CN1938278B - 5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备通式(3)表示的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的方法，其是在碱和甲醛的存在下，通过使通式(1)表示的吡唑类与通式(2)表示的硫化物反应来制备的。利用该方法，可以简便地、且收率良好地制备5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物。另外，可以不使用特殊的装置或者昂贵的催化剂、过渡金属等，简便且稳定地、通过单一工序收率良好地制备5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物，并且，因为实际上不产生来自催化剂等的有害的废弃物，所以对于环境也是优异的，工业上的利用价值高。

Description

5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及用作制造药品和农药中间体有用的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法。 
背景技术
通过本发明获得的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物作为制造药品和农药的中间体是有用的。 
作为4-硫甲基吡唑化合物的制备方法，已知使4-氯甲基吡唑化合物与硫化物进行反应的方法(参照专利文献1)。 
为了获得作为该反应的原料使用的4-氯甲基吡唑化合物，例如，通过对应的β-酮酸酯类与肼类的闭环反应，一旦合成了4位具有甲基的吡唑化合物后，必须将该甲基进行氯化成为氯甲基，为了获得4-硫甲基吡唑化合物，进而必须使该氯甲基与有机硫化物反应(参照专利文献1)。但是，在该方法中反应经过多个阶段，并且因为难以选择性地将吡唑4位的甲基进行单卤化，所以收率也不好，因而作为4-硫甲基吡唑化合物的工业制法还不能满足人们的需要。 
作为上述方法原料的4-氯甲基吡唑化合物的制法，已知将4位无取代的吡唑化合物直接进行氯甲基化的方法(参照非专利文献1)，但因为该反应伴随产生作为致癌物质的双(氯甲基)醚的副产物，所以作为工业的制备方法问题很多，难以采用。 
另外，尚不知道将吡唑化合物直接进行硫甲基化的反应。 
(专利文献1)  国际公开WO2004/013106号公报 
(非专利文献1)Journal of Chemical Society，1205-1208页，(1955年) 
发明内容
本发明期望提供一种解决了上述现有技术中的缺点的、简便并且收率良好地制备5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的方法。 
鉴于上述那样的情况，本发明人对于制备5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的方法反复进行了深入研究，结果意外地发现，通过使后述通式(1)表示的5-羟基吡唑化合物，在碱和甲醛的存在下，与后述通式(2)表示的硫化物进行反应，将生成后述通式(3)表示的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物，至此，基于该发现完成了本发明。 
利用具有上述构成的本发明的方法，由后述通式(1)表示的5-羟基吡唑化合物，不使用特殊的反应装置或者昂贵的催化剂或过渡金属，以简单的操作方法且在稳定的条件下，通过单一工序可收率良好地生成后述通式(3)表示的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物。并且，在本发明的方法中，因为实际上也不会生成来自催化剂或过渡金属的有害废弃物，所以对于环境也是优异的，工业上的利用价值高。 
另外，在本发明的方法中如果是使用水作为溶剂的形态，则成为对于环境更优异、工业上的利用价值更高的方法。 
(本发明的形态) 
本发明包含，例如，下述的[1]～[6]的形态。 
一种通式(3)表示的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法，是在碱和甲醛的存在下，通过使通式(1)表示的吡唑类与通式(2)表示的硫化物反应来制备的， 
(化1) 
(式中R1表示氢原子、烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、或可以具有取代基的杂环基，R2表示吸电子性基团)， 
(化2)X-S(O)n-R3          (2) 
(式中，X表示氢原子或金属，R3表示烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、或可以具有取代基的杂环基，n表示0或2) 
Figure S05810635920061011D000031
(化3) 
(式中，R1、R2、R3、n表示与上述同样的定义)。 
如上述[1]所述的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法，其中n为0。 
如上述[1]所述的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法，其中n为2。 
如上述[1]～[3]的任1项所述的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法，其中R2表示的吸电子性基团为三氟甲基。 
如上述[1]～[3]的任1项所述的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法，其中R2表示的吸电子性基团为氰基。 
如上述[1]～[3]的任1项所述的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法，其中R2表示的吸电子性基团为烷氧基羧基或者羧基或其金属盐。 
具体实施方式
下面，详细说明本发明。在下面的记载中表示量比的“份”和“％”，没有特别说明的，则为质量基准。 
(5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法) 
本发明涉及通式(3)表示的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法，其特征在于，在碱和甲醛的存在下，使通式(1)表示的5-羟基吡唑化合物与通式(2)表示的硫化物进行反应。 
(异构体) 
作为本发明的原料使用的通式(1)表示的5-羟基吡唑化合物和作为生成物的通式(3)表示的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物，可存在酮-烯醇互变异构体。在本说明书中，原料化合物和生成物的结构，虽然如通式(1) 或通式(3)那样以烯醇体为代表来记载，但实际上由于进行溶解的溶剂等有时酮-烯醇互变异构体的组成比不同，即使在这样的场合，酮体/烯醇体的任一个异构体都包含在本发明方法的原料和生成物中。 
(5-羟基吡唑化合物) 
首先，对在本发明中作为原料使用的通式(1)表示的5-羟基吡唑化合物进行说明。 
获得通式(1)表示的5-羟基吡唑化合物的方法，没有特别限制。即，可以使用下面例示的任一个方法，另外，还可以使用其他的方法。 
(合成方法的例示) 
关于该5-羟基吡唑化合物的合成方法，可参照例如，山中宏等著、“杂环化合物的化学”，第5章(1988年、讲谈社サイエンテイフイク)，J.A.Joule，K.Mills著“Handbook of Heterocyclic Chemistry 2nd edition”，Chapter 4.3.2.3(2000年，Pergamon)等。 
例如，在Journal of Heterocyclic Chemistry、第27卷、243页(1990)中记载了，使对应的β-酮酸酯化合物与肼类进行反应的方法，具体地说，如果将4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯与甲肼在水溶剂中进行2小时加热回流，可以49％的收率来合成1-甲基-5-羟基-3-三氟甲基吡唑。 
同样地，关于通过使草酰乙酸二乙酯与肼类反应，获得3-(烷氧基羰基)-5-羟基吡唑化合物的方法，进而将获得的化合物的烷氧基羰基变换为氰基的方法，在特开平10-287654号公报中有详细的说明。 
