WO2004108722A1 - Derives polycycliques ortho-condenses de l'aminopyrrole a substituant electroattracteur, chimiotheques combinatoires desdits derives et leur procede d'obtention - Google Patents

Derives polycycliques ortho-condenses de l'aminopyrrole a substituant electroattracteur, chimiotheques combinatoires desdits derives et leur procede d'obtention Download PDF

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WO2004108722A1
WO2004108722A1 PCT/EP2004/051077 EP2004051077W WO2004108722A1 WO 2004108722 A1 WO2004108722 A1 WO 2004108722A1 EP 2004051077 W EP2004051077 W EP 2004051077W WO 2004108722 A1 WO2004108722 A1 WO 2004108722A1
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WO
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pyrrolo
radicals
derivatives
formula
pyrrole
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/051077
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Inventor
Karim Bedjeguelal
Hugues Bienayme
Philippe Schmitt
Serge Grisoni
Original Assignee
Pierre Fabre Urologie
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates generally to ortho-condensed derivatives of pyrrole comprising an electron-withdrawing substituent and a substituted amino residue, situated respectively on the carbon atoms in position ⁇ and ⁇ ′ with respect to the intracyclic nitrogen atom of the pyrrole cycle, a combinatorial chemical library of said derivatives and a process for obtaining these derivatives from a heterocyclic nitrogen compound comprising on one of the intracyclic carbon atoms in ⁇ of the intracyclic nitrogen atom an activated methylene residue by an electron-withdrawing functional group.
  • the industry is constantly looking for products with new or improved activities for known uses. In particular, it faces a pressing need for compounds with new or improved properties in the fields of human or animal health and phytosanitary products. Satisfying this need involves preparing and testing the properties of a large number of known or new products. The preparation of these products piecemeal and the determination of their activity by screening results in a loss of time. considerable; in order to overcome this drawback, use is made of combinatorial chemistry which makes it possible to prepare at the same time a very high number of compounds which are distinguished from each other by their structure and / or the presence of substituents or functional groups capable of leading to properties new or improved.
  • the present invention specifically proposes to make available to the industry collections of molecules derived from aminopyrrole for the determination of their application properties in various fields, and in particular for the detection of their pharmacological and phytosanitary properties.
  • a first object of the present invention resides in new ortho-condensed derivatives of the aminopyrrole with an electron-withdrawing residue.
  • a second object of the present invention resides in combinatorial chemical libraries comprising at least 5 different ortho-condensed polycyclic derivatives of aminopyrrole with electron-withdrawing residue.
  • chemical library is meant, within the meaning of the present invention, a collection of at least 5 and preferably at least 10 different ortho-condensed derivatives of raminopyrrole with electron-withdrawing residue, alone or in mixture with one another or with d 'other compounds and obtained from different combinations of two or more starting compounds.
  • the number of pyrrole derivatives present in the chemical library is not critical and can be between wide limits; thus, the collection can include between 5 and 1,000,000 different pyrrole derivatives.
  • the chemical library may however include one or more copies of the same derivative or of several of the pyrrole derivatives.
  • each of the compounds is present in sufficient quantities to allow their identification by means well known to those skilled in the art and, where appropriate, the separation and / or determination of application properties such as chemical activity. or pharmacological. These quantities vary according to the nature of the derivatives; generally they can be of the order of at least 1 micromole. Although the purity of the products present in the chemical library can vary within significant limits, it is preferable that the pyrrole derivatives constitute at least 50% of each copy.
  • a third object of the present invention resides in a process for obtaining ortho-condensed polycyclic derivatives of aminopyrrole with an electron-withdrawing residue by reaction of heterocyclic compounds comprising at least one atom of intracyclic nitrogen and, on one of the atoms of intracyclic carbon at ⁇ of the nitrogen atom, a methylene group activated by an electron-withdrawing residue, with an aldehyde and an isonitrile. More specifically, a first object of the present invention resides in ortho-condensed polycyclic derivatives of raminopyrrole of general formula:
  • - RO represents an oc, ⁇ - divalent residue consisting of a chain of 3 to 4 atoms which may be carbon atoms or heteroatoms taken from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, the remainder RO forming, with the carbon atom and the nitrogen atom of the pyrrole ring to which it is attached, a nitrogen heterocyclic comprising from 5 to 6 infra-cyclic atoms of which at least one is a carbon atom and one at least and four at more are hetero atoms.
