BR112020012995B1 - Processo para produzir um composto de sal de (4,5-dihidroisoxasol-3-il)tiocarboxamidina - Google Patents

Abstract

a presente descrição provê um método industrialmente preferível, econômico e ambientalmente benéfico para produzir um composto [c1] de fórmula (5), a saber, um composto de sal de (4,5-di-hidroisoxasol-3-il)tiocarboxamidina. a presente descrição se refere a um método em que: uma reação expressada pela fórmula [c2] é causada de modo a produzir um composto de fórmula (4) pela reação de um composto de fórmula (3) com um agente de halogenação na presença de um solvente nitrila, e o composto de fórmula (4) é subsequentemente reagido com um agente de formação de isotiourônio, produzindo, assim, um composto de fórmula (5).

Description

Campo Técnico

[001] A presente invenção se refere a um processo para produzir umcomposto da fórmula (5):[Fórmula Química 1]

em que R1, R2 e X são conforme descritos abaixo, i.e., um composto de sal de (4,5-di-hidroisoxasol-3-il)tiocarboxamidina.Fundamentos da Técnica

[002] Compostos de sal de (4,5-di-hidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina da fórmula (5) são úteis como intermediários para a produção de fármacos, compostos químicos agrícolas, etc. WO 2002/062770 (Documento de Patente 1) revela herbicidas úteis. Dentre eles, piroxassulfona é bem conhecida como um herbicida que tem excelente atividade herbicida. Além disso, JP 2013-512201 A (Documento de Patente 2) e WO 2006/068092 (Documento de Patente 3) revelam que os compostos da fórmula (5) são intermediários importantes para os herbicidas descritos no Documento de Patente 1.

[003] JP 2013-512201 A (Documento de Patente 2) revela umprocesso para produzir compostos de sal de (4,5-di-hidroisoxazol-3- il)tiocarboxamidina. No processo específico e mais preferido descrito no Documento de Patente 2, um composto de 3-não-substituído-4,5-di- hidroisoxazol é reagido com um agente de halogenação (e.g., um agente de cloração) com uso de terc-butanol como um solvente de reação para produzir um composto de 3-halogenado-4,5-di-hidroisoxazol (e.g., composto de 3- cloro-4,5-di-hidroisoxazol), que é então reagido com tioureia no mesmo solvente de reação para obter o composto alvo de sal de (4,5-di-hidroisoxazol- 3-il)tiocarboxamidina (por exemplo, consulte o Exemplo 6 do Documento de Patente 2).

[004] WO 2006/068092 (Documento de Patente 3) revela umprocesso para produzir um composto de sal de (4,5-di-hidroisoxasol-3- il)tiocarboxamidina pela reação de um composto de 3-halogenado-4,5-di- hidroisoxazol com tioureia na presença de um ácido. Em particular, o Documento de Patente 3 descreve que um ácido é eficaz. Isto é, de acordo com o Documento de Patente 3, um ácido é essencial para a reação de um composto de 3-halogenado-4,5-di-hidroisoxazol com tioureia. O ácido pode estar em uma quantidade catalítica, mas é entendido que uma certa quantidade de ácido é requerida para obter um rendimento alto em um tempo de reação curto (consulte, por exemplo, os Exemplos 4 e 5 do Documento de Patente 3).

[005] JP 2013-512201 A (Documento de Patente 2) descreve que oprocesso do Documento de Patente 2 não requer adição adicional de um ácido (consulte o Documento de Patente 2, parágrafo 0064). No processo do Documento de Patente 2, o composto de 3-cloro-4,5-di-hidroisoxazol é produzido pela reação do composto de 3-não-substituído-4,5-di-hidroisoxazol com cloro, e então a reação com tioureia é realizada diretamente sem realizar purificação no mesmo vaso de reação, isto é, um processo em um único reator (consulte, por exemplo, o Exemplo 6 e parágrafo 0060 do Documento de Patente 2). Após a cloração, se a reação com tioureia é realizada em um processo em um único reator sem realizar purificação, o cloreto de hidrogênio gerado pela cloração permanece no sistema de reação sem ser removido, e é presumido que serve como um catalisador ácido na reação com tioureia. Portanto, adição adicional de um ácido antes da reação com tioureia não é necessária no processo do Documento de Patente 2.[Fórmula Química 2]

[006] O processo do Documento de Patente 2 não requer a adiçãoadicional de um ácido, mas um próprio ácido é essencial também na reação com tioureia do processo do Documento de Patente 2, e como o ácido, um ácido gerado pela cloração na etapa prévia, e remanescente, é entendido que é utilizado (consulte a figura acima).

[007] Entretanto, no Exemplo 6 do Documento de Patente 2, umtempo de reação longo de 60 horas ou mais a uma temperatura de reação de 20°C é requerido para completar a reação. A partir do ponto de vista de eficiência econômica, etc., é geralmente preferível que a reação seja completada em torno da temperatura ambiente e em um tempo curto, mas é entendido que o processo do Documento de Patente 2 requer um tempo de reação longo em torno da temperatura ambiente. Tempos de reação longos não são econômicos e são industrialmente indesejáveis. Ademais, o rendimento alcançado no Exemplo 6 do Documento de Patente 2 é de apenas 59%, e o processo do Documento de Patente 2 não é econômico em termos de rendimento e não é industrialmente preferível.Lista de Citações

Documentos de Patente

[008] Documento de Patente 1: WO 2002/062770 A1Documento de Patente 2: JP 2013-512201 A Documento de Patente 3: WO 2006/068092 A1

SUMÁRIO DA INVENÇÃOProblema Técnico

[009] Tem sido desejado um processo industrialmente preferívelpara produzir um composto da fórmula (5), acima, i.e., um composto alvo de sal de (4,5-di-hidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina, o processo sendo capaz de solucionar uma ou mais das desvantagens descritas acima ou um ou mais dos problemas descritos acima na técnica anterior. Portanto, um objetivo da presente descrição é prover um processo para produzir o composto alvo, cujo processo é industrialmente preferível, e ambientalmente benéfico. Um objetivo específico da presente descrição é prover um processo capaz de produzir o composto alvo em tempo curto e com um rendimento alto. Outro objetivo específico da presente descrição é prover um processo capaz de produzir o composto alvo por uma operação simples sem requerer um equipamento especial.

Solução do Problema

[0010] Devido às circunstâncias conforme descritas acima, o presente inventor tem seriamente estudado um processo para produzir um composto da fórmula (5). Como resultado, o presente inventor surpreendentemente verificou que os problemas acima podem ser solucionados pela provisão dos seguintes processos para produzir o composto da fórmula (5). O presente inventor tem realizado a presente invenção com base nessa verificação.

[0011] Isto é, em uma modalidade, a presente invenção é como segue.

[0012] [I-1] Um processo para produzir um composto da fórmula (5):[Fórmula Química 1]

em que R1 e R2 são, cada um, independentemente, alquila(C1- C6) opcionalmente substituída; cicloalquila(C3-C6) opcionalmente substituída; alquenila(C2-C6) opcionalmente substituída; alquinila(C2-C6) opcionalmente substituída; alcoxi(C1-C6) opcionalmente substituída; ou fenila opcionalmente substituída; ouR1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel carbocíclico de 4 a 12 membros, em que o anel formado está opcionalmente substituído,X é um halogênio,que compreende as seguintes etapas (C) e (D):etapa (C): reagir um composto da fórmula (3) com um agente de halogenação na presença de um solvente nitrila para produzir um composto da fórmula (4),[Fórmula Química 2]

em que R1, R2 e X são conforme definidos acima,etapa (D): reagir o composto da fórmula (4) com um agente deformação de isotiourônio para produzir o composto da fórmula (5),[Fórmula Química 3]

em que R1, R2 e X são conforme definidos acima.

[0013] [I-2] O processo de acordo com [I-1], em que a reação da etapa(C) é realizada na presença de um solvente nitrila e um solvente água.

[0014] [I-3] O processo de acordo com [I-1] ou [I-2], em que aquantidade de solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,4 a 2,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0015] [I-4] O processo de acordo com [I-1] ou [I-2], em que aquantidade de solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,5 a 1,5 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0016] [I-5] O processo de acordo com [I-1] ou [I-2], em que aquantidade de solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,5 a 1,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0017] [I-6] O processo de acordo com qualquer um de [I-2] a [I-5],em que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,10 a 0,40 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0018] [I-7] O processo de acordo com qualquer um de [I-2] a [I-5],em que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,15 a 0,33 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0019] [I-8] O processo de acordo com qualquer um de [I-2] a [I-7],em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (C) é de 10% em volume ou mais e 42% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0020] [I-9] O processo de acordo com qualquer um de [I-2] a [I-7],em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (C) é de 10% em volume ou mais e 40% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0021] [I-10] O processo de acordo com qualquer um de [I-2] a [I-7],em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (C) é de 20% em volume ou mais e 40% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0022] [I-11] O processo de acordo com qualquer um de [I-1] a [I-10],em que a reação da etapa (D) é realizada na presença de um solvente nitrila.

