por filtración, se lavó con 10 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 29.2 g (rendimiento: 71.8%) del compuesto del título como un cristal amarillo pálido . LC-MS(EI): m/z=170 (M+) , 125 (base), punto de fusión: 151°C.
(Ejemplo de Referencia 5) Síntesis del 3-ciano-5-hidroxi-l~fenilpxrazol : Se agregaron agua (120 mL) y 15 mL de ácido clorhídrico al 35% a 5.6 g (0.06 moles) de anilina, y se disolvió la mezcla. Subsecuentemente, se agregó en gotas a la misma 24 mL de agua habiendo disuelto en la presente 4.2 g (0.06 moles) de nitrito , de sodio con agitación bajo enfriamiento con hielo de 0 a 5°C, y la solución resultante se agitó durante 1 hora para preparar cloruro de bencendiazonio . Se agregó en gotas una solución acuosa de esta sal de diazonio a una solución de 120 mL de piridina que contiene 10.2 g (0.06 moles) de a-cianosuccinato de dietilo con agitación bajo enfriamiento con hielo. Después de la adición en gotas, la solución se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. Cuando se completó la reacción, se agregó 240 mL de una solución de hidróxido de sodio acuosa al 2%, seguida -por agitación durante 2 horas. Se agregó en gotas la solución de reacción obtenida a 240 mL de ácido clorhídrico al 35% bajo enfriamiento con hielo, y se recolectó el cristal precipitado por filtración, se lavó con 10 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 8.4 g del cristal sin purificar del compuesto del título como un cristal rojo-café.
Este cristal sin purificar se recristalizó a partir de éter dietilico-éter de petróleo y se secó por un secador de aire caliente para obtener 5.7 g (rendimiento: 51.3%) del compuesto del título como un cristal amarillo pálido. LC-MS(EI): m/z=185 (M+) , 125 (base), punto de fusión: 190°C. (Ejemplo de Referencia 6) Síntesis del 3- (2 , 4-diclorofenil) -5-hidroxi-l-metilpirazol : Se suspendió en 200 mL de acetato de etilo malonato de potasio-etilo (22.1 g (0.13 moles)), y se agregaron secuencialmente 29.14 g (0.29 moles) de trietilamina y 13.7 g (0.14 moles) de cloruro de magnesio a la misma con agitación bajo enfriamiento con hielo. Se agitó a 40°C durante 6 horas el líquido de suspensión resultante y se enfrió de nuevo con hielo, y se agregó en gotas a la misma 20.9 g (0.1 moles) de cloruro de 2 , 4 -diclorobenzoilo durante 1 hora mientras se mantiene la solución de reacción a 10 °C o menos. Después de la adición en gotas, la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 12 horas. Subsecuentemente, se agregó en gotas 200 mL de ácido clorhídrico al 5% a la solución de reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida se lavó dos veces con 50 mL de agua y luego con 30 mL de salmuera saturada, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Al residuo obtenido por la concentración, se agregó 100 mL de etanol. La solución resultante se enfrió a 10 °C o menos con agitación, y se agregó en gotas a la misma 13.1 g (0.1 moles) de una metilhidrazina acuosa al 35% durante 1 hora. Después de la adición en gotas , la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a 80°C durante 3 horas. Cuando se completó la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron 300 mL de agua y el cristal producido se recolectó por filtración. El cristal se lavó dos veces con 50 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 12.3 g (rendimiento: 50.2%) del compuesto del título como un cristal blanco. Valor ^-H-NMR (300 MHz, CDC13) : s=7.53 (d; J=1.8 Hz, 1H) , 7.2-7.4 (m, 2H) , 5.68 (s, 1H) , 3.54 (s, 3H) ppm. LC-MS(EI): m/z=242 [(M-l)+], punto de fusión: 221-223°C.
