CN111542514A

CN111542514A - 硫基甲脒盐化合物的制造方法

Info

Publication number: CN111542514A
Application number: CN201880083722.4A
Authority: CN
Inventors: 永田俊浩
Original assignee: Kumiai Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kumiai Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2017-12-27
Filing date: 2018-12-26
Publication date: 2020-08-14
Anticipated expiration: 2038-12-26
Also published as: WO2019131715A1; EP3733652B1; US10844024B1; TWI712593B; BR112020012995A2; CN111542514B; JPWO2019131715A1; BR112020012995B1; IL275434A; JP6664036B2; TW201934540A; EP3733652A1; IL275434B; EP3733652A4; US20200369631A1; MX2020006837A

Abstract

本公开提供一种工业上优选、经济且对环境友好的下述式(5)的化合物(即(4,5‑二氢异噁唑‑3‑基)硫基甲脒盐化合物)的制造方法，[化1]

本公开涉及通过下述反应式所示的反应，在腈溶剂的存在下使式(3)的化合物与卤化剂反应以制造式(4)的化合物，并使式(4)的化合物与异硫脲鎓化剂反应以制造式(5)的化合物的方法，[化2]

Description

硫基甲脒盐化合物的制造方法

技术领域

本发明涉及式(5)的化合物，即(4,5-二氢异噁唑-3-基)硫基甲脒盐((4，5－ジヒドロイソオキサゾロ－3－イル)チオカルボキサミジン塩)化合物的制造方法，

[化1]

式中，R¹、R²和X如后所述。

背景技术

式(5)的(4,5-二氢异噁唑-3-基)硫基甲脒盐化合物作为医药及农药等的制造中间体有用。WO2002/062770(专利文献1)公开了有用的除草剂。其中，砜吡草唑(Pyroxasulfone)作为具有优异除草活性的除草剂而广为人知。此外，日本特表2013-512201(专利文献2)和WO2006/068092(专利文献3)公开了式(5)的化合物是专利文献1所记载的除草剂的重要中间体。

日本特表2013-512201(专利文献2)公开了(4,5-二氢异噁唑-3-基)硫基甲脒盐化合物的制造方法。专利文献2所记载的具体且最优选的方法是使用叔丁醇作为反应溶剂，使3-无取代-4,5-二氢异噁唑化合物与卤化剂(例如氯化剂)反应以制造3-卤化-4,5-二氢异噁唑化合物(例如3-氯-4,5-二氢异噁唑化合物)，接着在相同反应溶剂中使其与硫脲反应，得到目标(4,5-二氢异噁唑-3-基)硫基甲脒盐化合物(例如参照专利文献2的实施例6)。

WO2006/068092(专利文献3)公开了通过在酸的存在下使3-卤化-4,5-二氢异噁唑化合物与硫脲反应以制造(4,5-二氢异噁唑-3-基)硫基甲脒盐化合物的方法。特别是，专利文献3记载酸是有效的。即，根据专利文献3，酸在3-卤化-4,5-二氢异噁唑化合物与硫脲的反应中是必需的。该酸可为催化剂量，但应理解的是，为了在短反应时间内获得高产率，需要一定程度的量的酸(例如参照专利文献3的实施例4和实施例5)。

日本特表2013-512201(专利文献2)记载了在专利文献2的方法中无需另外添加酸(参照专利文献2、段落0064)。专利文献2的方法中，使3-无取代-4,5-二氢异噁唑化合物与氯反应以制造3-氯-4,5-二氢异噁唑化合物后，不经纯化便直接于相同反应槽内(即一锅法)与硫脲进行反应(例如参照专利文献2的实施例6和段落0060)。推测若氯化后不经纯化便通过一锅法与硫脲进行反应，则氯化所生成的氯化氢不会被去除而是残存在反应体系内，在与硫脲的反应中会成为酸催化剂。因此在专利文献2的方法中，无需在与硫脲反应前另外添加酸。

[化2]

另外，可理解为：虽然专利文献2的方法中无需另外添加酸，但专利文献2的方法中与硫脲的反应仍需要酸本身，酸是利用在前工序的氯化所生成且残存的酸(参照上图)。

然而，专利文献2的实施例6中，为了使反应完成，需要在反应温度20℃下60小时以上的长反应时间。从经济效率等观点来看，通常反应优选为在常温附近且在短时间内完成，但专利文献2的方法可理解为在常温附近需要长反应时间。长反应时间并不经济，在工业上不优选。此外，专利文献2的实施例6的产率为59％，从产率的观点来看，专利文献2的方法也不经济，在工业上不优选。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开2002/062770号

专利文献2：日本特表2013-512201号公报

专利文献3：国际公开2006/068092号

发明内容

发明要解决的技术问题

一直以来期待有一种可解决上述现有技术中1个以上缺点或问题的上述式(5)的化合物(即目标(4,5-二氢异噁唑-3-基)硫基甲脒盐化合物)在工业上优选的制造方法。因此，本公开的目的是提供一种工业上优选、经济且环境友好的目标化合物的制造方法。本公开的具体目的是提供可在短时间内且以高产率制造目标化合物的方法。本公开的其它具体目的是提供不需特殊装置且可通过简单操作来制造目标化合物的方法。

解决技术问题的技术手段

鉴于上述情况，本发明人对式(5)的化合物的制造方法进行了深入研究。其结果是，意外地发现通过提供式(5)的化合物的以下的制造方法可解决上述技术问题。本发明人基于该认知而完成了本发明。

即，在一个方面，本发明如下所述。

[I-1]一种式(5)的化合物的制造方法，

[化1]

式中，R¹和R²各自独立地为任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷氧基或任选取代的苯基；或者，

R¹和R²与它们所键合的碳原子一起形成4～12元碳环，其中所形成的环任选被取代；

X为卤素，

所述制造方法为包括以下工序(C)和工序(D)的方法：

工序(C)：在腈溶剂的存在下使式(3)的化合物与卤化剂反应以制造式(4)的化合物，

[化2]

式中，R¹、R²和X如上述定义；

工序(D)：使式(4)的化合物与异硫脲鎓化剂(イソチオウロニウム化剤)反应以制造式(5)的化合物，

[化3]