[0023] [I-12] O processo de acordo com qualquer um de [I-1] a [I-10],em que a reação da etapa (D) é realizada na presença de um solvente nitrila e um solvente água.

[0024] [I-13] O processo de acordo com [I-11] ou [I-12], em que aquantidade de solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,4 a 2,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0025] [I-14] O processo de acordo com [I-11] ou [I-12], em que aquantidade de solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,5 a 1,5 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0026] [I-15] O processo de acordo com [I-11] ou [I-12], em que aquantidade de solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,5 a 1,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0027] [I-16] O processo de acordo com qualquer um de [I-12] a [I15], em que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,10 a 0,40 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0028] [I-17] O processo de acordo com qualquer um de [I-12] a [I15], em que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,15 a 0,33 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0029] [I-18] O processo de acordo com qualquer um de [I-12] a [I17], em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (D) é de 10% em volume ou mais e 42% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0030] [I-19] O processo de acordo com qualquer um de [I-12] a [I17], em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (D) é de 10% em volume ou mais e 40% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0031] [I-20] O processo de acordo com qualquer um de [I-12] a [I17], em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (D) é de 20% em volume ou mais e 40% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0032] [I-21] O processo de acordo com qualquer um de [I-1] a [I-20],em que a reação da etapa (C) e a reação da etapa (D) são realizadas no mesmo solvente.

[0033] [I-22] O processo de acordo com qualquer um de [I-1] a [I-21],em que a etapa (C) e a etapa (D) são realizadas no mesmo vaso de reação.

[0034] [I-23] O processo de acordo com qualquer um de [I-1] a [I-22],em que o solvente nitrila é acetonitrila.

[0035] [I-24] O processo de acordo com qualquer um de [I-1] a [I-23],em que o agente de halogenação é cloro.

[0036] [I-25] O processo de acordo com qualquer um de [I-1] a [I-24],em que o agente de formação de isotiourônio é tioureia.

[0037] [I-26] O processo de acordo com qualquer um de [I-1] a [I-25],em que R1 e R2 são metila e X é um átomo de cloro.

[0038] [I-27] O processo de acordo com qualquer um de [I-1] a [I-26],em que a reação da etapa (C) é realizada a de -5°C a 50°C.

[0039] [I-28] O processo de acordo com qualquer um de [I-1] a [I-26],em que a reação da etapa (C) é realizada a de 0°C a 30°C.

[0040] [I-29] O processo de acordo com qualquer um de [I-1] a [I-28],em que a reação da etapa (D) é realizada a de 0°C a 60°C.

[0041] [I-30] O processo de acordo com qualquer um de [I-1] a [I-28],em que a reação da etapa (D) é realizada a de 15°C a 40°C.

[0042] Em outra modalidade, a presente invenção é como segue.

[0043] [II-1] Um processo para produzir um composto da fórmula (5):[Fórmula Química 11]

em que R1 e R2 são, cada um, independentemente, alquila(C1-C6) opcionalmente substituída; cicloalquila(C3-C6) opcionalmente substituída; alquenila(C2-C6) opcionalmente substituída; alquinila(C2-C6) opcionalmente substituída; alcoxi(C1-C6) opcionalmente substituída; ou fenila opcionalmente substituída; ouR1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel carbocíclico de 4 a 12 membros, em que o anel formado está opcionalmente substituído, eX é um halogênio,que compreende as seguintes etapas (C) e (D):etapa (C): reagir um composto da fórmula (3) com um agente de halogenação na presença de um solvente nitrila e um solvente água para produzir um composto da fórmula (4), [Fórmula Química 12]

em que R1, R2 e X são conforme definidos acima,etapa (D): reagir o composto da fórmula (4) com um agente deformação de isotiourônio para produzir o composto da fórmula (5),[Fórmula Química 13]

em que R1, R2 e X são conforme definidos acima.

[0044] [II-2] O processo de acordo com [II-1], em que a quantidadede solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,1 a 5,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0045] [II-3] O processo de acordo com [II-1], em que a quantidadede solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,3 a 3,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0046] [II-4] O processo de acordo com [II-1], em que a quantidadede solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,4 a 2,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0047] [II-5] O processo de acordo com [II-1], em que a quantidadede solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,5 a 2,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0048] [II-6] O processo de acordo com [II-1], em que a quantidadede solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,4 a 1,5 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0049] [II-7] O processo de acordo com [II-1], em que a quantidadede solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,5 a 1,5 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0050] [II-8] O processo de acordo com [II-1], em que a quantidadede solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,5 a 1,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0051] [II-9] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II-8],em que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (C)é de 0,10 a 1,00 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0052] [II-10] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II8], em que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,10 a 0,40 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0053] [II-11] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II8], em que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,13 a 0,40 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0054] [II-12] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II8], em que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,15 a 0,40 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0055] [II-13] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II8], em que a quantidade do solvente água usado na reação da etapa (C) é de 0,15 a 0,33 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0056] [II-14] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II8], em que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,13 a 0,35 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0057] [II-15] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II14], em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (C) é 5% em volume ou mais e 50% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0058] [II-16] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II14], em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (C) é de 10% em volume ou mais e 42% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0059] [II-17] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II14], em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (C) é de 10% em volume ou mais e 40% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0060] [II-18] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II14], em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (C) é de 20% em volume ou mais e 40% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0061] [II-19] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II14], em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (C) é 20% em volume ou mais e 30% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0062] [II-20] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II14], em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (C) é 10% em volume ou mais e 30% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0063] [II-21] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II20], em que a reação da etapa (D) é realizada na presença de um solvente nitrila e um solvente água.

[0064] [II-22] O processo de acordo com [II-21], em que a quantidadede solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,1 a 5,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0065] [II-23] O processo de acordo com [II-21], em que a quantidadede solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,3 a 3,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0066] [II-24] O processo de acordo com [II-21], em que a quantidadede solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,4 a 2,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0067] [II-25] O processo de acordo com [II-21], em que a quantidadede solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,5 a 2,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0068] [II-26] O processo de acordo com [II-21], em que a quantidadede solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,4 a 1,5 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0069] [II-27] O processo de acordo com [II-21], em que a quantidadede solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,5 a 1,5 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0070] [II-28] O processo de acordo com [II-21], em que a quantidadede solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,5 a 1,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0071] [II-29] O processo de acordo com qualquer um de [II-21] a [II28], em que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (D)é de 0,10 a 1,00 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0072] [II-30] O processo de acordo com qualquer um de [II-21] a [II28], em que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,10 a 0,40 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0073] [II-31] O processo de acordo com qualquer um de [II-21] a [II28], em que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,13 a 0,40 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0074] [II-32] O processo de acordo com qualquer um de [II-21] a [II28], em que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,15 a 0,40 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0075] [II-33] O processo de acordo com qualquer um de [II-21] a [II28], em que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,15 a 0,33 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0076] [II-34] O processo de acordo com qualquer um de [II-21] a [II28], em que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,13 a 0,35 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

[0077] [II-35] O processo de acordo com qualquer um de [II-21] a [II34], em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (D) é 5% em volume ou mais e 50% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0078] [II-36] O processo de acordo com qualquer um de [II-21] a [II34], em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (D) é de 10% em volume ou mais e 42% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0079] [II-37] O processo de acordo com qualquer um de [II-21] a [II34], em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (D) é de 10% em volume ou mais e 40% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0080] [II-38] O processo de acordo com qualquer um de [II-21] a [II34], em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (D) é de 20% em volume ou mais e 40% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0081] [II-39] O processo de acordo com qualquer um de [II-21] a [II34], em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (D) é 20% em volume ou mais e 30% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0082] [II-40] O processo de acordo com qualquer um de [II-21] a [II34], em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (D) é 10% em volume ou mais e 30% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

[0083] [II-41] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II40], em que a reação da etapa (C) e a reação da etapa (D) são realizadas no mesmo solvente.

[0084] [II-42] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II41], em que a etapa (C) e a etapa (D) são realizadas no mesmo vaso de reação.

[0085] [II-43] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II42], em que o solvente nitrila é acetonitrila.

[0086] [II-44] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II43], em que o agente de halogenação é um agente de cloração ou um agente de bromação.

[0087] [II-45] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II43], em que o agente de halogenação é cloro ou bromo.

[0088] [II-46] O processo de acordo com [II-44] ou [II-45], em que R1e R2 são, cada um, independentemente, alquila(C1-C4) e X é um átomo de cloro ou um átomo de bromo.

