CN110143911B - 一种N-(吲哚-N-甲酰基)-α-氨基酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents

一种N-(吲哚-N-甲酰基)-α-氨基酰胺衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑(吲哚‑N‑甲酰基)‑α‑氨基酰胺衍生物的制备方法，其包括如下步骤：N‑吲哚甲酸类化合物、醛类化合物、伯胺类化合物以及异腈类化合物在溶剂中发生四组分反应；或N‑吲哚甲酸类化合物、环状亚胺类化合物以及异腈类化合物在溶剂中发生三组分反应。反应完成后，经后处理得到所述的N‑(吲哚‑N‑甲酰基)‑α‑氨基酰胺衍生物；该制备方法以吲哚类化合物作为经典Ugi反应的潜在组分，在温和的条件下实现了吲哚骨架和α‑氨基酰胺的快速连接，反应高效简洁快速，收率较高，对于有机合成和药物化学具有深远意义。

Description

一种N-(吲哚-N-甲酰基)-α-氨基酰胺衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种N-(吲哚-N-甲酰基)-α-氨基酰胺衍生物的制备方法。
背景技术
吲哚母核是天然产物与药物化学中的一种优势骨架，含吲哚母核的化合物往往是具有生物活性或药用价值的重要的化合物。Ugi反应是有机合成中经典的多组分反应，该反应成功将羧酸、羰基化合物、伯胺类化合物以及异腈类化合物于一锅法中高效地合成α-氨基酰胺，是非天然氨基酸衍生物合成的重要方法((a)Ugi,I.；Meyr,R.；Fetzer,U.；Steinbrückner,C.Angew.Chem.1959,71,386.(b)Ugi,I.；Steinbrückner,C.Angew.Chem.1960,72,267.(c)Ugi,I.Angew.Chem.,Int.Edit.1962,1,8.)，经典的Ugi反应式如下所示：
Figure BDA0002096388430000011
Ugi反应已经发展了六十多年，也出现了许多的新型Ugi反应。值得一提的是不对称Ugi反应也已经被开发(Science 2018,361,1087)。而使用吲哚作为Ugi反应的潜在组分，通过二氧化碳在其1号位的氮原子上引入羧基，进而与醛类化合物，伯胺类化合物及异腈类化合物发生Ugi反应得到吲哚骨架和α-氨基酰胺的通过羰基连接的产物却未见报道。
发明内容
本发明提供了一种N-(吲哚-N-甲酰基)-α-氨基酰胺衍生物的制备方法，该制备方法能够将吲哚甲酸类化合物，醛类化合物，伯胺类化合物和异腈类化合物通过一锅法高效快速地实现吲哚骨架和α-氨基酰胺的连接，得到N-(吲哚-N-甲酰基)-α-氨基酰胺衍生物。
一种N-(吲哚-N-甲酰基)-α-氨基酰胺衍生物的制备方法，包括如下步骤：N-吲哚甲酸类化合物、醛类化合物、伯胺类化合物以及异腈类化合物在溶剂中发生四组分反应；或N-吲哚甲酸类化合物、环状亚胺类化合物以及异腈类化合物在溶剂中发生三组分反应。反应完成后，经后处理得到所述的N-(吲哚-N-甲酰基)-α-氨基酰胺衍生物。
所述的N-吲哚甲酸类化合物的结构如式(Ⅲ)所示：
Figure BDA0002096388430000021
所述的醛类化合物结构如式(IV)所示：
Figure BDA0002096388430000022
所述的伯胺类化合物的结构如式(V)所示：
R4-NH2 (V)；
所述的异腈类化合物结构如式(VI)所示：
Figure BDA0002096388430000023
所述的环状亚胺类化合物的结构如式(VII)所示：
Figure BDA0002096388430000024
所述的衍生物的结构如式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示：
Figure BDA0002096388430000025
Figure BDA0002096388430000031
式(Ⅰ)～式(VII)中，R1、R2独立地为氢、烷基(优选为C1～C5烷基)、羟基取代的烷基、氨基取代的烷基、苄氧基、烷氧基(优选为C1～C5烷氧基)、硝基或卤素。
R3、R4为带各种取代基的苯基、芳杂环基团、烯基和烷基(优选为C1～C5烷基)。
R5为带各种取代基的烷基和芳基。
式(VII)中，环状亚胺结构为三元环及以上的各种环状亚胺结构。
式(Ⅱ)中，环状结构为三元环及以上的各种环状结构。
本发明中，对吲哚类化合物通过与二氧化碳进行简单的反应在N原子上引入羧基，得到了N-吲哚甲酸类化合物，然后与醛类化合物、伯胺类化合物、异腈类化合物在溶剂中进行四组分反应；或者使用环状亚胺代替醛类化合物和伯胺类化合物，进行三组分反应得到吲哚骨架和α-氨基酰胺通过羰基连接的产物。本反应条件温和，收率优良。将吲哚骨架和Ugi反应很好的结合，快速高效地合成N-(吲哚-N-甲酰基)-α-氨基酰胺衍生物。
所述的N-吲哚甲酸类化合物可以通过现有的合成方法制备，具体可参见文献(Org.Lett,2014,16,3560-3563)。
作为优选，所述的N-吲哚羧酸与醛类化合物、胺类化合物及异腈类化合物的摩尔比为1:1.2:1.2:1.2，后面三种组分过量保证反应比较彻底。
作为优选，所述的溶剂为乙腈、水、甲醇、乙醇、二氯甲烷和THF中的一种或混合溶剂。作为进一步的优选，反应溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，体积比例为1：2。
作为优选，所述的反应温度为-20-25℃，温度过高会导致吲哚-N-甲酸分解，温度过低会导致反应转化率过低。作为进一步的优选，反应温度为0℃。
本发明中，反应的时间可以通过薄层层析(TLC)进行监测，一般进行24小时后，反应比较彻底。
本发明提供了一条快速将吲哚骨架与α-氨基酰胺连接的合成方法，在有机合成和药物化学领域具有很大的应用潜力，该合成方法未见报道。
附图说明
图1为实施例1所制得的产物的1H NMR谱图。
图2为实施例1所制得的产物的13C NMR谱图。
图3为实施例22所制得的产物的1H NMR谱图。
图4为实施例22所制得的产物的13C NMR谱图。
具体实施方式
本发明中所用的反应物N-吲哚甲酸类化合物可以采用如下方法进行制备：
Figure BDA0002096388430000041
在三口反应瓶中称入吲哚(或取代吲哚10mmol)，抽真空，氩气置换，用注射器打入乙醚(或四氢呋喃)，放于0℃环境搅拌，滴加正丁基锂(2.5M，4.8mL)，滴完放于室温下搅拌2h，再放回0℃环境搅拌，通入二氧化碳气体，约半小时后TLC检测反应完毕，停止通二氧化碳，加入水淬灭反应。水相用浓盐酸酸化至pH＝2，用乙酸乙酯提取。干燥，蒸馏干溶剂得产品1.6g。(特别要注意的是该步产品对热不稳定，易分解，-20℃保存)。
实施例1
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、对硝基苯甲醛36mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物74mg，收率73％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000051