另外，通过α-氰基琥珀酸类与重氮盐类的反应，获得3-氰基-5-羟基吡唑化合物的方法，也记载于特公昭51-33556号中。 
(取代基R1) 
在表示作为本发明方法的原料化合物的5-羟基吡唑化合物的通式(1)中，作为通式(1)中的R1表示的取代基，可以例示下面的基团。 
(1)氢原子； 
(2)例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的、碳数为1～6(下面，关于碳数，例如碳数为1～6的 场合，将其简称为“C1～C6”)的直链或支链的C1～C6烷基； 
(3)苯基、萘基等的、构成环的原子数为6～14、优选为6～10的单环或稠合环的芳香族烃基。该芳香族烃基可以具有1个以上下述(3.1)～(3.21)等的取代基。 
(3.1)例如，溴、氯、氟、碘等的卤原子； 
(3.2)例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的、直链或支链的C1～C6烷基； 
(3.3)羟基； 
(3.4)例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等的、直链或支链的C1～C6烷氧基； 
(3.5)例如，羟甲基、1-羟乙基等的、直链或支链的C1～C6羟基烷基； 
(3.6)例如，甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基等的、直链或支链的(C1～C6烷氧基)-(C1～C6烷基)； 
(3.7)例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等的、直链或支链的C1～C6卤代烷基； 
(3.8)羧基； 
(3.9)或者，以其钠盐、钾盐、锂盐等的碱金属盐或钙盐、钡盐、镁盐等的碱土类金属盐为代表的、羧基的金属盐； 
(3.10)例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等的、直链或支链(C1～C6烷氧基)羰基； 
(3.11)例如，苯甲酰基、萘甲酰基等的、构成环的原子数为6～14、优选为6～10的芳基羰基； 
(3.12)例如，吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等的、具有1～4个选自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1种作为杂原子、构成环的原子数为5～14、优选为5～10的单环或稠合环的杂芳基羰基； 
(3.13)硝基； 
(3.14)氨基； 
(3.15)例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基等的、直链或支链 的单或二(C1～C6烷基)氨基； 
(3.16)例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等的、直链或支链(C1～C6烷基)羰基氨基； 
(3.17)例如，羟基羰基甲基、1-羟基羰基乙基等的、直链或支链羟基羰基(C1～C6烷基)； 
(3.18)例如，甲氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基等的、直链或支链(C1～C6烷氧基)羰基-(C1～C6烷基)； 
(3.19)例如，氨基羰基甲基、1-氨基羰基乙基等的、直链或支链氨基羰基-(C1～C6烷基)； 
(3.20)例如，甲氨基羰基甲基、1-甲氨基羰基乙基、1-乙氨基羰基乙基等的、直链或支链(C1～C6烷基)氨基羰基-(C1～C6烷基)； 
(3.21)氰基等； 
(4)例如以呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、三嗪基等为代表的、具有1～4个选自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1种作为杂原子、构成环的原子数为5～14、优选为5～10的单环或稠合环的芳香族杂环基。该芳香族杂环基，可具有一个以上下述(4.1)～(4.19)等的取代基。 
(4.1)例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的、直链或支链(C1～C6烷基)； 
(4.2)羟基； 
(4.3)例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等的、直链或支链的C1～C6烷氧基； 
(4.4)例如，羟甲基、羟乙基等的、直链或支链的C1～C6羟基烷基； 
(4.5)例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等的、直链或支链的(C1～C6烷氧基)-(C1～C6烷基)； 
(4.6)例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等的、直链或支链的C1～C6 卤代烷基； 
(4.7)羧基； 
(4.8)或者，以其钠盐、钾盐、锂盐等的碱金属盐或钙盐、钡盐、镁盐等的碱土类金属盐为代表的、羧基的金属盐； 
(4.9)例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等的、直链或支链(C1～C6烷氧基)羰基； 
(4.10)例如，溴、氯、氟、碘等的卤原子； 
(4.11)硝基； 
(4.12)氨基； 
(4.13)例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基等的、直链或支链的单或二(C1～C6烷基)氨基； 
(4.14)例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等的、直链或支链(C1～C6烷基)羰基氨基； 
(4.15)氰基 
(4.16)甲酰基 
(4.17)例如，甲基羰基、乙基羰基等的、直链或支链(C1～C6烷基)羰基； 
(4.18)例如苯甲酰基、萘甲酰基等的、构成环的原子数为6～14、优选为6～10的芳基羰基； 
(4.19)例如，吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等的、具有1～4个选自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1种作为杂原子、构成环的原子数为5～14、优选为5～10的单环或稠合环的杂芳基羰基； 
(5)例如以羟基呋喃基、吡喃基、噻戊环基、噻己环基、吡咯烷基、二氢吲哚基、哌啶基、咪唑烷基、哌嗪基等为代表的、具有1～4个选自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1种作为杂原子、构成环的原子数为5～14、优选为5～10的单环或稠合环的没有芳香族性的杂环基。该没有芳香族性的杂环基，可具有一个以上下述(5.1)～(5.19)等的取代基。 
(5.1)例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、 正戊基、正己基等的、直链或支链C1～C6烷基； 
(5.2)羟基； 
(5.3)例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等的、直链或支链的C1～C6烷氧基； 
(5.4)例如，羟甲基、羟乙基等的、直链或支链的C1～C6羟基烷基； 
(5.5)例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等的、直链或支链的(C1～C6烷氧基)-(C1～C6烷基)； 
(5.6)例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等的、直链或支链的C1～C6卤代烷基； 
(5.7)羧基； 
(5.8)或者，以其钠盐、钾盐、锂盐等的碱金属盐或钙盐、钡盐、镁盐等的碱土类金属盐为代表的、羧基的金属盐； 
(5.9)例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等的、直链或支链(C1～C6烷氧基)羰基； 
(5.10)例如，溴、氯、氟、碘等的卤原子； 
(5.11)硝基； 
(5.12)氨基； 
(5.13)例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基等的、直链或支链的单或二(C1～C6烷基)氨基； 