[0089] [II-47] O processo de acordo com [II-44] ou [II-45], em que R1e R2 são metila e X é um átomo de cloro ou um átomo de bromo.

[0090] [II-48] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II43], em que o agente de halogenação é um agente de cloração.

[0091] [II-49] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II43], em que o agente de halogenação é cloro.

[0092] [II-50] O processo de acordo com [II-48] ou [II-49], em que R1e R2 são, cada um, independentemente, alquila(C1-C4) e X é um átomo de cloro.

[0093] [II-51] O processo de acordo com [II-48] ou [II-49], em que R1e R2 são metila e X é um átomo de cloro.

[0094] [II-52] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II51], em que o agente de formação de isotiourônio é tioureia.

[0095] [II-53] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II- 52], em que a reação da etapa (C) é realizada a de -5°C a 50°C.

[0096] [II-54] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II52], em que a reação da etapa (C) é realizada a de 0°C a 30°C.

[0097] [II-55] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II54], em que a reação da etapa (D) é realizada a de 0°C a 60°C.

[0098] [II-56] O processo de acordo com qualquer um de [II-1] a [II54], em que a reação da etapa (D) é realizada a de 15°C a 40°C.EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO

[0099] A presente descrição provê um processo novo para produzir o composto da fórmula (5). De acordo com a presente descrição, é provido um processo para produzir o composto da fórmula (5), que pode superar um(a) ou mais dos(as) desvantagens ou problemas da técnica anterior descritos(as) acima.

[00100] De acordo com a presente descrição, o composto alvo pode ser produzido em um tempo curto e com um rendimento alto. De acordo com a presente descrição, é possível produzir o composto alvo por uma operação simples sem requerer um equipamento especial.

[00101] Portanto, o processo da presente descrição é industrialmente preferível, econômico, e ambientalmente benéfico, e tem um alto valor de utilidade industrial.DESCRIÇÃO DE MODALIDADES

[00102] A presente invenção será descrita em detalhe abaixo.

[00103] Os termos e símbolos aqui usados serão explicados abaixo.

[00104] Exemplos do átomo de halogênio incluem átomo de flúor,átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo.

[00105] (Ca-Cb) significa que o número de átomos de carbono é de a a b. Por exemplo, “(C1-C4)” em “alquila(C1-C4)” significa que o número de átomos de carbono na alquila é de 1 a 4.

[00106] Aqui, é para ser entendido que os termos genéricos como“alquila” incluem ambas a cadeia linear e a cadeia ramificada como butila e t- butila. Entretanto, quando um termo específico como “butila” é usado, ele é específico para “butila normal”, i.e., “n-butila”. Em outras palavras, o termo específico “butila” se refere à “butila normal”, que é uma cadeia linear.Isômeros de cadeia ramificada como “terc-butila”, são referidosespecificamente quando pretendidos.

[00107] Os prefixos “n-”, “s-” e “sec-”, “i-”, “t-” e “terc-”, “neo-”, “c-”e “cic-”, “o-”, “m-”, e “p-” têm seus significados comuns como seguem: normal, secundário (“s-” e “sec-”), iso, terciário (“t-” e “terc-”), neo, ciclo (“c-” e “cic-”), orto, meta, e para.

[00108] Aqui, as seguintes abreviações podem ser usadas: “Me” significa metila.

[00109] “Et” significa etila.

[00110] “Pr”, “n-Pr” e “Pr-n” significa propila (i.e., propila normal).

[00111] “i-Pr” e “Pr-i” significa isopropila.

[00112] “Bu”, “n-Bu” e “Bu-n” significam butila (i.e., butila normal).

[00113] “s-Bu” e “Bu-s” significam sec-butila.

[00114] “i-Bu” e “Bu-i” significam isobutila.

[00115] “t-Bu” e “Bu-t” significam terc-butila.

[00116] “Pen”, “n-Pen” e “Pen-n” significam pentila (i.e., pentilanormal).

[00117] “Hex”, “n-Hex” e “Hex-n” significam hexila (i.e., hexilanormal).

[00118] “Dec”, “n-Dec” e “Dec-n” significam decila (i.e., decilanormal).

[00119] “c-Pr” e “Pr-c” significam ciclopropila.

[00120] “c-Bu” e “Bu-c” significam ciclobutila.

[00121] “c-Pen” e “Pen-c” significam ciclopentila.

[00122] “c-Hex” e “Hex-c” significam ciclo-hexila.

[00123] “Ph” significa fenila.

[00124] “Bn” significa benzila.

[00125] “Ms” significa metilsulfonila (CH3SO2-).

[00126] “Ts” significa tosila (4-CH3-C6H4SO2-).

[00127] “Tf” significa trifluorometilsulfonila (CF3SO2-).

[00128] “Ac” significa acetila (CH3CO-).

[00129] A alquila(C1-C6) significa uma alquila linear ou ramificadatendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos da alquila(C1-C6) incluem, mas não se limitam a, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, e hexila.

[00130] A alquila(C1-C4) significa uma alquila linear ou ramificadatendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos da alquila(C1-C4) são exemplos apropriados dos exemplos mencionados acima da alquila(C1-C6).

[00131] A haloalquila(C1-C6) significa uma alquila linear ouramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono que está substituída com 1 a 13 átomos de halogênio iguais ou diferentes, em que os átomos de halogênio têm o mesmo significado conforme definido acima. Exemplos da haloalquila(C1- C6) incluem, mas não se limitam a, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorodifluorometila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2,2,2- trifluoroetila, pentafluoroetila, 3-fluoropropila, 3-cloropropila, 2,2,3,3,3- pentafluoropropila, 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletila, heptafluoropropila, 1,2,2,2-tetrafluoro-1-trifluorometiletila, 4-fluorobutila, 4-clorobutila, 4- bromobutila, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutila, 5-fluoropentila, e 6-fluoro-hexila.

[00132] A haloalquila(C1-C4) significa uma alquila linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono que está substituída com 1 a 9 átomos de halogênio iguais ou diferentes, em que os átomos de halogênio têm o mesmo significado conforme definido acima. Exemplos da haloalquila (C1C4) incluem, mas não se limitam a, exemplos apropriados dos exemplos mencionados acima da haloalquila(C1-C6).

[00133] A cicloalquila(C3-C6) significa uma cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos da cicloalquila(C3-C6) são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclo-hexila.

[00134] A alquenila(C2-C6) significa uma alquenila linear ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos da alquenila(C2-C6) incluem, mas não se limitam a, vinila, 1-propenila, isopropenila, 2-propenila, 1-butenila, 1-metil-1-propenila, 2-metil-1-propenila, 2-butenila, 1,3- butadienila, 1-pentenila, e 1-hexenila.

[00135] A alquenila(C2-C4) significa uma alquenila linear ou ramificada tendo de 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos da alquenila(C2-C4) incluem, mas não se limitam a, exemplos apropriados dos exemplos mencionados acima da alquenila(C2-C6).

[00136] A alquinila(C2-C6) significa uma alquinila linear ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos da alquinila(C2-C6) incluem, mas não se limitam a, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 1- metil-2-propinila, 2-butinila, 1-pentinila, e 1-hexinila.

[00137] A alquinila(C2-C4) significa uma alquinila linear ou ramificada tendo de 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos da alquinila(C2-C4) incluem, mas não se limitam a, exemplos apropriados dos exemplos mencionados acima da alquinila(C2-C6).

[00138] A alcoxi(C1-C6) significa uma alquila(C1-C6)-O-, em que a porção alquila(C1-C6) tem o mesmo significado conforme definido acima. Exemplos da alcoxi(C1-C6) incluem, mas não se limitam a, metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, butoxila, sec-butoxila, isobutoxila, terc-butoxila, pentiloxila, isopentiloxila, neopentiloxila, e hexiloxila.

[00139] A alcoxi(C1-C4) significa uma alquila(C1-C4)-O-, em que a porção alquila(C1-C4) tem o mesmo significado conforme definido acima. Exemplos da alcoxi(C1-C4) incluem, mas não se limitam a, exemplos apropriados dos exemplos mencionados acima da alcoxi(C1-C6).

[00140] O grupo hidrocarboneto cíclico significa um grupo cíclico que é aromático ou não aromático e é monocíclico ou multicíclico, em que todos os átomos que constituem o anel são átomos de carbono.

[00141] Em uma modalidade, exemplos do grupo hidrocarboneto cíclico incluem, mas não se limitam a, um grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 14 membros (preferivelmente de 5 a 14 membros, mais preferivelmente de 5 a 10 membros) que é aromático ou não aromático e é monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Em outra modalidade, exemplos do grupo hidrocarboneto cíclico incluem, mas não se limitam a, um grupo hidrocarboneto cíclico de 4 a 8 membros (preferivelmente de 5 a 6 membros) que é aromático ou não aromático e é monocíclico ou bicíclico (preferivelmente monocíclico).

