WO2019131715A1 - チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法 - Google Patents

チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法 Download PDF

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WO2019131715A1
WO2019131715A1 PCT/JP2018/047744 JP2018047744W WO2019131715A1 WO 2019131715 A1 WO2019131715 A1 WO 2019131715A1 JP 2018047744 W JP2018047744 W JP 2018047744W WO 2019131715 A1 WO2019131715 A1 WO 2019131715A1
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reaction
compound
formula
solvent
water
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PCT/JP2018/047744
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English (en)
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Inventor
俊浩 永田
Original Assignee
クミアイ化学工業株式会社
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Definitions

  • the present invention relates to Formula (5):
  • the present invention relates to a process for producing a compound of the formula (wherein R 1 , R 2 and X are as described below), that is, a (4,5-dihydroisoxazolo-3-yl) thiocarboxamidine salt compound.
  • the (4,5-dihydroisoxazolo-3-yl) thiocarboxamidine salt compounds of the formula (5) are useful as production intermediates for medicines and agricultural chemicals.
  • WO 2002/062770 discloses useful herbicides. Among them, pyroxasulfone is well known as a herbicide having excellent herbicidal activity.
  • JP-A-2013-512201 (patent document 2) and WO2006 / 068092 (patent document 3) disclose that the compound of the formula (5) is an important intermediate of the herbicide described in patent document 1.
  • JP-A-2013-512201 discloses a method for producing (4,5-dihydroisoxazolo-3-yl) thiocarboxamidine salt compound.
  • a specific and most preferred method described in Patent Document 2 uses a tert-butanol as a reaction solvent to combine a 3-unsubstituted-4,5-dihydroisoxazole compound with a halogenating agent (eg, a chlorinating agent)
  • a halogenating agent eg, a chlorinating agent
  • the reaction produces a 3-halogenated-4,5-dihydroisoxazole compound (eg, 3-chloro-4,5-dihydroisoxazole compound), which is then reacted with thiourea in the same reaction solvent
  • the target (4,5-dihydroisoxazolo-3-yl) thiocarboxamidine salt compound is obtained (see, for example, Example 6 of Patent Document 2).
  • WO 2006/068092 is directed to (4,5-dihydroisoxazolo-3-yl) thio by reacting a 3-halogenated-4,5-dihydroisoxazole compound with thiourea in the presence of an acid
  • an acid is effective. That is, according to Patent Document 3, an acid is essential for the reaction of the 3-halogenated-4,5-dihydroisoxazole compound with thiourea.
  • the acid may be catalytic, but it is understood that a certain amount of acid is required to obtain a high yield in short reaction time (eg, Examples 4 and 5 of Patent Document 3) See).
  • Patent Document 2 JP 2013-512201 (Patent Document 2) describes that in the method of Patent Document 2 it is not necessary to add an additional acid (see Patent Document 2, paragraph 0064).
  • a 3-chloro-4,5-dihydroisoxazole compound is produced by reacting a 3-unsubstituted-4,5-dihydroisoxazole compound with chlorine to directly produce a 3-chloro-4,5-dihydroisoxazole compound without purification.
  • the reaction with thiourea is carried out in the same reaction vessel, ie in a one-pot process (see, eg, Example 6 and paragraph 0060 of Patent Document 2).
  • Example 6 of Patent Document 2 a long reaction time of 60 hours or more is required at a reaction temperature of 20 ° C. to complete the reaction. From the viewpoint of economic efficiency etc., it is generally preferred that the reaction be completed at around normal temperature and in a short time, but it is understood that the method of Patent Document 2 requires a long reaction time at around normal temperature. Long reaction times are not economical and industrially undesirable. Moreover, the yield of Example 6 of patent document 2 remains at 59%, and the method of patent document 2 is not economical also in the point of a yield, and industrially unpreferable.
  • an object of the present disclosure is to provide a process for producing a target compound which is industrially favorable, economical and environmentally friendly.
  • a specific object of the present disclosure is to provide a method capable of producing a target compound in a short time and in a high yield.
  • Another specific object of the present disclosure is to provide a method capable of producing a target compound by a simple operation without the need for a special device.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 and R 2 are each independently (C1-C6) alkyl which may be substituted; (C3-C6) cycloalkyl which may be substituted; C2-C6) alkenyl; optionally substituted (C2-C6) alkynyl; optionally substituted (C1-C6) alkoxy; or optionally substituted phenyl; or R 1 and R 2 are , Together with the carbon atom to which they are attached, form a 4- to 12-membered carbocyclic ring, wherein the ring formed here may be substituted, X is a halogen.
  • Step (C) The compound of formula (3) is reacted with a halogenating agent in the presence of a nitrile solvent to produce a compound of formula (4)
  • Step (D) The compound of formula (4) is reacted with an isothiouroniumizing agent to produce a compound of formula (5).
  • the amount of the nitrile solvent used in the reaction of the step (C) is 0.4 to 2.0 L per 1 mol of the compound of the formula (3), [I-1] or [I-] 2].
  • the amount of the nitrile solvent used in the reaction of the step (C) is 0.5 to 1.5 L with respect to 1 mol of the compound of the formula (3), [I-1] or [I-] 2].
  • the amount of the nitrile solvent used in the reaction of the step (C) is 0.5 to 1.0 L relative to 1 mol of the compound of the formula (3), [I-1] or [I-] 2].
  • the amount of the water solvent used in the reaction of the step (C) is 0.10 to 0.40 L relative to 1 mol of the compound of the formula (3), [I-2] to [I- The method according to any one of 5).
  • the amount of the water solvent used in the reaction of the step (C) is 0.15 to 0.33 L relative to 1 mol of the compound of the formula (3), [I-2] to [I- The method according to any one of 5).
  • the amount of the nitrile solvent used in the reaction of the step (D) is 0.4 to 2.0 L relative to 1 mole of the compound of the formula (3), [I-11] or [I-] 12].
  • the amount of the nitrile solvent used in the reaction of the step (D) is 0.5 to 1.5 L with respect to 1 mol of the compound of the formula (3), [I-11] or [I-] 12].
  • the amount of the water solvent used in the reaction of the step (D) is 0.10 to 0.40 L relative to 1 mole of the compound of the formula (3), [I-12] to [I- The method of any one of 15].
  • the amount of the water solvent used in the reaction of the step (D) is 0.15 to 0.33 L relative to 1 mol of the compound of the formula (3), [I-12] to [I- The method of any one of 15].
  • the invention is as follows.
  • R 1 and R 2 are each independently (C1-C6) alkyl which may be substituted; (C3-C6) cycloalkyl which may be substituted; C2-C6) alkenyl; optionally substituted (C2-C6) alkynyl; optionally substituted (C1-C6) alkoxy; or optionally substituted phenyl; or R 1 and R 2 are , Together with the carbon atom to which they are attached, form a 4- to 12-membered carbocyclic ring, wherein the ring formed here may be substituted, X is a halogen.
  • Step (C) The compound of formula (3) is reacted with a halogenating agent in the presence of a nitrile solvent and an aqueous solvent to produce a compound of formula (4)
  • Step (D) The compound of formula (4) is reacted with an isothiouroniumizing agent to produce a compound of formula (5).
  • the amount of the water solvent used in the reaction of the step (C) is 0.10 to 1.00 L with respect to 1 mol of the compound of the formula (3), [II-1] to [II- The method according to any one of 8).
  • the amount of the water solvent used in the reaction of the step (C) is 0.10 to 0.40 L relative to 1 mol of the compound of the formula (3), [II-1] to [II- The method according to any one of 8).
  • the amount of the water solvent used in the reaction of the step (C) is 0.13 to 0.40 L relative to 1 mole of the compound of the formula (3), [II-1] to [II- The method according to any one of 8).
  • the amount of the water solvent used in the reaction of the step (C) is 0.15 to 0.40 L relative to 1 mole of the compound of the formula (3), [II-1] to [II- The method according to any one of 8).
  • the amount of the water solvent used in the reaction of the step (C) is 0.15 to 0.33 L relative to 1 mole of the compound of the formula (3), [II-1] to [II- The method according to any one of 8).
  • the amount of the water solvent used in the reaction of the step (C) is 0.13 to 0.35 L with respect to 1 mole of the compound of the formula (3), [II-1] to [II- The method according to any one of 8).
  • the amount of the water solvent used in the reaction of the step (D) is 0.10 to 1.00 L with respect to 1 mole of the compound of the formula (3), [II-21] to [II- 28.
  • the amount of the water solvent used in the reaction of the step (D) is 0.10 to 0.40 L per 1 mol of the compound of the formula (3), [II-21] to [II- 28.
  • the amount of the water solvent used in the reaction of the step (D) is 0.13 to 0.40 L relative to 1 mol of the compound of the formula (3), [II-21] to [II- 28.
  • the amount of the water solvent used in the reaction of the step (D) is 0.15 to 0.40 L relative to 1 mole of the compound of the formula (3), [II-21] to [II- 28.
  • the amount of the water solvent used in the reaction of the step (D) is from 0.15 to 0.33 L per mole of the compound of the formula (3), from [II-21] to [II- 28.
  • the amount of the water solvent used in the reaction of the step (D) is 0.13 to 0.35 L with respect to 1 mol of the compound of the formula (3), [II-21] to [II- 28.
  • the present disclosure provides a novel method for producing a compound of the general formula (5). According to the present disclosure, there is provided a method of producing a compound of the general formula (5), which can solve one or more of the above-mentioned disadvantages or problems in the prior art.
  • a target compound can be produced in a short time and in a high yield. According to the present disclosure, the target compound can be produced by simple operation without the need for a special device.
  • the method of the present disclosure is industrially favorable, economical, environmentally friendly, and has high industrial utility value.
  • halogen atoms include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • (Ca-Cb) means that the number of carbon atoms is a to b.
  • “(C 1 -C 4)” in “(C 1 -C 4) alkyl” means that the alkyl has 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl are understood to include both linear and branched chains such as butyl and tert-butyl.
  • a specific term such as “butyl” is used, this is specific for “normal butyl”, ie “n-butyl”.
  • the specific term “butyl” means linear "normal butyl”.
  • branched isomers such as “tert-butyl” are specifically mentioned when intended.
  • Me means methyl.
  • Et means ethyl.
  • Pr means propyl (i.e., normal propyl).
  • I-Pr and “Pr-i” mean isopropyl.
  • Bu means butyl (ie normal butyl).
  • S-Bu and “Bu-s” mean sec-butyl.
  • I-Bu and “Bu-i” mean isobutyl.
  • Pen pentyl (ie normal pentyl).
  • Hex means hexyl (ie normal hexyl).