式中，R¹、R²和X如上述定义。

[I-2]如[I-1]所述的方法，其中，工序(C)的反应在腈溶剂和水溶剂的存在下进行。

[I-3]如[I-1]或[I-2]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的腈溶剂的量为0.4～2.0L。

[I-4]如[I-1]或[I-2]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的腈溶剂的量为0.5～1.5L。

[I-5]如[I-1]或[I-2]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的腈溶剂的量为0.5～1.0L。

[I-6]如[I-2]至[I-5]中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的水溶剂的量为0.10～0.40L。

[I-7]如[I-2]至[I-5]中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的水溶剂的量为0.15～0.33L。

[I-8]如[I-2]至[I-7]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(C)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为10vol％以上且42vol％以下。

[I-9]如[I-2]至[I-7]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(C)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为10vol％以上且40vol％以下。

[I-10]如[I-2]至[I-7]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(C)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为20vol％以上且40vol％以下。

[I-11]如[I-1]至[I-10]中任一项所述的方法，其中，工序(D)的反应在腈溶剂的存在下进行。

[I-12]如[I-1]至[I-10]中任一项所述的方法，其中，工序(D)的反应在腈溶剂和水溶剂的存在下进行。

[I-13]如[I-11]或[I-12]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的腈溶剂的量为0.4～2.0L。

[I-14]如[I-11]或[I-12]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的腈溶剂的量为0.5～1.5L。

[I-15]如[I-11]或[I-12]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的腈溶剂的量为0.5～1.0L。

[I-16]如[I-12]至[I-15]中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的水溶剂的量为0.10～0.40L。

[I-17]如[I-12]至[I-15]中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的水溶剂的量为0.15～0.33L。

[I-18]如[I-12]至[I-17]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(D)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为10vol％以上且42vol％以下。

[I-19]如[I-12]至[I-17]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(D)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为10vol％以上且40vol％以下。

[I-20]如[I-12]至[I-17]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(D)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为20vol％以上且40vol％以下。

[I-21]如[I-1]至[I-20]中任一项所述的方法，其中，工序(C)的反应与工序(D)的反应在相同溶剂中进行。

[I-22]如[I-1]至[I-21]中任一项所述的方法，其中，工序(C)与工序(D)在相同反应容器中进行。

[I-23]如[I-1]至[I-22]中任一项所述的方法，其中，腈溶剂为乙腈。

[I-24]如[I-1]至[I-23]中任一项所述的方法，其中，卤化剂为氯。

[I-25]如[I-1]至[I-24]中任一项所述的方法，其中，异硫脲鎓化剂为硫脲。

[I-26]如[I-1]至[I-25]中任一项所述的方法，其中，R¹和R²为甲基，X为氯原子。

[I-27]如[I-1]至[I-26]中任一项所述的方法，其中，工序(C)的反应在-5℃～50℃下进行。

[I-28]如[I-1]至[I-26]中任一项所述的方法，其中，工序(C)的反应在0℃～30℃下进行。

[I-29]如[I-1]至[I-28]中任一项所述的方法，其中，工序(D)的反应在0℃～60℃下进行。

[I-30]如[I-1]至[I-28]中任一项所述的方法，其中，工序(D)的反应在15℃～40℃下进行。

在另一个方面，本发明如下所述。

[II-1]一种式(5)的化合物的制造方法，

[化11]

X为卤素，

所述制造方法为包括以下工序(C)和工序(D)的方法：

工序(C)：在腈溶剂和水溶剂的存在下使式(3)的化合物与卤化剂反应以制造式(4)的化合物，

[化12]

式中，R¹、R²和X如上述定义；

工序(D)：使式(4)的化合物与异硫脲鎓化剂反应以制造式(5)的化合物，

[化13]

式中，R¹、R²和X如上述定义。

[II-2]如[II-1]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的腈溶剂的量为0.1～5.0L。

[II-3]如[II-1]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的腈溶剂的量为0.3～3.0L。

[II-4]如[II-1]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的腈溶剂的量为0.4～2.0L。

[II-5]如[II-1]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的腈溶剂的量为0.5～2.0L。

[II-6]如[II-1]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的腈溶剂的量为0.4～1.5L。

[II-7]如[II-1]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的腈溶剂的量为0.5～1.5L。

[II-8]如[II-1]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的腈溶剂的量为0.5～1.0L。

[II-9]如[II-1]至[II-8]中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的水溶剂的量为0.10～1.00L。

[II-10]如[II-1]至[II-8]中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的水溶剂的量为0.10～0.40L。

[II-11]如[II-1]至[II-8]中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的水溶剂的量为0.13～0.40L。

[II-12]如[II-1]至[II-8]中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的水溶剂的量为0.15～0.40L。

[II-13]如[II-1]至[II-8]中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的水溶剂的量为0.15～0.33L。

[II-14]如[II-1]至[II-8]中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的水溶剂的量为0.13～0.35L。

[II-15]如[II-1]至[II-14]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(C)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为5vol％以上且50vol％以下。

[II-16]如[II-1]至[II-14]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(C)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为10vol％以上且42vol％以下。

[II-17]如[II-1]至[II-14]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(C)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为10vol％以上且40vol％以下。

[II-18]如[II-1]至[II-14]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(C)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为20vol％以上且40vol％以下。

[II-19]如[II-1]至[II-14]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(C)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为20vol％以上且30vol％以下。

[II-20]如[II-1]至[II-14]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(C)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为10vol％以上且30vol％以下。

[II-21]如[II-1]至[II-20]中任一项所述的方法，其中，工序(D)的反应在腈溶剂和水溶剂的存在下进行。

[II-22]如[II-21]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的腈溶剂的量为0.1～5.0L。

[II-23]如[II-21]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的腈溶剂的量为0.3～3.0L。

[II-24]如[II-21]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的腈溶剂的量为0.4～2.0L。

[II-25]如[II-21]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的腈溶剂的量为0.5～2.0L。

[II-26]如[II-21]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的腈溶剂的量为0.4～1.5L。

[II-27]如[II-21]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的腈溶剂的量为0.5～1.5L。

[II-28]如[II-21]所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的腈溶剂的量为0.5～1.0L。

[II-29]如[II-21]至[II-28]中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的水溶剂的量为0.10～1.00L。

[II-30]如[II-21]至[II-28]中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的水溶剂的量为0.10～0.40L。

[II-31]如[II-21]至[II-28]中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的水溶剂的量为0.13～0.40L。