(5.14)例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等的、直链或支链(C1～C6烷基)羰基氨基； 
(5.15)氰基 
(5.16)甲酰基 
(5.17)例如，甲基羰基、乙基羰基等的、直链或支链(C1～C6烷基)羰基； 
(5.18)例如苯甲酰基、萘甲酰基等的、构成环的原子数为6～14、优选为6～10的芳基羰基； 
(5.19)例如，吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等的、具有1～4个 选自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1种作为杂原子、构成环的原子数为5～14、优选为5～10的单环或稠合环的杂芳基羰基等的取代基； 
(优选的取代基R1) 
在上述中，从容易获得的方面出发，作为取代基R1，可适当使用下面的基团。 
优选以甲基为代表的C1～C6烷基；以苯基为代表的、构成环的原子数为6～14的芳香族烃基，特别优选甲基、苯基。 
(吸电子性基团R2) 
作为通式(1)中的R2表示的吸电子性基团，表示通过诱导效应从对方吸电子的原子团及具有这样的原子团的芳香族烃基或具有这样的原子团的芳香族杂环基。作为该吸电子基团R2，具体地说，可例示下面的基团。(1)二氟甲基、三氟甲基等的、直链或支链的C1～C6卤代烷基；羧基、或以其钠盐、钾盐、锂盐等的碱金属盐或钙盐、钡盐、镁盐等的碱土类金属盐为代表的羧基的金属盐； 
(2)例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等的、直链或支链(C1～C6烷氧基)羰基； 
(3)例如，溴、氯、氟、碘等的卤原子；硝基；甲酰基； 
(4)例如，甲基羰基(乙酰基)、乙基羰基等的、直链或支链(C1～C6烷基)羰基； 
(5)例如，苯甲酰基、萘甲酰基等的、构成环的原子数为6～14、优选为6～10的芳基羰基； 
(6)例如，吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等的、具有1～4个选自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1种作为杂原子、构成环的原子数为5～14、优选为5～10的单环或稠合环的杂芳基羰基； 
(7)例如，氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基等的、直链或支链的单或二(C1～C6烷基)氨基羰基；氰基； 
(8)例如，氯苯基(例如2，4-二氯苯基)、羧基苯基、硝基苯基等的、具有1个以上的上述通过诱导效应从对方吸电子的原子团作为取代基、构 成环的原子数为6～14、优选为6～10的芳香族烃基； 
(9)例如，以氯代呋喃基、氯代苯并呋喃基、氯代吡啶基、氯代噻吩基、羧基苯并噻吩基、硝基噁唑基、氰基苯并噁唑基、氯代噻唑基、氯代苯并噻唑基、乙酰基异噁唑基、苯甲酰噻二唑基、氯代吡嗪基、氯代嘧啶基、氯代吲哚基、氯代喹啉基、氨基羰基吡唑基、甲氨基羰基咪唑基、三氟甲基苯并咪唑基、甲氧基羰基三唑基、氯代三嗪基等为代表的、具有1个以上的上述通过诱导效应从对方吸电子的原子团作为取代基、具有1～4个选自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1种作为杂原子、构成环的原子数为5～14、优选为5～10的单环或稠合环的芳香族杂环基等。 
(优选的吸电子性基团R2) 
在上述中，从在碱存在下这样的反应条件下的稳定性、及伴随其的收率稳定性的方面出发，作为吸电子性基团R2，可适当使用下面的基团。 
优选以三氟甲基为代表的C1～C6卤代烷基；以2，4-二氯苯基为代表的、具有1个以上的通过诱导效应从对方吸电子的原子团作为取代基、构成环的原子数为6～14的芳香族烃基、氰基，特别优选三氟甲基、2，4-二氯苯基、氰基。 
(优选的5-羟基吡唑化合物) 
作为通式(1)表示的5-羟基吡唑化合物，具体地可列举出例如，5-羟基-3-三氟甲基吡唑、3-乙氧基羰基-5-羟基吡唑、3-乙酰基-5-羟基吡唑、3-苯甲酰基-5-羟基吡唑、5-羟基-3-(3-吡啶基羰基)吡唑、3-氰基-5-羟基吡唑、5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑、3-乙氧基羰基-5-羟基-1-甲基吡唑、3-氯-5-羟基1-甲基吡唑、5-羟基-1-甲基-3-硝基吡唑、5-羟基-1-甲基-3-(2-噻吩基羰基)吡唑、5-羟基-1-甲基-3-(3-吡啶基羰基)吡唑、3-二甲氨基羰基-5-羟基-1-甲基吡唑、5-羟基-1-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)吡唑、3-(4-乙氧基羰基苯基)-5-羟基-1-甲基吡唑、3-(2，4-二氯苯基)-5-羟基-1-甲基吡唑、3-(3，5-二硝基苯基)-5-羟基-1-甲基吡唑、3-(4-二甲氨基羰基)-5-羟基-1-甲基苯基吡唑、5-羟基-1-正丙基-3-三氟甲基吡唑、3-氰基-1-正己基-5-羟基吡唑、1-叔丁基-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、1-叔丁基-3-(4-羧基苯 基)-5-羟基吡唑、3-(4-乙酰苯基)-1-叔丁基-5-羟基吡唑、1-叔丁基-3-(4-氰基苯基)-5-羟基吡唑、5-羟基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑、3-氰基-5-羟基-1-苯基吡唑、1-(4-氯苯基)-3-乙氧基羰基-5-羟基吡唑、3-乙氧基羰基-5-羟基-1-(2-甲基苯基)吡唑、3-乙氧基羰基-5-羟基-1-(2-甲氧基甲基苯基)吡唑、1-(4-乙酰苯基)-3-乙氧基羰基-5-羟基吡唑、3-乙氧基羰基-5-羟基-1-(3-硝基苯基)吡唑、5-羟基-1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基吡唑、5-羟基-3-三氟甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑、1-(4-乙氧基羰基苯基)-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、1-(4-二甲氨基苯基)-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、1-(4-乙酰氨基苯基)-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、1-(4-二甲氨基羰基甲基苯基)-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、1-(4-氰基苯基)-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、1-(2-萘基)-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、1-(2-苯并噻唑基)-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、5-羟基-1-(2-吡啶基)-3-三氟甲基吡唑、5-羟基-1-(2-嘧啶基)-3-三氟甲基吡唑等。 
(硫化物) 
接着，对通式(2)表示的硫化物进行说明。 
作为通式(2)中的R3表示的取代基，可以例示下面的基团。 
(1)例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的、直链或支链的C1～C6烷基；苯基、萘基等的、构成环的原子数为6～14、优选为6～10的单环或稠合环的芳香族烃基(该芳香族烃基，可具有1个以上的下述取代基：例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的、直链或支链的C1～C6烷基； 
(2)羟基； 
(3)例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等的、直链或支链的C1～C6烷氧基； 
(4)例如，羟甲基、羟乙基等的、直链或支链的C1～C6羟基烷基； 
(5)例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等的、直链或支链的(C1～C6烷氧基)-(C1～C6烷基)； 