[00142] Exemplos do grupo hidrocarboneto cíclico incluem, mas não se limitam a, cicloalquilas e arilas.

[00143] As arilas são grupos hidrocarbonetos cíclicos dentre os grupos hidrocarbonetos cíclicos conforme definidos acima.

[00144] O grupo hidrocarboneto cíclico conforme definido ou exemplificado acima pode incluir um grupo cíclico não condensado (e.g., um grupo monocíclico ou um grupo espirocíclico) e um grupo cíclico condensado, quando possível.

[00145] O grupo hidrocarboneto cíclico conforme definido ou exemplificado acima pode ser insaturado, parcialmente saturado ou saturado, quando possível.

[00146] O grupo hidrocarboneto cíclico conforme definido ou exemplificado acima é também chamado de um grupo de anel carbocíclico.

[00147] O anel carbocíclico é um anel que corresponde ao grupo hidrocarboneto cíclico conforme definido ou exemplificado acima.

[00148] Aqui, não há limitações específicas sobre o(s) substituinte(s) para a frase “opcionalmente substituído(a)” desde que eles sejam quimicamente aceitáveis e apresentam os efeitos da presente invenção.

[00149] Aqui, exemplos do(s) “substituinte(s)” para a frase “opcionalmente substituída(o)” incluem, mas não se limitam a, um ou mais substituintes (preferivelmente de 1 a 4 substituintes) selecionados independentemente do Grupo Substituintes (a).

[00150] O Grupo Substituintes (a) é um grupo compreendendo um átomo de halogênio; um grupo nitro; um grupo ciano; um grupo hidroxila, um grupo amino; alquila(C1-C6); haloalquila(C1-C6); cicloalquila(C3-C6); alquenila(C2-C6); alquinila(C2-C6); alcoxi(C1-C6); fenila; e fenoxila.

[00151] Além disso, um ou mais substituintes (preferivelmente de 1 a 4 substituintes) selecionados independentemente do Grupo de Substituintes (a) podem ter, cada um, independentemente, um ou mais substituintes (preferivelmente de 1 a 4 substituintes) selecionados independentemente do Grupo de Substituintes (b).

[00152] Neste contexto, o Grupo de Substituintes (b) é o mesmo que o Grupo de Substituintes (a).

[00153] Aqui, um composto tendo isômeros inclui todos os isômeros e qualquer mistura dos mesmos em qualquer razão. Por exemplo, xileno inclui o-xileno, m-xileno, p-xileno e qualquer mistura dos mesmos em qualquer razão. Por exemplo, diclorobenzeno inclui o-diclorobenzeno, m- diclorobenzeno, p-diclorobenzeno e qualquer mistura dos mesmos em qualquer razão.

[00154] O processo da presente invenção inclui, em uma modalidade, o seguinte esquema, em que R1, R2 e X são conforme definidos em [1].[Fórmula Química 21]

(Etapa (C))

[00155] A etapa (C) será descrita.

[00156] A reação da etapa (C) é halogenação (preferivelmente, cloração).

[00157] A etapa (C) é uma etapa de produzir um composto da fórmula (4), isto é, um composto de 3-halogenado-4,5-di-hidroisoxazol (preferivelmente, um composto de 3-cloro-4,5-di-hidroisoxazol) pela reação de um composto da fórmula (3), isto é, um composto de 3-não-substituído- 4,5-di-hidroisoxazol, com um agente de halogenação (preferivelmente, um agente de cloração) na presença de um solvente nitrila. O composto 3- halogenado-4,5-di-hidroisoxazol é também chamado de um composto de 3- halogeno-4,5-di-hidroisoxazol. Em outras palavras, a etapa (C) é uma etapa de produzir um composto da fórmula (4) por halogenação (preferivelmente, cloração) um composto da fórmula (3) na presença de um solvente nitrila.[Fórmula Química 22]

[00158] Na fórmula, R1, R2 e X são conforme definidos acima.(Matéria-Prima na Etapa (C); Composto de Fórmula (3))

[00159] Um composto da fórmula (3) é usado como uma matéria-prima na etapa (C). O composto da fórmula (3) pode ser um composto conhecido ou pode ser produzido a partir de um composto conhecido de acordo com um processo conhecido. Exemplos específicos do composto da fórmula (3) incluem, mas não se limitam aos mesmos; 5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol, 5- etil-5-metil-4,5-di-hidroisoxazol, 5,5-dietil-4,5-di-hidroisoxazol, 5-isopropil- 5-metil-4,5-di-hidroisoxazol, 5-(terc-butil)-5-metil-4,5-di-hidroisoxazol, 5- (clorometil)-5-metil-4,5-di-hidroisoxazol, 5-metil-5-(trifluorometil)-4,5-di- hidroisoxazol, 5-ciclopropil-5-metil-4,5-di-hidroisoxazol, 5-oxa-6- azaespiro[3.4]oct-6-eno, 1-metil-2-metil[4.4]non-2-eno, 1-metil-2- metil[4.5]dec-2-eno, 5-butil-5-metil-4,5-di-hidroisoxazol, 5-metil-5-(4- metilpent-3-en-1-il)-4,5-di-hidroisoxazol, 5-metil-5-(4-metilpentil)-4,5-di- hidroisoxazol, 4'H-espiro[fluoreno-9,5'-isoxazol], 5,5-difenil-4,5-di-hidroisoxazol, 5,5-bis(4-metilfenil)-4,5-di-hidroisoxazol, 5,5-bis(4-metoxifenil)-4,5-di-hidroisoxazol, 5,5-bis(4-clorofenil)-4,5-di-hidroisoxazol, 5-metil-5-fenil-4,5-di-hidroisoxazol, 5-etil-5-fenil-4,5-di-hidroisoxazol, 5-(4- metilfenil)5-metil-4,5-di-hidroisoxazol, 5-(4-metoxifenil)5-metil-4,5-di- hidroisoxazol, e 5-(4-clorofenil)5-metil-4,5-di-hidroisoxazol. A partir do ponto de vista da utilidade de um produto, etc., exemplos específicos preferíveis do composto da fórmula (3) incluem 5,5-dimetil-4,5-di- hidroisoxazol, 5-etil-5-metil-4,5-di-hidroisoxazol, e 5,5-dietil-4,5-di- hidroisoxazol, mais preferivelmente 5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol. (Agente de Halogenação na Etapa (C))

[00160] O agente de halogenação a ser usado na etapa (C) pode ser qualquer agente de halogenação desde que a reação ocorra. Exemplos de agentes de halogenação que podem ser usados na etapa (C) incluem agentes de cloração e agentes de bromação, preferivelmente agentes de cloração.(Agente de Cloração na Etapa (C))

[00161] Os agentes de cloração a serem usados na etapa (C) podem ser qualquer agente de cloração desde que a reação ocorra. Exemplos de agentes de cloração que podem ser usados na etapa (C) incluem, mas não se limitam a, cloro (i.e., molécula de cloro; Cl2, em outras palavras, cloro elementar), cloreto de sulfurila, N-cloroimidas (e.g., N-clorossuccinimida e 1,3-dicloro- 5,5-dimetil-hidantoína), ésteres de hipoclorito (e.g., hipoclorito de terc-butila). A partir dos pontos de vista de reatividade, seletividade, eficiência econômica, etc., um exemplo preferível do agente de cloração na etapa (C) é cloro (que é, molécula de cloro; Cl2).

[00162] O agente de cloração na etapa (C) pode ser usado sozinho ou em combinação de dois ou mais tipos em qualquer razão. A forma do agente de cloração na etapa (C) pode ser qualquer forma desde que a reação ocorra. A forma do agente de cloração na etapa (C) pode ser apropriadamente selecionada por uma pessoa versada na técnica.

[00163] Quando cloro (isto é, molécula de cloro; Cl2) é usado como o agente de cloração na etapa (C), a forma pode ser qualquer forma desde que a reação ocorra. Exemplos da forma incluem gás e líquido, preferivelmente gás. Portanto, por exemplo, gás cloro ou cloro liquefeito, preferivelmente gás cloro é usado.