[II-32]如[II-21]至[II-28]中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的水溶剂的量为0.15～0.40L。

[II-33]如[II-21]至[II-28]中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的水溶剂的量为0.15～0.33L。

[II-34]如[II-21]至[II-28]中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的水溶剂的量为0.13～0.35L。

[II-35]如[II-21]至[II-34]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(D)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为5vol％以上且50vol％以下。

[II-36]如[II-21]至[II-34]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(D)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为10vol％以上且42vol％以下。

[II-37]如[II-21]至[II-34]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(D)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为10vol％以上且40vol％以下。

[II-38]如[II-21]至[II-34]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(D)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为20vol％以上且40vol％以下。

[II-39]如[II-21]至[II-34]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(D)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为20vol％以上且30vol％以下。

[II-40]如[II-21]至[II-34]中任一项所述的方法，其中，相对于工序(D)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为10vol％以上且30vol％以下。

[II-41]如[II-1]至[II-40]中任一项所述的方法，其中，工序(C)的反应与工序(D)的反应在相同溶剂中进行。

[II-42]如[II-1]至[II-41]中任一项所述的方法，其中，工序(C)与工序(D)在相同反应容器中进行。

[II-43]如[II-1]至[II-42]中任一项所述的方法，其中，腈溶剂为乙腈。

[II-44]如[II-1]至[II-43]中任一项所述的方法，其中，卤化剂为氯化剂或溴化剂。

[II-45]如[II-1]至[II-43]中任一项所述的方法，其中，卤化剂为氯或溴。

[II-46]如[II-44]或[II-45]所述的方法，其中，R¹和R²各自独立地为(C1-C4)烷基，X为氯原子或溴原子。

[II-47]如[II-44]或[II-45]所述的方法，其中，R¹和R²为甲基，X为氯原子或溴原子。

[II-48]如[II-1]至[II-43]中任一项所述的方法，其中，卤化剂为氯化剂。

[II-49]如[II-1]至[II-43]中任一项所述的方法，其中，卤化剂为氯。

[II-50]如[II-48]或[II-49]所述的方法，其中，R¹和R²各自独立地为(C1-C4)烷基，X为氯原子。

[II-51]如[II-48]或[II-49]所述的方法，其中，R¹和R²为甲基，X为氯原子。

[II-52]如[II-1]至[II-51]中任一项所述的方法，其中，异硫脲鎓化剂为硫脲。

[II-53]如[II-1]至[II-52]中任一项所述的方法，其中，工序(C)的反应在-5℃～50℃下进行。

[II-54]如[II-1]至[II-52]中任一项所述的方法，其中，工序(C)的反应在0℃～30℃下进行。

[II-55]如[II-1]至[II-54]中任一项所述的方法，其中，工序(D)的反应在0℃～60℃下进行。

[II-56]如[II-1]至[II-54]中任一项所述的方法，其中，工序(D)的反应在15℃～40℃下进行。

有益效果

根据本公开，提供了通式(5)的化合物的新型制造方法。根据本公开，提供了可解决上述现有技术中的1个以上缺点或问题的通式(5)的化合物的制造方法。

根据本公开，可在短时间内且以高产率制造目标化合物。根据本公开，无需特殊装置且可通过简单操作来制造目标化合物。

本公开的方法在工业上优选、经济且环境友好，具有高工业利用价值。

具体实施方式

以下对本发明进行详细说明。

以下对本说明书中使用的术语和符号进行说明。

卤素原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。

(Ca-Cb)意味着碳原子数为a-b个。例如，“(C1-C4)烷基”的“(C1-C4)”意味着烷基的碳原子数为1-4。

在本说明书中，“烷基”这样的一般术语应理解为包括丁基和叔丁基这样的直链和支链两者。然而，在使用“丁基”这样的特定术语的情况下，其特定用于“正丁基”，即“n-丁基”。换言之，特定术语“丁基”意味着直链的“正丁基”。并且，“叔丁基”这样的支链异构体则为在有意图的情况下具体提及。

前缀“n-”、“s-”和“sec-”、“i-”、“t-”和“tert-”、“neo-”、“c-”和“cyc-”、“o-”、“m-”以及“p-”具有它们以下的一般含意：正、仲(“s-”和“sec-”)、异、叔(“t-”和“tert-”)、新、环(“c-”和“cyc-”)、邻、间以及对。

本说明书中，可使用以下缩写：

“Me”意味着甲基。

“Et”意味着乙基。

“Pr”、“n-Pr”及“Pr-n”意味着丙基(即正丙基)。

“i-Pr”及“Pr-i”意味着异丙基。

“Bu”、“n-Bu”及“Bu-n”意味着丁基(即正丁基)。

“s-Bu”及“Bu-s”意味着仲丁基。

“i-Bu”及“Bu-i”意味着异丁基。

“t-Bu”及“Bu-t”意味着叔丁基。

“Pen”、“n-Pen”及“Pen-n”意味着戊基(即正戊基)。

“Hex”、“n-Hex”及“Hex-n”意味着己基(即正己基)。

“Dec”、“n-Dec”及“Dec-n”意味着癸基(即正癸基)。

“c-Pr”及“Pr-c”意味着环丙基。

“c-Bu”及“Bu-c”意味着环丁基。

“c-Pen”及“Pen-c”意味着环戊基。

“c-Hex”及“Hex-c”意味着环己基。

“Ph”意味着苯基。

“Bn”意味着苄基。

“Ms”意味着甲基磺酰基(CH₃SO₂-)。

“Ts”意味着对甲苯磺酰基(4-CH₃-C₆H₄SO₂-)。

“Tf”意味着三氟甲基磺酰基(CF₃SO₂-)。

“Ac”意味着乙酰基(CH₃CO-)。

(C1-C6)烷基意味着具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。(C1-C6)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，但并不限于这些。

(C1-C4)烷基意味着具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。(C1-C4)烷基的实例为上述(C1-C6)烷基的实例中的合适实例。

(C1-C6)卤代烷基意味着被相同或不同的1-13个卤素原子取代的碳原子数1-6的直链或支链烷基(在此，卤素原子具有与上述定义相同的含义)。(C1-C6)卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、七氟丙基、1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、5-氟戊基、6-氟己基等，但并不限于这些。