  • - RI represents an electron-withdrawing residue chosen from the nitrile, ester, carboxyl, carboxamide, ketone, sulfonyl, sulfonamide, phosphonate or aromatic radicals functions.
  • R2 and R3 identical or different, represent linear or branched or cyclic hydrocarbon radicals containing from 1 to 20 carbon atoms optionally separated by one or more heteroatoms, said R2 and R3 radicals being able to be substituted by halogen atoms and / or functional groups.
  • a “lower alkyl radical” will denote a radical containing from 1 to 4 carbon atoms; in the same way, the term “lower alkoxy radical”, “lower haloalkyl radical”, “lower alkoxycarbonyl radical”, “lower alkylcarbonyloxy radical”, “lower alkylcarbonylamino radical” will be used, “lower alkylthio radical” radicals containing from 1 to 4 carbon atoms in their alkyl residue.
  • RO represents: i) residues ⁇ , ⁇ - divalent of general formulas:
  • R4, R5, R6 and R7 which are identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, a functional group or hydrocarbon radicals containing from 1 to 20, preferably 1 to 10, carbon atoms, optionally substituted by halogen atoms and or functional groups and optionally separated by one or more heteroatoms from the group formed by nitrogen, oxygen and sulfur. More specifically, the symbols R4 to R7 can represent:
  • - functional groups such as the groups: hydroxyl; ether; thioether; ester; amino; nitro; sulfonyl; sulfonamido; carboxyl; carboxamide; - alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, aryl, R4 and R5, R5 and R6 and R6 and R7 hydrocarbon radicals which can form together and with the intracyclic carbon atoms which carry them, an aliphatic ring or an aromatic hydrocarbon ring or a ring heteroaromatic.
  • R4 to R7 represent:
  • - alkyls containing from 1 to 20 carbon atoms and preferably from 1 to 10, optionally substituted by one or more halogen atoms from the group of chlorine, fluorine and bromine; examples of such residues that may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyles, hexyls, chloromethyl, dichloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl radicals;
  • - cycloalkyls comprising from 3 to 6 intra-cyclic carbon atoms such as the cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl radicals;
  • alkenyls comprising from 2 to 20 and preferably from 2 to 10 carbon atoms such as the ethylenyl, propylene-1 yl, propylene-2 yl radicals;
  • - cycloalkenyls comprising from 5 to 20 and, preferably from 5 to 10 carbon atoms such as the cyclopentènyles, cyclohexènyles radicals; - aryls comprising one or more ortho- or ortho- and peri-condensed benzene rings, optionally substituted by one or more halogen atoms such as those mentioned above and / or one or more lower alkyl radicals and / or by a one or more lower alkyloxy radicals and / or by one or more lower haloalkyl radicals.
  • aryl radicals examples include phenyl, toluyl, xylyl or naphthyl, 2-chlorophenyl radicals; brom-3 phenyl; 4-fluoro phenyl; methoxy -2 phenyl, 4-methoxy phenyl, trifluoromethyl-3 phenyl, trichlotomethyl-2 phenyl.
  • functional groups such as remains:
  • alkoxy comprising from 1 to 20, and preferably from 1 to 10 carbon atoms in the alkyl residue such as the methoxy, ethoxy, propoxy radicals;
  • alkoxycarbonyl comprising from 1 to 20 and, preferably, from 1 to 10 carbon atoms in the alkyl residue, such as the methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl radicals; alkylcarbonyloxy comprising from 1 to 20 and preferably from 1 to 10 carbon atoms in the alkyl radical, such as the acetoxy, ethylcarbonyloxy radicals; alkylcarbonylamino (alkyl-C (O) -NH) comprising from 1 to 20 and, preferably, from 1 to 10 carbon atoms in the alkyl residue such as the acetamido and ethylcarbonylamino radicals;
  • X represents an oxygen, sulfur or nitrogen atom substituted by a radical R8 (N-R8) where R8 represents a hydrogen atom a linear or branched hydrocarbon radical, an aromatic or non-cyclic radical comprising of 1 to 20 and preferably from 1 to 10 carbon atoms optionally separated by one or more heteroatoms, said radicals R8 being able to be substituted by one or more functional groups such as those mentioned above for R4 to R7; R4 and R5, identical or different, have the meaning given for the formulas (Ha) to (Ile). (iii) remains, ⁇ - divalent to general formulas
  • R4 has the meaning given for the formulas (lla) to (Ile) and R8 the meaning given for the formula (ni).