产物的物理性质和谱图数据如下：白色固体，熔点151–153℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.13–8.07(m,2H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.35–7.24(m,6H),7.21–7.09(m,4H),7.04–6.93(m,3H),6.84(d,J＝3.6Hz,1H),6.25(d,J＝3.6Hz,1H),6.11(s,1H),4.54(d,J＝5.4Hz,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.36,154.46,147.90,141.72,141.36,137.77,136.34,130.55,129.87,129.45,128.93,127.88,127.87,127.85,127.57,126.10,124.34,123.79,123.03,120.96,114.94,107.34,68.19,44.15。ESI-MS:m/z＝505(M+H)+。谱图见图1和图2。
实施例2
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、苯甲醛26mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物63mg，收率69％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000052
产物的物理性质和谱图数据如下：白色固体，熔点141–143℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.13–8.04(m,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.40–7.36(m,2H),7.32–7.23(m,9H),7.18–7.15(m,1H),7.12–7.06(m,3H),7.06–7.00(m,2H),6.87(d,J＝3.6Hz,1H),6.50(t,J＝5.4Hz,1H),6.22(d,J＝3.6Hz,1H),6.03(s,1H),4.62–4.48(m,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.41,154.27,141.85,138.11,136.43,134.62,129.87,129.38,129.34,128.92,128.91,128.80,128.00,127.78,127.59,127.30,126.49,123.95,122.55,120.71,114.96,106.45,69.16,44.01。ESI-MS:m/z＝460(M+H)+。
实施例3
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、3-溴-4-氟苯甲醛49mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物89mg，收率80％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000061
产物的物理性质和谱图数据如下：白色固体，熔点134–136℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.34–7.23(m,7H),7.21–7.08(m,4H),7.03–6.92(m,3H),6.83(d,J＝3.6Hz,1H),6.73(t,J＝6.0Hz,1H),6.22(d,J＝3.6Hz,1H),6.00(s,1H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.80,159.19(d,J＝250.1Hz),154.38,141.06,137.90,136.36,135.23,131.98(d,J＝3.6Hz),130.71(d,J＝7.4Hz),129.57,129.35,128.87,128.13,127.80,127.72,126.29,124.14,122.79,120.84,116.64(d,J＝22.5Hz),114.92,109.35(d,J＝21.2Hz),106.86,67.20,44.02。ESI-MS:m/z＝556(M+H)+。
实施例4
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、2-萘甲醛37mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物83mg，收率82％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000062
产物的物理性质和谱图数据如下：浅黄色固体，熔点152–154℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.80–7.69(m,3H),7.52–7.40(m,4H),7.31–7.20(m,6H),7.18–7.13(m,1H),7.08–6.99(m,5H),6.89(d,J＝3.6Hz,1H),6.61(t,J＝5.2Hz,1H),6.27–6.15(m,2H),4.60–4.49(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.46,154.35,141.71,138.11,136.41,133.18,133.15,132.01,129.64,129.35,128.76,128.63,128.30,128.04,127.78,127.73,127.54,127.31,126.90,126.61,126.50,123.95,122.55,120.71,114.94,106.47,69.02,43.97。ESI-MS:m/z＝510(M+H)+。
实施例5
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、2-氯吡啶-2-甲醛34mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物79mg，收率80％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000071
产物的物理性质和谱图数据如下：黄色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(dd,J1＝4.8Hz,J2＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(dd,J1＝7.6Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.22(m,6H),7.19–7.14(m,1H),7.13–7.04(m,7H),6.81(d,J＝3.6Hz,1H),6.49(s,1H),6.21(d,J＝3.6Hz,1H),4.61–4.47(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.35,154.25,152.18,149.93,141.08,140.39,137.66,136.32,129.43,129.39,129.34,128.82,128.02,127.83,127.76,127.71,126.37,124.08,122.74,122.53,120.81,114.79,106.82,64.25,44.06。ESI-MS:m/z＝495(M+H)+。
实施例6
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、N-Boc-吲哚-3-甲醛59mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物109mg，收率91％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000081