[00164] A quantidade do agente de cloração usado na etapa (C) pode ser apropriadamente ajustada por uma pessoa versada na técnica. Entretanto, quando cloro (isto é, molécula de cloro; Cl2; preferivelmente, gás cloro) é usado como o agente de cloração na etapa (C), a quantidade do agente usado pode ser qualquer quantidade desde que a reação ocorra. Entrementes, a partir do ponto de vista de rendimento, supressão de formação de subprodutos, eficiência econômica, etc., a quantidade pode estar, por exemplo, na faixa de 0,5 a 2,0 mol, preferivelmente de 0,9 a 2,0 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 1,5 mol, e muito mais preferivelmente de 1,0 a 1,2 mol com base em 1 mol do composto da fórmula (3). Também quando o outro agente de cloração descrito acima é usado, os mesmos exemplos da quantidade do mesmo podem ser mencionados.(Agente de Bromação na Etapa (C))

[00165] Os agentes de bromação a serem usados na etapa (C) podem ser qualquer agente de bromação desde que a reação ocorra. Exemplos de agentes de bromação que podem ser usados na etapa (C) incluem, mas não se limitam a, bromo (i.e., molécula de bromo; Br2, em outras palavras, bromo elementar) e N-bromoimidas (e.g., N-bromossuccinimida, etc.).

[00166] O agente de bromação na etapa (C) pode ser usado sozinho ou em combinação de dois ou mais tipos em qualquer razão. A forma do agente de bromação na etapa (C) pode ser qualquer forma desde que a reação ocorra. A forma do agente de bromação na etapa (C) pode ser apropriadamente selecionada por uma pessoa versada na técnica. A quantidade do agente de bromação usado na etapa (C) pode ser apropriadamente ajustada por uma pessoa versada na técnica.(Solvente na Etapa (C))

[00167] A partir do ponto de vista de progresso uniforme da reação, etc., é preferível realizar a reação da etapa (C) na presença de um solvente. A partir do ponto de vista de rendimento, supressão de subprodutos, reatividade, eficiência econômica, etc., a reação da etapa (C) é preferivelmente realizada na presença de um solvente nitrila, e mais preferivelmente a reação da etapa (C) é realizada na presença de um solvente nitrila e um solvente água. Desde que a reação ocorra, um solvente diferente do solvente nitrila e do solvente água pode ser usado em combinação. Quanto aos exemplos do solvente diferente do solvente nitrila e do solvente água, referência pode ser feita aos exemplos apropriados dos exemplos do solvente que pode ser usado na etapa (D) descritos posteriormente. Desde que a reação ocorra, o solvente quer pode formar uma camada única quer pode ser separado em duas camadas, mas preferivelmente forma uma camada única uniforme.

[00168] Desde que a reação ocorra, exemplos do solvente nitrila na etapa (C) incluem, mas não se limitam a, acetonitrila, propionitrila, etc., e qualquer combinação dos mesmos em qualquer razão. Entretanto, a partir dos mesmos pontos de vista conforme descritos acima, o solvente nitrila preferível é acetonitrila.

[00169] Consequentemente, a partir do ponto de vista de rendimento, supressão de subprodutos, reatividade, eficiência econômica, etc., exemplos preferíveis do solvente de reação na etapa (C) incluem nitrilas (e.g., acetonitrila e propionitrila), água, e qualquer combinação dos mesmos em qualquer razão. Um exemplo mais preferível é um solvente misto de acetonitrila e água (i.e., acetonitrila aquosa). O efeito do solvente nitrila (preferivelmente, acetonitrila; mais preferivelmente, acetonitrila aquosa) é explicado pelos exemplos de trabalho abaixo. Além disso, a partir do ponto de vista de facilidade de manuseio e de reciclo, foi surpreendentemente verificado durante a investigação da presente invenção que o solvente nitrila da presente invenção (preferivelmente, acetonitrila; mais preferivelmente, acetonitrila aquosa) é preferido, em um aspecto industrial, ao terc-butanol, que é um solvente de reação específico e mais preferível em JP 2013-512201 A (Documento de Patente 2). Por exemplo, foi verificado que o sistema de solvente da presente invenção é superior ao sistema de solvente da técnica anterior (Documento de Patente 2) em termos de a estabilidade do solvente, o uso eficaz de cloreto de hidrogênio produzido na etapa de cloração como um catalisador ácido na etapa seguinte, a viscosidade e a uniformidade da mistura de reação, o potencial de causação de entupimento de um condensador de refluxo ou de uma tubulação em uma instalação, etc.

[00170] A partir dos mesmos pontos de vista conforme descritos acima, em uma modalidade, a quantidade do solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (C) é geralmente de 0,1 a 5,0 L (litros), preferivelmente de 0,3 a 4,0 L, mais preferivelmente de 0,3 a 3,0 L, muito mais preferivelmente de 0,4 a 3,0 L, muito mais preferivelmente de 0,4 a 2,0 L, muito mais preferivelmente de 0,5 a 2,0 L, e muito mais preferivelmente de 0,5 a 1,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3). Em outra modalidade, ela é preferivelmente de 0,1 a 2,0 L, mais preferivelmente de 0,2 a 2,0 L, muito mais preferivelmente de 0,3 a 2,0 L, muito mais preferivelmente de 0,3 a 1,5 L, muito mais preferivelmente de 0,4 a 1,5 L, muito mais preferivelmente de 0,5 a 1,5 L, e muito mais preferivelmente de 0,5 a 1,0 L.

[00171] A partir dos mesmos pontos de vista conforme descritos acima, em uma modalidade, a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (C) é geralmente de 0,00 a 1,00 L, preferivelmente de 0,10 a 1,00 L, mais preferivelmente de 0,10 a 0,80 L, muito mais preferivelmente de 0,10 a 0,50 L, muito mais preferivelmente de 0,10 a 0,40 L, muito mais preferivelmente de 0,13 a 0,40 L, muito mais preferivelmente de 0,15 a 0,40 L, e muito mais preferivelmente de 0,15 a 0,33 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3), e a faixa de 0,13 a 0,35 L é também mencionada.

[00172] A partir do mesmo ponto de vista conforme descrito acima, em uma modalidade, a quantidade de água (% em volume) a ser usada na reação da etapa (C) é geralmente de 0 (zero) % em volume a 50% em volume ou menos, preferivelmente maior que 0 (zero) % em volume a 50% em volume ou menos, mais preferivelmente 5% em volume ou mais e 50% em volume ou menos, muito mais preferivelmente 5% em volume ou mais e 40% em volume ou menos, muito mais preferivelmente 10% em volume ou mais e 42% em volume ou menos, muito mais preferivelmente 10% em volume ou mais e 40% em volume ou menos, muito mais preferivelmente 20% em volume ou mais e 40% em volume ou menos, e muito mais preferivelmente 20% em volume ou mais e 30% em volume ou menos da quantidade do solvente misto do solvente nitrila (preferivelmente acetonitrila) e água. Uma faixa de 10% em volume a 30% em volume é também mencionada.(Temperatura de Reação na Etapa (C))

[00173] A temperatura de reação da etapa (C) não é particularmente limitada. A partir do ponto de vista de rendimento, supressão de subprodutos, eficiência econômica, etc., em uma modalidade, a temperatura de reação pode estar, por exemplo, em uma faixa de -30°C (30°C abaixo de 0°C) a 160°C, preferivelmente de -10°C a 80°C, mais preferivelmente de -10°C a 40°C, muito mais preferivelmente de -5°C a 30°C, e com a máxima preferência de 0°C a 30°C. A partir do mesmo ponto de vista conforme descrito acima, em outra modalidade, a temperatura de reação pode ser, por exemplo, preferivelmente de -5°C a 50°C, mais preferivelmente de -5°C a 40°C, muito mais preferivelmente de 0°C a 40°C, e com a máxima preferência de 0°C a 30°C.(Tempo de Reação na Etapa (C))

[00174] O tempo de reação na etapa (C) não é particularmente limitado. A partir do ponto de vista de rendimento, supressão de subprodutos, eficiência econômica, etc., em uma modalidade, o tempo de reação pode estar, por exemplo, em uma faixa de 0,5 hora a 48 horas, preferivelmente de 0,5 hora a 24 horas, e mais preferivelmente de 1 hora a 12 horas.(Produto na Etapa (C); Composto de Fórmula (4))

[00175] O produto na etapa (C) é um composto da fórmula (4), em que o anel isoxazolina do composto da fórmula (3) usado como uma matéria- prima está halogenado na posição-3 do mesmo.

[00176] Exemplos específicos preferíveis do composto da fórmula (4) incluem os seguintes, mas não se limitam aos mesmos; 3-cloro-5,5-dimetil- 4,5-di-hidroisoxazol, 3-bromo-5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol, 3-cloro-5- etil-5-metil-4,5-di-hidroisoxazol, 3-bromo-5-etil-5-metil-4,5-di-hidroisoxazol, 3-cloro-5,5-dietil-4,5-di-hidroisoxazol, e 3-bromo-5,5-dietil-4,5-di- hidroisoxazol.