(C1-C4)卤代烷基意味着被相同或不同的1-9个卤素原子取代的碳原子数1-4的直链或支链烷基(在此，卤素原子具有与上述定义相同的含义)。(C1-C4)卤代烷基的实例包括上述(C1-C6)卤代烷基的实例中的合适实例，但并不限于这些。

(C3-C6)环烷基意味着具有3-6个碳原子的环烷基。(C3-C6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

(C2-C6)烯基意味着具有2-6个碳原子的直链或支链烯基。(C2-C6)烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、1-己烯基等，但并不限于这些。

(C2-C4)烯基意味着具有2-4个碳原子的直链或支链烯基。(C2-C4)烯基的实例包括上述(C2-C6)烯基的实例中的合适实例，但并不限于这些。

(C2-C6)炔基意味着具有2-6个碳原子的直链或支链炔基。(C2-C6)炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等，但并不限于这些。

(C2-C4)炔基意味着具有2-4个碳原子的直链或支链炔基。(C2-C4)炔基的实例包括上述(C2-C6)炔基的实例中的合适实例，但并不限于这些。

(C1-C6)烷氧基意味着(C1-C6)烷基-O-(在此，(C1-C6)烷基部分具有与上述定义相同的含义)。(C1-C6)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等，但并不限于这些。

(C1-C4)烷氧基意味着(C1-C4)烷基-O-(在此，(C1-C4)烷基部分具有与上述定义相同的含义)。(C1-C4)烷氧基的实例包括上述(C1-C6)烷氧基的实例中的合适实例，但并不限于这些。

环状烃基意味着构成环的原子全部为碳原子的芳香族或非芳香族的单环或多环状的环状基团。

在一个方式中，环状烃基的实例包括芳香族或非芳香族的单环状、二环状或三环状的3-14元(优选为5-14元，较优选为5-10元)环状烃基，但并不限于这些。在另一方式中，环状烃基的实例包括芳香族或非芳香族的单环状或二环状(优选为单环状)的4-8元(优选为5-6元)环状烃基，但并不限于这些。

环状烃基的实例包括环烷基、芳基等，但并不限于这些。

芳基为如上述所定义的环状烃基中的芳香族环状基团。

如有可能，如上述所定义或例示的环状烃基也可包括非稠合环状(例如单环状或螺环状)及稠合环状的环状基团。

如有可能，如上述所定义或例示的环状烃基也可为不饱和、部分饱和或饱和中的任一者。

如上述所定义或例示的环状烃基也称为碳环基团。

碳环为对应于如上述所定义或例示的环状烃基的环。

本说明书中，对于术语“任选取代”中的“取代基”，只要它们是化学上可接受的且显示本发明的效果即可，不受到特别限制。

本说明书中，与术语“任选取代”有关的“取代基”的实例包括独立地选自取代基组(a)中的1个以上取代基(优选为1-4个取代基)，但并不限于这些。

取代基组(a)为包括卤素原子、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苯氧基等的组。

此外，独立地选自取代基组(a)中的1个以上取代基(优选为1-4个取代基)也可各自独立地具有独立地选自取代基组(b)中的1个以上取代基(优选为1-4个取代基)。

在此，取代基组(b)与取代基组(a)相同。

本说明书中，具有异构体的化合物包括所有异构体与任意比例的它们的任意混合物。例如，二甲苯包括邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及任意比例的它们的任意混合物。例如，二氯苯包括邻二氯苯、间二氯苯、对二氯苯及任意比例的它们的任意混合物。

根据本发明的方法在一个方式中包括以下流程(式中，R¹、R²和X如上述[1]所记载)。

[化21]

(工序(C))

对工序(C)进行说明。

工序(C)的反应为卤化(优选为氯化)。

工序(C)是通过在腈溶剂的存在下使式(3)的化合物(即3-无取代-4,5-二氢异噁唑化合物)与卤化剂(优选为氯化剂)反应以制造式(4)的化合物(即3-卤化-4,5-二氢异噁唑化合物)(优选为3-氯-4,5-二氢异噁唑化合物)的工序。3-卤化-4,5-二氢异噁唑化合物也称为3-卤素-4,5-二氢异噁唑化合物。换言之，工序(C)是通过在腈溶剂的存在下使式(3)的化合物卤化(优选为氯化)以制造式(4)的化合物的工序。

[化22]

式中，R¹、R²和X如上述定义。

(工序(C)的原料：式(3)的化合物)

作为工序(C)的原料使用式(3)的化合物。式(3)的化合物为已知化合物，或可由已知化合物依据已知方法制造。式(3)的化合物的具体实例包括但不限于以下化合物：5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑、5-乙基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5,5-二乙基-4,5-二氢异噁唑、5-异丙基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-(叔丁基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-(氯甲基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑、5-环丙基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯、1-甲基-2-甲基[4.4]壬-2-烯、1-甲基-2-甲基[4.5]癸-2-烯、5-丁基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-甲基-5-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-4,5-二氢异噁唑、5-甲基-5-(4-甲基戊基)-4,5-二氢异噁唑、4'H-螺[芴-9,5'-异噁唑]、5,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑、5,5-双(4-甲基苯基)-4,5-二氢异噁唑、5,5-双(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢异噁唑、5,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢异噁唑、5-甲基-5-苯基-4,5-二氢异噁唑、5-乙基-5-苯基-4,5-二氢异噁唑、5-(4-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-(4-氯苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑等。从产物的有用性等观点来看，通式(3)的化合物的优选具体实例为5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑、5-乙基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5,5-二乙基-4,5-二氢异噁唑，较优选为5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑。

(工序(C)的卤化剂)

只要反应进行，工序(C)所使用的卤化剂可为任意卤化剂。工序(C)可使用的卤化剂的实例包括氯化剂和溴化剂等，优选为氯化剂。

(工序(C)的氯化剂)

只要反应进行，工序(C)所使用的氯化剂可为任意氯化剂。工序(C)可使用的氯化剂的实例包括氯(即氯分子：Cl₂，换言之为单质(単体)氯)、硫酰氯、N-氯酰亚胺类(例如N-氯琥珀酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲等)、次氯酸酯(例如次氯酸叔丁酯等)等，但并不限定于这些。从反应性、选择性和经济效率等观点来看，工序(C)的氯化剂的优选实例为氯(即氯分子：Cl₂)。