产物的物理性质和谱图数据如下：浅色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.12–8.05(m,1H),7.77(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.35–7.15(m,9H),7.08–7.01(m,3H),6.97–6.85(m,3H),6.80(d,J＝3.6Hz,1H),6.48(s,1H),6.19(d,J＝3.6Hz,1H),4.56(dd,J1＝15.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.51(dd,J1＝15.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),1.62(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.62,154.64,149.43,141.01,138.07,136.41,135.20,129.54,129.33,129.24,128.79,127.90,127.87,127.62,127.60,127.52,126.47,125.07,123.98,123.24,122.57,120.75,118.83,115.55,114.84,113.92,106.50,84.33,59.58,43.96,28.25。ESI-MS:m/z＝599(M+H)+。
实施例7
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、呋喃-2-甲醛23mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物64mg，收率71％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000082
产物的物理性质和谱图数据如下：白色固体，熔点1600–162℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝0.8Hz,1H),7.35–7.24(m,6H),7.20–7.09(m,4H),7.02–6.94(m,2H),6.81(d,J＝3.6Hz,1H),6.78(t,J＝5.6Hz,1H),6.54(d,J＝3.2Hz,1H),6.35–6.30(m,1H),6.21(d,J＝3.6Hz,1H),6.13(s,1H),4.55(d,J＝5.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.21,154.01,147.93,143.16,141.51,137.99,136.37,129.46,129.34,128.84,127.82,127.65,127.50,127.47,126.47,124.01,122.61,120.73,114.93,112.51,111.16,106.54,62.22,44.01。ESI-MS:m/z＝450(M+H)+。
实施例8
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、噻吩-2-甲醛27mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物67mg，收率72％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000091
产物的物理性质和谱图数据如下：黄色固体，熔点135–137℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.35–7.22(m,7H),7.20–7.08(m,5H),7.06–7.00(m,2H),6.93(dd,J1＝5.2Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.84(d,J＝3.6Hz,1H),6.61(t,J＝5.6Hz,1H),6.22(d,J＝3.6Hz,1H),6.08(s,1H),4.54(d,J＝5.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.22,153.83,142.08,137.99,136.43,136.34,130.27,129.65,129.33,128.79,128.31,127.75,127.58,127.50,127.27,126.77,126.45,123.98,122.58,120.71,114.95,106.52,65.11,44.05。ESI-MS:m/z＝466(M+H)+。
实施例9
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、肉桂醛32mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物57mg，收率59％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000092
产物的物理性质和谱图数据如下：黄色油状物；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.40–7.37(m,2H),7.35–7.22(m,11H),7.20–7.15(m,4H),6.84(d,J＝3.6Hz,1H),6.75–6.71(m,2H),6.69(t,J＝5.4Hz,1H),6.23(d,J＝3.6Hz,1H),5.29(dd,J1＝5.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),4.57(dd,J1＝15.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.52(dd,J1＝15.0Hz,J2＝6.0Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.98,153.72,142.46,138.17,137.74,136.37,135.70,129.87,129.38,128.87,128.87,128.83,127.90,127.65,127.47,127.26,127.05,126.48,123.98,122.56,122.42,120.75,114.90,106.48,68.49,44.01。ESI-MS:m/z＝486(M+H)+。
实施例10
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、二氢肉桂醛33mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物57mg，收率59％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000101
产物的物理性质和谱图数据如下：白色固体，熔点130–132℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(dd,J1＝8.4Hz,J2＝0.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(t,J＝5.4Hz,1H),7.33–7.24(m,8H),7.22–7.14(m,7H),6.95–6.90(m,2H),6.73(d,J＝3.6Hz,1H),6.22(dd,J1＝3.6Hz,J2＝0.6Hz,1H),5.00(t,J＝7.8Hz,1H),4.53(dd,J1＝14.4Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.44(dd,J1＝14.4Hz,J2＝6.0Hz,1H),2.83–2.72(m,2H),2.42–2.32(m,1H),2.27–2.17(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.24,155.04,140.75,140.71,138.33,136.36,129.79,129.38,128.85,128.70,128.62,127.95,127.72,127.63,127.31,126.40,126.17,124.19,122.79,120.90,114.72,106.88,62.84,43.74,32.84,31.05。ESI-MS:m/z＝488(M+H)+。
