WO2006123486A1 - １，２，４－オキサジアゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

１，２，４－オキサジアゾール誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2006123486A1
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oxadiazole
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nitrate
acetyl
reaction
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Inventor
Akira Horiuchi
Ken-Ichi Itoh
Hiroshi Sakamaki
Original Assignee
Rikkyo Gakuin
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 1,2,4-oxadiazole derivative, and in particular, by utilizing -tolyl and iron (III) nitrate, it does not discharge waste with high yield.
  • the present invention relates to a novel process for producing 1,2,4,4-oxadiazole derivatives.
  • cerium (IV) ammonium (hereinafter referred to as CAN (IV)) is refluxed in acetone to a compound having a carbon-carbon unsaturated double bond or triple bond such as alkene or alkyne.
  • CAN (IV) cerium (IV) ammonium
  • CAN (III) cerium (III) nitrate ammonium
  • formic acid cerium (III) nitrate ammonium
  • suppressing the formation of product are like known to improve further the yield (e.g., see non-Patent Document 5 below.) 0
  • Non-Patent Document l Quardrelli, P.; Invernizzi, AG; Falzoni, M.; Caramella, P. Tetrahedronl 997, 53, 1787.
  • Non-patent literature 2 Korbonits, D .; Horvath, K. Heterocyclesl994, 37, 2051.
  • Non-patent literature 3 Mathvink, R. J .; Barrtta, A. M .; Candelore, M. R .; Cascieri
  • Non-Patent Document 4 Itoh, K .; Takahashi, S .; Ueki, T .; Sugiyama, T .; Takahashi
  • Non-Patent Document 5 Itoh, K .; Horiuchi, C. A. Tetrahedron 2004, 60, 1671.
  • Non-Patent Document 6 Tegeler, J. T .; Diamond, C. J. J. Heterocycl. Chem. 1987, 2
  • Non-Patent Document 7 Diaz— Ortiz, A .; Diez— Barra, E .; Hoz, A. D. L .; Moreno, A .; Gomez— Escalonilla, M. J .; Loupy, A. Heterocycles 1996, 43, 1021 Disclosure of the Invention
  • Non-Patent Documents 1, 2, and 3 require a plurality of steps, which is complicated and economical, and the yield of the target compound is not good. There was.
  • the object of the present invention is to use iron (III) nitrate with -tril as a starting compound in a high yield and does not discharge waste, 1, 2, 4-oxazi It is to provide a novel method for producing an azole derivative.
  • the present invention is a 1, 2, 4 oxaziazole derivative that uses iron (III) nitrate with nitrile as a starting compound in a high yield and does not discharge waste.
  • This novel manufacturing method is characterized by having the following structure.
  • R 1 represents a methyl group or a phenyl group.
  • R 2 represents a linear or branched alkyl group which may have a substituent. 1, 2, 4-oxadiazole derivatives represented by the formula:
  • 1,2,4-oxadiazole derivative is a 3-acetyl-1,2,4-oxadiazole derivative or a 3-benzoyl 1,2,4-oxadiazole derivative 1, 2, 4-oxadiazole derivative described in (1).
  • R 2 may have a substituent! ⁇ represents a linear or branched alkyl group.
  • ⁇ represents a linear or branched alkyl group.
  • R 1 represents a methyl group or a phenyl group.
  • R 2 represents a linear or branched alkyl group which may have a substituent.
  • the 1,2,4-oxadiazole derivative is a 3-acetyl-1,2,4-oxadiazole derivative or a 3-benzoyl 1,2,4-oxadiazole derivative
  • the 1,2,4-oxadiazole derivative of the present invention is represented by the formula (1).
  • R 1 represents a methyl group or a phenyl group.
  • R 2 may have a substituent and represents V, a linear or branched alkyl group.
  • R 2 may have a substituent!
  • the linear or branched alkyl group is preferably an alkyl group having 112 carbon atoms. Particularly preferred are alkyl groups having 19 carbon atoms.
  • alkyl group examples include a methyl group, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a dichloromethyl group, an odomethyl group, a bromomethyl group, an ethyl group, a 2, 2, 2-trifluoroethyl group, 2, 2 , 2-Trichlorodiethyl, pentafluoroethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec butyl, t butyl, n pentyl, isoamyl, n xyl Group, n-butyl group, 1-methylhexyl group, 3-methylhexyl group, 4-methylhexyl group, 5-methylhexyl group, 1-ethylpentyl group, 1,1 jetylpentyl group, 1,4 jetyl Pentyl group, 1,1-jetyl pill group, 1, 3,3 trimethyl
  • substituents include halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, nitro group, cyano group, optionally substituted methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, Alkyl groups such as pentyl, cycloalkyl groups such as optionally substituted cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl; Thiol, optionally substituted phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and other naphthyl groups, optionally substituted 1-pyrrolidyl, piperidine, morpholino and other non-aromatic bicyclic groups, substituted Aromatic heterocyclic groups such as 2 furyl, 3 furyl, 2 chael, 2 pyridyl, 1 pyrrolyl, 1 imidazolyl, 1 pyrazolyl, which may be
  • -tolyl represented by the formula (2) is reacted with acetone or acetophenone in the presence of iron (III) nitrate.
  • R 2 may have a substituent, and represents a linear or branched alkyl group.
  • the linear or branched alkyl group which may have a substituent for R 2 an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms is preferable, and an alkyl group having 1 to 9 carbon atoms is particularly preferable. Is mentioned.
  • the alkyl group the above-described groups are used, and the substituents are also the same as those described above.