工序(C)的氯化剂可单独使用或以任意比例将2种以上组合使用。只要反应进行，工序(C)的氯化剂的形式可为任意形式。工序(C)的氯化剂的形式可由本领域技术人员适当选择。

作为工序(C)的氯化剂使用氯(即氯分子：Cl₂)时，只要反应进行，其形式可为任意形式。其形式的实例包括气体、液体，优选为气体。因此，例如使用氯气、液态氯，优选为氯气。

工序(C)的氯化剂的使用量可由本领域技术人员适当调整。然而，作为工序(C)的氯化剂使用氯(即氯分子：Cl₂，优选为氯气)时，只要反应进行，其使用量可为任意量。然而，从产率、副产物抑制和经济效率等观点来看，相对于式(3)的化合物1摩尔，可举例示出0.5～2.0摩尔的范围，优选为0.9～2.0摩尔的范围，较优选为0.9～1.5摩尔的范围，进一步优选为1.0～1.2摩尔的范围。使用前述其它氯化剂时可举例示出相同使用量。

(工序(C)的溴化剂)

只要反应进行，工序(C)所使用的溴化剂可为任意溴化剂。工序(C)可使用的溴化剂的实例包括溴(即溴分子：Br₂，换言之为单质溴)、N-溴酰亚胺类(例如N-溴琥珀酰亚胺等)等，但并不限定于这些。

工序(C)的溴化剂可单独使用或以任意比例将2种以上组合使用。只要反应进行，工序(C)的溴化剂的形式可为任意形式。工序(C)的溴化剂的形式可由本领域技术人员适当选择。工序(C)的溴化剂的使用量可由本领域技术人员适当调整。

(工序(C)的溶剂)

从反应顺利进行等观点来看，工序(C)的反应优选在溶剂的存在下实施。从产率、副产物抑制、反应性、经济效率等观点来看，优选工序(C)的反应在腈溶剂的存在下进行，较优选工序(C)的反应在腈溶剂和水溶剂的存在下进行。只要反应进行，也可组合使用腈溶剂和水溶剂以外的溶剂。腈溶剂和水溶剂以外的溶剂的实例可参照后述工序(D)可使用的溶剂的实例中的适当实例。只要反应进行，溶剂可为单层，也可分离为2层，但优选为均一单层。

只要反应进行，工序(C)的腈溶剂的实例包括乙腈、丙腈等及任意比例的它们的任意组合，但并不限定于这些。然而，从与上述相同的观点来看，优选的腈溶剂为乙腈。

因此，从产率、副产物抑制、反应性和经济效率等观点来看，工序(C)的反应溶剂的优选实例为腈类(例如乙腈、丙腈等)、水及它们的任意比例的任意组合。较优选实例为乙腈与水的混合溶剂(即含水乙腈)。腈溶剂(优选为乙腈，较优选为含水乙腈)的效果通过后述实施例进行说明。此外，在本发明的研究中出乎意料地发现，从处理容易度及回收的观点来看，相较于日本特表2013-512201(专利文献2)中具体且最优选的反应溶剂叔丁醇，本发明的腈溶剂(优选为乙腈，较优选为含水乙腈)在工业上优选。例如，发现从溶剂稳定性、氯化工序所生成的氯化氢在接下来的工序作为酸催化剂的有效利用、反应混合物的粘性和均一性、造成回流冷却器或工厂管线的阻塞的可能性等观点来看，相较于公知技术(专利文献2)的溶剂体系，本发明的溶剂体系更为优异。

从与上述相同的观点来看，在一个方式中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的腈溶剂的量通常为0.1～5.0L(升)，优选为0.3～4.0L，较优选为0.3～3.0L，进一步优选为0.4～3.0L，进一步优选为0.4～2.0L，进一步优选为0.5～2.0L，进一步优选为0.5～1.0L。在其它方式中，优选为0.1～2.0L，较优选为0.2～2.0L，进一步优选为0.3～2.0L，进一步优选为0.3～1.5L，进一步优选为0.4～1.5L，进一步优选为0.5～1.5L，进一步优选为0.5～1.0L。

从与上述相同的观点来看，在一个方式中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的水溶剂的量通常为0.00～1.00L，优选为0.10～1.00L，较优选为0.10～0.80L，进一步优选为0.10～0.50L，进一步优选为0.10～0.40L，进一步优选为0.13～0.40L，进一步优选为0.15～0.40L，进一步优选为0.15～0.33L，也还提及0.13～0.35L的范围。

从与上述相同的观点来看，在一个方式中，相对于工序(C)的反应所使用的腈溶剂(优选为乙腈)与水的混合溶剂，水的含量(vol％)通常为从0(零)vol％至50vol％以下，优选为超过0(零)vol％且在50vol％以下，较优选为5vol％以上且50vol％以下，进一步优选为5vol％以上且40vol％以下，进一步优选为10vol％以上且42vol％以下，进一步优选为10vol％以上且40vol％以下，进一步优选为20vol％以上且40vol％以下，进一步优选为20vol％以上且30vol％以下。也还提及10vol％以上且30vol％以下的范围。

(工序(C)的反应温度)

工序(C)的反应温度不受到特别限定。从产率、副产物抑制和经济效率等观点来看，在一个方式中，可举例示出-30℃(负30℃)～160℃的范围，优选为-10℃～80℃的范围，较优选为-10℃～40℃的范围，进一步优选为-5℃～30℃的范围，进一步优选为0℃～30℃的范围。从与上述相同的观点来看，在其它方式中，可举例示出优选为-5℃～50℃的范围，较优选为-5℃～40℃的范围，进一步优选为0℃～40℃的范围，进一步优选为0℃～30℃的范围。

(工序(C)的反应时间)

工序(C)的反应时间不受到特别限定。从产率、副产物抑制和经济效率等观点来看，在一个方式中，可举例示出0.5小时～48小时的范围，优选为0.5小时～24小时的范围，较优选为1小时～12小时的范围。

(工序(C)的产物：式(4)的化合物)

工序(C)的产物是作为原料使用的式(3)的化合物的异噁唑啉环的3位经卤化的式(4)的化合物。

式(4)的化合物的优选具体实例包括但不限于以下化合物：3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑、3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑、3-氯-5-乙基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、3-溴-5-乙基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、3-氯-5,5-二乙基-4,5-二氢异噁唑、3-溴-5,5-二乙基-4,5-二氢异噁唑等。