(Ejemplo de Referencia 7) Síntesis del 3 - (3 , 5-dinitrofenil) -5-hidroxi-l-metilpirazol : Se suspendió en 100 mL de acetato de etilo malonato de potasio-etilo (11.0 g (0.07 moles)),- y se agregaron a la misma con agitación bajo enfriamiento con hielo' secuencialmente 14.5 g (0.19 moles) de trietilamina y 6.9 g (0.08 moles) de cloruro de magnesio. Se agitó a 40°C durante 6 horas el líquido de suspensión resultante y se enfrió con hielo de nuevo, y se agregó en gotas a la misma 11.5 g (0.05 moles) de cloruro de 3 , 5-dinitrobenzoilo durante 1 hora mientras se mantiene la solución de reacción a 10 °C o menos. Después de la adición en gotas, la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 12 horas. Subsecuentemente, se agregó en gotas 100 mL de ácido clorhídrico al 5% a la solución de reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida se lavó dos veces con 50 mL de agua y luego con 30 mL de salmuera saturada, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Al residuo obtenido por la concentración, se agregó 100 mL de etanol y se agregó entonces en gotas a temperatura ambiente con agitación 2.4 g (0.05 moles) de 97% de metilhidrazina . Después de la adición en gotas, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y subsecuentemente a 80°C durante 3 horas. Cuando la reacción se completó, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó 300 mL de agua, y se recolectó el cristal producido por filtración. Se lavó el cristal dos veces con 50 mL de agua, y se recristalizó el cristal obtenido a partir de etanol acuoso al 50% y se secó' por un secador de aire caliente para obtener 4.2 g (rendimiento: 30.2%) del compuesto del titulo como un cristal rojo. Valor """H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) : s=8.90 (t; J=2.1 Hz, 1H) , 8.85 (d; J=2.1 Hz, 2H) , 4.60 (s, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.3-3.4 (m, 1H) ppm.
LC-MS(EI): m/z=264 (M+) , punto de fusión: 230- 231°C.
(Ejemplo de Referencia 8) Síntesis del 3-cloro-5 , 5-dimetil- , 5-dihidroisooxazol : Se agregaron y agitaron a temperatura ambiente etanol (500 mL) y 63.0 g (0.75 moles) de carbonato ácido de sodio. Después de soplar 84.2 g (1.50 moles) de gas isobuteno durante 0.5 horas, la temperatura se elevó a 70 °C, y 131.3 g (0.5 moles) de una solución de éter isopropílico al 40% de dicloroformoxima se agregó gradualmente en gotas a la solución de reacción, seguida por la agitación a la misma temperatura durante 8 horas . La solución de reacción resultante se permitió enfriar a 25 °C o menor y después de remover los sólidos inorgánicos por filtración, el residuo se sometió a destilación bajo presión reducida de 62°C/1.1 kPa para obtener 32.3 g. (rendimiento: 51%) de 3-cloro-4,5-dihidroisooxazol como un líquido transparente incoloro. Valor """H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) : s-2.88 (s, 2H) , 1.41 (s, 3H) ppm. LC-MS(EI): m/z=133 (M+) , 118 (base), punto- de ebullición: 50°C/0.7 kPa.
(Ejemplo de Referencia 9) Síntesis del clorhidrato de [5, 5-dimetil (4, 5- di idroisooxazol-3-il) ] -tiocarboxamidina : Se agregó ácido clorhídrico al 35% (4.17 g (0.04 moles)) a una solución de etanol 100 mL (0.51/moles) que contiene 16.8 g (0.2 moles) de tiourea, y 26.7 g (0.2 moles) de 3-cloro-5 , 5 -dimetil-4 , 5-dihidroisooxazol se agregó en gotas durante 1 hora con agitación a temperatura ambiente, seguida por agitación a 30°C durante 3 horas. Subsecuentemente, se agregó 100 mL de tolueno a la solución de reacción y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, se precipitó 58.3 g · de un cristal blanco. Más adelante, se agregó 300 mL de alcohol isopropílico al cristal sin purificar obtenido, y la mezcla se calentó hasta que se disolvió el cristal, y luego se enfrió gradualmente para obtener 38.5g (rendimiento: 92.0%) del compuesto del titulo como un cristal blanco. Valor """H-NMR (300 MHz , MeOH-d4): s-4.84 (s, 3H) , 3.08 (s, 2H) , 1.46 (s, 3H) ppm. Punto de fusión: 