(6)例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等的、直链或支链的C1～C6卤代烷基；羧基或以其钠盐、钾盐、锂盐等的碱金属盐或钙盐、钡盐、镁盐等的碱土类金属盐为代表的、羧基的金属盐； 
(7)例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等的、直链或支链(C1～C6烷氧基)羰基； 
(8)例如，溴、氯、氟、碘等的卤原子；硝基；氨基； 
(9)例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基等的、直链或支链的单或二(C1～C6烷基)氨基； 
(10)例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等的、直链或支链(C1～C6烷基)羰基氨基；氰基；甲酰基； 
(11)例如，甲基羰基、乙基羰基等的、直链或支链(C1～C6烷基)羰基； 
(12)例如，苯甲酰基、萘甲酰基等的、构成环的原子数为6～14，优选为6～10的芳基羰基； 
(13)例如，吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等的、具有1～4个选自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1种作为杂原子、构成环的原子数为5～14、优选为5～10的单环或稠合环的杂芳基羰基等)； 
(14)具有芳香性或不具有芳香性的杂环基，包括，例如以呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、三嗪基等为代表的、具有1～4个选自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1种作为杂原子、构成环的原子数为5～14、优选为5～10的单环或稠合环的芳香族杂环基(该芳香族杂环基，可具有1个以上下述取代基：例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的、直链或支链的C1～C6烷基； 
(15)羟基； 
(16)例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等的、直链或支链的 C1～C6烷氧基； 
(17)例如，羟甲基、羟乙基等的、直链或支链的C1～C6羟基烷基； 
(18)例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等的、直链或支链的(C1～C6烷氧基)-(C1～C6烷基)； 
(19)例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等的、直链或支链的C1～C6卤代烷基； 
(20)羧基，或以其钠盐、钾盐、锂盐等的碱金属盐或钙盐、钡盐、镁盐等的碱土类金属盐为代表的、羧基的金属盐； 
(21)例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等的、直链或支链(C1～C6烷氧基)羰基； 
(22)例如，溴、氯、氟、碘等的卤原子；硝基；氨基； 
(23)例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基等的、直链或支链的单或二(C1～C6烷基)氨基； 
(24)例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等的、直链或支链(C1～C6烷基)羰基氨基；氰基；甲酰基； 
(25)例如，甲基羰基、乙基羰基等的、直链或支链(C1～C6烷基)羰基； 
(26)例如，苯甲酰基、萘甲酰基等的、构成环的原子数为6～14，优选为6～10的芳基羰基； 
(27)例如、吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等的、具有1～4个选自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1种作为杂原子、构成环的原子数为5～14、优选为5～10的单环或稠合环的杂芳基羰基等的取代基)； 
或以例如羟基呋喃基、吡喃基、噻戊环基、噻己环基、吡咯烷基、二氢吲哚基、哌啶基、咪唑烷基、哌嗪基等为代表的、具有1～4个选自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1种作为杂原子、构成环的原子数为5～14、优选为5～10的单环或稠合环的没有芳香族性的杂环基(该杂环基，可具有1个以上下述取代基：例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的、直链或支链的C1～C6烷基；羟 基； 
(28)例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等的、直链或支链的C1～C6烷氧基； 
(29)例如，羟甲基、羟乙基等的、直链或支链的C1～C6羟基烷基；( )例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等的、直链或支链的(C1～C6烷氧基)-(C1～C6烷基)； 
(30)例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等的、直链或支链的C1～C6卤代烷基；羧基，或以其钠盐、钾盐、锂盐等的碱金属盐或钙盐、钡盐、镁盐等的碱土类金属盐为代表的、羧基的金属盐； 
(31)例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等的、直链或支链(C1～C6烷氧基)羰基； 
(32)例如，溴、氯、氟、碘等的卤原子；硝基；氨基； 
(33)例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基等的、直链或支链的单或二(C1～C6烷基)氨基； 
(34)例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等的、直链或支链(C1～C6烷基)羰基氨基；氰基；甲酰基； 
(35)例如，甲基羰基、乙基羰基等的、直链或支链(C1～C6烷基)羰基； 
(36)例如，苯甲酰基、萘甲酰基等的、构成环的原子数为6～14，优选为6～10的芳基羰基； 
(37)例如，吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等的、具有1～4个选自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1种作为杂原子、构成环的原子数为5～14、优选为5～10的单环或稠合环的杂芳基羰基等)。 
(基团X) 
通式(2)中的X，表示例如、氢原子；例如、以钠、钾、锂等的碱金属、或镁、钙等的碱土金属等为代表的金属原子。 
通式(2)中的n为0时表示硫醇类或其盐，n为2时表示亚磺酸类或其盐。 
在该反应中使用时的硫化物，通式(2)中的X可为氢原子，也可以为钠、钾、锂等的碱金属及镁、钙等的碱土金属等的金属盐，进而，硫化物为硫醇类(即，通式(2)中的n为0的化合物)的场合，通过适合的卤化烷烃与硫脲的反应可容易地制备，也可以将以异硫脲盐为代表的生成硫醇类的前体，通过在同一反应容器中加水分解，而在系统内形成可作为该反应原料的硫醇类来进行使用。 
(硫化物的具体例) 
作为通式(2)所表示的硫化物，具体地可列举出例如，以甲硫醇钠、乙硫醇钠、2-丁硫醇、苯硫酚、2-乙基苯硫酚、4-甲氧基苯硫酚、4-氯苯硫酚、4-硝基苯硫酚、4-二甲氨基苯硫酚、4-氰基苯硫酚、4-乙酰苯硫酚、2-巯基吡啶、2-巯基苯并噁唑、2-巯基苯并噻唑基、正己基硫甲脒盐酸盐、苯甲基硫甲脒盐酸盐、[5，5-二甲基-4，5-二羟基异噁唑-3-基]硫甲脒盐酸盐等为代表的异硫脲盐、苯亚磺酸钠、对甲苯亚磺酸钠等。 
(反应方法) 
下面，对于通过使通式(1)表示的5-羟基吡唑化合物与通式(2)表示的硫化物反应，制备通式(3)表示的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的方法进行说明. 
(甲醛) 