  • Dec means decyl (ie normal decyl).
  • C-Pr and “Pr-c” mean cyclopropyl.
  • C-Bu and “Bu-c” mean cyclobutyl.
  • C-Pen and “Pen-c” mean cyclopentyl.
  • C-Hex and Hex-c mean cyclohexyl.
  • Ph means phenyl.
  • Bn means benzyl.
  • Ms means methylsulfonyl (CH 3 SO 2- ).
  • Ts means tosyl (4-CH 3 -C 6 H 4 SO 2- ).
  • Tf means trifluoromethylsulfonyl (CF 3 SO 2- ).
  • Ac means acetyl (CH 3 CO-).
  • (C 1 -C 6) alkyl means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of (C1-C6) alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • (C 1 -C 4) alkyl means linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Examples of (C1-C4) alkyl are suitable examples among the examples of (C1-C6) alkyl described above.
  • haloalkyl means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted by the same or different 1 to 13 halogen atoms (herein, halogen atoms Has the same meaning as the above definition).
  • Examples of (C1-C6) haloalkyl are fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 3-fluoro Propyl, 3-chloropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, 2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl, heptafluoropropyl, 1,2,2,2-tetra Fluoro-1-trifluoromethylethyl, 4-fluorobutyl, 4-chlorobutyl, 4-bromobutyl, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl, 5-fluoropentyl, 6-fluorohexyl Etc., but not limited thereto.
  • (C1-C4) haloalkyl means linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, which is substituted by the same or different 1 to 9 halogen atoms (wherein the halogen atoms are It has the same meaning as the above definition).
  • Examples of (C1-C4) haloalkyl include, but are not limited to, suitable examples of the examples of (C1-C6) haloalkyl described above.
  • (C3-C6) cycloalkyl means cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of (C3-C6) cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • (C2-C6) alkenyl means straight or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of (C2-C6) alkenyl are vinyl, 1-propenyl, isopropenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-butenyl, 1,3 -Including butadienyl, 1-pentenyl, 1-hexenyl and the like.
  • (C 2 -C 4) alkenyl means straight or branched alkenyl having 2 to 4 carbon atoms.
  • Examples of (C2-C4) alkenyl include, but are not limited to, suitable examples of the examples of (C2-C6) alkenyl described above.
  • (C 2 -C 6) alkynyl means straight or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of (C2-C6) alkynyl include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 1-hexynyl and the like It is not limited.
  • (C2-C4) alkynyl means straight or branched alkenyl having 2 to 4 carbon atoms.
  • Examples of (C2-C4) alkynyl include, but are not limited to, the appropriate examples of the examples of (C2-C6) alkynyl described above.
  • (C1-C6) alkoxy means (C1-C6) alkyl-O- (wherein the (C1-C6) alkyl moiety has the same meaning as defined above).
  • Examples of (C1-C6) alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like, It is not limited to.
  • (C1-C4) alkoxy means (C1-C4) alkyl-O- (wherein the (C1-C4) alkyl moiety has the same meaning as previously defined).
  • Examples of (C1-C4) alkoxy include, but are not limited to, suitable examples of the examples of (C1-C6) alkoxy described above.
  • the cyclic hydrocarbon group means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic cyclic group in which all the atoms constituting the ring are carbon atoms.
  • examples of cyclic hydrocarbon groups are aromatic or non-aromatic, monocyclic, bicyclic or tricyclic 3 to 14 members (preferably 5 to 14 members, more preferably 5 to 10 membered cyclic hydrocarbon groups, including, but not limited to.
  • examples of cyclic hydrocarbon groups are aromatic or non-aromatic, monocyclic or bicyclic (preferably monocyclic) 4 to 8 members (preferably 5 to 6 members) Of cyclic hydrocarbon groups of, but not limited to.
  • cyclic hydrocarbon groups include, but are not limited to, cycloalkyl, aryl and the like.
  • Aryl is an aromatic cyclic group among cyclic hydrocarbon groups as defined above.
  • cyclic hydrocarbon groups as defined or exemplified above may, where possible, include non-fused cyclic (eg mono- or spirocyclic) and fused-ring cyclic groups .
  • the cyclic hydrocarbon group as defined or exemplified above may be unsaturated, partially saturated or saturated, if possible.
  • cyclic hydrocarbon groups as defined or exemplified above are also referred to as carbocyclic groups.
  • Carbocycle is a ring corresponding to a cyclic hydrocarbon group as defined or exemplified above.
  • examples of the “substituent” with respect to the term “optionally substituted” are one or more substituents (preferably 1 to 4) independently selected from Substituent Group (a) And the like, but is not limited thereto.
  • Substituent group (a) is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) haloalkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C2-C6) Alkenyl; (C2-C6) alkynyl; (C1-C6) alkoxy; phenyl; phenoxy and the like.
  • substituents independently selected from Substituent Group (a) are each independently selected from Substituent Group (b) May have one or more substituents (preferably 1 to 4 substituents)
  • substituent group (b) is the same as the substituent group (a).
  • a compound having an isomer includes all the isomers and any ratio thereof and any mixture thereof.
  • xylene includes o-xylene, m-xylene, p-xylene and any proportions thereof and any mixtures thereof.
  • dichlorobenzene includes o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, p-dichlorobenzene and any proportions thereof and any mixtures thereof.
  • the method according to the present invention in one aspect, comprises the following scheme: wherein R 1 , R 2 and X are as described in [1] above.
  • Step (C) The step (C) will be described.
  • step (C) is halogenation (preferably chlorination).
  • Step (C) is carried out by reacting the compound of formula (3), ie, 3-unsubstituted-4,5-dihydroisoxazole compound, with a halogenating agent (preferably a chlorinating agent) in the presence of a nitrile solvent.
  • a halogenating agent preferably a chlorinating agent
  • This is a step of producing a compound of the formula (4), that is, a 3-halogenated-4,5-dihydroisoxazole compound (preferably a 3-chloro-4,5-dihydroisoxazole compound).
  • the 3-halogenated-4,5-dihydroisoxazole compound is also referred to as a 3-halogeno-4,5-dihydroisoxazole compound.
  • step (C) is a step of producing a compound of formula (4) by halogenating (preferably chlorinating) the compound of formula (3) in the presence of a nitrile solvent.
  • the compound of Formula (3) is used as a raw material of process (C).
  • the compound of the formula (3) is a known compound or can be produced from a known compound according to a known method.
  • Specific examples of compounds of formula (3) include, but are not limited to: 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole, 5-ethyl-5-methyl-4,5-dihydro Isoxazole, 5,5-diethyl-4,5-dihydroisoxazole, 5-isopropyl-5-methyl-4,5-dihydroisoxazole, 5- (tert-butyl) -5-methyl-4,5-dihydro Isoxazole, 5- (chloromethyl) -5-methyl-4,5-dihydroisoxazole, 5-methyl-5- (trifluoromethyl) -4,5-dihydroisoxazole, 5-cyclopropyl-5-methyl -4,5-Dihydroisoxazo
  • Preferred specific examples of the compound of the general formula (3) from the viewpoint of the utility and the like of the product are 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole, 5-ethyl-5-methyl-4,5 -Dihydroisoxazole, 5,5-diethyl-4,5-dihydroisoxazole, more preferably 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole.
  • halogenating agent in step (C) may be any halogenating agent as long as the reaction proceeds.
  • halogenating agents that can be used in step (C) include chlorinating agents and brominating agents, preferably chlorinating agents.
  • the chlorinating agent used in step (C) may be any chlorinating agent as long as the reaction proceeds.
  • chlorinating agents that can be used in step (C) are chlorine (ie chlorine molecule; Cl 2 , in other words, elemental chlorine), sulfuryl chloride, N-chloroimides (eg N-chlorosuccinimide, 1, 1 Examples include, but are not limited to, 3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin etc., hypochlorous acid esters (eg tert-butyl hypochlorite etc.) and the like.
  • Preferred examples of the chlorinating agent in the step (C) from the viewpoints of reactivity, selectivity and economic efficiency etc. are chlorine (that is, chlorine molecule; Cl 2 ).
  • the chlorinating agent in step (C) may be used alone or in combination of two or more in any proportion.
  • the form of the chlorinating agent in step (C) may be any form as long as the reaction proceeds.
  • the form of the chlorinating agent in step (C) can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the form may be any form as long as the reaction proceeds.
  • examples of such forms include gases, liquids, preferably gases.
  • chlorine gas, liquefied chlorine, preferably chlorine gas is used.
  • the amount of chlorinating agent used in step (C) can be appropriately adjusted by those skilled in the art.
  • chlorine that is, chlorine molecule; Cl 2 , preferably chlorine gas
  • the amount thereof used may be any amount as long as the reaction proceeds.
  • the preferred range is 0.9 to 1.5 moles, and more preferably 1.0 to 1.2 moles.
  • the same amount can also be exemplified when using the above-mentioned other chlorinating agents.
  • brominating agent used in step (C) may be any brominating agent as long as the reaction proceeds.
  • brominating agents that can be used in step (C) include bromine (ie, bromine molecule; Br 2 , in other words, single bromine), N-bromoimides (eg, N-bromosuccinimide etc.), etc. Not limited to these.
  • the brominating agent in step (C) may be used alone or in combination of two or more in any proportion.
  • the form of the brominating agent in step (C) may be any form as long as the reaction proceeds.
  • the form of the brominating agent of step (C) can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the amount of brominating agent used in step (C) can be appropriately adjusted by those skilled in the art.
  • step (C)) The reaction of step (C) is preferably carried out in the presence of a solvent from the viewpoint of smooth progress of the reaction and the like.
  • the reaction of step (C) is carried out in the presence of a nitrile solvent, more preferably the reaction of step (C) is a nitrile solvent and water, from the viewpoint of yield, suppression of byproducts, reactivity, economic efficiency, etc. It is carried out in the presence of a solvent.
  • solvents other than the nitrile solvent and the water solvent may be used in combination. Examples of solvents other than the nitrile solvent and the water solvent can be referred to the appropriate examples among the examples of the solvent that can be used in step (D) described later.
  • the solvent may be separated into a single layer or two layers, but is preferably a uniform single layer.
  • nitrile solvents in step (C) include, but are not limited to, acetonitrile, propionitrile etc. and any combination thereof in any proportions.
  • the preferred nitrile solvent is acetonitrile.
  • reaction solvent for the step (C) are nitriles (eg acetonitrile, propionitrile etc.), water and any of these Is any combination of proportions of A more preferred example is a mixed solvent of acetonitrile and water (ie, water-containing acetonitrile).