  • RI represents an electron-withdrawing radical chosen from the following radicals
  • R9 represents linear, branched or cyclic aromatic or non-cyclic hydrocarbon radicals containing from 1 to 20 and preferably from 1 to 10 carbon atoms optionally separated by one or more heteroatoms, optionally substituted by one or more functional groups such as those cited for R4 to R7;
  • RIO, R11, identical or different represent a hydrogen atom or hydrocarbon radicals such as those defined for R9, or can form together and with the nitrogen atom to which they are optionally attached a heterocycle comprising from 5 to 6 members and a or more heteroatoms from the group of nitrogen, oxygen and sulfur in addition to the nitrogen atom;
  • R4 and R5 identical or different have the meaning given for the formulas (Ha) to (De) and Y can be a carbon atom or a nitrogen atom.
  • R9 preferably represents, lower alkyl radicals, cycloalkyl radicals comprising from 3 to 6 carbon atoms, aryl radicals, aromatic nitrogen heterocycles;
  • RIO and RI 1 are preferably lower alkyl radicals, cycloalkyl radicals and aryl radicals;
  • R4 and R5 preferably represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical.
  • radicals R9, RIO and R11 mention may be made of: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl radicals; cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl radicals; phenyl, toluyl, xylyl radicals; pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4, picolyl radicals.
  • electron-withdrawing radicals of formulas (Via) to (Vif) include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl; aminocarbonyl, N-methylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-cyclohexylaminocarbonyl, N-phenylaminocarbonyl, N, N-diphenylaminocarbonyl, N-methyl, N-phenylaminocarbonyl; methylcarbonyl, ethylcarbonyl, benzoyl; methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, phenylsulfonyl; aminosulfonyl, N-methylaminosulfonyl, N, N-diethylaminosulf
  • R2 and R3 represent:
  • alkyl radicals containing from 1 to 20 and preferably from 1 to 10 carbon atoms optionally substituted by: one or more halogen atoms taken from the group formed by bromine, chlorine or fluorine and / or by one or more heterocyclic radicals containing at least 4 to 6 intra-cyclic atoms, at least 2 of which are carbon atoms and at least one is a heteroatom taken from the group of nitrogen, oxygen and sulfur and / or by functional groups such as the groups:
  • alkyl radicals R2 and R3 corresponding to this definition, there may be mentioned: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, t-butyl, pentyles, hexyls, heptyls , n-octyl, 2-ethyl hexyl, decyls, pentadecyls; hydroxyalkyl radicals such as the 4-hydroxy butyl radical; alkoxyalkyl radicals such as 2-methoxyethyl; the radicals methoxycarbonylmethyl; 2-methylthio ethyl; alkyl radicals substituted by a heterocyclic radical such as (morpholinyl-4 ') - 2 ethyl; (4 'morpholinyl) - 3 propyl; (benzo-T (b) pyrrolyl-3 ') - 2
  • cycloalkyl radicals comprising from 3 to 12 intracyclic carbon atoms, optionally substituted by: 1 or more halogen atoms taken from the group formed by chlorine, bromine and fluorine and / or by one or more functional groups such than those mentioned above and in particular the groups the lower aikoxy groups, the alkoxycarbonyl groups preferably comprising from 1 to 4 carbon atoms in the remainder aikoxy, the alkylcarbonyloxy groups preferably comprising from 1 to 4 carbon atoms in the rest alkyl, aryloxy groups comprising one or more ortho- or ortho- and peri-condensed benzene rings such as phenoxy, naphthyloxy, lower alkylthio groups, arylthio groups such as phenyl- or naphthylthio groups, alkyl- or arylamido groups.
  • aryl radicals comprising from 1 to 3 benzene rings optionally substituted by:
  • halogen atoms such as those mentioned above; one or more lower alkyl radicals;
  • one or more functional groups such as hydroxyl groups, lower alkyloxy, amino, lower thioethers, lower alkyloxycarbonyl, lower carbonyloxyalkyls, phenoxy optionally substituted by one or more halogen atoms and / or one or more lower haloalkyl radicals.