147°C. Ejemplo 1: Síntesis de 5-hidroxi-l-metil-4-metiltiometil-3-trifluorometilpirazol El 5-hidroxi-l-metil-3 -trifluorometilpirazol (1.7 g) (10 mmoles) ) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1 y 0.6 g (15 mmoles) de hidróxido de sodio se disolvió en 10 mL de agua. Mientras se agita la solución resultante a temperatura ambiente, 1.7 g (20 mmoles) de una solución de formalina al 35% se agregó en gotas a la misma, seguida por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Además, se agregó en gotas a la misma 7.1 g (10 mmoles) de una solución de tiometóxido de sodio acuoso al 10% a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó durante 6 horas . Después de la reacción, se agregó en gotas a la misma 5.0 g (50 mmoles) de ácido clorhídrico al 35%, y el cristal precipitado se recolectó por filtración, se lavó dos veces con 5 mL de agua y se secó por secador de aire caliente para obtener 1.6 g (rendimiento: 72.7%) del compuesto del título como un cristal amarillo pálido. Este cristal se recristalizó a partir de agua-metanol y se obtuvo como un cristal blanco. Valor "'"H-NMR (300 MHz , MeOH-d4) : s-4.86 (br, 1H) , 3.64 (s, 3H) , 3.56 (s, 2H) , 2.02 (s, 3H) ppm. LC-MS(EI): m/z=226 (M+) , 179 (base), punto de fusión: 123-124°C.
Ejemplo 2: Síntesis del [ (5-hidroxi-l-metil-3 -trifluorometilpirazol-4 -il) -metiltio] benceno El 5-hidroxi-l-metil-3-trifluorometilpirazol (1.7 g (10 mmoles) ) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1 y 0.6 g (15 mmoles) de hidróxido de sodio se disolvieron en 10 mL de agua. Mientras se agita la solución resultante a temperatura ambiente, se agregó en gotas a la misma 1.7 g (20 mmoles) de una solución de formalina al 35%, seguida por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Además, se agregó en gotas a la misma 11.0 g (10 mmoles) de tiofenol a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó durante 7 horas. Después de la reacción, se agregó en gotas a la misma 5.0 g (50 mmoles) de ácido clorhídrico al 35% y el cristal precipitado se recolectó por filtración, se lavó dos veces con 5 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 2.2 g (rendimiento: 76.4%) del compuesto del título como un cristal amarillo pálido. Este cristal se recristalización a partir de n-hexano-2 -propanol y se obtuvo como un cristal blanco. Valor 1H-NMR (300 Hz, MeOH-d4) : s=7.1-7.3 (m, 5H) , 4.86 (br, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 3.61 (s, 3H) . LC-MS(EI): m/z=288 (M+) , 110 (base), punto de fusión: 152°C.
Ejemplo 3: Síntesis del 3- [ (5-hidroxi-l-metil-3 -trifluorometilpirazol-4-il) -metiltio] - , 5-dihidro-5 , 4-dimetilisooxazol El 5-hidroxi-l-metil-3-trifluorometilpxrazol (1.7 g (10 mmoles)) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1 y 1.6 g (40 mmoles) de hidróxido de sodio se disolvieron en 10 mL de agua. Mientras se agita la solución resultante a temperatura ambiente, se agregó en gotas a la misma 1.7 g (20 mmoles) de una solución de formalina al 35%, seguida por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Además, se agregó en gota a la misma a temperatura ambiente 10 mL de una solución acuosa conteniendo 2.1 g (10 mmoles) de clorhidrato de [5 , 5-dimetil (4 , 5-dihidroisooxazol-3-il) ] tiocarboxamida, y la mezcla obtenida se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Después de la reacción, se agregó en gotas a la misma 5.0 g (50 mmoles) de ácido clorhídrico al 35%, y el cristal precipitado se recolectó por filtración, se lavó dos veces con 5 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 2.5 g (rendimiento: 80.1%) del compuesto del título como un cristal amarillo pálido. Este cristal se recristalizó a partir de n-hexan-2-propanol y se obtuvo como un cristal blanco. Valor 1H- R (300 MHz, MeOH-d4): s=4.88 (br, 1H) , 4.08 (s, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 2.91 (s, 2H) , 1.39 (s, 6H) ppm. LC- S(EI): m/z=309 (M+) , 177 (base), punto de fusión: 115-116°C.