  • the reaction temperature that can be used in the present invention can be appropriately selected according to the type of nitrile and the like, but is preferably 50 to 150 ° C, particularly preferably about 56 to 80 ° C.
  • acetone when used as a ketone, it is preferably carried out under reflux of acetone, and when using acetonephenone, it is preferably carried out at 80 ° C. Even if the reaction temperature is less than the above temperature range or exceeds the above temperature range, it is difficult and undesirable to obtain the desired 1,2,4-oxadiazol derivative in high yield.
  • the pressure used in this reaction can be performed under normal pressure or any known pressure.
  • the reaction time that can be used in the present invention is determined according to the reaction temperature and pressure. For example, about 10 to 30 hours is preferable, and 18 to 22 hours is more preferable. A reaction time of less than 10 hours or more than 30 hours is not preferable because the yield is poor.
  • the amount of -tolyl used in the present invention is preferably 10.0 to 50.0 molar equivalents relative to 1.0 molar equivalent of iron (III) nitrate. If the amount used is out of the range of 10.0 to 50.0 molar equivalents, the yield is poor.
  • the amount of ketone used is preferably 2.5 to 10.0 molar equivalents relative to 1.0 molar equivalent of iron (III) nitrate. If the amount used is 2.5 to: LO. Outside the range of 0 molar equivalent, the yield is unfavorable.
  • the desired 1, 2, 4 oxadiazole derivative is obtained by using acetone or acetophenone in a higher yield than using acetone. Can be obtained.
  • IR FT— IR— 230 Spectrometer (manufactured by JASCO)
  • GC Shimadzu Gas Chromatograph GC— 14A (manufactured by Shimadzu Corporation)
  • GC-MS GCMS-QP5050 (manufactured by Shimadzu Corporation)
  • GCL HP5890 (manufactured by Hewlett Packerd)
  • acetonitrile (1) was used as a solvent in the reaction. The reason is that acetonitrile (1) is less reactive in the case of 1, 3 dipolar cyclization. And the yield of the product is based on the amount of iron (III) nitrate used because the reaction requires an excess of ketone and -tolyl relative to iron (III) nitrate.
  • Iron nitrate "6 (1 ⁇ 0) 3 (1.0 Tsuyoshi 01) was reacted with 803 ⁇ 4.
  • Aseton (2.5 ⁇ 10. Ommol)
  • nitriles 1 -4 (4.5 mL)
  • Oyopi Fe (No 3) 3 (1 Ommo I) was reacted under reflux.
  • Example 25 As shown in Example 25 in Table 3 below, when CAN (IV) was used, the corresponding 1, 2, 4-oxadiazole derivative la had the force CAN (IV) obtained in a yield of 78%.
  • the method used is not preferable in terms of environmental pollution because it generates waste containing toxic metal cerium.
  • nitrile oxide results in the dehydrogenation of a-nitroketone by acid catalysis, with 3-benzoyl and 3-acetyl-1-, 2,4-oxadiazole derivatives with 1,3-dipolar cyclization. Obtained by cocoon. Therefore, the product yield was dependent on the stability of nitrile oxide and the reactivity of -tolyl in 1,3-dipolar cycloaddition.
  • the method of the present invention utilizing non-toxic and low cost iron (III) nitrate is used to produce 3 monobenzoyl and 3-acetyl-1,2,4-oxadiazole derivatives. Therefore, it is simple, has a high yield, and does not generate toxic waste.
  • the 1, 2, 4-oxadiazole derivative of the present invention is a ⁇ -adrenergic receptor agonist
  • Iron (III) nitrate used in the production method is an inexpensive and environmentally friendly metal, and is an excellent reagent that can be easily treated. Therefore, 1, 2, 4-oxadiazole derivatives can be obtained by an environmentally friendly method Is obtained.
  • a 1,2,4-oxadiazole ring can be synthesized in one step. Further, when using acetophenone from acetone, the target compound can be obtained in a higher yield. further
  • the target compound can be obtained in a high yield compared with the waste treatment.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

明 細 書
1, 2， 4 _ォキサジァゾール誘導体の製造方法
技術分野
[0001] この発明は、 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体の製造方法に関し、特に-トリル および硝酸鉄 (III)を利用することにより、高収率で、かつ廃棄物を排出しない、 1, 2 , 4ーォキサジァゾール誘導体の新規な製造方法に関するものである。
背景技術
[0002] 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体骨格をもった類似化合物は、抗キネトプラスチド 活性、抗炎症作用等を示し、 β アドレナリン受容体作動薬、ムスカリン作動薬、セロト
3
ニン拮抗薬や非ステロイド系抗炎症薬として知られて 、る。
[0003] 従来、 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体は、アミドキシムに-トリルオキサイドを付 加環化することにより、またァシル化されたアミドキシムを NaH、 NaOEtまたはピリジ ンのような塩基で処理することにより、さらには活性ィ匕されたカルボン酸誘導体、例え ばエステルまたは酸クロライドによりアミドキシムをァシルイ匕し、次 、で環化脱水するこ とにより製造されている（例えば、下記の非特許文献 1、 2及び 3を参照されたい。 )0 [0004] また、硝酸セリウムアンモ-ゥム（CAN)を用いて 3—ァセチルおよび 3—ベンゾィル イソォキサゾール誘導体を 1段階で製造する方法が知られている（例えば、下記の非 特許文献 4を参照されたい。 )0
[0005] また、アルケンまたはアルキンといった炭素—炭素不飽和二重結合あるいは三重 結合をもつ化合物に、硝酸セリウム (IV)アンモ-ゥム（以下、 CAN (IV)と略す。）を、 アセトン中還流条件下またはァセトフエノン中 80°Cにおいて、作用させると、溶媒分 子の-トロ化、二トリルォキシドの生成を経由し 1, 3—双極子環化付加反応によりイソ ォキサゾール誘導体が 1段階で高収率にて得られること、ならびに、 CAN (IV)の代 わりに硝酸セリウム (III)アンモ -ゥム（以下、 CAN (III)と略す。）とギ酸を用いても同 様の反応が進行し、副生成物の生成を抑え、さらに収率が向上することなどが知られ ている（例えば、下記の非特許文献 5を参照されたい。 )0
[0006] さらに、非毒性の硝酸鉄 (III)を用いる反応により同様のイソォキサゾール誘導体が 得られることが知られている（例えば、下記の非特許文献 6及び 7を参照されたい。 )0 [0007] 非特許文献 l : Quardrelli, P. ;Invernizzi, A. G. ； Falzoni, M. ； Caramella, P . Tetrahedronl997, 53, 1787.