  • aryl radicals represented by the symbols R2 and R3 mention may be made of the radicals: phenyl, toluyles (2-methylphenyl, 4-methylphenyl), 2,6-dimethylphenyl, chlorophenyls, (2-chlorophenyl, chloro -3 phenyl, 4-chloro-phenyl, dichloro p-3,4 phenyl), fluorophenyls (2-fluoro phenyl, fluoro-4 phenyl, difluoro-3,4 phenyl, fluoro-3 phenyl, difluoro-4,5 phenyl,) , 2-trifluoromethyl-phenyl, 4-methylthio-phenyl, 2-methylthio-phenyl, p- acetamido phenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2,3,5-trimethoxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, o- 3-trifluoromethylphen
  • heterocyclic radicals aromatic or not, comprising from 5 to 6 intra-cyclic atoms, at least 2 carbon atoms and from 1 to 3 heteroatoms taken from the group of nitrogen, oxygen and sulfur, optionally substituted by one or more halogen atoms and / or lower alkyl and / or lower haloalkyl and / or phenylalkyl radicals, and optionally ortho-condensed with a benzene ring.
  • R2 and R3 residues representing such heterocyclic radicals the radicals may be mentioned: pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4, methyl-6 pyridyl-2; 4-methyl-2-pyridyl; furanyl-2, furanyl-3, fhiofuranyl-2, thiofuranyl-3, methyl-5 thiofuranyl-2, N-methylpyrrolyl-2, benzo-1 (b) pyridyl-4, benzo-1 (b) pyridyl-2, methyl -1 imidazolyl-2, phenylmethyl-1 imidazolyl-2, tetrahydromranyl-2, methyl-1 benzimidazolyl-2; pifugrazinyles. like the radicals piperazinyl-1, piperazinyl-2, methyl-4 piperazinyl-2, methyl-4 piperazinyl-3.
  • arylalkyl radicals comprising from 1 to 20 and preferably from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl residue and 1 or more mono or polyclic aryl radicals, said rings being ortho- or ortho- and peri-condensed and optionally substituted by one or more halogen atoms such as those already mentioned and / or one or more lower alkyl and / or lower halogenalkyl and / or lower aikoxy, el / or lower alkyloxycarbonyl and / or lower alkylcarbonyloxy and / or lower alkylaminocarbonyl and / or lower alkylcarbonylamino.
  • arylalkyl radicals R2 and R3 mention may be made of the radicals: phenylmethyl; 2-phenylethyl; • diphenylmethyl; 4-methoxyphenylmethyl; 3,4-dimethoxyphenylmethyl; 3,5-dimethoxy methyl; trimethoxy-2,3,5 phenylmethyl; (2 ', 3', 3 ', 5' phenyl) -2 ethyl, 4-fluoro phenylmethyl; (2-choro-phenyl) -2 ethyl; 4-fluoro phenylmethyl; 3-trifluoromethyl phenylmethyl; (4 'trifluoromethyl phenyl) -2 ethyl.
  • carbonyl radicals of formulas (VIII) to (X) mention may be made of: acetyl, benzoyl, 3-methyl benzoyl, NN-dimethylaminocarbonyl, N-phenylaminocarbonyl radicals, lower alkoxycarbonyl radicals.
  • pyrrolo [1,2-a] pyridines pyrrolo [1,2-a] pyrimidines; pyrrolo [1,2-c] pyrimidines; pyrrolo [1,2-b] pyridazines; pyrrolo [1,2-a] pyrazines; pyrrolo [1,2-a] triazine-1,3,5; pyrrolo [1,2-b] ⁇ riazine-1,3,4; pyrrolo [1,2-b] oxazoles; pyrrolo [1,2-b] benzoxazoles; pyrrolo [1,2-b] dihydro-4,5 oxazoles; pyrrolo [1,2-b] thiazoles; pyrrolo [1,2b] -4,5 dihydro thiazole; pyrrolo [1,2-b] benzothiazoles; pyrrolo [1,2-b] isoxazoles;
  • the present application also relates to the following combinatorial chemical libraries constituted by the ortho-condensed polycyclic derivatives of cyano or sulfonyl amino pyrrole of formula (I) and of which the radicals RO, R2 and R3 and the molecular mass appear in the formulas and the tables following:
  • the process for the preparation of the ortho-condensed polycyclic derivatives of pyrrole comprising an electron-withdrawing substituent and a substituted amino residue located respectively on the carbon atoms in position ⁇ and ⁇ ′ with respect to the intracyclic nitrogen atom of the pyrrole cycle which constitutes the third object of the present application consists in reacting a nitrogen heterocyclic compound comprising at least one intracyclic nitrogen atom and, on one of the intracyclic carbon atoms in ⁇ of the nitrogen atom, an activated methylene group by an electron-withdrawing residue, with an aldehyde and an isonitrile, optionally in the presence of a basic, acidic or metallic catalyst.