上述反应在甲醛的存在下进行。该反应中使用的甲醛，不特别要求形态，任一种形态都可，但是以作为市售品而容易得到的35％福尔马林为代表的、35～50％的甲醛的水溶液、低聚甲醛(甲醛的聚合物，通过加水分解在系统内生成甲醛，因此可以作为甲醛的等价物使用)的使用，因为操作上简便而优选。 
(使用量) 
作为甲醛的使用量，只要是相对于1当量的通式(1)表示的原料化合物为当量以上就可以，但是通常相对于1摩尔通式(1)表示的原料化合物通常为1.0～5.0当量，优选为1.0～3.0当量的范围。 
通式(2)表示的硫化物，只要是(1)的原料化合物的当量以上就可 以，但相对于1摩尔通式(1)表示的原料化合物通常为1.0～2.0当量，优选为1.0～1.2当量的范围。 
(碱) 
本发明的反应，在碱的存在下进行。作为该反应使用的碱，可例示下面的物质。 
(1)例如，氢化钠、氢化钾、氢化锂等的氢化碱金属； 
(2)例如，金属钠、金属钾、金属锂等的碱金属； 
(3)例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的碱金属氢氧化物； 
(4)例如，氢氧化钡、氢氧化镁、氢氧化钙等的碱土金属氢氧化物； 
(5)例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等的碱金属碳酸盐； 
(6)例如，以氧化钡、氧化镁及氧化钙等的碱土金属氧化物等为代表的无机碱；以及甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等的金属醇盐； 
(7)例如，以丁基锂等的烷基金属等为代表的有机碱。 
在上述物质中从容易得到的观点等出发，优选碱金属氢氧化物或金属醇盐，从考虑通过在水溶剂中进行反应来减轻排水后处理等的负担的观点出发，特别优选碱金属氢氧化物，其中特别优选氢氧化钠。 
(碱的使用量) 
作为碱的使用量，只要是反应可充分进行的量就可以，但可例示出相对于1摩尔通式(1)表示的5-羟基吡唑化合物(原料化合物)为1.0～20摩尔，优选为1.5～10摩尔，更优选为1.5～3.0摩尔的范围。 
(溶剂) 
本发明的反应，根据需要可在溶剂的存在下进行。作为该反应中可使用的溶剂，只要是不阻碍反应的溶剂就可以，可列举出例如，水，甲醇、乙醇等的醇类；甲苯、二甲苯、氯苯等的芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿等的卤化脂肪族烃类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、六甲基磷酸三酰胺(HMPA)、碳酸异丙烯酯等的非质子性极性溶剂类；乙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚系溶剂类；戊烷、正己烷等的脂肪族烃类等。这些溶剂可以单独、或以任意的混合比例的混合溶剂使用。从 碱的溶解性、反应性的观点出发，优选使用水或醇类，特别优选在水或甲醇中进行。 
作为溶剂量，只要反应系的搅拌可充分进行的量就可以，通常相对于1摩尔通式(1)表示的5-羟基吡唑化合物(原料化合物)为0.05～10L(升)，优选为0.5～2L的范围。 
(反应条件) 
该反应的反应温度，可以例示出0℃～使用的溶剂的回流温度的范围，但优选在20℃～50℃下反应，特别是在室温下进行搅拌的反应简单且收率良好。 
该反应的反应时间没有特别限制，但通常在1小时～10小时反应可充分完成。 
通过该反应，用简便的操作方法且在稳定的条件下，可收率良好地制备通式(3)表示的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物。所获得的通式(3)表示的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物，是作为药品农药等的中间原料有用的化合物。 
(实施例) 
下面，列举实施例来具体说明本发明化合物的制备方法，但本发明并不限定于这些实施例。     
(参考例1)：5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成 
将92.1g(0.5mol)的4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯溶解在60.1g(1.0mol)乙酸中。在搅拌下，将溶液冷却至10℃以下后，用1小时滴加65.8g(0.5mol)的35％甲肼溶液。滴加后，在室温下搅拌1小时，接着，在80℃下搅拌5小时。反应后，冷却至室温，加入150mL(毫升)甲苯、600mL水及48g(1.2mol)氢氧化钠。分液后，向所得水层中滴加154g(1.5mol)的35％盐酸，滤取生成的结晶。用50mL水洗涤结晶2次，通过在热风干燥机中干燥，获得71.8g(收率：86.5％)的淡黄色结晶的标题化合物。 
LC-MS(EI)：m/z＝166(M+)，熔点：179-180℃ 
(参考例2)：5-羟基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑的合成 
将18.4g(0.1mol)的4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯溶解在12.0g(0.2mol)乙酸中。在搅拌下，将溶液冷却至10℃以下后，用0.5小时滴加11.8g(0.11mol)苯肼。滴加后，在室温下搅拌1小时，接着，在80℃下搅拌5小时。反应后，冷却至室温，加入100mL水。滤取生成的结晶，用50mL水洗涤结晶2次，通过在热风干燥机中干燥，获得22.3g(收率：98.0％)的淡黄色结晶的标题化合物。 
LC-MS(EI)：m/z＝228(M+)，熔点：190-192℃ 
(参考例3)：5-羟基-3-三氟甲基吡唑盐酸盐的合成 
将18.4g(0.1mol)的4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯溶解在20mL乙醇中。在搅拌下，将溶液冷却至10℃以下后，用0.5小时滴加6.0g(0.12mol)的肼。滴加后，在室温下搅拌1小时，接着，在回流温度下搅拌5小时。反应后，冷却至室温，加入100mL水和20.6g(0.2mol)的35％盐酸。滤取生成的结晶，用10mL水洗涤2次，通过在热风干燥机中干燥，获得12.8g(收率：68.1％)的白色结晶的标题化合物。 
LC-MS(EI)：m/z＝152(M+) 
(参考例4)：3-乙氧基羰基-5-羟基-1-甲基吡唑的合成 
将50.0g(0.24mol)的草酰乙酸二乙酯单钠盐悬浮于500mL乙醇中，加入25mL乙酸。在搅拌下，在室温下用0.5小时滴加15g(0.33mol)的97％甲肼。滴加后，在室温下搅拌2小时，接着，在回流温度下搅拌5小时。冷却后，减压馏去乙醇，加入200mL乙酸乙酯、100mL水。分液后，用50mL乙酸乙酯再萃取水层，依次用50mL水、50mL饱和食盐水洗涤合并的乙酸乙酯层。用无水硫酸钠干燥获得的乙酸乙酯层，减压馏去溶剂。向析出的结晶中加入100mL水，滤取结晶，然后用10mL水洗涤，通过在热风干燥机中干燥，获得29.2g(收率：71.8％)的淡黄色结晶的标题化合 物。 
LC-MS(EI)：m/z＝170(M+)，125(base)，熔点：151℃ 
(参考例5)：3-氰基-5-羟基-1-苯基吡唑的合成 
向5.6g(0.06mol)的苯胺中加入120mL水、15mL35％盐酸后，使其溶解。在0～5℃冰冷搅拌下，滴加溶解了4.2g(0.06mol)亚硝酸钠的24mL水，搅拌1小时，制成氯化重氮苯盐。接着，在冰冷搅拌下，将该重氮盐的水溶液滴加到10.2g(0.06mol)α-氰基琥珀酸二乙酯的120mL吡啶溶液中。滴加后，在冰冷下搅拌1小时，接着，在室温下搅拌1小时。反应后，加入240mL的2％氢氧化钠水溶液，搅拌2小时。接着，在冰冷下将反应液滴加到240mL 35％盐酸中。滤取析出的结晶，然后用10mL水洗涤，通过在热风干燥机中干燥，获得8.4g的作为红褐色结晶的标题化合物的粗结晶。将其通过乙醚-石油醚进行重结晶，通过在热风干燥机中干燥，获得5.7g(收率：51.3％)的淡黄色结晶的标题化合物。 
LC-MS(EI)：m/z＝185(M+)，125(base)，熔点：190℃ 
(参考例6)：3-(2，4-二氯苯基)-5-羟基-1-甲基吡唑的合成 