非特許文献 2 :Korbonits, D. ； Horvath, K. Heterocyclesl994, 37, 2051. 非特許文献 3 : Mathvink, R. J. ； Barrtta, A. M. ； Candelore, M. R. ； Cascieri
, M. A. ； Deng, L. ； Tota, L. ； Strader, C. D. ； Wyvratt, M. J. ； Fisher, M.
H. ； Weber, A. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. 9, 1869.
非特許文献 4 : Itoh, K. ； Takahashi, S. ； Ueki, T. ； Sugiyama, T. ； Takahashi
, T. Τ. ； Horiuchi, C. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7035.
非特許文献 5 : Itoh, K. ； Horiuchi, C. A. Tetrahedron2004, 60, 1671.
非特許文献 6 :Tegeler, J. T. ； Diamond, C. J. J. Heterocycl. Chem. 1987, 2
4, 697.
非特許文献 7 : Diaz— Ortiz, A. ； Diez— Barra, E. ； Hoz, A. D. L. ； Moreno, A. ； Gomez— Escalonilla, M. J. ； Loupy, A. Heterocycles 1996, 43, 1021 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] し力しながら、非特許文献 1、 2及び 3に記載される方法は、複数の工程を必要とす るため煩雑であり経済的でなぐまた目的化合物の収率が良くないという問題があつ た。
[0009] また、非特許文献 4及び 5に記載されるような CAN (IV)あるいは CAN (III)などを用 いる合成法は、環境汚染につながるセリウムを含む有毒な廃棄物等が排出され、廃 棄物処理などコスト面で高くつき、また収率の点でも必ずしも十分ではな 、など数々 の問題があった。
[0010] 従って、この発明の目的とするところは、高収率で、かつ廃棄物を排出しない、 -ト リルを出発化合物として硝酸鉄 (III)を利用する 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体の 新規な製造方法を提供することにある。
課題を解決するための手段 [0011] この目的を達成するために、本発明者らは鋭意検討を重ねた。その結果として、本 発明者らは、非毒性の硝酸鉄 (III)を用いて 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体が得 られるかどうかの検討を行った。その結果、出発基質としてアルキンの代わりに-トリ ルを用いることにより、 3 ァセチルー 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体および 3— ベンゾィルー 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体が 1段階で製造することができること を見出した。
[0012] この発明は、上述した課題を解決するために、高収率で、かつ廃棄物を排出しない 、二トリルを出発化合物として硝酸鉄 (III)を利用する 1, 2, 4 ォキサジァゾール誘 導体の新規な製造方法において、以下に述べる構成を有することを特徴とする。
[0013] (1)式（1)
[0014] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0015] [式中、 R1はメチル基またはフエ-ル基を示す。 R2は置換基を有してもよい直鎖状ま たは分岐状のアルキル基を示す。 ]で表される 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体。
[0016] (2) 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体が、 3 ァセチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾ ール誘導体または 3 べンゾィルー 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体である前項（ 1)に記載される 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体。
[0017] (3) 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体力 3 ァセチルー 5—メチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾール、 3 ァセチルー 5 ェチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾール、 3 ァ セチルー 5 プロピル 1, 2, 4 ォキサジァゾール、 3 ァセチルー 5 イソプロピ ルー 1, 2, 4 ォキサジァゾール、 3 べンゾィルー 5—メチルー 1, 2, 4ーォキサジ ァゾール、 3 べンゾィルー 5 ェチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾール、 3 べンゾィ ルー 5 プロピル 1, 2, 4ーォキサジァゾールまたは 3 べンゾィルー 5 イソプロ ピル—1, 2, 4ーォキサジァゾールである前項（1)または（2)に記載される 1, 2, 4 ォキサジァゾール誘導体。 [0018] (4)式（2)
[0019] [化 2] 2C≡N ( 2 )
[0020] [式中、 R2は置換基を有してもよ!ヽ直鎖状または分岐状のアルキル基を示す。 ]で表さ れる-トリルとアセトンまたはァセトフエノンとを、硝酸鉄 (III)の存在下で反応させる、 式 (1)