实施例11
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、对硝基苯甲醛36mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入3-甲基苯胺26mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物86mg，收率83％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000111
产物的物理性质和谱图数据如下：浅黄色固体，熔点130–132℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝9.0Hz,2H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,2H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.34–7.25(m,6H),7.21–7.17(m,1H),7.11(t,J＝5.4Hz,1H),7.04–7.00(m,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.92–6.83(m,2H),6.74(d,J＝7.8Hz,1H),6.26(d,J＝3.6Hz,1H),6.04(s,1H),4.61–4.50(m,2H),2.17(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.41,154.35,147.85,141.88,141.56,140.16,137.83,136.41,130.29,129.68,129.50,128.92,128.72,127.87,127.82,127.71,126.15,124.44,124.32,123.77,123.03,120.92,115.07,107.38,68.92,44.11,21.40。ESI-MS:m/z＝519(M+H)+。
实施例12
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、对硝基苯甲醛36mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入4-丁基苯胺36mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物103mg，收率92％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000112
产物的物理性质和谱图数据如下：黄色固体，熔点128–130℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.4Hz,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.23(m,6H),7.20–7.15(m,1H),7.09(t,J＝5.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝3.6Hz,1H),6.23(d,J＝3.6Hz,1H),6.08(s,1H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),2.47(t,J＝7.8Hz,2H),1.51–1.43(m,2H),1.26–1.18(m,2H),0.87(t,J＝7.8Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.54,154.47,147.78,142.86,141.78,138.67,137.83,136.38,130.59,129.70,129.39,128.85,127.82,127.75,127.49,126.20,124.20,123.61,122.90,120.87,114.95,107.06,68.07,44.04,35.02,33.20,22.18,13.95。ESI-MS:m/z＝561(M+H)+。
实施例13
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、对硝基苯甲醛36mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苄胺26mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物63mg，收率61％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000121
产物的物理性质和谱图数据如下：白色固体，熔点110–112℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,2H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝3.6Hz,1H),7.35–7.16(m,10H),7.00–6.94(m,2H),6.58(d,J＝3.6Hz,1H),6.50(t,J＝5.4Hz,1H),5.36(s,1H),4.86(d,J＝16.2Hz,1H),4.50(d,J＝16.2Hz,1H),4.43(dd,J1＝14.4Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.38(dd,J1＝14.4Hz,J2＝6.0Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.18,156.36,148.03,142.02,137.49,135.62,135.60,130.15,130.00,128.95,128.89,128.09,127.84,127.36,125.61,124.47,124.02,122.78,121.35,113.90,107.72,65.70,53.78,44.09。ESI-MS:m/z＝519(M+H)+。
实施例14
在干燥的二口反应瓶中称入4-苄氧基-N-吲哚甲酸54mg(0.2mmol)、对硝基苯甲醛36mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物72mg，收率59％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000131