将22.1g(0.13mol)的丙二酸乙酯钾盐悬浮于200mL乙酸乙酯中，在冰冷搅拌下，依次加入29.14g(0.29mol)的三乙胺、13.7g(0.14mol)的氯化镁。将该悬浮液在40℃下搅拌6小时后，再进行冰冷，在使反应液保持10℃以下的状态下用1小时滴加20.9g(0.1mol)的2，4-二氯苯甲酰氯。滴加后，在室温下持续搅拌12小时。向反应液中滴加200mL的5％盐酸，分取有机层。将获得的有机层依次用50mL水洗涤2次、用30mL饱和食盐水洗涤后，减压下馏去溶剂。向通过浓缩得到的残渣中，加入100mL乙醇。搅拌下，将溶液冷却至10℃以下后，滴加13.1g(0.1mol)的35％甲肼水溶液1小时。滴加后，在室温下搅拌1小时，接着，在80℃下搅拌3小时。反应后，冷却至室温，加入300mL水，滤取生成的结晶。用50mL水洗涤结晶2次，通过在热风干燥机中干燥，获得12.3g(收率：50.2％) 的白色结晶的标题化合物。 
1H-NMR值(300MHz，CDCl3)：σ＝7.53(d；J＝1.8Hz，1H)7.2-7.4(m，2H)，5.68(s，IH)，3.54(s，3H)ppm，LC-MS(E1)：m/z＝242[(M-1)+]，熔点：221-223℃ 
(参考例7)：3-(3，5-二氯苯基)-5-羟基-1-甲基吡唑的合成 
将11.0g(0.07mol)的丙二酸乙酯钾盐悬浮于100mL乙酸乙酯中，在冰冷搅拌下，依次加入14.5g(0.19mol)的三乙胺、6.9g(0.08mol)的氯化镁。将该悬浮液在40℃下搅拌6小时后，再次进行冰冷，在使反应液保持10℃以下的状态下用1小时滴加11.5g(0.05mol)的3，5-二硝基苯甲酰氯。滴加后，在室温下持续搅拌12小时。向反应液中滴加100mL的5％盐酸，分取有机层。将获得的有机层依次用50mL水洗涤2次、用30mL饱和食盐水洗涤后，减压下馏去溶剂。向通过浓缩得到的残渣中，加入100mL乙醇。搅拌下，在室温下滴加2.4g(0.05mol)的97％甲肼。滴加后，在室温下搅拌1小时，接着，在80℃下搅拌3小时。反应后，冷却至室温，加入300mL水，滤取生成的结晶，用50mL水洗涤结晶2次。将获得的结晶通过50％乙醇水进行重结晶，通过在热风干燥机中干燥，获得4.2g(收率：30.2％)的红色结晶的标题化合物。 
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)：σ＝8.90(d；J＝2.1Hz，1H)8.85(d；J＝2.1Hz，2H)，4.60(s，1H)，3.73(s，3H)，3.3～3.4(m，1H)ppm，LC-MS(EI)：m/z＝264(M+)，熔点：230-231℃ 
(参考例8)：3-氯-5，5-二甲基-4，5-二羟基异噁唑的合成 
加入500mL乙醇、63.0g(0.75mol)碳酸氢钠，在室温下搅拌。在吹入84.2g(1.50mol)异丁烯气体的同时，在0.5小时后升温至70℃，将131.3g(0.5mol)二氯甲肟的40％异丙醚溶液慢慢滴加到反应液中，在相同温度下搅拌8小时。放冷至25℃以下，通过过滤除去无机固体后，在62℃/1.1kPa下减压蒸馏，获得32.3g(收率：51％)的无色透明液体的3-氯-4，5-二羟 基异噁唑。 
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)：σ＝2.88(s，2H)，1.41(s，3H)ppm，LC-MS(EI)：m/z＝133(M+)，118(base)，沸点：50℃/0.7kPa 
(参考例9)：[5，5-二甲基(4，5-二羟基异噁唑-3-基)]硫甲脒盐酸盐的合成 
向16.8g(0.2mol)硫脲的100mL乙醇(0.51mol)溶液中，加入4.17g(0.04mol)的35％盐酸，在室温下搅拌的同时，用1小时滴加26.7g(0.2mol)的3-氯-5，5-二甲基-4，5-二羟基异噁唑，接着，在30℃下搅拌3小时。然后，向反应液中加入100mL甲苯，在减压下馏去溶剂，析出58.3g的白色结晶。向获得的粗结晶中加入300mL的异丙醇，并加热直至结晶溶解后，慢慢冷却，获得38.5g(收率：92.0％)的白色结晶的标题化合物。 
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)：σ＝4.84(s，3H)，3.08(s，2H)，1.46(s，3H)ppm，熔点：147℃ 
实施例1：5-羟基-1-甲基-4-甲基硫甲基-3-三氟甲基吡唑的合成 
将1.7g(10mmol)参考例1合成的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和0.6g(15mmol)的氢氧化钠溶解在10mL水中。在室温下搅拌该溶液的同时，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同温度下搅拌1小时。在室温下向其中滴加7.1g(10mmol)的10％甲硫醇钠水溶液，搅拌6小时。反应后，滴加5.0g(50mmol)35％盐酸。滤取析出的结晶后，用5mL水洗涤结晶2次。通过在热风干燥机中干燥，获得1.6g(收率：72.7％)的淡黄色结晶的标题化合物。将获得的结晶通过水-甲醇进行重结晶，得到白色结晶。 
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)：σ＝4.86(br，1H)，3.64(s，3H)，3.56(s，2H)，2.02(s，3H)ppm，LC-MS(EI)：m/z＝226(M+)，179(base)，熔点：123-124℃ 
实施例2：[(5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲硫基]苯的合成 
将1.7g(10mmol)参考例1合成的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和0.6g(15mmol)的氢氧化钠溶解在10mL水中。在室温下搅拌该溶液的同时，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同温度下搅拌1小时。在室温下向其中滴加11.0g(10mmol)的苯硫酚，搅拌7小时。反应后，滴加5.0g(50mmol)35％盐酸。滤取析出的结晶后，用5mL水洗涤2次。通过在热风干燥机中干燥，获得2.2g(收率：76.4％)的淡黄色结晶的标题化合物。将获得的结晶通过正己烷-2-丙醇进行重结晶，得到白色结晶。 
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)：σ＝7.1-7.3(m，5H)，4.86(br，1H)，3.99(s，2H)，3.61(s，3H)，LC-MS(EI)：m/z＝288(M+)，110(base)，熔点：152℃ 
实施例3：3-[(5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲硫基]-4，5-二氢-5，5-二甲基异 
Figure DEST_PATH_GFW00000057118300011
唑的合成 
将1.7g(10mmol)参考例1合成的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和1.6g(40mmol)的氢氧化钠溶解在10mL水中。在室温下搅拌该溶液的同时，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同温度下搅拌1小时。在室温下向其中滴加2.1g(10mmol)[5，5-二甲基(4，5-二氢异 
Figure DEST_PATH_GFW00000057118300012
唑-3-基)]硫甲脒盐酸盐的10mL水溶液，在相同温度下搅拌2小时。反应后，滴加5.0g(50mmol)35％盐酸。滤取析出的结晶后，用5mL水洗涤2次。通过在热风干燥机中干燥，获得2.5g(收率：80.1％)的淡黄色结晶的标题化合物。将获得的结晶通过正己烷-2-丙醇进行重结晶，得到白色结晶。 
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)：σ＝4.88(br，1H)，4.08(s，2H)，3.64(s，3H)，2.91(s，2H)，1.39(s，6H)ppm，LC-MS(EI)：m/z＝309(M+)，177(base)，熔点：115-116℃ 
实施例4：3-[(5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲硫基]-4，5-二 氢-5，5-二甲基异 唑的合成 