[0021] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0022] [式中、 R1はメチル基またはフエ-ル基を示す。 R2は置換基を有してもよい直鎖状ま たは分岐状のアルキル基を示す。 ]で表される 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体の 製造方法。
[0023] (5) -トリルが、ァセトニトリル、プロピオ-トリルまたはブチ口-トリルである前項 (4) に記載される 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体の製造方法。
[0024] (6) 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体が、 3 ァセチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾ ール誘導体または 3 べンゾィルー 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体であることを 特徴とする前項 (4)または（5)に記載される 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体の製 造方法。
[0025] (7) 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体力 3 ァセチルー 5—メチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾール、 3 ァセチルー 5 ェチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾール、 3 ァ セチルー 5 プロピル 1, 2, 4 ォキサジァゾール、 3 ァセチルー 5 イソプロピ ルー 1, 2, 4 ォキサジァゾール、 3 べンゾィルー 5—メチルー 1, 2, 4ーォキサジ ァゾール、 3 べンゾィルー 5 ェチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾール、 3 べンゾィ ルー 5 プロピル 1, 2, 4ーォキサジァゾールまたは 3 べンゾィルー 5 イソプロ ピル 1, 2, 4ーォキサジァゾールである前項 (4)〜（6)のいずれかに記載される 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体の製造方法。 発明を実施するための最良の形態
[0026] 以下、この発明の 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体およびその製造方法の各構 成要件について詳細に説明する。
[0027] この発明の 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体は、式（1)で表される。
[0028] 式（1)にお 、て、 R1はメチル基またはフエ-ル基を示す。 R2は置換基を有してもよ V、直鎖状または分岐状のアルキル基を示す。
[0029] この発明にお 、て用いることができる、 R2の置換基を有してもよ!、直鎖状または分 岐状のアルキル基としては、好ましくは炭素数 1 12のアルキル基が挙げられ、特に 好ましくは炭素数 1 9のアルキル基が挙げられる。
[0030] アルキル基の具体例としては、メチル基、トリフルォロメチル基、トリクロロメチル基、 ジクロロメチル基、ョードメチル基、ブロモメチル基、ェチル基、 2, 2, 2—トリフルォロ ェチル基、 2, 2, 2—トリクロ口ェチル基、ペンタフルォロェチル基、 n-プロピル基、ィ ソプロピル基、 n-ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、 n ペンチ ル基、イソアミル基、 n キシル基、 n プチル基、 1 メチルへキシル基、 3—メ チルへキシル基、 4 メチルへキシル基、 5 メチルへキシル基、 1 ェチルペンチ ル基、 1, 1 ジェチルペンチル基、 1, 4 ジェチルペンチル基、 1, 1ージェチルプ 口ピル基、 1, 3, 3 トリメチルブチル基、 1ーェチルー 2, 2 ジメチルプロピル基、 n ーォクチル基、 1 メチルヘプチル基、 1 ェチルへキシル基、 2—ェチルへキシル 基、 1 プロピルペンチル基、 1, 1ージメチルへキシル基、 1ーェチルー 1ーメチルぺ ンチル基、 2, 4, 4 卜リメチルペンチル基、 1, 1, 3, 3—テ卜ラメチルブチル基、 n- ノ-ル基、 1—メチルォクチル基、 1—ェチルヘプチル基、 1, 5, 5 トリメチルへキシ ル基、 n デシル基、 1 メチルノ-ル基、 1, 1ージメチルォクチル基、 3, 7 ジメチ ルォクチル基、 n ゥンデ力-ル基、 1 メチルデシル基、 n—ドデシル基などが挙げ られる。
[0031] 置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、ニトロ基 、シァノ基、置換されていてもよいメチル、ェチル、プロピル、ブチル、イソブチル、 sec ーブチル、 tーブチル、ペンチルなどのアルキル基、置換されていてもよいシクロプチ ル、シクロペンチル、シクロへキシルなどのシクロアルキル基、置換されていてもよいメ チルチオ、置換されていてもよいフエ-ル、 1 ナフチル、 2—ナフチルなどのナフチ ル基、置換されていてもよい 1—ピロリジル、ピぺリジン、モルホリノなどの非芳香族複 素環基、置換されていてもよい 2 フリル、 3 フリル、 2 チェ-ル、 2 ピリジル、 1 ピロリル、 1 イミダゾィル、 1 ピラゾリルなどの芳香族複素環基、置換されていて もよぃメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、へキシルォキシ、ノニルォキシなどの アルコキシル基、置換されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいアルコ キシカルボ-ル基、置換されていてもよいァセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾ ィルなどのァシル基、置換されていてもよいメチルアミ入ェチルァミノ、ジェチルアミ 入ァセチルアミ入ベンゾィルアミ入フエ-ルァミノなどのアミノ基、置換されていても よいメトキシ、エトキシ、プロポシキ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tーブトキ シへキシルォキシなどのヒドロキシル基、ェチルチオ、シクロプチルチオ、フエニルチ ォ、 2—ピリジンチォなどのチオール基、カルボニル、エトキシカルボニルなどのエス テル化もしくはアミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル基などが挙げられる。