从经济效率、产物的有用性等观点来看，通式(4)的化合物的较优选具体实例为3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑、3-氯-5-乙基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、3-氯-5,5-二乙基-4,5-二氢异噁唑，进一步优选为3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑。作为工序(C)的产物的通式(4)的化合物可作为工序(D)的原料使用。

(工序(D))

对工序(D)进行说明。

工序(D)的反应为异硫脲鎓化。

工序(D)是通过使式(4)的化合物与异硫脲鎓化剂反应以制造式(5)的(4,5-二氢异噁唑-3-基)硫基甲脒盐化合物(即异硫脲鎓化合物)的工序。“异硫脲鎓(isothiouronium)”也称为“异硫脲鎓(isothiuronium)”。

[化31]

式中，R¹、R²和X如上述定义。

(工序(D)的原料：式(4)的化合物)

作为本发明方法的原料使用式(4)的化合物。式(4)的化合物为已知化合物，或可由已知化合物依据已知方法制造。此外，式(4)的化合物可通过上述工序(C)的方法制造。在此情况下，式(4)的化合物可在工序(C)中分离并用于接下来的工序，也可进一步纯化并用于接下来的工序，或者也可不经分离而用于接下来的工序。

当在工序(C)中未分离或纯化式(4)的化合物时，可在实施工序(C)的相同反应容器内实施工序(D)。

式(4)的化合物的具体实例、优选具体实例、较优选具体实例以及进一步优选具体实例如上所述。

(工序(D)的异硫脲鎓化剂)

只要反应进行，工序(D)所使用的异硫脲鎓化剂可为任意异硫脲鎓化剂。然而，作为工序(D)所使用的异硫脲鎓化剂，一般使用硫脲。

作为工序(D)的异硫脲鎓化剂使用硫脲时，只要反应进行，硫脲的使用量可为任意量。从产率、副产物抑制和经济效率等观点来看，在一个方式中，相对于式(4)的化合物1摩尔，可举例示出0.5～2.0摩尔的范围，优选为0.9～1.5摩尔的范围，较优选为1.0～1.2摩尔的范围。使用硫脲以外的异硫脲鎓化剂时也可举例示出相同使用量。

(工序(D)的溶剂)

从反应顺利进行等观点来看，工序(D)的反应优选在溶剂的存在下实施。当在实施工序(C)的相同反应容器内实施工序(D)时，可不进一步添加溶剂，或也可添加溶剂。此外，将工序(C)的反应混合物转移至其它反应容器后，在不分离式(4)的化合物的情况下实施工序(D)的反应时，也可不进一步添加溶剂，或也可添加溶剂。在任意情况中，只要工序(D)的反应进行，添加的溶剂可为任意溶剂。此外，只要反应进行，也可在工序(C)与工序(D)之间去除工序(C)所使用的溶剂的一部分或全部。所去除的溶剂的量不受到特别限定。当在工序(C)中将式(4)的化合物分离或纯化后再实施工序(D)时，只要反应进行，工序(D)的溶剂可为任意溶剂。

对于工序(D)的反应溶剂，在上述任意情况下均可使用的溶剂的实例包括腈类(例如乙腈、丙腈等)、水、醇类(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚类(例如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二异丙基醚、二丁基醚、二叔丁基醚、环戊基甲基醚(CPME)、甲基-叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)、三甘醇二甲醚(triglyme)等)、酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等)、烷基脲类(例如N,N'-二甲基咪唑啉酮(DMI)等)、亚砜类(例如二甲基亚砜(DMSO)等)、羧酸酯类(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、芳香族烃衍生物类(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等)、卤化脂肪族烃类(例如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等)及任意比例的它们的任意组合，但不限定于这些。只要可充分地搅拌反应体系，工序(D)的反应溶剂的使用量可为任意量。当使用2种以上溶剂的组合时，只要反应进行，其比例可为任意比例。只要反应进行，溶剂可为单层，也可分离为2层，但优选为均一单层。

然而，从反应顺利进行、经济效率等观点来看，工序(D)的溶剂的优选实例、较优选实例与工序(C)的那些相同。在此情况下，工序(D)所使用的溶剂的量(即腈溶剂与水溶剂的量)的优选实例、较优选实例、进一步优选实例与工序(C)的那些相同。此外，相对于腈溶剂(优选为乙腈)与水的混合溶剂，水的含量(vol％)的优选实例、较优选实例、进一步优选实例也与工序(C)的那些相同。

此外，从与上述相同的观点来看，在一个方式中，工序(C)的反应与工序(D)的反应优选在相同溶剂中进行，但并不限定于此。

(工序(D)的反应温度)

工序(D)的反应温度不受到特别限定。从产率、副产物抑制和经济效率等观点来看，在一个方式中，可举例示出-30℃(负30℃)～160℃的范围，优选为-10℃～80℃的范围，较优选为0℃～40℃的范围，进一步优选为10℃～40℃的范围，进一步优选为10℃～30℃的范围，进一步优选为15℃～30℃的范围。从与上述相同的观点来看，在其它方式中，可举例示出优选为0℃～80℃的范围，较优选为0℃～60℃的范围，进一步优选为15℃～60℃的范围，进一步优选为15℃～40℃的范围。

(工序(D)的反应时间)

工序(D)的反应时间不受到特别限定。从产率、副产物抑制和经济效率等观点来看，在一个方式中，可举例示出0.5小时～48小时的范围，优选为0.5小时～24小时的范围，较优选为1小时～12小时的范围，进一步优选为1小时～8小时的范围。

(工序(D)的产物：式(5)的化合物)

工序(D)的产物是与作为原料使用的通式(4)的化合物对应的式(5)的硫基甲脒盐化合物(即异硫脲鎓化合物)。

式(4)的化合物的优选具体实例包括但不限于以下化合物：[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐、[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒氢溴酸盐、[5-乙基-5-甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐、[5-乙基-5-甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒氢溴酸盐、[5,5-二乙基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐、[5,5-二乙基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒氢溴酸盐等。

从经济效率、产物的有用性等观点来看，通式(4)的化合物的较优选具体实例为[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐、[5-乙基-5-甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐、[5,5-二乙基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐，进一步优选为[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐。