将1.7g(10mmol)参考例1合成的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和6.0g(30mmol)28％甲醇钠的甲醇溶液溶解在10mL水中。在室温下搅拌该溶液的同时，投入1.7g低聚甲醛，在相同温度下搅拌1小时。在室温下向其中投入2.1g(10mmol)的[5，5-二甲基(4，5-二氢异 唑-3-基)]硫甲脒盐酸盐，搅拌2小时。反应后，滴加5.0g(50mmol)35％盐酸。进而加入10mL水，滤取析出的结晶后，用5mL水洗涤2次。通过在热风干燥机中干燥，获得2.6g(收率：84.1％)的淡黄色结晶的标题化合物。1H-NMR光谱与实施例3一致。 
实施例5：3-[(5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲硫基]-4，5-二氢-5，5-二甲基异 唑的合成 
在实施例4记载的反应中，除了将碱变更为4.2g(30mmol)碳酸钾以外，通过与实施例4同样的操作，获得2.3g(收率：74.2％)的淡黄色结晶的标题化合物。1H-NMR光谱与实施例3一致。 
实施例6：(吸电子基团为三氟甲基的形态)：4-[(5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲磺酰基]甲苯的合成 
将8.3g(50mmol)参考例1合成的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和3.0g(75mmol)氢氧化钠溶解在50mL水中。在室温下搅拌该溶液的同时，滴加8.5g(100mmol)的35％甲醛溶液，在相同温度下搅拌1小时。在室温下向其中投入9.0g(50mmol)的对甲苯亚磺酸钠，搅拌2小时。反应后，滴加25.0g(250mmol)35％盐酸。进而加入100mL水，滤取析出的结晶后，用20mL水洗涤2次。通过在热风干燥机中干燥，获得14.0g(收率：83.8％)的白色结晶的标题化合物。 
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)：σ＝7.62(d；J＝8.4Hz，2H)7.39(d；J＝8.4Hz，2H)，4.85(br，1H)，4.32(s，2H)，3.63(s，3H)，2.44(s，3H)ppm，LC-MS(EI)：m/z＝334(M+)，179(base)，熔点： 135℃ 
实施例7：4-[(5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲基磺酰基]甲苯的合成 
将1.7g(10mmol)参考例1合成的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和0.6g(15mmol)氢氧化钠溶解在10mL二甲基甲酰胺(DMF)中。在室温下搅拌该溶液的同时，投入1.7g低聚甲醛，在相同温度下搅拌1小时。在室温下向其中投入l.8g(10mmol)的对甲苯亚磺酸钠，搅拌2小时。反应后，滴加5.0g(50mmol)35％盐酸。进而加入10mL水，滤取析出的结晶后，用5mL水洗涤2次。通过在热风干燥机中干燥，获得3.0g(收率：88.2％)的白色结晶的标题化合物。1H-NMR光谱与实施例6一致。 
实施例8：4-[(5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲基磺酰基]甲苯的合成 
将1.7g(10mmol)参考例1合成的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和0.6g(15mmol)氢氧化钠溶解在10mL甲苯中。在室温下搅拌该溶液的同时，投入1.7g低聚甲醛，在相同温度下搅拌24小时。在室温下向其中投入1.8g(10mmol)的对甲苯亚磺酸钠，搅拌8小时。反应后，滴加5.0g(50mmol)35％盐酸。进而加入30mL水，滤取析出的结晶后，用5mL水洗涤2次。通过在热风干燥机中干燥，获得3.0g(收率：88.2％)的淡黄色结晶的标题化合物。1H-NMR光谱与实施例6一致。 
实施例9：3-[(5-羟基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲硫基]-4，5-二氢-5，5-二甲基异 唑的合成 
将2.3g(10mmol)参考例2合成的5-羟基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑和0.6g(15mmol)的氢氧化钠溶解在10mL水中。在室温下搅拌该溶液的同时，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同温度下搅拌1小时(反应液1)。另外，向1.2g(30mmol)氢氧化钠的10mL水溶液中加入2.1g (10mol)的[5，5-二甲基(4，5-二氢异 唑-3-基)]硫甲脒盐酸盐，搅拌1小时(反应液2)。将反应液2滴加到反应液1中，搅拌2小时。反应后，滴加6.0g(60mmol)35％盐酸。用20mL甲苯进行2次萃取操作，然后依次用10mL水、10mL饱和食盐水洗涤获得的甲苯层。用无水硫酸钠进行干燥后，减压下馏去甲苯，获得3.3g(收率：89.2％)的粘性物质的标题化合物。将该粘性物质在室温下放置2天，进行了结晶化。 
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)：σ＝7.3-7.7(m，4H)，4.90(br，1H)，4.16(s，2H)，2.92(s，2H)，1.37(s，6H)ppm，熔点：89-92℃ 
实施例10：4-[(5-羟基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲磺酰基]苯的合成 
将2.3g(10mmol)参考例2合成的5-羟基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑和0.6g(15mmol)的氢氧化钠溶解在10mL水中。在室温下搅拌该溶液的同时，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同温度下搅拌1小时。在室温下向其中投入1.6g(10mmol)的苯亚磺酸钠，搅拌2小时。反应后，滴加6.0g(60mmol)35％盐酸。用20mL甲苯进行2次萃取操作，然后依次用10mL水、10mL饱和食盐水洗涤获得的甲苯层。用无水硫酸钠进行干燥后，减压下馏去甲苯，获得3.4g(收率：88.1％)的粘性物质的标题化合物。将该粘性物质在室温下放置2天，进行了结晶化。 
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)：σ＝7.3-7.9(m，4H)，4.91(br，1H)，4.44(s，2H)，3.63(s，3H)，2.44(s，6H)ppm，熔点：122-123℃ 
实施例11：3-[(5-羟基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲硫基]-4，5-二氢-5，5-二甲基异 唑的合成 
将1.9g(10mmol)参考例3合成的5-羟基-3-三氟甲基吡唑盐酸盐和1.2g(30mmol)的氢氧化钠溶解在10mL水中。在室温下搅拌该溶液的同时，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同温度下搅拌1小时(反应液1)。另外，向1.2g(30mmol)氢氧化钠的10mL水溶液中加入2.1g (10mol)的[5，5-二甲基(4，5-二氢异 
Figure DEST_PATH_GFW00000057118300051
唑-3-基)]硫甲脒盐酸盐，搅拌1小时(反应液2)。将反应液2滴加到反应液1中，搅拌2小时。反应后，滴加6.0g(60mmol)35％盐酸。然后，非常注意地加入碳酸氢钠使反应液的pH达到7。用20mL乙酸乙酯进行2次萃取操作，然后依次用10mL水、10mL饱和食盐水洗涤获得的乙酸乙酯层。用无水硫酸钠进行干燥后，减压下馏去乙酸乙酯，获得2.4g(收率：81.3％)的粘性物质的标题化合物。将该粘性物质在室温下放置2天，进行了结晶化。 