Ejemplo 4: Síntesis del 3- [ (5-hidroxi-l-metil-3-triflorometilpirazol-4-il) -metiltio] -4 , 5-dihidro-5 , 5-dimetilisooxazol El 5-hidroxi-l-metil-3-trifluorometilpirazol (1.7 g (10 mmoles) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1 y 6.0 g (30 mmoles) de una solución de metanol de metóxido de sodio al 28% se disolvieron en 10 mL de metanol. Mientras se agita la solución resultante a temperatura ambiente, se cargó a la misma 1.7 g del paraformaldehído, seguida por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Además, se cargó a la misma a temperatura ambiente 2.1 g (10 mmoles) de clorhidrato de [5 , 5-dimetil (4 , 5-dihidroisooxazol-3-il) ] tiocarboxamidina, y la mezcla obtenida se agitó durante 2 horas. Después de la reacción, se agregó en gotas a la misma 5.0 g (50 mmoles) de un ácido clorhídrico al 35%, se agregó además 10 mL de agua, y el cristal precipitado se recolectó por filtración, se lavó dos veces con 5 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 2.6 g (rendimiento: 84.1%) del compuesto del título como un cristal amarillo pálido. El espectro de 1H-NMR coincidió con aquel del Ejemplo 3.
Ejemplo 5; Síntesis del 3- [ (5-hidroxi-l-metil-3-trifluorometilpirazol-4-il) -metiltio] -4 , 5-dihidro-5 , 5-dimetilisooxazol El compuesto del título (2.3 g (rendimiento: 74.2%)) se obtuvo como un cristal amarillo pálido por la misma operación como en el Ejemplo 4 excepto para cambiar la base a 4.2 g (30 mmoles) del carbonato de potasio en la reacción del Ejemplo 4. El espectro """H-NMR coincide con aquel del Ej emplo 3.
Ejemplo 6 (modalidad en donde el grupo de retiro de electrón es un grupo trifluorometilo) : Síntesis del 4- [ (5-hidroxi-l-metil-3-trifluorometilpirazol-4-il) -metilsulfonil] tolueno El 5-hidroxi-l-metil-3-trifluorometilpirazol (8.3 g (50 mmoles) ) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1 y 3.0 g (75 mmoles) de hidróxido de sodio se disolvieron en 50 mL de agua. Mientras se agita la solución resultante a temperatura ambiente, se agregó en gotas a la misma 8.5 g (100 mmoles) de una solución de formalina al 35%, seguida por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Además, se cargó a la misma 9.0 g (50 mmoles) de p-toluensulfonato de sodio a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó durante 2 horas . Después de la reacción, se agregó en gotas a la misma 25.0 g (250 mmoles) de ácido clorhídrico al 35%, se agregó además 100 mL de agua, y se recolectó por filtración el cristal precipitado, se lavó dos veces con 20 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 14.0 g (rendimiento: 83.8%) del compuesto del título como un cristal blanco . Valor """H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) : s=7.62 (d; J=8.4 Hz, 2H) , 7.39 (d; J=8.4 Hz , 2H) , 4.85 (br, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) ppm. LC-MS (El) : m/z=334 (M+) , 179 (base) , punto de fusión: 135°C.
Ejemplo 7: Síntesis del 4- [ (5 -hidroxi-l-metil-3 - trifluorometilpirazol-4-il) -metilsulfonil) tolueno El 5-Hidroxi-l-metil-3-trifluorometilpirazol (1.7 g (10 mmoles) ) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1 y 0.6 g (15 mmoles) de hidróxido de sodio se disolvieron en 10 mL de DMF. Mientras se agita la solución resultante a temperatura ambiente, se cargó a la misma 1.7 g de paraformaldehido, seguida por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Además, se cargó a la misma 1.8 g (10 mmoles) de p-toluensulfinato de sodio a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó durante 2 horas. Después de la reacción, se agregó en gotas a la misma 5.0 g (50 mmoles) de ácido clorhídrico al 35%, se agregó además 10 mL de agua y el cristal precipitado se recolectó por filtración, se lavó dos veces con 5 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 3.0 g (rendimiento: 88.2%) del compuesto del título como un cristal blanco. El espectro ^"H-NMR coincide con aquel del Ejemplo 6.