[0032] また、この発明の製造方法によれば、式（2)で表される-トリルとアセトンまたはァセ トフエノンとを、硝酸鉄 (III)の存在下で反応させる。
[0033] 式（2)にお 、て、 R2は置換基を有してもよ!、直鎖状または分岐状のアルキル基を 示す。 R2の置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基としては、好まし くは炭素数 1〜12のアルキル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数 1〜9のアルキル 基が挙げられる。アルキル基の具体例としては、上述した基が用いられ、置換基も上 述した置換基と同一である。
[0034] この発明において用い得る反応温度は、二トリルの種類などに応じて適当に選択す ることができるが、好ましくは 50〜150°Cであり、特に好ましくは約 56〜80°Cである 力 通常、ケトンとしてアセトンを用いる場合には、アセトンの還流下で行うことが好ま しぐまた、ァセトフエノンを用いる場合には、 80°Cで行うことが好ましい。反応温度が 上記温度範囲未満でも上記温度範囲を超えても、 目的の 1, 2, 4ーォキサジァゾー ル誘導体を高収率に得ることは難しく好ましくない。
[0035] この反応に用いられる圧力は、常圧または公知の任意の加圧下で行うことができる [0036] この発明において用いうる反応時間は、反応温度及び圧力に応じて定められるが、 例えば、約 10〜30時間が好ましぐ 18〜22時間がさらに好ましい。反応時間が 10 時間未満でも、また 30時間を超えても、収率が悪ィ匕するので好ましくない。
[0037] この発明において用いられる-トリルの使用量は、硝酸鉄（III) 1. 0モル当量に対し て好ましくは 10. 0〜50. 0モル当量である。上記使用量が 10. 0〜50. 0モル当量 の範囲外では収率が悪ィ匕するので好ましくな!/、。
[0038] また、ケトンの使用量は、硝酸鉄（III) 1. 0モル当量に対して好ましくは 2. 5〜10. 0 モル当量である。上記使用量が 2. 5〜： LO. 0モル当量の範囲外では収率が悪化す るので好ましくない。
[0039] この発明にお!/、て反応に用い得るケトンとしては、アセトン又はァセトフエノンである 力、アセトンよりもァセトフエノンを用いた方が高収率で目的の 1, 2, 4 ォキサジァゾ ール誘導体を得ることができる。
[0040] (実施例）
以下、実施例を挙げてこの発明の実施態様をさらに具体的に説明するが、この発 明はその要旨を超えない限りこの実施例に記載される範囲に限定されるものではな い。
[0041] なお、この発明の実施例において使用した-トリル、硝酸鉄 (III)、硝酸セリウム (IV) アンモニゥム、硝酸ナトリウム、硝酸マグネシウム、硝酸アンモニゥム、アセトンおよび ァセトフエノンは、すべて巿販されているものを用いた。
[0042] また、この発明の生成物である 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体の構造ならびに 物性などの測定には下記の測定装置を使用した。
[0043] IR:FT— IR— 230スぺクトロメーター（日本分光製）
および13 CNMR： JEOL GSX400 (日本電子製）
GC：島津ガスクロマトグラフ GC— 14A (島津製作所製）
GC-MS : GCMS - QP5050 (島津製作所製）
HRMS： JEOL JMS-01SG- 2
GCL： HP5890 (Hewlett Packerd社製）
[0044] (例 1〜14) <ァセトニトリル（1)およびァセトフヱノンと硝酸鉄 (III)との反応条件の検討 > 下記に示される反応式において、ァセトニトリル（1)およびァセトフエノンを硝酸鉄 (I Π)と 80°C〖こて反応させること〖こより、 3 ベンゾィル 5—メチル 1, 2, 4—ォキサ ジァゾール（la)を得た。該化合物（la)は、 IR ^ベクトルにおいて 1713, 1681およ び 1581cm—1に吸収を示した。 ^HNMR ^ベクトルは、 δ = 2. 71 (3Η, CH )に吸収
3 を示した。 13CNMRは、公知のカルボ-ル炭素とそれぞれの 1, 2, 4 ォキサジァゾ 一ノレ環の炭素【こ基づく δ = 182. 5, 177. 3および 165. 4【こシグナノレを示した。し たがって、化合物 laは 3 べンゾィルー 5—メチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾールで あることを確認した。
[0045] これらの反応条件を下記表 1に示す。
[0046] 下記表 1の例 1〜5に示されるように、その反応において、ァセトニトリル（1)は溶媒 として使用された。その理由は、ァセトニトリル（1)は 1, 3 双極環化付カ卩において 反応性が低いからである。そして、その生成物の収率は、反応が硝酸鉄 (III)に対し て過剰のケトンと-トリルを必要とするので、硝酸鉄（III)の使用量に基づいている。
[0047] 下記表 1の例 9にみるように、ァセトフエノン（5. Ommol)、ァセトニトリル（1 ;4. 5m L)、および硝酸鉄 (III) (1. Ommol)が使用される場合、これに対応する 1, 2, 4—ォ キサジァゾール誘導体 laを 95%の高収率で得られたことが分かる。