  • This condensation reaction can be represented by the following diagram given by way of illustration.
  • heterocyclic nitrogen-containing compounds with an activated methylene residue of formula (XX) mention may be made of: pyridine; pyrimidine; pyridazine; pyrazine; triazine-1,3,5; triazine-1,3,4; oxazole; isoxazole; imidazole; thiazole; isothiazole; pyrazole; oxadiazole-1,3,4; oxadiazole-1,2,4; 1 Oxadiazole-1,2,5; thiadiazole 1,3,4, thiadiazole-1,2,4; 1,2,4 triazole; triazole-1,3,4; thiadiazole-1,2,5; oxatriazole-1,2,3,4; oxatriazole-1,2,3,5; tetrazole-1,2,3,4; dihydro-4,5 oxazole; 4,5-dihydro thiazole; 4,5-dihydro isoxazole; dihydro-
  • cyanomethylated or sulfonylmethylated derivatives of the above-mentioned compounds such as 2-cyanomethyl pyridine can be used; 2-cyanomethylpyrimidine; 3-cyanomethyl pyrimidine; 2-cyanomethyl pyridazine; 2-cyanomethyl pyrazine; cyanomethyl-2 triazine-1,3,5; cyanomethyl-5 triazine-1,3,4; 2-cyanomethyl-oxazole; cyanometh l-3 isoxazole; 2-cyanomethyl imidazole; 4-cyanomethyl imidazole; 2-cyanomethyl thiazole; 3-cyanomethyl pyrazole; cyanomethyl-2-oxadiazole-1,3,4; 2-cyanomethyl-5-phenyl-oxadiazole-1,3,4; cyanomethyl-3 oxadiazole-1,2,4; cyanomethyl-2 thiadiazole-1,3,4; 2-cyanomethyl-4,5-dihydro-oxazole; cyano
  • heterocyclic nitrogen compounds of formula (XX) mention may be made of 2-cyanomethyl pyridine, 6-chloro-2-cyanomethyl pyridine, 6-fluoro-2-cyanomethyl pyridine, 4-phenyl-2-cyanomethyl thiazole, trifluoromethyl -4 cyanomethyl-2 thiazole, benzoylamino-4 cyanomethyl-2 thiazole, ethoxycarbonyl-4 cyanomethyl-2 thiazole, cyanomethyl-2 benzothiazole, phenylsulfonyl-2 pyrimidine; 4-phenylmethyl-4,5-dihydro-oxazole; benzoylamino-3 thiadiazole-1,2,4.
  • heterocyclic nitrogen compounds with activated methylene starting material of formula (XX) are products well known to those skilled in the art which can be prepared by various methods described in the literature.
  • the pyridine derivatives with cyanomethyl group used as starting materials for the preparation of 4-cyano-6-amino-pyrrolo [2-a] pyridines can be prepared by the method described by RT SKERJ et al Synlett 2000, N ° 10 , 1488 - 1490, (the teaching of which is incorporated by reference in the present application), by reaction of a -halo pyridine (for example a c -bromo or chloro pyridine) with acetonitrile in the presence of an organometallic derivative of an alkali metal such as alkyllithium (n-butyllithium), alkylpotassium, in an organic solvent such as tetrahydrofuran, at low temperature.
  • a -halo pyridine for example a c -bromo or chloro pyridine
  • an organometallic derivative of an alkali metal such as alkyllithium (n-butyllithium), alkylpotassium
  • the cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiazoles can be obtained from cyanomethyl-2 thiazoles comprising a hydrocarbon radical at ⁇ 'of the intracyclic nitrogen atom.
  • These compounds can themselves be prepared by the method described by M.H. ELNAGDI et al, J. Chem.
  • a tertiary nitrogen base eg triethylamine
  • carbonyl compounds of formula (XXIV) mention may be made of bromoacetophenone, trifluorome hylbromomethyl ketone, ethyl bromoacetate, bromomethyl t-butyl ketone.
  • the 5-acylamino-3-cyanomethyl thiadiazoles used to prepare the 1-acylamino-3-cyano-5-amino pyrrolo [1.2-b] thiadiazoles can be prepared by the process described by M.R.H. ELMOGHAYAR et al Heterocyclic Chem.
  • cyanomethyl-2 benzoxazoles and benzothiazoles used as starting materials for the synthesis of cyano-4 amino-6 pyrrolo [1.2-b] benzoxazoles and benzothiazoles can be prepared by condensation of an o-aminophenol, in particular o-aminophenol , with a lower alkyl cyanoimido- or thioacetate by reflux heating in a halogenoalkane such as dichloromethane, in accordance with the process described in the European patent application published under the number EP 1 001 665 3, the teaching of which is incorporated by reference in this application.