Ejemplo 8: Síntesis del 4- [ (5-hidroxi-l-metil-3-trifluorometilpirazol-4-il) -metilsulfonil] tolueno El 5-hidroxi-l-metil-3-trifluorometilpirazol (1.7 g (10 mmoles)) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1 y 0.6 g (15 mmoles) de hidróxido de sodio se disolvieron en 10 mL de tolueno. Mientras se agita la solución resultante a temperatura ambiente, se cargó a la misma 1.7 g de paraformaldehído, seguida por agitación a la misma temperatura durante 24 horas. Además, se cargó a la misma a temperatura ambiente 1.8 g (10 mmoles) de p- toluensulfinato de sodio, y la mezcla obtenida se agitó durante 8 horas. Después de la reacción, se agregó en gotas a la misma 5.0 g (50 mmoles) de ácido clorhídrico al 35%, se agregó además 30 mL de agua, y el cristal precipitado se recolectó por filtración, se lavó dos veces con 5 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 3.0 g (rendimiento: 88.2%) del compuesto del título como un cristal amarillo pálido. El espectro 1H-NMR coincide con aquel del Ejemplo 6.
Ejemplo 9: Síntesis del 3- [ (5 -hidroxi-1- fenil-3-trifluorometilpirazol-4-il) -metiltio] -4 , 5-dihidro-5 , 5-dimetilisooxazol El 5-hidroxi-l-fenil-3-trifluorometilpirazol (2.3 g (10 mmoles)) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 2 y 0.6 g (15 mmoles) de hidróxido de sodio se disolvieron en 10 mL de agua. Mientras se agita la solución resultante a temperatura ambiente, se agrega en gotas a la misma 1.7 g (20 mmoles) de una solución de formalina al 35%, seguida por agitación . a la misma temperatura durante 1 hora. (Solución de Reacción 1) . De modo separado, se agregó a una solución de 10 mL de agua 2.1 g (10 mmoles) de clorhidrato de [5,5-dimetil (4 , 5-dihidroisooxazol-3-il) ] tiocarboxamidina conteniendo 1.2 g (30 mmoles) de hidróxido de sodio, seguida por agitación durante 1 hora (Solución de Reacción 2) . La Solución de Reacción 2 se agregó en gotas a la Solución de Reacción 1, y la mezcla obtenida se agitó durante 2 horas. Después de la reacción, se agregó en gotas a la misma 6.0 g (60 mmoles) de ácido clorhídrico al 35%, y la capa de tolueno obtenida a partir de una operación de extracción se realizó dos veces con 20 mL de tolueno, se lavó con 10 mL de agua y luego con 10 mL de salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Más adelante, se removió el tolueno por destilación bajo presión reducida para obtener 3.3 g (rendimiento: 89.2%) del compuesto del título como un material viscoso. Este material viscoso se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días y por consiguiente se cristalizó . Valor 1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) : s=3-7.7 (m, 4H) , 4.90 (br, 1H) , 4.16 (s, 2H) , 2.92 (s, 2H) , 1.37 (s, 6H) ppm. Punto de fusión: 89.92°C.
Ejemplo 10: Síntesis del 4- [ (5-hidroxi-l-fenil-3-trifluorometilpirazol-4-il) -metilsulfonil] benceno El 5-hidroxi-l-fenil-3-trifluorometilpirazol (2.3 g (10 mmoles)) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 2 y 0.6 g (15 mmoles) del hidróxido de sodio se disolvieron en 10 mL de agua. Mientras se agita la solución resultante a temperatura ambiente, se agregó en gotas a la misma 1.7 g (20 mmoles) de una solución de formalina al 35%, seguida por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Subsecuentemente, se cargó a la misma 1.6 g (10 mmoles) de bencensulfinato de sodio a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó durante 2 horas. Después de la reacción, se agregó en gotas a la misma 6.0 (60 mmoles) del ácido clorhídrico al 35%, y la capa de tolueno obtenida a partir de una operación de extracción se realizó dos veces con 20 mL de tolueno, se lavó con 10 mL de agua y luego con 10 mL de salmuera saturada y se secó sobre- sulfato de sodio anhidro. Más adelante, se removió el tolueno por destilación bajo presión reducida para obtener 3.4 g (rendimiento: 88.1%) del compuesto del título como un material viscoso. Este material viscoso se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días y por consiguiente se cristalizó. Valor """H-NMR (300 MHz , MeOH-d4): s=7.3-7.9 (m; 10 H) ; 4.91 (br, 1H) , 4.44 (s, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) ppm. Punto de fusión: 122-123°C.