产物的物理性质和谱图数据如下：棕色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝7.2Hz,2H),7.37–7.22(m,8H),7.19–7.09(m,4H),7.06(t,J＝5.6Hz,1H),7.00–6.92(m,2H),6.73(d,J＝3.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.41(d,J＝3.6Hz,1H),6.10(s,1H),5.13(s,2H),4.50(d,J＝5.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.44,154.55,152.15,147.77,141.58,141.07,137.81,137.69,137.13,130.61,129.74,128.85,128.60,127.98,127.81,127.73,127.41,125.15,124.69,123.64,120.05,108.14,104.58,104.45,70.06,67.79,44.02。ESI-MS:m/z＝611(M+H)+。
实施例15
在干燥的二口反应瓶中称入5-甲氧基-N-吲哚甲酸38mg(0.2mmol)、对硝基苯甲醛36mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物69mg，收率65％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000132
产物的物理性质和谱图数据如下：黄色固体，熔点123–125℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.34–7.22(m,5H),7.19–7.11(m,3H),7.06(t,J＝5.6Hz,1H),7.01–6.94(m,2H),6.93–6.85(m,2H),6.80(d,J＝3.6Hz,1H),6.18(d,J＝3.6Hz,1H),6.10(s,1H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H),3.80(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.44,156.17,154.36,147.81,141.76,141.47,137.78,131.01,130.48,130.25,129.86,128.89,127.84,127.80,127.49,126.73,123.73,115.75,113.33,107.28,103.26,68.14,55.76,44.08。ESI-MS:m/z＝535(M+H)+。
实施例16
在干燥的二口反应瓶中称入6-氯-N-吲哚甲酸39mg(0.2mmol)、对硝基苯甲醛36mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物81mg，收率75％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000141
产物的物理性质和谱图数据如下：浅黄色固体，熔点137–139℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12–8.02(m,3H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.37–7.23(m,6H),7.20–7.10(m,4H),7.02–6.94(m,2H),6.86(t,J＝5.6Hz,1H),6.79(d,J＝3.6Hz,1H),6.19(d,J＝3.6Hz,1H),6.11(s,1H),4.58–4.49(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.27,154.02,147.92,141.36,140.79,137.68,136.73,130.78,130.24,129.83,128.91,128.08,127.91,127.85,127.80,126.73,123.77,123.57,121.63,115.15,106.85,67.82,44.13。ESI-MS:m/z＝539(M+H)+。
实施例17
在干燥的二口反应瓶中称入3-甲基-N-吲哚甲酸35mg(0.2mmol)、对硝基苯甲醛36mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物83mg，收率80％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000151
产物的物理性质和谱图数据如下：黄色固体，熔点89–91℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.08–7.93(m,3H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.40–7.33(m,2H),7.29–7.16(m,7H),7.13–7.07(m,3H),7.02–6.94(m,2H),6.59(s,1H),6.12(s,1H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),1.96(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.64,154.46,147.62,141.90,141.35,137.86,136.57,130.41,129.65,128.74,127.71,127.60,127.56,127.46,124.26,123.53,123.02,122.68,118.89,116.50,115.02,67.89,43.89,9.45。ESI-MS:m/z＝519(M+H)+。
实施例18
在干燥的二口反应瓶中称入3-(2-叔丁基二甲硅氧基)乙基-N-吲哚甲酸64mg(0.2mmol)、对硝基苯甲醛36mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物103mg，收率78％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000152
产物的物理性质和谱图数据如下：白色固体，熔点97–99℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.8Hz,2H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.11(m,11H),7.01–6.93(m,2H),6.64(s,1H),6.10(s,1H),4.57–4.45(m,2H),3.52(t,J＝7.2Hz,2H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H),0.85(s,9H),-0.03(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.52,154.35,147.78,141.89,141.60,137.81,136.50,130.32,129.81,128.86,127.83,127.76,127.68,127.43,124.41,123.74,123.34,122.78,119.10,117.94,115.03,68.31,63.00,44.05,28.46,26.05,18.43,-5.23。ESI-MS:m/z＝663(M+H)+。
实施例19
在干燥的二口反应瓶中称入3-(2-对甲苯磺酰苄胺基)乙基-N-吲哚甲酸90mg(0.2mmol)、对硝基苯甲醛36mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物111mg，收率70％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000161