  • 2-cyanomelethyl pyrimidines which can be prepared by reaction of a halogenopyrimidine comprising 1, 2 or 3 halogen atoms in position 2 , 4 or 6 with acetonitrile in the presence of a lower alkyllithium in an organic solvent at low temperature, according to the method described by DB HARDEN et al J. Chem. Soc. 1988, 53, 4137.
  • the 4-cyanomethyl pyrimidines can be obtained by reaction of a 4-chloromethyl pyrimidine with an alkaline cyanide such as sodium cyanide according to the process taught by the American patent US 4328 029.
  • cyanomethyl-2 oxadiazoles substituted in position 5 necessary for the preparation of cyano-3 amino-4 pyrrolo [1.2-b] oxadiazole-1,3, 4 can be carried out by reaction of a hydrazide of formula R4-CO -NH-NH2 (XXVI) in which R4 has the meaning given for formula (II) and represents in particular a phenyl radical, with a lower alkyl cyanoimidoacetate such as ethyl cyanoimidoacetate in the presence of dichloromethane, according to the process described by MH ELNAGDI et al, loc. cit. page 380.
  • Obtaining the 2-benzenesulfonylmethyl pyrimidines necessary for the preparation of the 4-benzenesulfonyl-6 amino-pyrrolo [1.2-b] pyrimidines can be carried out by reaction of a 2-chloromethyl pyrimidine with sodium sulfinate in dimethylsulfoxide (DMSO), according to the method described by. Maria A. Arventis, Donald Craig ARKIVOC 2002 (IX) 19-27.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the cyanomethyl-2 dihydro-4,5 oxazoles which are used for the synthesis of cyano-3 arnino-5 pyrrolo [1.2-b] dihydro-4,5 oxazoles can be obtained by condensation of an aminoethanol of formula: R4- CH (OH) -CH2-NH2 (XXVII) with a lower alkyl cyanoimidoacetate such as ethyl cyanoimidoacetate, in the presence of a tertiary amine such as triethylamine in dichloromethane at reflux, according to the method described in the patent application European publication published under the number EP 1 001 665 3, the teaching of which is incorporated into the present application by reference.
  • aldehydes of formulas R2-CHO of formula (XXI) which are used to prepare the heterocyclic compounds according to the invention, there may be mentioned: formylcyclopropane, 3-thiomethyl propanai, 3-phenyl propanai, 2-formyl methyl -6 pyridine, formyl-2 or -3 or -4 pyridines, benzaldehyde, 4-methylthio-benzaldehyde, trifluoromethyl-2-benzaldehyde, 3,4-difluoro-benzaldehyde, 3,5-difluoro-benzaldehyde, fluoro- 2 benzaldehyde, 2-chloro benzaldehyde, 3,4-dichloro benzaldehyde, p-acetamidobenzaldehyde, 3,4-dimethoxy benzaldehyde, 3,4,5-trimethoxy benzaldehyde, p-tolualdehyde
  • isonitriles of formula Ri- NC (XXII) suitable for the preparation of the compounds of formula (I) include isocyano t-butane, isocyanophenylmethane, (morpholinyl-4 'amido) isocyanomethane, "isocyano- 4 n-butane, (furanyl-2 'methylamido) isocyanomethane, pyridyl-2') -2 isocyano-1 ethane, isocyanocyclohexane, isocyanocyclooctane, phenyl isocyanomethane.
  • the conditions of the cyclizing condensation reaction of the cyanomethylated nitrogenous heterocyclic compounds of formula (XX) with the aldehydes of formula (XXI) and the isonitriles of formula (XXII) depend on the nature of the compounds used.
  • the temperature, the solvents, the duration, the molar proportions of the reactants, the nature and the quantity of the base and, where appropriate, the use of a pressure higher than ambient pressure can easily be chosen by the skilled person for each case. particular.
  • reaction temperature is in the range of 0 to 150 ° C. and preferably from 20 to 110 ° C. Most often one operates at the reflux temperature of the reaction mixture.
  • solvent use may be made of aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol; tallow oxides such as dimethylsulfoxide; aliphatic or cyclic etheroxides such as tetrahydro uranne; amides such as N, N-dimethyl formamide, N, N-dimethylacetamide; cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons such as cyclohexane, benzene, toluene.