Ejemplo 11: Síntesis del 3- [ (5-hidroxi-3-trifluorometilpirazol-4-il) -metiltio] -4 , 5-dihidro-5 , 5-dimetilisooxazol El clorhidrato de 5-hidroxi-3-trifluorometilpirazol (1.9 g (10 mmoles) ) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 3 y 1.2 g (30 mmoles) de hidróxido de sodio se disolvieron en 10 mL de agua. Mientras se agita la solución resultante a temperatura ambiente, se agregó en gotas a la misma 1.7 g (20 mmoles) de una solución de formalina al 35%, seguida por agitación a la misma temperatura durante 1 hora (Solución de Reacción 1) . De modo separado, se agrego clorhidrato de [5,5-dimetil (4 , 5-dihidroisooxazol-3-il) ] tiocarboxamidina a una solución acuosa de 10 mL que contiene 1.2 g (30 mmoles) de hidróxido de sodio, seguida por agitación durante 1 hora (Solución de Reacción 2) . (Solución de Reacción 2) se agregó en gotas a la (Solución de Reacción 1) , y la mezcla obtenida se agitó durante 2 horas. Después de la reacción, se agregó en gotas a la misma ácido clorhídrico al 35% y se agregó entonces cuidadosamente carbonato ácido- de sodio de manera que la solución de reacción pudo tener un pH de 7. La capa de tolueno obtenida a partir de una operación de extracción se realizó dos veces con 20 mL de acetato de etilo, se lavó con 10 mL de agua y luego con 10 mL de salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Más adelante, se removió el acetato de etilo por destilación bajo presión reducida para obtener 2.4 g (rendimiento: 81.3%) del compuesto del título como un material viscoso. Este material viscoso se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días y por consiguiente se cristalizó.
Valor ^-NMR (300 MHz, MeOH-d4) : s=5.35 (s; 1H) , 4.86 (br, 1H) , 4.10 (s, 2H) , 2.92 (s, 2H) , 1.39 (s, 6H) ppm. LC-MS (El): m/z=320 (M+) , 163 (base),' punto de fusión: 131-133°C.
Ejemplo 12: Síntesis del 3 - [ (5-hidroxi-3 -trifluorometilpirazol-4-il) -metilsulfonil] tolueno El clorhidrato de 5-hidroxi-3-trifluorometilpirazol (1.9 g (10 mmoles) ) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 3 y 1.2 g (30 mmoles) del hidróxido de sodio se disolvieron en 10 mL de agua. Mientras se agita la solución resultante a temperatura ambiente, se agregó en gotas a la misma 1.7 g (20 mmoles) de una solución de formalina al 35%, seguida por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Subsecuentemente, se cargó a la misma 1.8 g (10 mmoles) de p-toluensulfinato de sodio a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó durante 2 horas. Después de la reacción, se agregó en gotas a la misma 5.0 g (50 mmoles) de ácido clorhídrico al 35%, se agregó además 20 mL de agua, - y el cristal precipitado se recolectó por filtración, se lavó dos veces con 10 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 2.67 g (rendimiento: 83.2%) del compuesto del título como un cristal amarillo pálido. Valor 1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) : s=7.62 (d; J=8.1 Hz, 2H) , 7.37 (d; J=8.1 Hz , 2H) , 5.34 (s; 1H) , 4.88 (s, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) ppm. LC-MS (EI) : m/z=295 (M+) , 163 (base) , punto de fusión: 130-133°C.