[0048] [化 4]
Figure imgf000010_0001
2 = Me a: R' = Ph la— 4a, l b-4b
R2 = Et b: R ' = e
R2 = n-Pr
R2 = /-Pr
反応式
[0049] なお、上記反応式中の次の表記はそれぞれ下記の基を表す。
[0050] Me :メチル基、すなわち R2=Me :ァセトニトリル（二トリル 1)
Et：ェチル基、すなわち R2=Et：プロピオ-トリル（二トリル 2)
n—Pr：ノルマルプロピル基、すなわち R2=n—Pr:ブチ口-トリル（-トリル 3) i-Pr:イソプロピル基、すなわち R2=i - Pr：イソブチ口-トリル（二トリル 4)
Ph:フエ-ル基
[0051] [表 1] 表 1 反応条件
例 a) ァセトフエノン ァセトニトリル（1) Fe(N03)3 時間 生成物、
(mmol) (mmol) (mmol) (h) 収率 (%)b)
1 4.5mL 1.0 1.0 20 1a (痕跡）
2 4.5mL 10.0 1.0 20 1a(16)
3 4.5mし 20.0 1.0 18 1a (27)
4 4.5mL 40.0 1.0 18 1a (55)
5 4.5mL 50.0 1.0 18 la (49)
6 1.0 4.5mL 1.0 22 1a (4)
7 2.0 4.5mL 1.0 20 la (27)
8 4.0 4.5mL 1.0 18 1a (72)
9 5.0 4.5mL 1.0 18 1a (95)
10 5.0 4.5mL 2.0 20 1a (69)
11 5.0 4.5mL 3.0 22 1a (48)
12 5.0 4.5mL 4.0 22 la (25)
13 7.5 4.5mL 1.0 18 la (94)
14 10.0 4.5mL 1.0 18 1a (80) a) 反応条件：ァセトフエノン、 ァセトニトリル（1)および硝酸鉄（ΠΙ)を 80°Cで反応 させた。
b) 収率は内部炭化水素標準として n -ドデカンを用いて GLC分析によリ、 硝酸鉄 （ΙΠ) の使用量に基づいて決定した。
[0052] (例 15〜24)
く硝酸鉄 (III)を利用したケトンと種々の二トリルとの反応 >
上記反応条件の検討に基づき、上記に示される反応式において下記表 2の例 15 〜17に示すように、種々の-トリル 2〜4を用いて反応を実施した。その結果、対応す る 3—ベンゾィルー 1, 2, 4ーォキサジァゾール 2a〜4aが 44〜95%の収率で得られ た。
[0053] また、下記表 2の例 18〜21に示すように、アセトンを用いた反応から 3—ァセチル — 5—メチル— 1, 2, 4—ォキサジァゾール（lb)を得た。生成物 lbの IR ^ベクトルは 、 1731, 1699および 1601cm— 1に吸収を示した。 ^HNMR^ぺクトノレ ίま δ =2.70 ( 3H, CH )に吸収を示した。 "CNMR ^ベクトルは、公知のカルボ-ル炭素とそれぞ
3
れの 1, 2, 4—ォキサジァゾール環の炭素に基づく δ =188.8, 178.5および 165
.8ppmにシグナノレを示した。
[0054] 下記表 2の例 19にみるように、アセトン（5. Ommol)およびァセトニトリル（1 ;4.5m
L)を、硝酸鉄 (III) (1. Ommol)と還流下反応させることにより、対応する 1, 2, 4一才 キサジァゾール誘導体 lbを収率 61 %で得た。
[0055] 同様にして、下記表 2の例 22〜24にみるように、これらの反応条件の下で、二トリル
2〜4から 3—ァセチルー 1, 2, 4ーォキサジァゾール 2b〜4bが 25〜62%の収率で 得られた。
[0056] その結果、種々の-トリルおよびァセトフエノンからの 3—べンゾィルー 1, 2, 4ーォ キサジァゾール誘導体 la〜4aの製造は、 3—ァセチル— 1, 2, 4—ォキサジァゾ一 ル誘導体 lb〜4bの製造の場合に比べて、より順調に進行すると考えられる。
[0057] [表 2] 表 2硝酸鉄（IE)を利用したケトンと種々の二トリルとの反応
生成物、 例 a) 二トリル ケトン モル当量 時間 ( )
収率 (%)b)
15 2 ァセ卜フエノン 5.0 20 2a (95)
16 3 ァセトフエノン 5.0 20 3a (95)
17 4 ァセ卜フエノン 5.0 22 4a (44)
18 1 アセトン 2.5 18 1b (47)
19 1 アセトン 5.0 16 1b(61)
20 1 アセトン 7.5 16 lb (50)
21 1 ァセ卜ン 10.0 14 1b (44)
22 2 アセトン 5.0 16 2b (62)
23 3 アセトン 5.0 16 3b (61)
24 4 ァセ卜ン 5.0 18 4b (25) a) 反応条件：ァセトフ：!：ノン（5. Ommol)、 二トリル 2-4(4.5mL)および
硝酸鉄「6(1^03)3(1.0剛01)を80¾で反応させた。 ァセトン（2.5~ 10. Ommol)、 二トリル 1 -4 (4.5mL)およぴ Fe (No3) 3 (1■ Ommo I )を還流下反応させた。
b) 収率は内部炭化水素標準として n-ドデカンを用いて GLC分析により、 硝酸鉄 （ΠΙ) の使用量に基づいて決定した。
[0058] (例 25〜28) <ァセトフエノンとァセトニトリルとの反応への種々の金属硝酸塩の適用 > 下記表 3に示されるように、反応機構を検討するために、ァセトフエノンおよびァセト 二トリル（1)と種々の金属硝酸塩との反応が実施された。
[0059] 下記表 3の例 25に示されるように、 CAN (IV)を使用した場合、対応する 1, 2, 4— ォキサジァゾール誘導体 laは収率 78%で得られた力 CAN (IV)を使用する方法 は、有毒金属セリウムを含む廃棄物が発生するので、環境汚染の点から好ましくない
[0060] しかしながら、下記表 3の例 26〜28に示されるように、 NaNO 、 Mg (NO )および
3 3 2
NH NOを用いる方法では反応は進行しな力つた。
4 3