  • the catalyst optionally used in the process according to the invention can be basic compounds such as for example secondary or tertiary amines such as piperidine, diazabicycloundecene, triethylamine; protonic acids and Lewis acids, for example HC1, HC104, and Lewis acids such as ZnC12, A1C13, Sc (TfO) 3, TiC14 or boron trifluroetherate.
  • the amount of catalyst can vary from 0.1 mole to 1 mole per mole of heterocyclic compound depending on the nature of the co-reactants and the reaction conditions.
  • the proportions of the reagents expressed in moles of aldehyde and isonitrile relative to the heterocyclic compound containing a cyanomethyl group are close to the stoichiometry of the reaction, although one can deviate substantially therefrom; thus, one can use (1) moles to (2) moles of aldehyde and isonitrile per mole of heterocyclic compound and preferably from (1) moles to (1.2) moles per mole of heterocyclic compound.
  • the aldehyde / isonitrile molar ratio is not critical and can vary within wide limits; in general a ratio close to 1 is fine,
  • NMR spectra of the proton X H and carbon-13 C were recorded using tetramethylsilane as internal reference. In the examples below, the power used for each product is indicated in brackets.
  • the multiplicities of the signals are abbreviated as follows: m (multiplet); s (singlet); d (doublet); t (triple); q (quadruplet) 1 (wide).
  • the values of the coupling constants are expressed in hertz (Hz) and the chemical shifts in ppm ( ⁇ ).
  • the molecular mass of the ortho-condensed derivatives of raminopyrrole which appear in the chemical libraries was determined using a mass spectrograph of trademark WATERS ZQ DETECTOR® using as solvents, on the one hand an aqueous solution at 0, 1% by mass of formic acid and, on the other hand, a solution of 0.1% by mass of formic acid in ketonitris.
  • the combinatorial synthesis of the pyrrole derivatives is carried out according to the following general operating method: first, by means of a multi-channel pipette, are introduced into all or part of the 1 ml glass test tubes placed in the 96 wells of an aluminum heating plate, 125 ⁇ l of a solution at 1.2 moles per liter (i.e. 1.2.10 "6 moles) of a nitrogen heterocyclic compound of formula (XX) in the appropriate solvent then, simultaneously, 1 , 2.10 "6 mole of an aldehyde of formula (XXI), 1.2.10 " 6 mole of an isonitrile of formula (XXII) and the adequate quantity of the chosen catalyst in solution in the appropriate solvents.
  • the solutions of the reaction product in the water / acetonitrile pair obtained at the end of the chromatography phase are recovered in a series of glass tubes.
  • the tubes are evaporated to separate the purified product, a sample of which is then subjected to NMR in the form of a solution in deuterated chloroform.
  • the glass tubes containing the purified product can be used directly for determining the application properties of the elements of the combinatorial library.

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Abstract

Dérivés ortho-condensés du pyrrole comportant un substituant électroattracteur et un reste amino substitué, situés respectivement sur les atomes de carbone en position β et α’ par rapport à l'atome d'azote intracyclique du cycle du pyrrole de formule générale (I) dans laquelle: - RO représente un reste α, ω - divalent constitué par une chaîne de 3 à 4 atomes pouvant être des atomes de carbone ou des hétéroatomes pris dans le groupe de l'oxygène, de l'azote et du soufre, le reste RO formant, avec l'atome de carbone et l'atome d'azote du cycle du pyrrole auxquels il est rattaché, un hétérocyclique azoté comportant de 5 à 6 atomes intra-cycliques dont un au moins est un atome de 15 carbone et un au moins et quatre au plus sont des hétéro-atomes. - RI, représente un reste électroattracteur choisi parmi les fonctions nitrile, ester, carboxyle, carboxamide, cétone, sulfonyle, sulfonamide, phosphonate ou des radicaux aromatiques. - R2 et R3, identiques ou différents, représentent des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés ou cycliques comportant de 1 à 20 atomes de carbone éventuellement séparés par un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits radicaux R2 et R3 pouvant être substitués par des atomes d'halogènes et/ou des groupes fonctionnels, chimiothèques combinatoires desdits dérivés et leur procédé d'obtention. Les chimiothèques combinatoires des dérivés du Pyrrole sont utilisées pour la sélection de composés à activité pharmacologique.