Ejemplo 13: Síntesis del 4- [ (3-ciano-5-hidroxi-l-fenilpirazol-4-il) -metilsulfonil] tolueno El 3-Ciano-5-hidroxi-l-fenilpirazol (1.8 g (10 mmoles) ) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 5 y 0.6 g (15 mmoles) de hidróxido de sodio se disolvieron en 10 mL de agua. Mientras se agita la solución resultante a temperatura ambiente, se agregó en gotas a la misma 1.7 g (20 mmoles) de una solución de formalina al 35%, seguida por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Subsecuentemente, se cargó a la misma 1.8 g (10 mmoles) de p-toluensulfinato de sodio a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó durante 2 horas. Después de la reacción, se agregó en gotas a la misma ácido clorhídrico al 35%, se agregó además 20 mL de agua y el cristal precipitado se recolectó por filtración, se lavó dos veces con 20 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 3.0 g (rendimiento: 85.7%) del compuesto del título como un cristal amarillo pálido. valor XH-NMR (300 MHz, MeOH-d4): s=7.4-7.7 (m; 9H) , 4.86 (s, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 2.46 (s, 3H) ppm. LC-MS (El) : m/z=353 (M+) , 197 (base) , punto de fusión: 214°C.
Ejemplo 14: Síntesis del 4- [ (3-carboxi-5-hidroxi-l-fenilpirazol-4-il) -metilsulfonil] tolueno El 5-hidroxi-l-metil-3 -etoxicarbonilpirazol (1.7 g (10 mmoles) ) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 4 y 1.2 g (30 mmoles) en hidróxido de sodio se disolvieron en 20 mL de agua. Mientras se agita la solución resultante a temperatura ambiente, se agregó en gotas a la misma 1.7 g (20 mmoles) de una solución de formalina al 35%, seguida por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Subsecuentemente, se cargó a la misma a temperatura ambiente 1.8 g (10 mmoles) de p-toluensulfinato de sodio, y la mezcla obtenida se agitó durante 2 horas. Después de la reacción, se agregó en gotas a la misma 5.0 g (50 mmoles) de ácido clorhídrico,, se agregó además 30 mL de agua, y el cristal precipitado se recolectó por filtración, se lavó dos veces con 20 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 2.6 g (rendimiento: 82.9%) del compuesto del título como un cristal blanco. Valor """H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) : s=7.52 (d; J=8.1 Hz, 2H) , 7.33 (d; J=8.1 Hz, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 4.61 (s, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) ppm. LC-MS (El) : m/z=310 (M+) , 155 (base) , punto de fusión: 228°C.
Ejemplo 15: Síntesis del 5- { [3- (2 , 4-dielorofenil) -5-hidroxi-l-metilpirazol-4-ilj -metilsulfonil] tolueno El 3- (2 , 4-Diclorofenil) -5 -hidroxi-l-metilpirazol (1.3 g (5 mmoles) ) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 6 y 0.3 g (7.5 mmoles) de hidróxido de sodio se disolvieron en 5 mL de etanol . Mientras se agita la solución resultante a temperatura ambiente, se agregó en gotas a la misma 1.0 g (11 mmoles) de una solución de formalina al 35%, seguida por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Subsecuentemente, se cargó a la misma 0.9 g (5 mmoles) de p-toluensulfinato de sodio a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó durante 2 horas. Después de la reacción, se agregó en gotas a la misma 2.5 g (25 mmoles) de ácido clorhídrico al 35%, se agregó además 15 mL de agua, y el cristal precipitado se recolectó por filtración, se lavó dos veces con 10 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 2.1 g (rendimiento: 90.3%) del compuesto del título como un cristal amarillo pálido. Valor 1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) : s=7.0-7.4 (m, 7H) , 4.24 (S, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.50 (br, 1H) , 2.43 (s, 3H) ppm. LC-MS (El): m/z=410 [(M-l)+], 255 (base), punto de fusión: 209 °C. Ejemplo 16: Síntesis del 4- { [3- (3 , 5-dinitrofenil) -5-hidroxi-l-metilpirazol-4-il] -metilsulfonil] tolueno El 3- (3 , 5-Dinitrofenil) -5-hidroxi-l-metilpirazol (0.65 g (2.5 mmoles) ) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 4 y 0.15 g (3.8 mmoles) del hidróxido de sodio se disolvieron