[00177] A partir do ponto de vista de eficiência econômica, utilidade do produto, etc., exemplos mais específicos preferíveis do composto da fórmula (4) incluem 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol, 3-cloro-5-etil- 5-metil-4,5-di-hidroisoxazol, e 3-cloro-5,5-dietil-4,5-di-hidroisoxazol, e muito mais preferivelmente 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol. O composto da fórmula (4), que é o produto na etapa (C), pode ser usado como uma matéria-prima na etapa (D).(Etapa (D))

[00178] A etapa (D) será descrita.

[00179] A reação na etapa (D) é formação de isotiourônio.

[00180] A etapa (D) é uma etapa de produzir um composto de sal de (4,5-di-hidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina da fórmula (5) (i.e., um composto de isotiourônio) pela reação de um composto da fórmula (4) com um agente de formação de isotiourônio. “Isotiourônio” é também chamado de “isotiurônio”.[Fórmula Química 31]

[00181] Na fórmula, R1, R2 e X são conforme definidos acima.(Matéria-Prima da Etapa (D); Composto de Fórmula (4))

[00182] O composto da fórmula (4) é usado como matéria-prima para o processo da presente invenção. O composto da fórmula (4) pode ser um composto conhecido ou pode ser produzido a partir de um composto conhecido de acordo com um processo conhecido. Além disso, o composto da fórmula (4) pode ser produzido pelo processo da etapa (C) acima. Neste caso, o composto da fórmula (4) pode ser usado na etapa seguinte após ser isolado na etapa (C), ou pode ser usado na etapa seguinte após purificação adicional, ou pode ser usado na etapa seguinte sem isolamento.

[00183] Quando o composto da fórmula (4) não é isolado ou purificado na etapa (C), a etapa (D) pode ser realizada no mesmo vaso de reação em que a etapa (C) foi realizada.

[00184] Exemplos específicos, exemplos específicos preferíveis, exemplos mais específicos preferíveis, e outros exemplos específicos preferíveis do composto da fórmula (4) são conforme descritos acima.(Agente de Formação de Isotiourônio na Etapa (D))

[00185] O agente de formação de isotiourônio usado na etapa (D) pode ser qualquer agente de formação de isotiourônio desde que a reação ocorra. Entretanto, quanto ao agente de formação de isotiourônio a ser usado na etapa (D), tioureia é comumente usada.

[00186] Quando tioureia é usada como o agente de formação de isotiourônio na etapa (D), a quantidade do tioureia usada pode ser qualquer quantidade desde que a reação ocorra. A partir do ponto de vista de rendimento, supressão de subprodutos, eficiência econômica, etc., em uma modalidade, a quantidade do tioureia usada pode estar, por exemplo, em uma faixa de 0,5 a 2,0 mol, preferivelmente de 0,9 a 1,5 mol, e mais preferivelmente de 1,0 a 1,2 mol com base em 1 mol do composto da fórmula (4). Também quando um agente de formação de isotiourônio diferente de tioureia é usado, os mesmos exemplos da quantidade do mesmo podem ser mencionados.(Solvente na Etapa (D))

[00187] A partir do ponto de vista de progresso uniforme da reação, etc., é preferível realizar a reação da etapa (D) na presença de um solvente. Quando a etapa (D) é realizada no mesmo vaso de reação em que a etapa (C) foi realizada, solvente pode não ser adicionalmente adicionado, ou um solvente pode ser adicionado. Ademais, quando a mistura de reação da etapa (C) é transferida para outro vaso de reação e então a reação da etapa (D) é realizada sem isolamento do composto da fórmula (4), solvente pode não ser adicionalmente adicionado, ou um solvente pode ser adicionado. Em qualquer caso, qualquer solvente pode ser adicionado desde que a reação na etapa (D) ocorra. Ademais, uma parte do ou a totalidade do solvente usado na etapa (C) pode ser removida entre a etapa (C) e a etapa (D) desde que a reação ocorra. A quantidade do solvente a ser removida não é particularmente limitada. Quando a etapa (D) é realizada após o composto da fórmula (4) ser isolado ou purificado na etapa (C), o solvente na etapa (D) pode ser qualquer solvente desde que a reação ocorra.

[00188] Quanto ao solvente de reação na etapa (D), exemplos do solvente que podem ser usados em qualquer caso descrito acima incluem, mas não se limitam a, nitrilas (e.g., acetonitrila e propionitrila); água; álcoois (e.g., metanol, etanol, e 2-propanol); éteres (e.g., tetra-hidrofurano (THF), 1,4- dioxano, éter di-isopropílico, éter dibutílico, éter di-terc-butílico, éter ciclopentílico e metílico (CPME), éter metílico e terc-butílico, 1,2- dimetoxietano (DME), éter bis(2-metoxietílico) (“diglyme”), e tetraoxadodecano (“triglyme”); amidas (e.g., N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC), e N-metilpirrolidona (NMP)); alquilureias (e.g., N,N'-dimetilimidazolidinona (DMI)); sulfóxidos (e.g., sulfóxido dimetílico (DMSO)); ésteres de ácido carboxílico (e.g., acetato de etila e acetato de butila); derivados de hidrocarboneto aromático (e.g., benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, e diclorobenzeno); e hidrocarbonetos alifáticos halogenados (e.g., diclorometano, clorofórmio, e dicloroetano), e qualquer combinação dos mesmos em qualquer razão. A quantidade do solvente de reação usado na etapa (D) pode ser qualquer quantidade desde que o sistema de solvente possa ser suficientemente agitado. Quando uma combinação de dois ou mais solventes é usada, a razão dos mesmos pode ser qualquer razão desde que a reação ocorra. Desde que a reação ocorra, o solvente quer pode ser uma camada única quer pode ser separado em duas camadas, mas preferivelmente forma uma camada única uniforme.

[00189] Entretanto, a partir do ponto de vista de progresso uniforme da reação, eficiência econômica, etc., exemplos preferíveis e exemplos mais preferíveis do solvente na etapa (D) são os mesmos que aqueles na etapa (C). Nestes casos, exemplos preferíveis, exemplos mais preferíveis, e exemplos muito mais preferíveis das quantidades dos solventes a serem usados na etapa (D) (isto é, as quantidades do solvente nitrila e do solvente água) são as mesmas que aquelas na etapa (C). Além disso, exemplos preferíveis, exemplos mais preferíveis e exemplos muito mais preferíveis da quantidade de água (% em volume) com base na quantidade do solvente misto do solvente nitrila (preferivelmente acetonitrila) e água são as mesmas que aquelas na etapa (C).

[00190] Além disso, a partir dos mesmos pontos de vista conforme descritos acima, em uma modalidade, a reação da etapa (C) e a reação da etapa (D) são preferivelmente realizadas no mesmo solvente, mas não são limitadas a este modo.(Temperatura de Reação na Etapa (D))

[00191] A temperatura de reação na etapa (D) não é particularmente limitada. A partir do ponto de vista de rendimento, supressão de subprodutos, eficiência econômica, etc., em uma modalidade, a temperatura de reação pode estar, por exemplo, em uma faixa de -30°C (30°C abaixo de 0°C) a 160°C, preferivelmente de -10°C a 80°C, mais preferivelmente de 0°C a 40°C, muito mais preferivelmente de 10°C a 40°C, muito mais preferivelmente de 10°C a 30°C, e com a máxima preferência de 15°C a 30°C. A partir dos mesmos pontos de vista conforme descritos acima, em outra modalidade, a temperatura de reação pode estar, por exemplo, preferivelmente na faixa de 0°C a 80°C, mais preferivelmente de 0°C a 60°C, muito mais preferivelmente de 15°C a 60 °C, e com a máxima preferência de 15°C a 40°C.(Tempo de Reação na Etapa (D))

[00192] O tempo de reação na etapa (D) não é particularmente limitada. A partir do ponto de vista de rendimento, supressão de subprodutos, eficiência econômica, etc., em uma modalidade, o tempo de reação pode estar, por exemplo, em uma faixa de 0,5 hora a 48 horas, preferivelmente de 0,5 hora a 24 horas, mais preferivelmente de 1 hora a 12 horas, e muito mais preferivelmente de 1 hora a 8 horas. (Produto na Etapa (D); Composto de Fórmula (5))

[00193] O produto na etapa (D) é um composto de sal de tiocarboxamidina da fórmula (5) (i.e., um composto de isotiourônio) correspondendo ao composto da fórmula (4) usado como uma matéria-prima.

[00194] Exemplos específicos preferíveis de composto da fórmula (4) incluem os seguintes, mas não se limitam aos mesmos; cloridrato de [5,5- dimetil(4,5-di-hidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina, bromidrato de [5,5- dimetil(4,5-di-hidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina, cloridrato de [5-etil-5- metil(4,5-di-hidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina, bromidrato de [5-etil-5- metil(4,5-di-hidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina, cloridrato de [5,5- dietil(4,5-di-hidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina, e bromidrato de [5,5- dietil(4,5-di-hidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina.