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)：σ＝5.35(s，1H)，4.86(br，1H)，4.10(s，2H)，2.92(s，2H)，1.39(s，6H)ppm，LC-MS(EI)：m/z ＝320(M+)，163(base)，熔点：131-133℃ 
实施例12：3-[(5-羟基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲基磺酰基]甲苯的合成 
将1.9g(10mmol)参考例3合成的5-羟基-3-三氟甲基吡唑盐酸盐和1.2g(30mmol)的氢氧化钠溶解在10mL水中。在室温下搅拌该溶液的同时，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同温度下搅拌1小时。在室温下向其中投入1.8g(10mmol)的对甲苯亚磺酸钠，搅拌2小时。反应后，滴加5.0g(50mmol)35％盐酸。进而加入20mL水，滤取析出的结晶后，用10mL水洗涤2次。通过在热风干燥机中干燥，获得2.67g(收率：83.2％)的淡黄色结晶的标题化合物。 
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)：σ＝7.62(d；J＝8.1Hz，2H)7.37(d；J＝8.1Hz，2H)，5.34(s，1H)，4.88(s，1H)，4.34(s，2H)，2.43(s，3H)ppm，LC-MS(EI)：m/z＝295(M+)，163(base)，熔点：130-133℃ 
实施例13：4-[(3-氰基-5-羟基-1-苯基吡唑-4-基)-甲基磺酰基]甲苯的合成 
将1.8g(10mmol)参考例5合成的3-氰基-5-羟基-1-苯基吡唑和0.6g(15mmol)的氢氧化钠溶解在10mL水中。在室温下搅拌该溶液的同时，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同温度下搅拌1小时。在室温下向其中投入1.8g(10mmol)的对甲苯亚磺酸钠，搅拌2小时。反应后，滴加5.0g(50mmol)35％盐酸。进而加入20mL水，滤取析出的结晶后，用20mL水洗涤2次。通过在热风干燥机中干燥，获得3.0g(收率：85.7％)的淡黄色结晶的标题化合物。 
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)：σ＝7.4-7.7(m，9H)，4.86(s，1H)，4.40(s，2H)，2.46(s，3H)ppm，LC-MS(EI)：m/z＝353(M+)，197(base)，熔点：214℃ 
实施例14：4-[(3-羧基-5-羟基-1-苯基吡唑-4-基)-甲基磺酰基]甲苯的合成 
将1.7g(10mmol)参考例4合成的5-羟基-1-甲基-3-乙氧基羰基吡唑和1.2g(30mmol)的氢氧化钠溶解在20mL水中。在室温下搅拌该溶液的同时，滴加1.7g(20mmol)的35％甲醛溶液，在相同温度下搅拌1小时。在室温下向其中投入1.8g(10mmol)的对甲苯亚磺酸钠，搅拌2小时。反应后，滴加5.0g(50mmol)35％盐酸。进而加入30mL水，滤取析出的结晶后，用20mL水洗涤2次。通过在热风干燥机中干燥，获得2.6g(收率：82.9％)的白色结晶的标题化合物。 
1H-NMR值(300MHz，MeOH-d4)：σ＝7.52(d；J＝8.1Hz，2H)7.33(d；J＝8.1Hz，2H)，4.85(s，2H)，4.61(s，2H)，3.65(s，3H)，2.42(s，3H)ppm，LC-MS(EI)：m/z＝310(M+)，155(base)，熔点：228℃ 
实施例15：4-{[(3-(2，4-二氯苯基)-5-羟基-1-甲基吡唑-4-基)-甲基磺酰基]}甲苯的合成 
将1.3g(5mmol)参考例6合成的3-(2，4-二氯苯基)-5-羟基-1-甲基吡唑和0.3g(7.5mmol)的氢氧化钠溶解在5mL乙醇中。在室温下搅拌该溶液的同时，滴加1.0g(11mmol)的35％甲醛溶液，在相同温度下搅拌1小时。在室温下向其中投入0.9g(5mmol)的对甲苯亚磺酸钠，搅拌2小时。反应后，滴加2.5g(25mmol)35％盐酸。进而加入15mL水，滤 取析出的结晶后，用10mL水洗涤2次。通过在热风干燥机中干燥，获得2.1g(收率：90.3％)的淡黄色结晶的标题化合物。 
1H-NMR值(300MHz，CDCl3)：σ＝7.0-7.4(m，7H)，4.24(s，2H)，3.69(s，3H)，3.50(br，1H)，2.43(s，3H)ppm，LC-MS(EI)：m/z＝410[(M-1)+]，255(base)，熔点：209℃ 
实施例16：4-{[(3-(3，5-二硝基苯基)-5-羟基-1-甲基吡唑-4-基)-甲基磺酰基]}甲苯的合成 
将0.65g(2.5mmol)参考例4合成的3-(3，5-二硝基苯基)-5-羟基-1-甲基吡唑和0.15g(3.8mmol)的氢氧化钠溶解在5mL乙醇中。在室温下搅拌该溶液的同时，滴加0.5g(5.5mmol)的35％甲醛溶液，在相同温度下搅拌1小时。在室温下向其中投入0.45g(2.5mmol)的对甲苯亚磺酸钠，搅拌2小时。反应后，滴加2.5g(25mmol)35％盐酸。进而加入15mL水，滤取析出的结晶后，用10mL水洗涤2次。通过在热风干燥机中干燥，获得0.9g(收率：89.3％)的褐色结晶的标题化合物。 
1H-NMR值(300MHz，CDCl3)：σ＝8.88(t；J＝2.1Hz，1H)，8.52(d；J＝1.8Hz，2H)，7.55(d；J＝8.1Hz，2H)，7.16(d；J＝8.1Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.85(br，1H)，3.76(s，3H)，2.31(s，3H)ppm，LC-MS(EI)：m/z＝432(M+)，276(base)，熔点：192-194℃ 
工业上的可利用性 
本发明提供了5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的新的工业制备方法。利用本发明的方法，不使用特殊的反应装置或者昂贵的催化剂或过渡金属，用简便的操作方法且在稳定的条件下，可从通式(1)表示的5-羟基吡唑化合物，通过单一工序收率良好地生成5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物。并且，因为实际上不产生来自催化剂或过渡金属的有害的废弃物，所以对于环境也是优异的，工业上的利用价值高。 
另外，如果是使用水作为溶剂的形态，则成为对于环境更优异、工业上的利用价值更高的方法。 

Claims (6)

1.一种通式(3)表示的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法，是在碱和甲醛的存在下，通过使通式(1)表示的吡唑类与通式(2)表示的硫化物反应来制备的，
式中，R1表示氢原子、直链或支链的C1～C6烷基、苯基、或萘基，R2表示选自直链或支链C1～C6卤代烷基、羧基或其金属盐、烷氧基羧基、氯苯基、硝基苯基、和氰基的吸电子性基团，
X-S(O)n-R3    (2)
式中，X表示氢原子或金属，R3表示直链或支链的C1～C6烷基、被一个或多个直链或支链的C1～C6烷基任选取代的苯基或萘基、或5，5-二甲基-4，5-二氢异
Figure FFW00000062829700012
唑-3-基，n表示0或2，
式中，R1、R2、R3、n表示与上述同样的定义。
2.如权利要求1所述的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法，其中n为0。
3.如权利要求1所述的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法，其中n为2。
4.如权利要求1～3的任1项所述的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法，其中R2表示的吸电子性基团为三氟甲基。
5.如权利要求1～3的任1项所述的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法，其中R2表示的吸电子性基团为氰基。
6.如权利要求1～3的任1项所述的5-羟基-4-硫甲基吡唑化合物的制备方法，其中R2表示的吸电子性基团为烷氧基羧基或者羧基或其金属盐。
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