  • nitrile solvent preferably acetonitrile, more preferably hydrous acetonitrile
  • the nitrile solvent (preferably acetonitrile) of the present invention is preferable to tert-butanol which is a specific and most preferable reaction solvent in JP-A-2013-512201 (patent document 2). It has unexpectedly been found in the investigation of the present invention that (preferably, hydrous acetonitrile) is industrially preferable. For example, the stability of the solvent, the effective utilization of hydrogen chloride produced in the chlorination step as an acid catalyst in the next step, the viscosity and uniformity of the reaction mixture, the possibility of causing a reflux condenser or plant pipeline blockage, etc. From the point of view, it has been found that the solvent system of the present invention is superior to the solvent system of the known art (Patent Document 2).
  • the amount of nitrile solvent used in the reaction of step (C) is usually 0.1 to 5.0 L (liter) per 1 mol of the compound of formula (3) ), Preferably 0.3 to 4.0 L, more preferably 0.3 to 3.0 L, still more preferably 0.4 to 3.0 L, still more preferably 0.4 to 2.0 L, still more preferably 0. It is preferably 5 to 2.0 L, more preferably 0.5 to 1.0 L. In another aspect, preferably 0.1 to 2.0 L, more preferably 0.2 to 2.0 L, still more preferably 0.3 to 2.0 L, still more preferably 0.3 to 1.5 L, more preferably Is preferably 0.4 to 1.5 L, more preferably 0.5 to 1.5 L, further preferably 0.5 to 1.0 L.
  • the amount of the water solvent used in the reaction of step (C) is usually 0.00 to 1.00 L, preferably 1 mol per 1 mol of the compound of formula (3) Is preferably 0.10 to 1.00 L, more preferably 0.10 to 0.80 L, still more preferably 0.10 to 0.50 L, more preferably 0.10 to 0.40 L, more preferably 0.13 to 0 40 L, more preferably 0.15 to 0.40 L, more preferably 0.15 to 0.33 L, and a range of 0.13 to 0.35 L is also mentioned.
  • the content (vol%) of water to the mixed solvent of nitrile solvent (preferably acetonitrile) and water used in the reaction of step (C) is usually 0 (zero) vol% to 50 vol% or less, preferably more than 0 (zero) vol% to 50 vol% or less, more preferably 5 vol% to 50 vol%, still more preferably 5% to 40 vol%, further preferably 10 vol% or more It is 42 vol% or less, more preferably 10 vol% to 40 vol%, further preferably 20 vol% to 40 vol%, and still more preferably 20 vol% to 30 vol%. A range of 10% vol to 30 vol% is also mentioned.
  • reaction temperature of step (C) is not particularly limited.
  • the range of ⁇ 5 ° C. to 30 ° C., further preferably 0 ° C. to 30 ° C. can be exemplified.
  • it is preferably in the range of ⁇ 5 ° C. to 50 ° C., more preferably ⁇ 5 ° C. to 40 ° C., still more preferably 0 ° C. to 40 ° C., further preferably 0 ° C. to 30 ° C. Can be illustrated.
  • reaction time of step (C) The reaction time of step (C) is not particularly limited. In one embodiment, the range of 0.5 hours to 48 hours, preferably 0.5 hours to 24 hours, more preferably 1 hour to 12 hours is exemplified from the viewpoint of yield, by-product suppression, economic efficiency, etc. it can.
  • the product of the step (C) is a compound of the formula (4) in which the 3-position of the isoxazoline ring of the compound of the formula (3) used as the raw material is halogenated.
  • Preferred specific examples of compounds of formula (4) include, but are not limited to: 3-chloro-5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole, 3-bromo-5,5- Dimethyl-4,5-dihydroisoxazole, 3-chloro-5-ethyl-5-methyl-4,5-dihydroisoxazole, 3-bromo-5-ethyl-5-methyl-4,5-dihydroisoxazole, 3-chloro-5,5-diethyl-4,5-dihydroisoxazole, 3-bromo-5,5-diethyl-4,5-dihydroisoxazole and the like.
  • More preferable specific examples of the compound of the general formula (4) are 3-chloro-5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole, 3-chloro, from the viewpoints of economic efficiency, availability of products, etc. -5-ethyl-5-methyl-4,5-dihydroisoxazole, 3-chloro-5,5-diethyl-4,5-dihydroisoxazole, more preferably 3-chloro-5,5-dimethyl-4, It is 5-dihydroisoxazole.
  • the compound of the general formula (4) which is the product of the step (C) can be used as a raw material of the step (D).
  • Step (D) The step (D) will be described.
  • step (D) is isothiouronation.
  • Step (D) comprises reacting the compound of formula (4) with an isothiouroniumating agent to produce the (4,5-dihydroisoxazolo-3-yl)] thiocarboxamidine salt compound of formula (5) It is a process of producing (that is, an isothiouronium compound).
  • “Isothiouronium” is also referred to as “isothiuronium”.
  • Step (D) raw material; compound of formula (4) As a raw material of the method of the present invention, a compound of the formula (4) is used.
  • the compound of the formula (4) is a known compound or can be produced from a known compound according to a known method.
  • compounds of formula (4) can be prepared by the process of step (C) above. In this case, the compound of formula (4) may be isolated in step (C) and used in the next step, may be further purified and used in the next step, or used in the next step without isolation. It is also good.
  • step (D) may be carried out in the same reaction vessel in which step (C) is carried out.
  • the isothiouroniumating agent used in step (D) may be any isothiouroniumizing agent as long as the reaction proceeds. However, thiourea is generally used as the isothiouroniumizing agent used in step (D).
  • the amount of thiourea used may be any amount as long as the reaction proceeds.
  • An example of the molar range is 1.0 to 1.2 molar. The same amount can be exemplified also when using isothiouroniumizing agents other than thiourea.
  • step (D)) The reaction of step (D) is preferably carried out in the presence of a solvent from the viewpoint of smooth progress of the reaction and the like.
  • the solvent may not be added further, or the solvent may be added.
  • no further solvent is added.
  • the solvent may be added. In any case, the solvent to be added may be any solvent as long as the reaction of step (D) proceeds.
  • step (C) part or all of the solvent used in step (C) may be removed between step (C) and step (D).
  • the amount of solvent to be removed is not particularly limited.
  • the solvent of step (D) may be any solvent as long as the reaction proceeds.
  • examples of solvents that can be used in any of the above cases include nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile etc.), water, alcohols (eg, methanol, ethanol, 2-propanol etc.) ), Ethers (eg tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, diisopropyl ether, dibutyl ether, di-tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), methyl-tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane ( DME), diglyme, triglyme etc., amides (eg, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAC), N-methylpyrrolidone (NMP) etc.), Alkyl Elements (eg, N, N'-dimethylimidazolidinone (DMI), eg, N, N'-
  • the amount of reaction solvent used in step (D) may be any amount as long as the reaction system can be sufficiently stirred.
  • the ratio may be any ratio as long as the reaction proceeds.
  • the solvent may be separated into a single layer or two layers, but is preferably a uniform single layer.
  • preferable examples of the solvent in step (D) and more preferable examples are the same as those in step (C) from the viewpoint of smooth progress of the reaction, economic efficiency and the like.
  • preferred examples, more preferred examples, and further preferred examples of the amount of solvent used in step (D) are the same as those of step (C).
  • preferable examples, more preferable examples, and further preferable examples of the content (vol%) of water to the mixed solvent of nitrile solvent (preferably acetonitrile) and water are the same as those of step (C).
  • step (C) and the reaction of step (D) are preferably performed in the same solvent, but not limited thereto.
  • reaction temperature of step (D) The reaction temperature in step (D) is not particularly limited.
  • the range of 10 ° C. to 40 ° C., more preferably 10 ° C. to 30 ° C., and further preferably 15 ° C. to 30 ° C. can be exemplified.
  • reaction time of step (D) is not particularly limited. In one aspect, from 0.5 hours to 48 hours, preferably 0.5 hours to 24 hours, more preferably 1 hour to 12 hours, further preferably from the viewpoint of yield, by-product suppression, economic efficiency, etc. A range of 1 hour to 8 hours can be exemplified.
  • the product of the step (D) is a thiocarboxamidine salt compound of the formula (5) (that is, an isothiouronium compound) corresponding to the compound of the general formula (4) used as a raw material.
  • Preferred specific examples of compounds of formula (4) include, but are not limited to: [5,5-Dimethyl (4,5-dihydroisoxazol-3-yl)] thiocarboxamidine hydrochloride Salt, [5,5-dimethyl (4,5-dihydroisoxazolo-3-yl)] thiocarboxamidine hydrobromide, [5-ethyl-5-methyl (4,5-dihydroisoxazolo -3-yl)] thiocarboxamidine hydrochloride, [5-ethyl-5-methyl (4,5-dihydroisoxazolo-3-yl)] thiocarboxamidine hydrobromide, [5,5 -Diethyl (4,5-dihydroisoxazolo-3-yl) thiocarboxamidine hydrochloride, [5,5-diethyl (4,5-dihydroisoxazolo-3-yl)] thiocarboxamidine odor Hydroch
  • More preferable specific examples of the compound of the general formula (4) are [5,5-dimethyl (4,5-dihydroisoxazol-3-yl)] from the viewpoint of economic efficiency, availability of products, etc.
  • room temperature and normal temperature are 15 ° C. to 30 ° C.
  • step (C) was performed in the same manner as in Example 1 (1) except that the solvent was changed as shown in Table 1 below.
  • the results of GC analysis (area percentage) of the reaction mixture are shown in Table 1 below for each of the target product, the raw material, and the other byproducts.
  • the results of Example 1 (1) are also shown in Table 1.
  • Homogeneity O The reaction solution was homogeneous.
  • Homogeneity x The reaction solution was separated into two layers.
  • step (C) 3-chloro-5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole (4-a) step (C; chlorination) Acetonitrile (50 ml, 0.5 L (liter) / mol, based on (3-a)) 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole (3-a; 10.0 g, 101 mmol, 100 mol%) and It was dissolved in water (20 ml, 0.2 L / mol, based on (3-a)).
  • the (4,5-dihydroisoxazolo-3-yl) thiocarboxamidine salt compounds of the formula (5) prepared by the method of the present disclosure are intermediates for the preparation of medicaments and agrochemicals, etc., especially the herbicide pyroxasulfone.
  • a target compound can be produced in a short time and in a high yield.
  • the target compound can be produced by simple operation without the need for a special device.
  • the method of the present disclosure is industrially favorable, economical, environmentally friendly, and has high industrial utility value. In short, the present disclosure has high industrial applicability.