[00195] A partir do ponto de vista de eficiência econômica, a utilidade do produto, etc., exemplos mais específicos preferíveis do composto da fórmula (4) são cloridrato de [5,5-dimetil(4,5-di-hidroisoxazol-3- il)]tiocarboxamidina, cloridrato de [5-etil-5-metil(4,5-di-hidroisoxazol-3- il)]tiocarboxamidina, cloridrato de [5,5-dietil(4,5-di-hidroisoxazol-3- il)]tiocarboxamidina, e mais preferivelmente cloridrato de [5,5-dimetil(4,5-di- hidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina.

[00196] Salvo indicação em contrário, é entendido que os números aqui usados para expressar características como quantidades, tamanhos, concentrações, e condições de reação são modificados pelo termo “cerca de”. Em algumas modalidades, os valores numéricos revelados são interpretados aplicando-se o número relatado de dígitos significativos e as técnicas de arredondamento convencionais. Em algumas modalidades, os valores numéricos revelados são interpretados como contendo certos erros necessariamente resultantes do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste.

[00197] Doravante, a presente invenção será descrita em mais detalhe pelos Exemplos, mas a presente invenção não é limitada em nenhuma maneira por estes Exemplos.

[00198] Aqui, os seguintes instrumentos e as seguintes condições foram usados(as) para a análise nos exemplos e exemplos comparativos.(RMN-1H: espectro de ressonância magnética nuclear de 1H)

[00199] Instrumento: JEOL JMN-ECS-300 ou JEOL JMN-Lambda- 400 (fabricado por JEOL RESONANCE Ltd.), solvente: CDCl3 e/ou DMSO- d6, substância padrão interno: tetrametilssilano (TMS) e outras.(Análise por CG: análise por cromatografia gasosa)

[00200] GC-2025 (fabricado por Shimadzu Corporation), método dedetecção: DIC (detecção via ionização por chama).

[00201] Método de análise via cromatografia gasosa (CG); com respeito ao método de análise via CG, os seguintes documentos podem ser consultados, se necessário.

[00202] Documento (a): “Shin-Jikkenkagaku Koza 9, Bunseki Kagaku II (A New Course in Experimental Chemistry 9, Analytical Chemistry II)”, pp. 60 a 86 (1977), editado por The Chemical Society of Japan, publicado por Shingo Iizumi, Maruzen Co., Ltd. (por exemplo, página 66 deste documento pode ser consultada com respeito aos líquidos para uma fase estacionária a ser utilizável para uma coluna).

[00203] Documento (b): “Jikkenkagaku Koza 20-1, Bunseki Kagaku (A Course in Experimental Chemistry 20-1, Analytical Chemistry)”, 5a edição, pp. 121 a 129 (2007), editado por The Chemical Society of Japan, publicado por Seishiro Murata, Maruzen Co., Ltd. (por exemplo, páginas 124 a 125 deste documento podem ser consultadas com respeito ao uso específico de colunas capilares ocas de separação).(Análise por CG-EM: análise por cromatografia gasosa-espectrometria de massas)

[00204] Instrumento de análise: 6890N Network GC System (fabricado por Agilent Technologies), detector de massa: 5973N MSD (fabricado por Agilent Technologies).

[00205] Aqui, temperatura da sala e temperatura ambiente são de 15°C a 30°C.Exemplo 1Produção de cloridrato de [5,5-dimetil(4,5-di-hidroisoxazol-3- il)]tiocarboxamidina (5-a)Etapa (C; Cloração) e Etapa (D; Formação de Isotiourônio)[Fórmula Química 51]

(1) Produção de 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (4-a)Etapa (C; Cloração)

[00206] 5,5-Dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (3-a; 186 mg, 1,88 mmol,100% em mol) foi dissolvido em acetonitrila (0,94 mL, 0,5 L (litro)/mol, baseado em (3-a)) e água (0,28 mL, 0,15 L/mol, baseado em (3-a)). Gás cloro (50 mL como gás, medido com uma seringa impermeável a gás a 25°C, gravidade específica do gás: 2,935 g/L (litro) (25°C), 0,147 g, 2,07 mmol, 110% em mol) foi introduzido na mesma a de 25 a 30°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. A análise por CG-EM da mistura de reação confirmou a formação do 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-di- hidroisoxazol alvo (4-a). Como resultado da análise por CG (percentagem de área) da mistura de reação, os componentes na mistura de reação excluindo os solventes e semelhantes foram os seguintes:3-cloro-5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (4-a; intermediário alvo): 99%.(2) Produção de cloridrato de [5,5-dimetil(4,5-di-hidroisoxazol-3- il)]tiocarboxamidina (5-a)Etapa (D; Formação de Isotiourônio)

[00207] Então, tioureia (143 mg, 1,88 mmol, 100% em mol) foi adicionada à mesma, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Após a completitude da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter cloridrato de [5,5-dimetil(4,5-di- hidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina (5-a; 386 mg, 1,84 mmol, rendimento: 98%).

[00208] RMN-1H (400 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ (ppm, relativo a TMS): 1,48 (s, 6H), 2,99 (s, 2H), 9,63 (bs, 2H), 9,88 (bs, 2H).Exemplos 2 a 21 e Exemplo Comparativo 1Produção de 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (4-a)Etapa (C; Cloração)[Fórmula Química 52]

[00209] A cloração na etapa (C) foi realizada na mesma maneira como no Exemplo 1 (1) exceto que o solvente foi trocado conforme mostrado na Tabela 1 abaixo. Os resultados da análise por CG (percentagem de área) da mistura de reação são mostrados na Tabela 1, abaixo, para o produto alvo, a matéria-prima, e outros subprodutos. Além disso, a Tabela 1 também mostra o resultado do Exemplo 1 (1).

[00210] Quando apenas o solvente nitrila foi usado como o solvente de reação, a reação ocorreu. Entretanto, subprodutos foram também formados (veja os Exemplos 2, 7, 16, 17 e 21). Por outro lado, quando apenas água foi usada como o solvente de reação, o rendimento foi tão baixo quanto 45% (veja o Exemplo Comparativo 1). Mesmo na presença do solvente nitrila e do solvente água, embora a reação ocorresse, houve alguns exemplos nos quais o rendimento foi baixo porque um grande número de quantidades pequenas de impurezas foram produzidas como subproduto (veja os Exemplos 8, 9, 14, 15, e 18). Surpreendentemente, entretanto, na presença de uma quantidade apropriada do solvente nitrila e de uma quantidade apropriada do solvente água, rendimentos extremamente altos foram alcançados com formação reduzida de impurezas (subprodutos). Este efeito surpreendente foi particularmente observado quando o solvente nitrila foi acetonitrila (CH3CN), e rendimentos muito satisfatórios foram obtidos (veja os Exemplos 1, 4, 5, 10 e 11). Ademais, de acordo com o processo da presente invenção, um rendimento extremamente alto foi alcançado na etapa (D) em um tempo curto (veja o Exemplo 1 (2)).Exemplo 22Produção de 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (4-a)Etapa (C; Cloração)[Fórmula Química 53]

[00211] 5,5-Dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (3-a; 5,0 g, 50,4 mmol, 100% em mol) foi dissolvido em acetonitrila (25 mL, 0,5 L (litro)/mol, baseado em (3-a)) e água (10 mL, 0,2 L/mol, baseado em (3-a)). Enquanto se agitava com um agitador magnético, gás cloro (2,6 mL, liquefeito a -70°C e medido, gravidade específica: 1,64 (-70°C), 4,3 g, 60,5 mmol, 120% em mol) foi introduzido na mesma a de 2 a 5°C durante 30 minutos, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. Como resultado da análise por CG (percentagem de área) da mistura de reação, os componentes na mistura de reação excluindo os solventes e semelhantes foram os seguintes:3-cloro-5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (4-a; produto alvo): 98%.

[00212] Após a completitude da reação, acetato de etila (25 mL), uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (Na2S2O3) 1M (5 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) foram adicionadas à mistura de reação, e a mistura foi agitada. A camada orgânica e a camada aquosa foram separadas uma da outra, de modo que fosse obtida a camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com uma quantidade pequena de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3) e então foi concentrada sob pressão reduzida até que o volume da camada orgânica fosse reduzido para cerca de 10 mL. Diclorometano (25 mL) foi adicionado à mesma, e a camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por destilação para obter 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (4-a, óleo incolor, 5,8 g, pureza: 99,9% (percentagem de área na CG), 43,4 mmol, rendimento: 86%, ponto de ebulição: 70 a 72°C/20 torr (2,7 kPa)).