en 5 mL de etanol . Mientras se agita la solución resultante a temperatura ambiente, se agregó en gotas a la misma 0.5 g (5.5 mmoles) de una solución de formalina al 35%, seguida por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Subsecuentemente, se cargó a la misma 0.45 g (2.5 mmoles) de p-toluensulfinato de sodio a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas la mezcla obtenida. Después de la reacción, se agregó en gotas a la misma 2.5 g (25 mmoles) de ácido clorhídrico al 35%, se agregó además 15 mL de agua y el cristal precipitado se recolectó por filtración, se lavó dos veces con 10 mL de agua y se secó por un secador de aire caliente para obtener 0.9 g (rendimiento: 89.3%) del compuesto del título como un cristal café. Valor """H-NMR (300 MHz, CDC13) : s=8.88 (t; J=2.1 Hz, 1H) , 8.42 (d; J=l .8 Hz , 2H) , 7.55 (d; J=8.1 Hz, 2H) , 7.16 (d; J=8.1 Hz, 2H) , 4.43 (s, 2H) ; 3.85 (br, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) ppm. LC-MS (El) : m/z=432 (M+) , 276 (base) , punto de fusión: 192- 94°C.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL Se proporciona un proceso industrial novedoso para producir un compuesto de 5-hidroxi-4-tiometilpirazol . De acuerdo al proceso de la presente invención, se produce un compuesto de 5-hidroxi-4-tiometilpirazol a partir de un compuesto de 5-hidroxipirazol representado por la fórmula (1) en un buen rendimiento a través de una sola etapa por un método de operación simple y sencillo bajo condiciones moderadas sin utilizar un aparato de reacción especial o un catalizador costoso o metal de transición. Además, un derivado de desecho nocivo a partir de un catalizador o metal de transición no se produce sustancialmente y por lo tanto, este proceso es amistoso al medio ambiente y tiene un valor de utilidad industrial elevado. Además, de acuerdo con la modalidad para utilizar agua como el solvente, se proporciona un proceso más amistoso al ambiente que tiene un valor de utilidad industrial más elevado .

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para producir un compuesto de hidroxi-4 -tiometilpirazol, que comprende: hacer reaccionar pirazol representado por la fórmula (1) : (Fórmula Química 1) : (en donde i representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo hidrocarburo aromático capaz de tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico capaz de tener un sustituyente, y R2 representa un grupo de retiro de electrón) , con un compuesto de azufre representado por la siguiente fórmula (2) : (Fórmula Química 2) X-S(0)n-R3 (2) (en donde X representa un átomo de hidrógeno o un metal, R3 representa un grupo alquilo, un grupo hidrocarburo aromático capaz de tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico capaz de tener un sustituyente, y n representa 0 ó 2) en la presencia de una base y formaldehído, para producir por consiguiente un compuesto de 5-hidroxi-5-tiometilpirazol representado por la siguiente fórmula (3) : (Fórmula Química 3) (en donde R2, R3 y n tienen los mismos significados como aquellos descritos anteriormente) .
  2. 2. El proceso para producir un compuesto de 5-hidroxi-4 -tiometilpirazol de acuerdo a la reivindicación 1, en donde n es 0.
  3. 3. El proceso para producir un compuesto de 5-hidroxi-5 -tiometilpirazol de acuerdo a la reivindicación 1, en donde n es 2.
  4. 4. El proceso para producir un compuesto de 5-hidroxi-4 -tiometilpirazol de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el grupo de retiro de electrón representado por R2 es un grupo trifluorometilo .
  5. 5. El proceso para producir un compuesto de 5-hidroxi-4 -tiometilpirazol de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el grupo de retiro de electrón representado por R2 es un grupo ciano.
  6. 6. El proceso para producir un compuesto de 5-hidroxi-4 -tiometilpirazol de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el grupo de retiro de electrón representado por R2 es un grupo alcoxicarbonilo grupo carboxilo o una sal de metal del mismo.
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