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Abstract

本開示は、下記式（５）：　［化１］の化合物、すなわち（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）チオカルボキサミジン塩化合物の、工業的に好ましく、経済的な、そして環境に優しい、製造方法を提供する。　本開示は、下記反応式：　［化２］で表される反応を、ニトリル溶媒の存在下で式（３）の化合物をハロゲン化剤と反応させて式（４）の化合物を製造し、式（４）の化合物をイソチオウロニウム化剤と反応させて、式（５）の化合物を製造する方法に関する。

Description

チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法
　本発明は、式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、後述の通りである。）の化合物、すなわち（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法に関する。
　式（５）の（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）チオカルボキサミジン塩化合物は、医薬及び農薬等の製造中間体として有用である。WO2002/062770（特許文献１）は有用な除草剤を開示する。その中でも、ピロキサスルホン（Pyroxasulfone）は優れた除草活性を有する除草剤としてよく知られている。更に、特表2013-512201（特許文献２）及びWO2006/068092（特許文献３）は、式（５）の化合物が特許文献１に記載の除草剤の重要中間体であることを開示する。
　特表2013-512201（特許文献２）は、（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法を開示する。特許文献２に記載の具体的で且つ最も好ましい方法では、反応溶媒としてｔｅｒｔ－ブタノールを用いて、３－無置換－４，５－ジヒドロイソオキサゾール化合物をハロゲン化剤（例えば、塩素化剤）と反応させて、３－ハロゲン化－４，５－ジヒドロイソオキサゾール化合物（例えば、３－クロロ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール化合物）を製造し、次いで同一の反応溶媒中でこれをチオ尿素と反応させて、目的の（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）チオカルボキサミジン塩化合物を得る（例えば、特許文献２の実施例６を参照）。
　WO2006/068092（特許文献３）は、酸存在下で３－ハロゲン化－４，５－ジヒドロイソオキサゾール化合物をチオ尿素と反応させることによる（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法を開示する。特に、特許文献３は、酸が効果的であることを記載する。つまり、特許文献３によれば、３－ハロゲン化－４，５－ジヒドロイソオキサゾール化合物のチオ尿素との反応には酸が必須である。当該酸は触媒量であってもよいが、短い反応時間で高い収率を得るためには、ある程度の量の酸が必要であると理解される（例えば、特許文献３の実施例４及び５を参照）。
　特表2013-512201（特許文献２）は、特許文献２の方法においては酸の追加添加は必要でないと、記載する（特許文献２、段落００６４を参照）。特許文献２の方法においては、３－無置換－４，５－ジヒドロイソオキサゾール化合物を塩素と反応させて、３－クロロ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール化合物を製造した後、精製することなく直接、同一の反応槽内ですなわちワンポットプロセスで、チオ尿素との反応を行っている（例えば、特許文献２の実施例６及び段落００６０を参照）。塩素化の後、精製することなく、ワンポットプロセスで、チオ尿素との反応を行えば、塩素化で生成した塩化水素が除去されずに反応系内に残存して、チオ尿素との反応における酸触媒になると推測される。従って、チオ尿素との反応前の酸の追加添加は、特許文献２の方法では必要でないのである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　なお、特許文献２の方法では酸の追加添加は必要ないが、特許文献２の方法におけるチオ尿素との反応でも酸自体は必須であり、酸は前工程の塩素化で生成して且つ残存した酸が利用されていると理解されるのである（上図を参照）。
　しかしながら、特許文献２の実施例６では、反応を完結させるために、反応温度２０℃で６０時間以上の長い反応時間を要している。経済効率等の観点から、一般的にも反応は常温付近で且つ短時間で完結することが好ましいが、特許文献２の方法では、常温付近では長い反応時間を必要とすると理解される。長い反応時間は経済的ではなく、工業的に好ましくない。また、特許文献２の実施例６の収率は５９％に留まり、特許文献２の方法は収率の点でも経済的ではなく、工業的に好ましくない。
国際公開２００２／０６２７７０号 特表２０１３－５１２２０１号公報 国際公開２００６／０６８０９２号
　上記した従来技術における１以上の欠点又は問題を解決することができる、上記式（５）の化合物、すなわち目的の（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）チオカルボキサミジン塩化合物の工業的に好ましい製造方法が望まれていた。従って、本開示の目的は、工業的に好ましく、経済的な、そして環境に優しい、目的化合物の製造方法を提供することにある。本開示の具体的な目的は、短時間で且つ高い収率で、目的化合物を製造できる方法を提供することにある。本開示の他の具体的な目的は、特殊な装置を必要とせずに、簡単な操作により、目的化合物を製造できる方法を提供することにある。
　上記のような状況に鑑み、本発明者が式（５）の化合物の製造方法について鋭意研究した。その結果、意外にも、式（５）の化合物の以下の製造方法を提供することにより、前記課題が解決可能であることが見出された。本発明者はこの知見に基づき本発明を完成するに至った。
　すなわち、一つの態様では、本発明は以下の通りである。
　〔Ｉ－１〕　式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；置換されていてもよい（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル；置換されていてもよい（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル；置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ；又は置換されていてもよいフェニルであり；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～１２員の炭素環を形成し、ここで形成された環は置換されていてもよく、
Ｘはハロゲンである。）
の化合物の製造方法であって、
以下の工程（Ｃ）及び工程（Ｄ）を含む方法：
工程（Ｃ）　式（３）の化合物をニトリル溶媒の存在下でハロゲン化剤と反応させて、式（４）の化合物を製造する、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記で定義した通りである。）
工程（Ｄ）　式（４）の化合物をイソチオウロニウム化剤と反応させて、式（５）の化合物を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記で定義した通りである。）
　〔Ｉ－２〕　工程（Ｃ）の反応が、ニトリル溶媒及び水溶媒の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－３〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４～２．０Ｌである、〔Ｉ－１〕又は〔Ｉ－２〕に記載の方法。
　〔Ｉ－４〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５～１．５Ｌである、〔Ｉ－１〕又は〔Ｉ－２〕に記載の方法。
　〔Ｉ－５〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５～１．０Ｌである、〔Ｉ－１〕又は〔Ｉ－２〕に記載の方法。
　〔Ｉ－６〕　工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０～０．４０Ｌである、〔Ｉ－２〕から〔Ｉ－５〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－７〕　工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５～０．３３Ｌである、〔Ｉ－２〕から〔Ｉ－５〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－８〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４２ｖｏｌ％以下である、〔Ｉ－２〕から〔Ｉ－７〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－９〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、〔Ｉ－２〕から〔Ｉ－７〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－１０〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、〔Ｉ－２〕から〔Ｉ－７〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－１１〕　工程（Ｄ）の反応がニトリル溶媒の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－１０〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－１２〕　工程（Ｄ）の反応がニトリル溶媒及び水溶媒の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－１０〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－１３〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４～２．０Ｌである、〔Ｉ－１１〕又は〔Ｉ－１２〕に記載の方法。
　〔Ｉ－１４〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５～１．５Ｌである、〔Ｉ－１１〕又は〔Ｉ－１２〕に記載の方法。
　〔Ｉ－１５〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５～１．０Ｌである、〔Ｉ－１１〕又は〔Ｉ－１２〕に記載の方法。
　〔Ｉ－１６〕　工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０～０．４０Ｌである、〔Ｉ－１２〕から〔Ｉ－１５〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－１７〕　工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５～０．３３Ｌである、〔Ｉ－１２〕から〔Ｉ－１５〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－１８〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４２ｖｏｌ％以下である、〔Ｉ－１２〕から〔Ｉ－１７〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－１９〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、〔Ｉ－１２〕から〔Ｉ－１７〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－２０〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、〔Ｉ－１２〕から〔Ｉ－１７〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－２１〕　工程（Ｃ）の反応と工程（Ｄ）の反応が、同一溶媒中で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－２０〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－２２〕　工程（Ｃ）と工程（Ｄ）が、同一の反応容器中で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－２１〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－２３〕　ニトリル溶媒がアセトニトリルである、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－２２〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－２４〕　ハロゲン化剤が塩素である、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－２３〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－２５〕　イソチオウロニウム化剤がチオ尿素である、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－２４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－２６〕　Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｘが塩素原子である、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－２５〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－２７〕　工程（Ｃ）の反応が－５℃～５０℃で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－２６〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－２８〕　工程（Ｃ）の反応が０℃～３０℃で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－２６〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－２９〕　工程（Ｄ）の反応が０℃～６０℃で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－２８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－３０〕　工程（Ｄ）の反応が１５℃～４０℃で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－２８〕のいずれか１項に記載の方法。
　別の態様では、本発明は以下の通りである。
　〔ＩＩ－１〕　式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；置換されていてもよい（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル；置換されていてもよい（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル；置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ；又は置換されていてもよいフェニルであり；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～１２員の炭素環を形成し、ここで形成された環は置換されていてもよく、
Ｘはハロゲンである。）
の化合物の製造方法であって、
以下の工程（Ｃ）及び工程（Ｄ）を含む方法：
工程（Ｃ）　式（３）の化合物をニトリル溶媒及び水溶媒の存在下でハロゲン化剤と反応させて、式（４）の化合物を製造する、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記で定義した通りである。）
工程（Ｄ）　式（４）の化合物をイソチオウロニウム化剤と反応させて、式（５）の化合物を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記で定義した通りである。）