[00213] RMN- H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm, relativo a TMS): 1,46 (s,6H), 2,93 (s, 2H).Exemplo 23Produção de cloridrato de [5,5-dimetil(4,5-di-hidroisoxazol-3- il)]tiocarboxamidina (5-a)Etapa (C; Cloração) e Etapa (D; Formação de Isotiourônio)[Fórmula Química 54]

(1) Produção de 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (4-a)Etapa (C; Cloração)

[00214] 5,5-Dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (3-a; 10,0 g, 101 mmol,100% em mol) foi dissolvido em acetonitrila (50 mL, 0,5 L (litro)/mol,baseado em (3-a)) e água (20 mL, 0,2 L/mol, baseado em (3-a)). Enquanto seagitava com um agitador magnético, gás cloro (5,2 mL, liquefeito a -70°C emedido, gravidade específica: 1,64 (-70°C), 8,6 g, 121 mmol, 120% em mol)foi introduzido na mesma a 2 a 5°C durante 1 hora, e a mistura foi agitada namesma temperatura durante 1 hora. Como resultado da análise por CG(percentagem de área) da mistura de reação, os componentes na mistura dereação excluindo os solventes e semelhantes foram os seguintes:3-cloro-5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (4-a; intermediárioalvo): 98%.(2) Produção de cloridrato de [5,5-dimetil(4,5-di-hidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina (5-a)Etapa (D; Formação de Isotiourônio)

[00215] Então, tioureia (8,5 g, 111 mmol, 110% em mol) foi adicionada à mesma, e a mistura foi agitada a 30°C durante 7 horas. A análise po RMN da mistura de reação confirmou a formação do cloridrato de [5,5- dimetil(4,5-di-hidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina alvo (5-a). A conversão de 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (4-a) em cloridrato de [5,5- dimetil(4,5-di-hidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina (5-a) foi de 90% em 4 horas após a adição de tioureia, e 99% em 7 horas após a adição de tioureia. Não foram observados acetamida e ácido acético, que poderiam ser formados pela decomposição de acetonitrila usada como um solvente. Após a completitude da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A operação de adição de etanol (20 mL) e tolueno (80 mL) e concentração da mistura foi realizada duas vezes, o sólido bruto resultante foi dissolvido em álcool isopropílico (100 mL), os insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para obter cloridrato de [5,5-dimetil(4,5-di-hidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina (5-a; sólido incolor, 17,5 g, 83,5 mmol, rendimento: 83%).

[00216] RMN-1H (400 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ (ppm, relativo aTMS): 1,48 (s, 6H), 2,99 (s, 2H), 9,63 (bs, 2H), 9,88 (bs, 2H).Exemplo Comparativo 2Produção de cloridrato de [5,5-dimetil(4,5-di-hidroisoxazol-3- il)]tiocarboxamidina (5-a) usando 9 terc-butanol como solvente de reação Etapa (C; Cloração) e Etapa (D; Formação de Isotiourônio) [Fórmula Química 54]Etapa (D)Formação de Isotiourõnio

(1) Produção de 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (4-a)Etapa (C; Cloração)

[00217] 5,5-Dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (3-a; 10,0 g, 101 mmol, 100% em mol) foi dissolvido em terc-butanol (20 mL, 0,2 L (litros)/mol, baseado em (3-a), a mesma quantidade de terc-butanol como no Exemplo 6 of JP 2013-512201 A (Documento de Patente 2) foi usada). Enquanto se agitava com um agitador magnético, gás cloro (5,2 mL, liquefeito a -70°C e medido, gravidade específica: 1,64 (-70°C), 8,6 g, 121 mmol, 120% em mol) foi introduzido na mesma a 20 a 25°C durante 1 hora, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. Como resultado da análise por CG (percentagem de área) da mistura de reação, os componentes na mistura de reação excluindo os solventes e semelhantes foram os seguintes:3-cloro-5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (4-a; intermediário alvo): 98%.(2) Produção de cloridrato de [5,5-dimetil(4,5-di-hidroisoxazol-3- il)]tiocarboxamidina (5-a) Etapa (D; Formação de Isotiourônio)

[00218] Então, tioureia (8,5 g, 111 mmol, 110% em mol) foi adicionada à mesma, e a mistura foi agitada a 30°C. Após 1 hora, precipitou um sólido branco suposto em ser cloridrato de [5,5-dimetil(4,5-di- hidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina (5-a), de modo que se tornou impossível continuar a agitação. A análise por RMN da mistura de reação revelou que a conversão de 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (4-a) em cloridrato de [5,5-dimetil(4,5-di-hidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina (5-a) foi de 63%. Neste ponto, 15% da quantidade teórica de cloreto de hidrogênio gerada na etapa prévia havia sido convertida em cloreto de terc-butila pela reação com terc-butanol. A quantidade de cloreto de terc-butila foi calculada a partir da razão entre a área de pico derivada de metila de cloreto de terc-butila e a área de pico derivada de metila no anel isoxazolina do produto alvo (5-a).

[00219] terc-Butanol (50 mL, 0,5 L (litro)/mol, baseado em (3-a)) foi adicionado à mesma, e após confirmar que a mistura era agitada, a reação foi continuada. Sete horas após a adição de tioureia, uma porção da mistura de reação foi amostrada e analisada por RMN. Como resultado, a conversão de 3-cloro-5,5-dimetil-4,5-di-hidroisoxazol (4-a) em cloridrato de [5,5- dimetil(4,5-di-hidroisoxazol-3-il)]tiocarboxamidina (5-a) foi de 86%. Neste ponto, 49% da quantidade teórica de cloreto de hidrogênio gerado na etapa prévia havia sido convertida em cloreto de terc-butila.APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[00220] O composto de sal de (4,5-di-hidroisoxazol-3- il)tiocarboxamidina da fórmula (5) produzido pelo processo da presente descrição é útil como um intermediário para produzir fármacos e produtos químicos agrícolas, particularmente, um herbicida piroxassulfona. De acordo com a presente descrição, o composto alvo pode ser produzido em um tempo curto e com um rendimento alto. De acordo com a presente descrição, é possível produzir o composto alvo por uma operação simples sem requerer um equipamento especial. Portanto, o processo da presente descrição é industrialmente preferível, econômico, e ambientalmente benéfico, e tem um alto valor de utilidade industrial. Em resumo, a presente descrição tem uma alta aplicabilidade industrial.

Claims (23)

1. Processo para produzir um composto da fórmula (5):

em que R1 e R2 são, cada um, independentemente, alquila(C1-C6)X é um halogênio,em que o processo compreende as seguintes etapas (C) e (D):etapa (C): reagir um composto da fórmula (3) com um agentede halogenação para produzir um composto da fórmula (4),

em que R1, R2 e X são conforme definidos acima,etapa (D): reagir o composto da fórmula (4) com tioureia para produzir o composto da fórmula (5),

em que R1, R2 e X são conforme definidos acima,caracterizado pelo fato de que a etapa (C) é realizada na presença de um solvente nitrila e um solvente água,em que a quantidade do solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,4 a 2,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3), em que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,13 a 0,40 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3), em que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (C) é de 10% em volume ou mais e 42% em volume ou menos da quantidade do solvente misto do solvente nitrila e água,em que o solvente nitrila na etapa (C) inclui acetonitrila ou propionitrila.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade do solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,4 a 1,5 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,5 a 1,5 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade do solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,5 a 1,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,15 a 0,40 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (C) é de 0,15 a 0,33 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (C) é de 10% em volume ou mais e 40% em volume ou menos da quantidade do solvente misto do solvente nitrila e água.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (C) é de 20% em volume ou mais e 40% em volume ou menos da quantidade de solvente misto de solvente nitrila e água.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a reação da etapa (D) é realizada na presença de um solvente nitrila.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a reação da etapa (D) é realizada na presença de um solvente nitrila e um solvente água.

11. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a quantidade do solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,4 a 2,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

12. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a quantidade do solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,5 a 1,5 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

13. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a quantidade do solvente nitrila a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,5 a 1,0 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,10 a 0,40 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de que a quantidade do solvente água a ser usado na reação da etapa (D) é de 0,15 a 0,33 L com base em 1 mol do composto da fórmula (3).

16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (D) é de 10% em volume ou mais e 42% em volume ou menos da quantidade do solvente misto do solvente nitrila e água.

17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (D) ser de 10% em volume ou mais e 40% em volume ou menos da quantidade do solvente misto do solvente nitrila e água.

18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que a quantidade de água a ser usada na reação da etapa (D) é de 20% em volume ou mais e 40% em volume ou menos da quantidade do solvente misto do solvente nitrila e água.

19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a reação da etapa (C) e a reação da etapa (D) são realizadas no mesmo solvente.

20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a etapa (C) e a etapa (D) são realizadas no mesmo vaso de reação.

21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o solvente nitrila é acetonitrila.

22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o agente de halogenação é cloro.

23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são metila e X é um átomo de cloro.