产物的物理性质和谱图数据如下：白色固体，熔点99–101℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.32–7.03(m,18H),6.99–6.90(m,3H),6.60(s,1H),6.10(s,1H),4.59–4.46(m,2H),4.26–4.12(m,2H),3.08–2.87(m,2H),2.52–2.36(m,5H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.43,154.24,147.73,143.56,141.76,141.36,137.82,136.43,136.14,130.53,129.84,129.71,129.03,128.80,128.69,128.43,127.99,127.80,127.69,127.64,127.50,127.20,124.39,123.68,123.48,122.70,118.65,117.08,114.95,68.07,52.62,47.73,44.00,24.52,21.63。ESI-MS:m/z＝792(M+H)+。
实施例20
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、对硝基苯甲醛36mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和苯基异腈26mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物54mg，收率55％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000171
产物的物理性质和谱图数据如下：白色固体，熔点179–180℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.30–7.21(m,3H),7.20–7.02(m,7H),6.84(d,J＝3.6Hz,1H),6.25(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ166.80,154.75,147.86,141.22,141.09,137.34,136.27,130.27,129.89,129.40,129.16,128.00,127.62,125.94,124.99,124.39,123.79,123.13,120.96,120.15,114.87,107.61,68.98。ESI-MS:m/z＝491(M+H)+。
实施例21
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、对硝基苯甲醛36mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苯胺24mg和甘氨酸甲酯异腈24mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物52mg，收率53％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000172
产物的物理性质和谱图数据如下：棕色油状物；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝9.0Hz,2H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.24(m,2H),7.20–7.12(m,4H),7.10–7.01(m,2H),6.87(d,J＝3.6Hz,1H),6.25(d,J＝3.6Hz,1H),6.24(s,1H),4.16(dd,J1＝18.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.11(dd,J1＝18.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),3.75(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.11,168.87,154.46,147.86,141.39,141.22,136.32,130.81,129.85,129.42,127.87,127.61,126.14,124.31,123.68,123.01,120.92,114.96,107.30,67.64,52.59,41.61。ESI-MS:m/z＝487(M+H)+。
实施例22
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、3,4-二氢异喹啉32mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物58mg，收率71％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000181
产物的物理性质和谱图数据如下：白色固体，熔点119–120℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.36–7.18(m,12H),7.00(br,1H),6.62(d,J＝3.6Hz,1H),5.71(s,1H),4.49(dd,J1＝15.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.41(dd,J1＝15.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.06–3.96(m,1H),3.87–3.78(m,1H),3.15–3.06(m,1H),2.97(dt,J1＝16.2Hz,J2＝3.6Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.10,155.11,138.06,135.87,134.38,131.13,129.63,129.33,128.84,128.26,127.78,127.66,127.62,126.89,125.76,124.03,122.32,121.15,113.69,106.64,60.34,43.94,43.43,28.68。ESI-MS:m/z＝410(M+H)+。核磁谱图见图3和图4。
实施例23
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉46mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物53mg，收率56％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000182
产物的物理性质和谱图数据如下：白色固体，熔点167–169℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.55(m,2H),7.43(br,1H),7.34–7.16(m,8H),6.69(s,1H),6.66(s,1H),6.61(d,J＝3.6Hz,1H),5.66(s,1H),4.56(dd,J1＝14.8Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.39(dd,J1＝14.8Hz,J2＝5.6Hz,1H),4.06–3.88(m,2H),3.86(s,3H),3.50(s,3H),3.10–2.98(m,1H),2.88(dt,J1＝16.0Hz,J2＝3.6Hz,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.40,155.13,148.92,148.04,138.20,135.79,129.59,128.83,127.77,127.63,126.37,125.75,124.02,122.76,122.31,121.14,113.59,111.60,110.09,106.59,59.85,56.04,55.78,43.84,43.67,28.30。ESI-MS:m/z＝470(M+H)+。