　〔ＩＩ－２〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１～５．０Ｌである、〔ＩＩ－１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－３〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．３～３．０Ｌである、〔ＩＩ－１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－４〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４～２．０Ｌである、〔ＩＩ－１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－５〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５～２．０Ｌである、〔ＩＩ－１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－６〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４～１．５Ｌである、〔ＩＩ－１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－７〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５～１．５Ｌである、〔ＩＩ－１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－８〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５～１．０Ｌである、〔ＩＩ－１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－９〕　工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０～１．００Ｌである、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１０〕　工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０～０．４０Ｌである、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１１〕　工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１３～０．４０Ｌである、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１２〕　工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５～０．４０Ｌである、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１３〕　工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５～０．３３Ｌである、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１４〕　工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１３～０．３５Ｌである、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１５〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が５ｖｏｌ％以上５０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１６〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４２ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１７〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１８〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１９〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上３０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－２０〕　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上３０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－２１〕　工程（Ｄ）の反応がニトリル溶媒及び水溶媒の存在下で行われる、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－２０〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－２２〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１～５．０Ｌである、〔ＩＩ－２１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－２３〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．３～３．０Ｌである、〔ＩＩ－２１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－２４〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４～２．０Ｌである、〔ＩＩ－２１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－２５〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５～２．０Ｌである、〔ＩＩ－２１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－２６〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４～１．５Ｌである、〔ＩＩ－２１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－２７〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５～１．５Ｌである、〔ＩＩ－２１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－２８〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５～１．０Ｌである、〔ＩＩ－２１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－２９〕　工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０～１．００Ｌである、〔ＩＩ－２１〕から〔ＩＩ－２８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－３０〕　工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０～０．４０Ｌである、〔ＩＩ－２１〕から〔ＩＩ－２８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－３１〕　工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１３～０．４０Ｌである、〔ＩＩ－２１〕から〔ＩＩ－２８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－３２〕　工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５～０．４０Ｌである、〔ＩＩ－２１〕から〔ＩＩ－２８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－３３〕　工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５～０．３３Ｌである、〔ＩＩ－２１〕から〔ＩＩ－２８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－３４〕　工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１３～０．３５Ｌである、〔ＩＩ－２１〕から〔ＩＩ－２８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－３５〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が５ｖｏｌ％以上５０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ－２１〕から〔ＩＩ－３４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－３６〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４２ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ－２１〕から〔ＩＩ－３４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－３７〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ－２１〕から〔ＩＩ－３４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－３８〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ－２１〕から〔ＩＩ－３４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－３９〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上３０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ－２１〕から〔ＩＩ－３４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－４０〕　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上３０ｖｏｌ％以下である、〔ＩＩ－２１〕から〔ＩＩ－３４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－４１〕　工程（Ｃ）の反応と工程（Ｄ）の反応が、同一溶媒中で行われる、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－４０〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－４２〕　工程（Ｃ）と工程（Ｄ）が、同一の反応容器中で行われる、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－４１〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－４３〕　ニトリル溶媒がアセトニトリルである〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－４２〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－４４〕　ハロゲン化剤が塩素化剤又は臭素化剤である、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－４３〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－４５〕　ハロゲン化剤が塩素又は臭素である、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－４３〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－４６〕　Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、Ｘが塩素原子又は臭素原子である、〔ＩＩ－４４〕又は〔ＩＩ－４５〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－４７〕　Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｘが塩素原子又は臭素原子である、〔ＩＩ－４４〕又は〔ＩＩ－４５〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－４８〕　ハロゲン化剤が塩素化剤である、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－４３〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－４９〕　ハロゲン化剤が塩素である、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－４３〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－５０〕　Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、Ｘが塩素原子である、〔ＩＩ－４８〕又は〔ＩＩ－４９〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－５１〕　Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｘが塩素原子である〔ＩＩ－４８〕又は〔ＩＩ－４９〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－５２〕　イソチオウロニウム化剤がチオ尿素である、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－５１〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－５３〕　工程（Ｃ）の反応が－５℃～５０℃で行われる、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－５２〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－５４〕　工程（Ｃ）の反応が０℃～３０℃で行われる、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－５２〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－５５〕　工程（Ｄ）の反応が０℃～６０℃で行われる、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－５４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－５６〕　工程（Ｄ）の反応が１５℃～４０℃で行われる、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－５４〕のいずれか１項に記載の方法。
　本開示により一般式（５）の化合物の新規な製造方法が提供される。本開示によれば、上記した従来技術における１以上の欠点または問題を解決することができる、一般式（５）の化合物の製造方法が提供される。
　本開示によれば、短時間で且つ高い収率で、目的化合物を製造できる。本開示によれば、特殊な装置を必要とせずに、簡単な操作により、目的化合物を製造できる。
　本開示の方法は、工業的に好ましく、経済的であり、そして環境に優しく、高い工業的な利用価値を有する。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本明細書において用いられる用語及び記号について以下に説明する。
　ハロゲン原子の例は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含む。
　(Ｃａ－Ｃｂ)は、炭素原子数がａ～ｂ個であることを意味する。例えば、「（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」の「（Ｃ１－Ｃ４）」は、アルキルの炭素原子数が１～４であることを意味する
　本明細書中、「アルキル」のような一般的用語は、ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルのような直鎖及び分枝鎖の両方を含むと理解される。しかしながら、「ブチル」のような具体的な用語が使用された場合は、これは「ノルマルブチル」、すなわち「ｎ－ブチル」に対して特異的である。言い換えれば、具体的な用語「ブチル」は直鎖の「ノルマルブチル」を意味する。そして「ｔｅｒｔ－ブチル」のような分枝鎖異性体は、意図した場合に具体的に言及される。
　接頭語「ｎ－」、「ｓ－」及び「ｓｅｃ－」、「ｉ－」、「ｔ－」及び「ｔｅｒｔ－」、［ｎｅｏ－］、「ｃ－」及び「ｃｙｃ－」、「ｏ－」、「ｍ－」、並びに「ｐ－」は、それらの以下の通常の意味を有する：ノルマル、セカンダリー（「ｓ－」及び「ｓｅｃ－」）、イソ、ターシャリー（「ｔ－」及び「ｔｅｒｔ－」）、ネオ、シクロ（「ｃ－」及び「ｃｙｃ－」）、オルソ、メタ、並びにパラ。
　本明細書中、以下の略語が使用されることがある：
「Ｍｅ」はメチルを意味する。
「Ｅｔ」はエチルを意味する。
「Ｐｒ」、「ｎ－Ｐｒ」及び「Ｐｒ－ｎ」はプロピル（すなわち、ノルマルプロピル）を意味する。
「ｉ－Ｐｒ」及び「Ｐｒ－ｉ」はイソプロピルを意味する。
「Ｂｕ」、「ｎ－Ｂｕ」及び「Ｂｕ－ｎ」はブチル（すなわち、ノルマルブチル）を意味する。
「ｓ－Ｂｕ」及び「Ｂｕ－ｓ」はｓｅｃ－ブチルを意味する。
「ｉ－Ｂｕ」及び「Ｂｕ－ｉ」はイソブチルを意味する。
「ｔ－Ｂｕ」及び「Ｂｕ－ｔ」はｔｅｒｔ－ブチルを意味する。
「Ｐｅｎ」、「ｎ－Ｐｅｎ」および「Ｐｅｎ－ｎ」はペンチル（すなわち、ノルマルペンチル）を意味する。
「Ｈｅｘ」、「ｎ－Ｈｅｘ」および「Ｈｅｘ－ｎ」はヘキシル（すなわち、ノルマルヘキシル）を意味する。
「Ｄｅｃ」、「ｎ－Ｄｅｃ」および「Ｄｅｃ－ｎ」はデシル（すなわち、ノルマルデシル）を意味する。
「ｃ－Ｐｒ」および「Ｐｒ－ｃ」はシクロプロピルを意味する。
「ｃ－Ｂｕ」および「Ｂｕ－ｃ」はシクロブチルを意味する。
「ｃ－Ｐｅｎ」および「Ｐｅｎ－ｃ」はシクロペンチルを意味する。
「ｃ－Ｈｅｘ」および「Ｈｅｘ－ｃ」はシクロヘキシルを意味する。
「Ｐｈ」はフェニルを意味する。
「Ｂｎ」はベンジルを意味する。
「Ｍｓ」はメチルスルホニル（ＣＨ３ＳＯ２－）を意味する。
「Ｔｓ」はトシル（４－ＣＨ３－Ｃ６Ｈ４ＳＯ２－）を意味する。
「Ｔｆ」はトリフルオロメチルスルホニル（ＣＦ３ＳＯ２－）を意味する。
「Ａｃ」は、アセチル（ＣＨ３ＣＯ－）を意味する。
　（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル，ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。（Ｃ１－Ｃ４）アルキルの例は、上記の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの例のうちの適切な例である。