除非另有说明，否则应将本说明书中使用的表示数量、大小、浓度、反应条件等特征的数字理解为由术语“约”修饰。在一些方式中，所公开的数值通过使用所报告的有效数字的位数与常规舍入法来解释。在一些方式中，所公开的数值应解释为包含由其各自的试验测定方法中发现的标准偏差而必然产生的误差。

实施例

以下，基于实施例进一步地详细说明本发明，但本发明并不受限于这些实施例。

在本说明书中，实施例和比较例的分析中使用以下仪器及条件。

(¹H-NMR：¹H核磁共振谱)

仪器：JEOL JMN-ECS-300或JEOL JMN-Lambda-400(JEOL RESONANCE制造)；溶剂：CDCl₃和/或DMSO-d₆；内标物质：四甲基硅烷(TMS)及其它。

(GC分析：气相色谱分析)

GC-2025(株式会社岛津制作所制造)；检测方法：FID

气相色谱(GC)分析方法；关于GC分析方法，根据需要可参照以下文献。

文献(a)：(社)日本化学会编，“新实验化学讲座9分析化学II”，第60～86页(1977年)，发行者饭泉新吾，丸善株式会社(例如，关于柱中可使用的固定相液体可参照第66页)。

文献(b)：(社)日本化学会编，“实验化学讲座20-1分析化学”第5版，第121～129页(2007年)，发行者村田诚四郎，丸善株式会社(例如，关于中空毛细管分离柱的具体使用方法可参照第124～125页)。

(GC-MS分析：气相色谱-质谱分析)

分析装置：6890N Network GC System(Agilent Technologies制造)；质谱仪(質量検出器)：5973N MSD(Agilent Technologies制造)。

本说明书中，室温和常温为15℃～30℃。

实施例1

[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐(5-a)的制造

工序(C：氯化)和工序(D：异硫脲鎓化)

[化51]

(1)3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(4-a)的制造

工序(C：氯化)

将5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(3-a；186mg，1.88mmol，100mol％)溶解于乙腈(0.94mL，0.5L(升)/mol，以(3-a)为基准)和水(0.28mL，0.15L/mol，以(3-a)为基准)中。在25～30℃向其中导入氯气(作为气体为50mL，在25℃下用气密注射器进行计量，气体比重2.935g/L(升)(25℃)，0.147g，2.07mmol，110mol％)，在同温度下搅拌1小时。通过反应混合物的GC-MS分析，确认了目标3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(4-a)的生成。作为反应混合物的GC分析(面积百分比)的结果，反应混合物中除了溶剂等以外的成分如下：

3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(4-a：目标中间体)：99％。

(2)[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐(5-a)的制造

工序(D：异硫脲鎓化)

接着，向其中加入硫脲(143mg，1.88mmol，100mol％)，并在室温下搅拌15小时。反应结束后，在减压下浓缩反应混合物，得到[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐(5-a；386mg，1.84mmol，产率：98％)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-DMSO-d₆)δ(ppm，TMS基准)：1.48(s,6H)，2.99(s,2H)，9.63(bs,2H)，9.88(bs,2H)。

实施例2～实施例21和比较例1

3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(4-a)的制造

工序(C：氯化)

[化52]

除了如下述表1所示的那样变更溶剂以外，以与实施例1(1)相同的方式进行工序(C)的氯化。作为反应混合物的GC分析(面积百分比)的结果，将目标产物、原料、它们以外的副产物分别示于下述表1。此外，实施例1(1)的结果同样示于表1。

[表1]

均一性○：反应液均一。

均一性×：反应液分离为2层。

仅使用腈溶剂作为反应溶剂时，反应进行。然而也会生成副产物(参照实施例2、实施例7、实施例16、实施例17和实施例21)。另一方面，仅使用水作为反应溶剂时，产率低至45％(参照比较例1)。虽然在腈溶剂与水溶剂的存在下反应也进行，但多数情况下生成少量杂质作为副产物，故有产率较低的实例(参照实施例8、实施例9、实施例14、实施例15和实施例18)。然而，令人惊讶的是，在适当量腈溶剂与适当量水溶剂的存在下，抑制了杂质(副产物)生成并达成了极高产率。腈溶剂为乙腈(CH₃CN)时，尤其观察到该令人惊讶的效果，且可得到极其令人满意的产率(参照实施例1、实施例4、实施例5、实施例10和实施例11)。此外，根据本发明的方法，工序(D)也可在短时间的反应内达成极高产率(参照实施例1(2))。

实施例22

3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(4-a)的制造

工序(C：氯化)

[化53]

将5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(3-a；5.0g，50.4mmol，100mol％)溶解于乙腈(25mL，0.5L(升)/mol，以(3-a)为基准)和水(10mL，0.2L/mol，以(3-a)为基准)中。一边用磁力搅拌器搅拌一边在2～5℃花费30分钟向其中导入氯气(2.6mL，在-70℃下液化并计量，比重1.64(-70℃)，4.3g，60.5mmol，120mol％)，在同温度下搅拌1小时。作为反应混合物的GC分析(面积百分比)的结果，反应混合物中除了溶剂等以外的成分如下：

3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(4-a：目标产物)：98％。

反应结束后，在反应混合物中加入乙酸乙酯(25mL)、1M硫代硫酸钠(Na₂S₂O₃)水溶液(5mL)和饱和食盐水(10mL)并搅拌。分离有机层与水层，得到有机层。用少量饱和碳酸氢钠(NaHCO₃)水溶液洗涤有机层，在减压下浓缩直至有机层的量成为约10mL。向其中加入二氯甲烷(25mL)，用硫酸镁干燥有机层，在减压下浓缩。通过蒸馏纯化所得粗产物，得到3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(4-a，无色油状物，5.8g，纯度：99.9％(GC面积百分比)，43.4mmol，产率86％，沸点：70～72℃/20Torr)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm,TMS基准)：1.46(s,6H)，2.93(s,2H)。

实施例23

[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐(5-a)的制造

工序(C：氯化)和工序(D：异硫脲鎓化)

[化54]

(1)3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(4-a)的制造

工序(C：氯化)