实施例24
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg(0.2mmol)、N-甲基二氢咔啉44mg(0.24mmol)，氩气球保护后注入2mL溶剂(二氯甲烷：甲醇＝1:2)，随后注入苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)可得产物53mg，收率56％。反应式如下：
Figure BDA0002096388430000191
产物的物理性质和谱图数据如下：白色固体，熔点231–232℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77–7.58(m,3H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.39–7.19(m,10H),7.16–7.11(m,1H),6.65(d,J＝3.6Hz,1H),5.88(s,1H),4.62(dd,J1＝14.8Hz,J2＝6.8Hz,1H),4.45(dd,J1＝14.8Hz,J2＝5.2Hz,1H),4.20(dd,J1＝14.0Hz,J2＝5.6Hz,1H),3.68–3.58(m,4H),3.23–3.11(m,1H),2.93(dd,J1＝15.6Hz,J2＝4.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.29,155.49,138.12,137.85,136.08,129.75,129.55,128.97,127.79,127.74,126.17,125.51,124.23,122.60,122.38,121.25,119.62,118.59,113.68,109.40,108.73,107.15,56.15,44.04,44.01,30.05,21.96。ESI-MS:m/z＝463(M+H)+。

Claims (7)

1.一种N-(吲哚-N-甲酰基)-α-氨基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg、3-溴-4-氟苯甲醛49mg，氩气球保护后注入2mL溶剂，所述溶剂由体积比为1:2的二氯甲烷和甲醇组成，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离得产物89mg，柱层析所用的洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯组成，收率80%，反应式如下：
反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.一种N-(吲哚-N-甲酰基)-α-氨基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg、2-萘甲醛37mg，氩气球保护后注入2mL溶剂，所述溶剂由体积比为1:2的二氯甲烷和甲醇组成，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离得产物83mg，柱层析所用的洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯组成，收率82%，反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
3.一种N-(吲哚-N-甲酰基)-α-氨基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg、2-氯吡啶-3-甲醛34mg，氩气球保护后注入2mL溶剂，所述溶剂由体积比为1:2的二氯甲烷和甲醇组成，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离得产物79mg，柱层析所用的洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯组成，收率80%，反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
4.一种N-(吲哚-N-甲酰基)-α-氨基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg、N-Boc-吲哚-3-甲醛59mg，氩气球保护后注入2mL溶剂，所述溶剂由体积比为1:2的二氯甲烷和甲醇组成，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离得产物109mg，柱层析所用的洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯组成，收率91%，反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
5.一种N-(吲哚-N-甲酰基)-α-氨基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg、对硝基苯甲醛36mg，氩气球保护后注入2mL溶剂，所述溶剂由体积比为1:2的二氯甲烷和甲醇组成，随后注入3-甲基苯胺26mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离得产物86mg，柱层析所用的洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯组成，收率83%，反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
6.一种N-(吲哚-N-甲酰基)-α-氨基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在干燥的二口反应瓶中称入N-吲哚甲酸33mg、对硝基苯甲醛36mg，氩气球保护后注入2mL溶剂，所述溶剂由体积比为1:2的二氯甲烷和甲醇组成，随后注入4-丁基苯胺36mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离得产物103mg，柱层析所用的洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯组成，收率92%，反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
7.一种N-(吲哚-N-甲酰基)-α-氨基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在干燥的二口反应瓶中称入3-甲基-N-吲哚甲酸35mg、对硝基苯甲醛36mg，氩气球保护后注入2mL溶剂，所述溶剂由体积比为1:2的二氯甲烷和甲醇组成，随后注入苯胺24mg和苄基异腈28mg，反应于冰水浴下搅拌24小时，TLC检测反应转化完全，加入硅胶拌样后柱层析分离得产物83mg，柱层析所用的洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯组成，收率80%，反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
。
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