[0061] 先頃、本発明者は、 CAN (IV)がケトン類のエノールイ匕を促進することを報告した。
その報告から、下記に示す反応機構を提案した。この反応機構によれば、ケトン類の エノールイ匕は、 Fe (NO )または CAN (IV)により促進され、その後、ケトン類は-トロ
3 3
化された。二トリルオキサイドの形成は、酸触媒により、 a—ニトロケトンの脱水素化を 生じ、 3—べンゾィルーおよび 3—ァセチルー 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体が 1 , 3—双極環化付カ卩により得られた。それ故、生成物の収率は、二トリルオキサイドの 安定性ならびに 1, 3—双極環化付加における-トリルの反応性に依存した。
[0062] 結論として、非毒性でかつ低費用の硝酸鉄 (III)を利用するこの発明の方法は、 3 一べンゾィルーおよび 3—ァセチルー 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体の製造の ために簡便であり、高収率であり、かつ有毒な廃棄物が発生しない。
[0063] [化 5]
R
Figure imgf000014_0001
Fe3+, Ce4+
H+. N03—
Figure imgf000014_0002
反応機構
[0064] [表 3] 表 3 種々の金属硝酸塩の適用
例 a) b)
金属硝酸塩 時間 (h) 生成物 (W1
25 CAN (17) 18 1a (78)
26 NaN03 30 反応なし
27 Mg(N03)2 30 反応なし
28 30 反応なし
a) 反応条件：ァセトフエノン（5.0mmol)、 ァセトニトリル（1 ； 4.5mL)および 金属硝酸塩（1.0隱 ol)を 80°Cで反応させた。
b) 収率は内部炭化水素標準として n-ドデカンを用いて GLC分析によリ、 硝酸鉄 （Π) の使用量に基づいて決定した。
[0065] 次に、この発明において用いられた製造方法ならびに得られた生成物 la 4aおよ び生成物 lb 4bのスペクトルデータを示す。
[0066] <製造方法 1>
<ァセトニトリル（1)およびァセトフエノンと硝酸鉄 (III)との反応 >
ァセトニトリル（1;4.5mL)、ァセトフエノン（0.6008g 5. Ommol)および硝酸鉄（ III) (0.4040g 1. Ommol)の混合液を 80°Cにおいて 18時間攪拌しながら反応さ せる。反応終了後、反応混合液を濾過し、反応混合液を酢酸ェチル（50ml)にて抽 出した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2X2. OmL)、飽和食塩水（2X2. OmL)、蒸留水（2 X 2. OmL)の順で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧蒸留にて残留ァセトフヱノンを除去し減圧下濃縮した。得られた淡黄色の油状 物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。へキサン 酢酸ェチル（4: 1)によって単 離を行った結果、 3 べンゾィルー 5—メチルー 1, 2, 4ーォキサジァゾール（la)の 淡黄色油状物 (0. 1504g)を得た。
<スペクトルデータ 1 >
3 べンゾィルー 5—メチルー 1, 2, 4ーォキサジァゾール（la)：淡黄色油状物 IR(NaCl) :1713, 1681, 1581cm"1.
'HNMRCCDCI)： δ =8. 25-8. 27 (m, 2H), 7. 50— 7. 68 (m, 3H), 2. 71(
3
s, 3H) .
13CNMR(CDC1) : δ =182.5, 177.3, 165.4, 134.7, 134.3, 130.3, 12
3
8.4, 12.0.
HRMS： m/z [M] calcd for C HNO :188.0586 ;found[M]+: 188.0583
10 8 2 2
3 べンゾィルー 5 ェチルー 1, 2, 4ーォキサジァゾール（2a)：淡黄色油状物 IR(NaCl) :1711, 1679, 1577cm"1.
'HNMRCCDCI)： δ =8. 25-8. 30 (m, 2H), 7.46— 7. 61 (m, 3H), 3. 06 (
3
q, J = 7.68Hz, 2H) , 1.49(t, J = 7.68Hz, 3H) .
13CNMR(CDC1) : δ =183.0, 165.6, 154.3, 135.3, 134.6, 130.6, 12
3
8.7, 20.3, 10.7.
HRMS： m/z [M] calcd for C H N O :202.0742;found[M]+: 202.0749
11 10 2 2
3 べンゾィルー 5 プロピル 1, 2, 4ーォキサジァゾール（3a)：淡黄色油状物 IR(NaCl) :1712, 1679, 1580cm"1.
'HNMRCCDCI)： δ =8. 28-8. 33 (m, 2H), 7.46— 7. 62 (m, 3H), 3. 01 (
3
t, J = 7.56Hz, 2H), 1.90—1.99 (m, 2H), 1.07(t, J = 7.56Hz, 3H) . 13CNMR(CDC1 )： δ =183.0, 171.3, 165.6, 135.1, 134.6, 130.6, 12
3
8.7, 28.4, 20.1, 13.6.
HRMS： m/z [M] calcd for C H N O :216.0899;found[M]+:216.0898
3 べンゾィルー 5 イソプロピル 1, 2, 4ーォキサジァゾール（4a)：淡黄色油状 物
IR(NaCl) :1711, 1677, 1569 cm"1.
'HNMRCCDCI) : δ =8. 27-8. 30 (m, 2H), 7.46— 7. 61 (m, 3H), 3. 34
3
-3.41 (m, 1H), 1.50(d, J = 6.83Hz, 6H) .
13CNMR(CDC1 )： δ =183.1, 171. 1, 165.5, 135.2, 134.5, 130.6, 12
3
8.7, 27.6, 20.1.