　（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルとは、同一または異なる１～１３個のハロゲン原子により置換されている、炭素原子数が１～６の直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する（ここで、ハロゲン原子は上記の定義と同じ意味を有する。）。（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２－フルオロエチル、２－クロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、３－クロロプロピル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチルエチル、ヘプタフルオロプロピル、１，２，２，２－テトラフルオロ－１－トリフルオロメチルエチル、４－フルオロブチル、４－クロロブチル、４－ブロモブチル、２，２，３，３，４，４，４－へプタフルオロブチル、５－フルオロペンチル、６－フルオロヘキシル等を含むが、これらに限定されるものではない。
　（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルは、同一または異なる１～９個のハロゲン原子により置換されている、炭素原子数が１～４の直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する（ここで、ハロゲン原子は上記の定義と同じ意味を有する。）。（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルの例は、上記の（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルの例のうちの適切な例を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルは、３～６個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
　（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルは、２～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味する。（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルの例は、ビニル、１－プロペニル、イソプロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、１－メチル－１－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、２－ブテニル、１，３－ブタジエニル、１－ペンテニル、１－ヘキセニル等を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ２－Ｃ４）アルケニルは、２～４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味する。（Ｃ２－Ｃ４）アルケニルの例は、上記の（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルの例のうちの適切な例を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルは、２～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルを意味する。（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルの例は、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、２－ブチニル、１－ペンチニル、１－ヘキシニル等を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ２－Ｃ４）アルキニルは、２～４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味する。（Ｃ２－Ｃ４）アルキニルの例は、上記の（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルの例のうちの適切な例を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｏ－を意味する（ここで、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル部分は上記の定義と同じ意味を有する。）。（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシは、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル－Ｏ－を意味する（ここで、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル部分は上記の定義と同じ意味を有する。）。（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシの例は、上記の（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシの例のうちの適切な例を含むが、これらに限定されない。
　環式の炭化水素基は、環を構成する原子が全て炭素原子である芳香族又は非芳香族の、単環式又は多環式の環式基を意味する。
　一つの態様では、環式の炭化水素基の例は、芳香族又は非芳香族の、単環式、二環式又は三環式の３～１４員（好ましくは５～１４員、より好ましくは５～１０員）の環式の炭化水素基を含むが、これらに限定されない。別の態様では、環式の炭化水素基の例は、芳香族又は非芳香族の、単環式又は二環式（好ましくは単環式）の４～８員（好ましくは５～６員）の環式の炭化水素基を含むが、これらに限定されない。
　環式の炭化水素基の例は、シクロアルキル、アリール等を含むが、これらに限定されない。
　アリールは、上記で定義した通りの環式の炭化水素基のうち、芳香族の環式基である。
　上記で定義又は例示した通りの環式の炭化水素基は、可能であれば、非縮合環式（例えば、単環式又はスピロ環式）および縮合環式の環式基を包含してもよい。
　上記で定義又は例示した通りの環式の炭化水素基は、可能であれば、不飽和、部分飽和又は飽和のいずれでもよい。
　上記で定義又は例示した通りの環式の炭化水素基は炭素環基とも言う。
　炭素環は、上記で定義または例示した通りの環式の炭化水素基に相当する環である。
　本明細書中、用語「置換されていてもよい」における「置換基」については、それらが化学的に許容され、本発明の効果を示す限りは、特に制限はない。
　本明細書中、「置換されていてもよい」との用語に関する「置換基」の例は、置換基群（ａ）から独立して選択される１以上の置換基（好ましくは１～４個の置換基）を含むが、これらに限定されない。
　置換基群（ａ）は、ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；ヒドロキシ基；アミノ基；（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル；（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル；（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ；フェニル；フェノキシ等を含む群である。
　加えて、置換基群（ａ）から独立して選択される１以上の置換基（好ましくは１～４個の置換基）は、それぞれ独立して、置換基群（ｂ）から独立して選択される１以上の置換基（好ましくは１～４個の置換基）を有していてもよい
　ここで、置換基群（ｂ）は置換基群（ａ）と同じである。
　本明細書中、異性体を有する化合物は、全ての異性体と任意の割合のそれらの任意の混合物を含む。例えば、キシレンは、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン及び任意の割合のそれらの任意の混合物を含む。例えば、ジクロロベンゼンは、ｏ－ジクロロベンゼン、ｍ－ジクロロベンゼン、ｐ－ジクロロベンゼン及び任意の割合のそれらの任意の混合物を含む。
　本発明による方法は、一つの態様では、以下のスキーム（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記の〔１〕に記載の通りである。）を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　（工程（Ｃ））
　工程（Ｃ）について説明する。
　工程（Ｃ）の反応はハロゲン化（好ましくは塩素化）である。
　工程（Ｃ）は、式（３）の化合物、すなわち３－無置換－４，５－ジヒドロイソオキサゾール化合物をニトリル溶媒の存在下でハロゲン化剤（好ましくは塩素化剤）と反応させることにより、式（４）の化合物、すなわち３－ハロゲン化－４，５－ジヒドロイソオキサゾール化合物（好ましくは３－クロロ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール化合物）を製造する工程である。３－ハロゲン化－４，５－ジヒドロイソオキサゾール化合物は３－ハロゲノ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール化合物とも言う。言い換えれば、工程（Ｃ）は、式（３）の化合物をニトリル溶媒の存在下でハロゲン化（好ましくは塩素化）することにより、式（４）の化合物を製造する工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記で定義した通りである。）
　（工程（Ｃ）の原料；式（３）の化合物）
　工程（Ｃ）の原料として、式（３）の化合物を用いる。式（３）の化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。式（３）の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－エチル－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５，５－ジエチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－イソプロピル－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－（クロロメチル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－シクロプロピル－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン、１－メチル－２－メチル［４．４］ノナ－２－エン、１－メチル－２－メチル［４．５］デカ－２－エン、５－ブチル－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－メチル－５－（４－メチルペンタ－３－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－メチル－５－（４－メチルペンチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、４’Ｈ－スピロ［フルオレン－９，５’－イソオキサゾール］、５，５－ジフェニル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５，５－ビス（４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５，５－ビス（４－メトキシフェニル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－メチル－５－フェニル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－エチル－５－フェニル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－（４－メチルフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－（４－メトキシフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－（４－クロロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール等。生成物の有用性等の観点から、一般式（３）の化合物の好ましい具体的な例は、５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－エチル－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５，５－ジエチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、より好ましくは５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾールである。
　（工程（Ｃ）のハロゲン化剤）
　工程（Ｃ）で使用されるハロゲン化剤は、反応が進行する限りは、いずれのハロゲン化剤でもよい。工程（Ｃ）で使用できるハロゲン化剤の例は、塩素化剤及び臭素化剤等、好ましくは塩素化剤を含む。
　（工程（Ｃ）の塩素化剤）
　工程（Ｃ）で使用される塩素化剤は、反応が進行する限りは、いずれの塩素化剤でもよい。工程（Ｃ）で使用できる塩素化剤の例は、塩素（すなわち、塩素分子；Ｃｌ２、言い換えれば、単体の塩素）、塩化スルフリル、Ｎ－クロロイミド類（例えば、Ｎ－クロロコハク酸イミド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン等）、次亜塩素酸エステル（例えば、次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル等）等を含むが、これらに限定されるものではない。反応性、選択性および経済効率等の観点から、工程（Ｃ）の塩素化剤の好ましい例は、塩素（すなわち、塩素分子；Ｃｌ２）である。
　工程（Ｃ）の塩素化剤は、単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。工程（Ｃ）の塩素化剤の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。工程（Ｃ）の塩素化剤の形態は、当業者が適切に選択することができる。
　工程（Ｃ）の塩素化剤として塩素（すなわち、塩素分子；Ｃｌ２）を用いるときは、その形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。その形態の例はガス、液体、好ましくはガスを含む。従って、例えば、塩素ガス、液化塩素、好ましくは塩素ガスが用いられる。
　工程（Ｃ）の塩素化剤の使用量は、当業者が適切に調整することができる。しかしながら、工程（Ｃ）の塩素化剤として塩素（すなわち、塩素分子；Ｃｌ２、好ましくは塩素ガス）を用いるときは、その使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。しかしながら、収率、副生成物抑制および経済効率等の観点から、式（３）の化合物１モルに対して、０．５～２．０モル、好ましくは０．９～２．０モル、より好ましくは０．９～１．５モル、更に好ましくは１．０～１．２モルの範囲を例示できる。前述の他の塩素化剤を用いるときも、同じ使用量を例示できる。
　（工程（Ｃ）の臭素化剤）
　工程（Ｃ）で使用される臭素化剤は、反応が進行する限りは、いずれの臭素化剤でもよい。工程（Ｃ）で使用できる臭素化剤の例は、臭素（すなわち、臭素分子；Ｂｒ２、言い換えれば、単体の臭素）、Ｎ－ブロモイミド類（例えば、Ｎ－ブロモコハク酸イミド等）等を含むが、これらに限定されない。
　工程（Ｃ）の臭素化剤は、単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。工程（Ｃ）の臭素化剤の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。工程（Ｃ）の臭素化剤の形態は、当業者が適切に選択することができる。工程（Ｃ）の臭素化剤の使用量は、当業者が適切に調整することができる。
　（工程（Ｃ）の溶媒）
　反応の円滑な進行等の観点から、工程（Ｃ）の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。収率、副生成物抑制、反応性、経済効率等の観点から、好ましくは工程（Ｃ）の反応はニトリル溶媒の存在下で行われ、より好ましくは工程（Ｃ）の反応はニトリル溶媒及び水溶媒の存在下で行われる。反応が進行する限りは、ニトリル溶媒及び水溶媒以外の溶媒を併用してもよい。ニトリル溶媒及び水溶媒以外の溶媒の例は、後述する工程（Ｄ）で使用できる溶媒の例のうちの適切な例を参照できる。反応が進行する限りは、溶媒は、単層でも二層に分離してもよいが、均一な単層であることが好ましい。
　反応が進行する限りは、工程（Ｃ）のニトリル溶媒の例は、アセトニトリル、プロピオニトリル等及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。しかしながら、上記と同様の観点から、好ましいニトリル溶媒はアセトニトリルである。
　従って、収率、副生成物抑制、反応性および経済効率等の観点から、工程（Ｃ）の反応溶媒の好ましい例は、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、水及びこれらの任意の割合の任意の組み合わせである。より好ましい例は、アセトニトリルと水の混合溶媒（すなわち、含水アセトニトリル）である。ニトリル溶媒（好ましくはアセトニトリル、より好ましくは含水アセトニトリル）の効果は、後述する実施例により説明される。加えて、取り扱いの容易さ及びリサイクルの観点からも、特表2013-512201（特許文献２）において具体的で且つ最も好ましい反応溶媒であるｔｅｒｔ－ブタノールよりも、本発明のニトリル溶媒（好ましくはアセトニトリル、より好ましくは含水アセトニトリル）が工業的に好ましいことが、本発明の検討の中で予期せずして判明した。例えば、溶媒の安定性、塩素化工程で生成した塩化水素の次工程の酸触媒としての有効利用、反応混合物の粘性と均一性、還流冷却器又はプラントのパイプラインの閉塞を起こす可能性などの点から、本発明の溶媒系は公知技術（特許文献２）の溶媒系よりも優れていることが判明した。