将5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(3-a；10.0g，101mmol，100mol％)溶解于乙腈(50mL，0.5L(升)/mol，以(3-a)为基准)和水(20mL，0.2L/mol，以(3-a)为基准)中。一边用磁力搅拌器搅拌一边在2～5℃花费1小时向其中导入氯气(5.2mL，在-70℃下液化并计量，比重1.64(-70℃)，8.6g，121mmol，120mol％)，在同温度下搅拌1小时。作为反应混合物的GC分析(面积百分比)的结果，反应混合物中除了溶剂等以外的成分如下：

3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(4-a：目标中间体)：98％。

工序(D：异硫脲鎓化)

接着，向其中加入硫脲(8.5g，111mmol，110mol％)，并在30℃下搅拌7小时。通过反应混合物的NMR分析，确认了目标[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐(5-a)的生成。3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(4-a)向[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐(5-a)的转化率在加入硫脲4小时后为90％，在加入硫脲7小时后为99％。未观察到可能因作为溶剂使用的乙腈的分解而生成的乙酰胺和乙酸。反应结束后，在减压下浓缩反应混合物。进行2次加入乙醇(20mL)和甲苯(80mL)并浓缩的操作，将所得粗制固体溶解于异丙醇(100mL)中，通过过滤去除不溶物，在减压下浓缩所得滤液。使用乙酸乙酯过滤并洗涤所得固体，得到[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐(5-a；无色固体，17.5g，83.5mmol，产率：83％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃-DMSO-d₆)δ(ppm,TMS基准)：1.48(s，6H)，2.99(s,2H)，9.63(bs,2H)，9.88(bs,2H)。

比较例2

使用叔丁醇作为反应溶剂的[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐(5-a)的制造

工序(C：氯化)和工序(D：异硫脲鎓化)

[化54]

(1)3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(4-a)的制造

工序(C：氯化)

将5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(3-a；10.0g，101mmol，100mol％)溶解于叔丁醇(20mL，0.2L(升)/mol，以(3-a)为基准，使用与日本特表2013-512201号公报(专利文献2)的实施例6相同量的叔丁醇)中。一边用磁力搅拌器搅拌一边在20～25℃花费1小时向其中导入氯气(5.2mL，在-70℃下液化并计量，比重1.64(-70℃)，8.6g，121mmol，120mol％)，在同温度下搅拌1小时。作为反应混合物的GC分析(面积百分比)的结果，反应混合物中除了溶剂等以外的成分如下：

3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(4-a：目标中间体)：98％。

工序(D：异硫脲鎓化)

接着，向其中加入硫脲(8.5g，111mmol，110mol％)，并在30℃下搅拌。1小时后，析出推测为[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐(5-a)的白色固体，变得无法搅拌。作为反应混合物的NMR分析的结果，3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(4-a)向[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐(5-a)的转化率为63％。此时，上一工序所产生的氯化氢理论量的15％因与叔丁醇反应而转换为叔丁基氯。根据来自叔丁基氯的甲基的峰面积与来自目标产物(5-a)的异噁唑啉环上的甲基的峰面积的比，计算出叔丁基氯的量。

向其中加入叔丁醇(50mL，0.5L(升)/mol，以(3-a)为基准)，确认进行搅拌并继续进行反应。在加入硫脲7小时后，将部分反应混合物取样并通过NMR进行分析。其结果是，3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(4-a)向[5,5-二甲基(4,5-二氢异噁唑-3-基)]硫基甲脒盐酸盐(5-a)的转化率为86％。此时，上一工序所产生的氯化氢理论量的49％转换为叔丁基氯。

工业实用性

通过本公开方法所制造的式(5)的(4,5-二氢异噁唑-3-基)硫基甲脒盐化合物作为医药和农药等、特别是除草剂砜吡草唑的制造中间体有用。根据本公开，可在短时间内且以高产率制造目标化合物。根据本公开，不需特殊装置且可通过简单操作来制造目标化合物。因此，本公开的方法在工业上优选且具经济性，对环境也友好并具有高工业利用价値。总之，本公开具有高工业实用性。

Claims

1.一种式(5)的化合物的制造方法，

[化1]

X为卤素，

所述制造方法为包括以下工序(C)和工序(D)的方法：

[化2]

式中，R¹、R²和X如上述定义；

[化3]

式中，R¹、R²和X如上述定义。

2.如权利要求1所述的方法，其中，工序(C)的反应在腈溶剂和水溶剂的存在下进行。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的腈溶剂的量为0.4～2.0L。

4.如权利要求1或2所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的腈溶剂的量为0.5～1.5L。

5.如权利要求1或2所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的腈溶剂的量为0.5～1.0L。

6.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的水溶剂的量为0.10～0.40L。

7.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(C)的反应所使用的水溶剂的量为0.15～0.33L。

8.如权利要求2至7中任一项所述的方法，其中，相对于工序(C)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为10vol％以上且42vol％以下。

9.如权利要求2至7中任一项所述的方法，其中，相对于工序(C)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为10vol％以上且40vol％以下。

10.如权利要求2至7中任一项所述的方法，其中，相对于工序(C)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为20vol％以上且40vol％以下。

11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，工序(D)的反应在腈溶剂的存在下进行。

12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，工序(D)的反应在腈溶剂和水溶剂的存在下进行。

13.如权利要求11或12所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的腈溶剂的量为0.4～2.0L。

14.如权利要求11或12所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的腈溶剂的量为0.5～1.5L。

15.如权利要求11或12所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的腈溶剂的量为0.5～1.0L。

16.如权利要求12至15中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的水溶剂的量为0.10～0.40L。

17.如权利要求12至15中任一项所述的方法，其中，相对于式(3)的化合物1摩尔，工序(D)的反应所使用的水溶剂的量为0.15～0.33L。

18.如权利要求12至17中任一项所述的方法，其中，相对于工序(D)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为10vol％以上且42vol％以下。

19.如权利要求12至17中任一项所述的方法，其中，相对于工序(D)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为10vol％以上且40vol％以下。

20.如权利要求12至17中任一项所述的方法，其中，相对于工序(D)的反应所使用的腈溶剂与水的混合溶剂，水的含量为20vol％以上且40vol％以下。

21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，工序(C)的反应与工序(D)的反应在相同溶剂中进行。

22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，工序(C)与工序(D)在相同反应容器中进行。

23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中，腈溶剂为乙腈。

24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中，卤化剂为氯。

25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中，异硫脲鎓化剂为硫脲。

26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中，R¹和R²为甲基，X为氯原子。