HRMS： m/z [M] calcd for C H N O :216.0899;found[M]+:216.0892
12 12 2 2
[0068] <製造方法 2>
<ァセトニトリル（1)およびアセトンと硝酸鉄 (III)との反応 >
ァセトニトリル（1 ;4.5mL)、アセトン（0.2904g、 5. Ommol)および硝酸鉄（III) (0 .4040g、 1. Ommol)の混合液を還流下 16時間攪拌しながら反応させる。反応終 了後、反応混合液を濾過し、反応混合液を酢酸ェチル（50ml)にて抽出した。その 後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2X2. OmL)、飽和食塩水（2X2. OmL)、蒸 留水（2X2. OmL)の順で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留 にて残留アセトンを除去し減圧下濃縮した。得られた淡黄色の油状物をシリカゲルク 口マトグラフィ一にかけた。へキサン 酢酸ェチル (4: 1)によって単離を行った結果、 3 ァセチルー 5—メチルー 1, 2, 4ーォキサジァゾール（lb)の淡黄色油状物（0.0 504g)を得た。
[0069] <スペクトルデータ 2 >
3 ァセチルー 5—メチルー 1, 2, 4ーォキサジァゾール（lb)：淡黄色油状物 IR(NaCl) :1731, 1699, 1601cm—1.
'HNMRCCDCI)： δ =2. 70 (s, 6H).
3
13CNMR(CDC1 )： δ =188.8, 178.5, 165.8, 27.8, 12.4.
3
HRMS： m/z [M] calcd for CHNO :126.0429 ; found [M]+: 126.0433
5 6 2 2
3 ァセチルー 5 ェチル 7—1, 2, 4ーォキサジァゾール（2b)：淡黄色油状物 IR(NaCl) :1738, 1688, 1599cm"1. HNMR(CDCl) : δ =3.02(q, J = 7.56Hz, 2H) , 2.70 (s, 3H) , 1.45 (t, J
3
=7.56Hz, 3H).
13CNMR(CDC1) : δ =189.1, 182.7, 165.7, 27.8, 20.3, 10.6.
3
HRMS： m/z [M] calcd for CHNO :140.0586 ;found[M]+: 140.0587
6 8 2 2
3 ァセチルー 5 プロピル 1, 2, 4ーォキサジァゾール（3b)：淡黄色油状物 IR(NaCl) :1733, 1691, 1589cm"1.
'HNMRCCDCI)： δ =2.96(t, J = 7.44Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.86— 1.
3
95 (m, 2H), 1.04 t, J = 7.44Hz, 3H) .
13CNMR(CDC1 )： δ =189.0, 181.7, 165.8, 28.4, 27.9, 20.1, 13.6.
3
HRMS： m/z [M] calcd for CH NO :154.0742:found[M]+: 154.0733
7 10 2 2
3 ァセチルー 5 イソプロピル 1, 2, 4ーォキサジァゾール（4b)：淡黄色油状物 IR(NaCl) :1732, 1694, 1593 cm"1.
'HNMRCCDCI)： δ =3. 28-3. 35 (m, 1H), 2. 70 (s, 3H), 1. 45(d, J = 6
3
.83Hz, 6H) .
13CNMR(CDC1) : δ =189.1, 185.7, 165.8, 27.9, 27.6, 20.1.
3
HRMS： m/z [M] calcd for CH NO :154.0742;found[M]+: 154.0733
7 10 2 2
産業上の利用可能性
[0070] この発明の 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体は、 βアドレナリン受容体作動薬、
3
ムスカリン作動薬、セロトニン拮抗薬や非ステロイド系抗炎症薬としての薬理作用が 期待される。
[0071] 製造方法において用いる硝酸鉄 (III)は安価で環境に順応した金属であり、処理も しゃすい優れた試薬であることから、環境にやさしい方法により、 1, 2, 4—ォキサジ ァゾール誘導体が得られる。
[0072] また、 1段階で 1, 2, 4—ォキサジァゾール環の合成ができる。さらに、アセトンより ァセトフエノンを用いた場合にはより高収率で目的化合物を得ることができる。さらに
、廃棄物処理なぐ高収率で目的化合物を得ることができる。

Claims

請求の範囲
式 (2)
[化 6]
R2C=N ( 2 )
[式中、 R2は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基を示す。 ]で表さ れる-トリルとアセトンまたはァセトフエノンとを、硝酸鉄 (III)の存在下で反応させるこ とを特徴とする、
式 (1)
[化 7]
Figure imgf000018_0001
[式中、 R1はメチル基またはフエ-ル基を示す。 R2は置換基を有してもよい直鎖状ま たは分岐状のアルキル基を示す。 ]で表される 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体の 製造方法。
[2] 前記-トリルカ ァセトニトリル、プロピオ-トリルまたはプチ口-トリルであることを特徴 とする請求項 1に記載される 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体の製造方法。
[3] 前記 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体が、 3 ァセチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾ ール誘導体または 3 べンゾィルー 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体であることを 特徴とする請求項 1または 2に記載される 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体の製造 方法。
[4] 前記 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体力 3 ァセチルー 5—メチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾール、 3 ァセチルー 5 ェチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾール、 3 ァ セチルー 5 プロピル 1, 2, 4 ォキサジァゾール、 3 ァセチルー 5 イソプロピ ルー 1, 2, 4 ォキサジァゾール、 3 べンゾィルー 5—メチルー 1, 2, 4ーォキサジ ァゾール、 3 べンゾィルー 5 ェチルー 1, 2, 4 ォキサジァゾール、 3 べンゾィ ルー 5 プロピル 1, 2, 4ーォキサジァゾールまたは 3 べンゾィルー 5 イソプロ ピル 1, 2, 4ーォキサジァゾールであることを特徴とする請求項 1〜3のいずれかに 記載される 1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体の製造方法。
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