　上記と同様の観点から、一つの態様では、工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量は、式（３）の化合物１モルに対して、通常０．１～５．０Ｌ（リットル）、好ましくは０．３～４．０Ｌ、より好ましくは０．３～３．０Ｌ、更に好ましくは０．４～３．０Ｌ、更に好ましくは０．４～２．０Ｌ、更に好ましくは０．５～２．０Ｌ、更に好ましくは０．５～１．０Ｌである。別の態様では、好ましくは０．１～２．０Ｌ、より好ましくは０．２～２．０Ｌ、更に好ましくは０．３～２．０Ｌ、更に好ましくは０．３～１．５Ｌ、更に好ましくは０．４～１．５Ｌ、更に好ましくは０．５～１．５Ｌ、更に好ましくは０．５～１．０Ｌである。
　上記と同様の観点から、一つの態様では、工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量は、式（３）の化合物１モルに対して、通常０．００～１．００Ｌ、好ましくは０．１０～１．００Ｌ、より好ましくは０．１０～０．８０Ｌ、更に好ましくは０．１０～０．５０Ｌ、更に好ましくは０．１０～０．４０Ｌ、更に好ましくは０．１３～０．４０Ｌ、更に好ましくは０．１５～０．４０Ｌ、更に好ましくは０．１５～０．３３Ｌであり、０．１３～０．３５Ｌの範囲もまた言及される。
　上記と同様の観点から、一つの態様では、工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒（好ましくはアセトニトリル）と水の混合溶媒に対する水の含有量（ｖｏｌ％）は、通常０（ゼロ）ｖｏｌ％から５０ｖｏｌ％以下、好ましくは０（ゼロ）ｖｏｌ％超から５０ｖｏｌ％以下、より好ましくは５ｖｏｌ％以上５０ｖｏｌ％以下であり、更に好ましくは５％ｖｏｌ以上４０ｖｏｌ％以下、更に好ましくは１０ｖｏｌ％以上４２ｖｏｌ％以下、更に好ましくは１０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下、更に好ましくは２０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下、更に好ましくは２０ｖｏｌ％以上３０ｖｏｌ％以下である。１０％ｖｏｌ以上３０ｖｏｌ％以下の範囲もまた言及される。
　（工程（Ｃ）の反応温度）
　工程（Ｃ）の反応温度は、特に制限されない。収率、副生成物抑制および経済効率等の観点から、一つの態様では、－３０℃（マイナス３０℃）～１６０℃、好ましくは－１０℃～８０℃、より好ましくは－１０℃～４０℃、更に好ましくは－５℃～３０℃、更に好ましくは０℃～３０℃の範囲を例示できる。上記と同様の観点から、別の態様では、好ましくは－５℃～５０℃、より好ましくは－５℃～４０℃、更に好ましくは０℃～４０℃、更に好ましくは０℃～３０℃の範囲を例示できる。
　（工程（Ｃ）の反応時間）
　工程（Ｃ）の反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制および経済効率等の観点から、一つの態様では、０．５時間～４８時間、好ましくは０．５時間～２４時間、より好ましくは１時間～１２時間の範囲を例示できる。
　（工程（Ｃ）の生成物；式（４）の化合物）
　工程（Ｃ）の生成物は、原料として用いた式（３）の化合物のイソオキサゾリン環の３位がハロゲン化された式（４）の化合物である。
　式（４）の化合物の好ましい具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、３－ブロモ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、３－クロロ－５－エチル－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、３－ブロモ－５－エチル－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、３－クロロ－５，５－ジエチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、３－ブロモ－５，５－ジエチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール等。
　経済効率、生成物の有用性等の観点から、一般式（４）の化合物のより好ましい具体的な例は、３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、３－クロロ－５－エチル－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、３－クロロ－５，５－ジエチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、更に好ましくは３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾールである。工程（Ｃ）の生成物である一般式（４）の化合物は、工程（Ｄ）の原料として使用することができる。
　（工程（Ｄ））
　工程（Ｄ）について説明する。
　工程（Ｄ）の反応はイソチオウロニウム化である。
　工程（Ｄ）は、式（４）の化合物をイソチオウロニウム化剤と反応することにより、式（５）の（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩化合物（すなわち、イソチオウロニウム化合物）を製造する工程である。「イソチオウロニウム（isothiouronium）」は「イソチウロニウム（isothiuronium）」とも言う。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記で定義した通りである。）
　（工程（Ｄ）原料；式（４）の化合物）
　本発明方法の原料として、式（４）の化合物を用いる。式（４）の化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。加えて、式（４）の化合物は、上記工程（Ｃ）の方法により製造することができる。この場合、式（４）の化合物は、工程（Ｃ）で単離して次工程に用いてもよく、更に精製して次工程に用いてもよく、又は単離することなく次工程に用いてもよい。
　式（４）の化合物を工程（Ｃ）で単離又は精製しない場合は、工程（Ｃ）を実施した同一の反応容器内で工程（Ｄ）を実施してもよい。
　式（４）の化合物の具体的な例、好ましい具体的な例、より好ましい具体的な例、及び更に好ましい具体的な例は、上記の通りである。
　（工程（Ｄ）のイソチオウロニウム化剤）
　　工程（Ｄ）で使用されるイソチオウロニウム化剤は、反応が進行する限りは、いずれのイソチオウロニウム化剤でもよい。しかしながら、工程（Ｄ）で使用されるイソチオウロニウム化剤としては、一般的にチオ尿素が用いられる。
　工程（Ｄ）のイソチオウロニウム化剤としてチオ尿素を用いるときは、チオ尿素の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。収率、副生成物抑制および経済効率等の観点から、一つの態様では、式（４）の化合物１モルに対して、０．５～２．０モル、好ましくは０．９～１．５モル、より好ましくは１．０～１．２モルの範囲を例示できる。チオ尿素以外のイソチオウロニウム化剤を用いるときも、同じ使用量を例示できる。
　（工程（Ｄ）の溶媒）
　反応の円滑な進行等の観点から、工程（Ｄ）の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。工程（Ｃ）を実施した同一の反応容器内で工程（Ｄ）を実施する場合、更に溶媒を加えなくともよいし、又は溶媒を加えてもよい。更に、工程（Ｃ）の反応混合物を他の反応容器へ移送した後、式（４）の化合物を単離することなく、工程（Ｄ）の反応を実施する場合も、更に溶媒を加えなくともよいし、又は溶媒を加えてもよい。いずれの場合も、加える溶媒は、工程（Ｄ）の反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。更に、反応が進行する限りは、工程（Ｃ）と工程（Ｄ）の間で、工程（Ｃ）で使用された溶媒の一部を又は全部を除去してもよい。除去される溶媒の量は特に制限されない。工程（Ｃ）で式（４）の化合物を単離又は精製した後に工程（Ｄ）を実施する場合、工程（Ｄ）の溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。
　工程（Ｄ）の反応溶媒について、上記のいずれの場合も使用できる溶媒の例は、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、トリグリム（ｔｒｉｇｌｙｍｅ）等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、アルキル尿素類（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）、カルボン酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、芳香族炭化水素誘導体類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等）及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されはない。工程（Ｄ）の反応溶媒の使用量は、反応系の撹拌が十分にできる限りは、いずれの量でもよい。２種以上の溶媒の組み合わせを用いるときは、その割合は、反応が進行する限りは、いずれの割合でもよい。反応が進行する限りは、溶媒は、単層でも二層に分離してもよいが、均一な単層であることが好ましい。
　しかしながら、反応の円滑な進行、経済効率等の観点から工程（Ｄ）の溶媒の好ましい例、より好ましい例は、工程（Ｃ）のそれらに同じである。これらの場合、工程（Ｄ）で使用される溶媒の量（すなわち、ニトリル溶媒と水溶媒の量）の好ましい例、より好ましい例、更に好ましい例は、工程（Ｃ）のそれらに同じである。加えて、ニトリル溶媒（好ましくはアセトニトリル）と水の混合溶媒に対する水の含有量（ｖｏｌ％）の好ましい例、より好ましい例、更に好ましい例も工程（Ｃ）のそれらに同じである。
　更に、上記と同様の観点から、一つの態様では、工程（Ｃ）の反応と工程（Ｄ）の反応は、好ましくは同一溶媒で行われるが、これに限定されない。
　（工程（Ｄ）の反応温度）
　工程（Ｄ）の反応温度は、特に制限されない。収率、副生成物抑制および経済効率等の観点から、一つの態様では、－３０℃（マイナス３０℃）～１６０℃、好ましくは－１０℃～８０℃、より好ましくは０℃～４０℃、更に好ましくは１０℃～４０℃、更に好ましくは１０℃～３０℃、更に好ましくは１５℃～３０℃の範囲を例示できる。上記と同様の観点から、別の態様では、好ましくは０℃～８０℃、より好ましくは０℃～６０℃、更に好ましくは１５℃～６０℃、更に好ましくは１５℃～４０℃の範囲を例示できる。
　（工程（Ｄ）の反応時間）
　工程（Ｄ）の反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制および経済効率等の観点から、一つの態様では、０．５時間～４８時間、好ましくは０．５時間～２４時間、より好ましくは１時間～１２時間、更に好ましくは１時間～８時間の範囲を例示できる。
　（工程（Ｄ）の生成物；式（５）の化合物）
　工程（Ｄ）の生成物は、原料として用いた一般式（４）の化合物に対応する式（５）のチオカルボキサミジン塩化合物（すなわち、イソチオウロニウム化合物）である。
　式（４）の化合物の好ましい具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩、［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン臭化水素酸塩、［５－エチル－５－メチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩、［５－エチル－５－メチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン臭化水素酸塩、［５，５－ジエチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩、［５，５－ジエチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン臭化水素酸塩等。
　経済効率、生成物の有用性等の観点から、一般式（４）の化合物のより好ましい具体的な例は、［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩、［５－エチル－５－メチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩、［５，５－ジエチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩、更に好ましくは［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩である。
　別段に示されない限り、本明細書で使用される量、大きさ、濃度、反応条件などの特徴を表す数字は、用語「約」によって修飾されると理解される。いくつかの態様では、開示された数値は、報告された有効数字の桁数と、通常の丸め手法を適用して解釈される。いくつかの態様では、開示された数値は、それぞれの試験測定方法に見られる標準偏差から必然的に生じる誤差を含むと解釈される。
　以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されない。
　本明細書中、実施例及び比較例の分析には、次の機器及び条件を用いた。
　（１Ｈ－ＮＭＲ：１Ｈ核磁気共鳴スペクトル）
機器：ＪＥＯＬ　ＪＭＮ－ＥＣＳ－３００又はＪＥＯＬ　ＪＭＮ－Ｌａｍｂｄａ－４００（ＪＥＯＬ　ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ製）、溶媒：ＣＤＣｌ３及び／又はＤＭＳＯ－ｄ６、内部基準物質：テトラメチルシラン（ＴＭＳ）及びその他。
　（ＧＣ分析：ガスクロマトグラフィー分析）
ＧＣ－２０２５（株式会社島津製作所製）、検出方法：ＦＩＤ
　ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析方法；ＧＣ分析方法に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
文献（ａ）：（社）日本化学会編、「新実験化学講座９　分析化学　ＩＩ」、第６０～８６頁（１９７７年）、発行者　飯泉新吾、丸善株式会社（例えば、カラムに使用可能な固定相液体に関しては、第６６頁を参照できる。）
文献（ｂ）：（社）日本化学会編、「実験化学講座２０－１　分析化学」第５版、第１２１～１２９頁（２００７年）、発行者　村田誠四郎、丸善株式会社（例えば、中空キャピラリー分離カラムの具体的な使用方法に関しては、第１２４～１２５頁を参照できる。）
　（ＧＣ－ＭＳ分析：ガスクロマトグラフィー質量分析）
分析装置：６８９０Ｎ　Ｎｅｔｗｏｒｋ　ＧＣ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）、質量検出器：５９７３Ｎ　ＭＳＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）
　本明細書中、室温及び常温は１５℃から３０℃である。
　実施例１
　［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５－ａ）の製造
　工程（Ｃ；塩素化）及び工程（Ｄ；イソチオウロニウム化）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　（１）３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（４－ａ）の製造
　工程（Ｃ；塩素化）
　５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ；１８６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をアセトニトリル（０．９４ｍｌ、０．５Ｌ（リットル）／ｍｏｌ、（３－ａ）を基準）及び水（０．２８ｍｌ、０．１５Ｌ／ｍｏｌ、（３－ａ）を基準）に溶解した。そこに塩素ガス（ガスとして５０ｍｌ、２５℃でガスタイトシリンジにより計量、ガス比重２．９３５ｇ／Ｌ（リットル）（２５℃）、０．１４７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１１０ｍｏｌ％）を２５～３０℃で導入し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物のＧＣ－ＭＳ分析により、目的の３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（４－ａ）の生成を確認した。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった；
３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（４－ａ；目的中間体）：９９％。
　（２）［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５－ａ）の製造
　工程（Ｄ；イソチオウロニウム化）
　次いで、そこにチオ尿素（１４３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５－ａ；３８６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率：９８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準）： １．４８（ｓ，６Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），９．６３（ｂｓ，２Ｈ），９．８８（ｂｓ，２Ｈ）．
　実施例２～２１及び比較例１
　３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（４－ａ）の製造
　工程（Ｃ；塩素化）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　下記の表１に示すように溶媒を変更した以外は、実施例１（１）と同様にして、工程（Ｃ）の塩素化を行った。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果を、目的生成物、原料、それ以外の副生成物それぞれについて下記の表１に示す。加えて、実施例１（１）の結果も表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　均一性○：反応液は均一であった。
　均一性×：反応液は二層に分離した。
　ニトリル溶媒だけを反応溶媒に用いた場合、反応が進行した。しかしながら、副生成物も生成した（実施例２、７、１６、１７及び２１を参照）。一方で、水だけを反応溶媒に用いたときは、収率が４５％と低かった（比較例１を参照）。ニトリル溶媒と水溶媒の存在下でも反応が進行したが、多数の少量の不純物が副生成物として生成したために、収率が低い例もあった（実施例８、９、１４、１５及び１８を参照）。しかしながら、驚くべきことに、適切な量のニトリル溶媒と適切な量の水溶媒の存在下では、不純物（副生成物）の生成が抑制されて、極めて高い収率が達成された。ニトリル溶媒がアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）であるときに、この驚くべき効果は特に観察され、そして極めて満足できる収率が得られた（実施例１、４、５、１０及び１１を参照）。また、本発明の方法によれば、工程（Ｄ）も短時間の反応で極めて高い収率が達成された（実施例１（２）を参照）。
　実施例２２
　３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（４－ａ）の製造
　工程（Ｃ；塩素化）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ；５．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をアセトニトリル（２５ｍｌ、０．５Ｌ（リットル）／ｍｏｌ、（３－ａ）を基準）及び水（１０ｍｌ、０．２Ｌ／ｍｏｌ、（３－ａ）を基準）に溶解した。マグネチックスターラーで撹拌しながら、そこに塩素ガス（２．６ｍｌ、－７０℃で液化させて計量、比重１．６４（－７０℃）、４．３ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）を２～５℃で３０分かけて導入し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった；
３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（４－ａ；目的生成物）：９８％。
　反応終了後、反応混合物に酢酸エチル（２５ｍｌ）、１Ｍチオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）水溶液（５ｍｌ）と飽和食塩水（１０ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層と水層を分離し、有機層を得た。有機層を少量の飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で洗浄し、減圧下で有機層の量が約１０ｍｌになるまで濃縮した。そこにジクロロメタン（２５ｍｌ）を加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を蒸留により精製し、３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（４－ａ、無色油状物、５．８ｇ、純度：９９．９％（ＧＣ面積百分率）、４３．４ｍｍｏｌ、収率８６％、沸点：７０－７２℃／２０Ｔｏｒｒ、）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準）： １．４６（ｓ，６Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ）．
　実施例２３
　［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５－a）の製造
　工程（Ｃ；塩素化）及び工程（Ｄ；イソチオウロニウム化）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　（１）３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（４－ａ）の製造
　工程（Ｃ；塩素化）
　５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ；１０．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をアセトニトリル（５０ｍｌ、０．５Ｌ（リットル）／ｍｏｌ、（３－ａ）を基準）及び水（２０ｍｌ、０．２Ｌ／ｍｏｌ、（３－ａ）を基準）に溶解した。マグネチックスターラーで撹拌しながら、そこに塩素ガス（５．２ｍｌ、－７０℃で液化させて計量、比重１．６４（－７０℃）、８．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）を２～５℃で１時間かけて導入し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった；
３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（４－ａ；目的中間体）：９８％。
　（２）［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５－ａ）の製造
　工程（Ｄ；イソチオウロニウム化）
　次いで、そこにチオ尿素（８．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、１１０ｍｏｌ％）を加え、３０℃で７時間撹拌した。反応混合物のＮＭＲ分析により、目的の［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５－ａ）の生成を確認した。３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（４－ａ）の［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５－ａ）への転化率はチオ尿素を加えてから４時間後に９０％であり、チオ尿素を加えてから７時間後は９９％であった。溶媒として用いたアセトニトリルの分解により生成する可能性があったアセトアミド及び酢酸は観察されなかった。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。エタノール（２０ｍｌ）とトルエン（８０ｍｌ）を加えて濃縮する操作を２回行い、得られた粗製の固体をイソプロピルアルコール（１００ｍｌ）に溶解し、不溶物を濾過により除き、得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体を、酢酸エチルを用いて濾過し洗浄して、［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５－ａ；無色固体、１７．５ｇ、８３．５ｍｍｏｌ、収率：８３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準）： １．４８（ｓ，６Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），９．６３（ｂｓ，２Ｈ），９．８８（ｂｓ，２Ｈ）．
　比較例２
　反応溶媒としてｔｅｒｔ－ブタノールを用いた［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５－ａ）の製造
　工程（Ｃ；塩素化）及び工程（Ｄ；イソチオウロニウム化）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　（１）３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（４－ａ）の製造
　工程（Ｃ；塩素化）
　５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ；１０．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）をｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍｌ、０．２Ｌ（リットル）／ｍｏｌ、（３－ａ）を基準、特表２０１３－５１２２０１号公報（特許文献２）の実施例６と同じ量のｔｅｒｔ－ブタノールを用いた）に溶解した。マグネチックスターラーで撹拌しながら、そこに塩素ガス（５．２ｍｌ、－７０℃で液化させて計量、比重１．６４（－７０℃）、８．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）を２０～２５℃で１時間かけて導入し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった；
３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（４－ａ；目的中間体）：９８％。
　（２）［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５－ａ）の製造
　工程（Ｄ；イソチオウロニウム化）
　次いで、そこにチオ尿素（８．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、１１０ｍｏｌ％）を加え、３０℃で撹拌した。１時間後、［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５－ａ）と推定される白色固体が析出して撹拌が不可能となった。反応混合物のＮＭＲ分析の結果、３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（４－ａ）の［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５－ａ）への転化率は６３％であった。この時点で、前工程で発生する塩化水素の理論量の１５％がｔｅｒｔ－ブタノールとの反応によりｔｅｒｔ－ブチルクロライドに変換されていた。ｔｅｒｔ－ブチルクロライドの量は、ｔｅｒｔ－ブチルクロライドのメチル由来のピーク面積と目的生成物（５－ａ）のイソオキサゾリン環上のメチル由来のピーク面積の比から算出した。
　そこにｔｅｒｔ－ブタノール（５０ｍｌ、０．５Ｌ（リットル）／ｍｏｌ、（３－ａ）を基準）を加え、撹拌されていることを確認して反応を継続した。チオ尿素を加えてから７時間後、反応混合物の一部をサンプリングしてＮＭＲにより分析した。その結果、３－クロロ－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（４－ａ）の［５，５－ジメチル（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）］チオカルボキサミジン塩酸塩（５－ａ）への転化率は８６％であった。この時点で、前工程で発生する塩化水素の理論量の４９％がｔｅｒｔ－ブチルクロライドに変換されていた。
　本開示の方法により製造される式（５）の（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）チオカルボキサミジン塩化合物は、医薬及び農薬等、とりわけ除草剤ピロキサスルホンの製造中間体として有用である。本開示によれば、短時間で且つ高い収率で、目的化合物を製造できる。本開示によれば、特殊な装置を必要とせずに、簡単な操作により、目的化合物を製造できる。従って、本開示の方法は、工業的に好ましく、経済的であり、そして環境に優しく、高い工業的な利用価値を有する。要するに、本開示は高い産業上の利用可能性を有する。

Claims (26)

  1. 　式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；置換されていてもよい（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル；置換されていてもよい（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル；置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ；又は置換されていてもよいフェニルであり；あるいは
    Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～１２員の炭素環を形成し、ここで形成された環は置換されていてもよく、
    Ｘはハロゲンである。）
    の化合物の製造方法であって、
    以下の工程（Ｃ）及び工程（Ｄ）を含む方法：
    工程（Ｃ）　式（３）の化合物をニトリル溶媒の存在下でハロゲン化剤と反応させて、式（４）の化合物を製造する、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記で定義した通りである。）
    工程（Ｄ）　式（４）の化合物をイソチオウロニウム化剤と反応させて、式（５）の化合物を製造する。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記で定義した通りである。）
  2. 　工程（Ｃ）の反応が、ニトリル溶媒及び水溶媒の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
  3. 　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４～２．０Ｌである、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５～１．５Ｌである、請求項１又は２に記載の方法。
  5. 　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５～１．０Ｌである、請求項１又は２に記載の方法。
  6. 　工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０～０．４０Ｌである、請求項２から５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 　工程（Ｃ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５～０．３３Ｌである、請求項２から５のいずれか１項に記載の方法。
  8. 　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４２ｖｏｌ％以下である、請求項２から７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、請求項２から７のいずれか１項に記載の方法。
  10. 　工程（Ｃ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、請求項２から７のいずれか１項に記載の方法。
  11. 　工程（Ｄ）の反応がニトリル溶媒の存在下で行われる、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 　工程（Ｄ）の反応がニトリル溶媒及び水溶媒の存在下で行われる、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
  13. 　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．４～２．０Ｌである、請求項１１又は１２に記載の方法。
  14. 　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５～１．５Ｌである、請求項１１又は１２に記載の方法。
  15. 　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．５～１．０Ｌである、請求項１１又は１２に記載の方法。
  16. 　工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１０～０．４０Ｌである、請求項１２から１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 　工程（Ｄ）の反応で使用される水溶媒の量が式（３）の化合物１モルに対して０．１５～０．３３Ｌである、請求項１２から１５のいずれか１項に記載の方法。
  18. 　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４２ｖｏｌ％以下である、請求項１２から１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が１０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、請求項１２から１７のいずれか１項に記載の方法。
  20. 　工程（Ｄ）の反応で使用されるニトリル溶媒と水の混合溶媒に対する水の含有量が２０ｖｏｌ％以上４０ｖｏｌ％以下である、請求項１２から１７のいずれか１項に記載の方法。
  21. 　工程（Ｃ）の反応と工程（Ｄ）の反応が、同一溶媒中で行われる、請求項１から２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 　工程（Ｃ）と工程（Ｄ）が、同一の反応容器中で行われる、請求項１から２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 　ニトリル溶媒がアセトニトリルである、請求項１から２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 　ハロゲン化剤が塩素である、請求項１から２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 　イソチオウロニウム化剤がチオ尿素である、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 　Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｘが塩素原子である、請求項１から２５のいずれか１項に記載の方法。
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