Description

DERIVES POLYCYCLIOUES ORTHO-CONDENSES DE L'AMINOPYRROLE A SUBSTITUANT ELECTROATTRACTEUR. CHIMIOTHEQUES COMBINATOIRES DESDITS DERIVES ET LEUR PROCEDE D'OBTENTION
La présente invention concerne d'une manière générale des dérivés ortho-condensés du pyrrole comportant un substituant électroattracteur et un reste amino substitué, situés respectivement sur les atomes de carbone en position β et α' par rapport à l'atome d'azote intracyclique du cycle du pyrrole, une chimiothèque combinatoire desdits dérivés et un procédé d'obtention de ces dérivés à partir d'un composé hétérocyclique azoté comportant sur l'un des atomes de carbone intracycliques en α de l'atome d'azote intracyclique un reste méthylène activé par un groupe fonctionnel électroattracteur.
L'industrie est constamment à la recherche de produits présentant des activités nouvelles ou des activités améliorées dans des utilisations connues. En particulier, elle fait face à un besoin pressant de composés présentant des propriétés nouvelles ou améliorées dans les domaines de la santé humaine ou animale et des produite phytosanitaires. La satisfaction de ce besoin implique de préparer et de tester les propriétés d'un très grand nombre de produits connus ou nouveaux.. La préparation de ces produits au coup par coup et la détermination de leur activité par criblage se traduit par une perte de temps considérable; afin de pallier cet inconvénient on fait appel à la chimie combinatoire qui permet de préparer en même temps un nombre très élevé de composés se distinguant les uns des autres par leur structure et/ou la présence de substituants ou groupes fonctionnels susceptibles de conduire à des propriétés nouvelles ou améliorées. La présente invention se propose précisément de mettre à la disposition de l'industrie des collections de molécules dérivées de l'aminopyrrole en vue de la détermination de leurs propriétés d'application dans des domaines divers, et en particulier en vue de la détection de leurs propriétés pharmacologiques et phytosanitaires.
Plus spécifiquement un premier objet de la présente invention réside dans de nouveaux dérivés ortho - condensés de l'aminopyrrole à reste électroattracteur. Un second objet de la présente invention réside dans des chimiothèques combinatoires comportant au moins 5 dérivés polycycliques ortho-condensés différents de aminopyrrole à reste électroattracteur.
Par l'expression " chimiothèque" on désigne, au sens de la présente invention, une collection d'au moins 5 et de préférence au moins 10 dérivés ortho-condensés différents de raminopyrrole à reste électroattracteur, seuls ou en mélange entre eux ou avec d'autres composés et obtenus à partir de différentes combinaisons de deux ou plusieurs composés de départ. Le nombre de dérivés du pyrrole présents dans la chimiothèque n'est pas critique et peut être compris entre de larges limites; ainsi, la collection peut comporter entre 5 et 1000000 de dérivés différents du pyrrole. La chimiothèque peut toutefois comprendre un ou plusieurs exemplaires d'un même dérivé ou de plusieurs des dérivés du pyrrole. Dans la chimiothèque chacun des composés est présent en des quantités suffisantes pour en permettre l'identification par les moyens bien connus de l'homme de métier et le cas échéant la séparation et/ou la détermination des propriétés d'application comme l'activité chimique ou pharmacologique. Ces quantités varient selon la nature des dérivés ; d'une manière générale elles peuvent être de l'ordre d'au moins 1 micromole. Bien que la pureté des produits présents dans la chimiothèque puisse varier dans des limites importantes il est préférable que les dérivés du pyrrole constituent au moins 50 % de chaque exemplaire.
Un troisième objet de la présente invention réside dans un procédé d'obtention de dérivés polycycliques ortho-condensés de l'aminopyrrole à reste électroattracteur par réaction de composés hétérocycliques comportant au moins un atome d'azote intracyclique et, sur l'un des atomes de carbone intracyclique en α de l'atome d'azote, un groupe méthylène activé par un reste électroattracteur, avec un aldéhyde et un isonitrile. Plus spécifiquement un premier objet de la présente invention réside dans des dérivés polycycliques ortho-condensés de raminopyrrole de formule générale :
Figure imgf000005_0001
0)
dans laquelle :
- RO représente un reste oc,ω - divalent constitué par une chaîne de 3 à 4 atomes pouvant être des atomes de carbone ou des hétéroatomes pris dans le groupe de l'oxygène, de l'azote et du soufre, le reste RO formant, avec l'atome de carbone et l'atome d'azote du cycle du pyrrole auxquels il est rattaché, un hétérocyclique azoté comportant de 5 à 6 atomes infra-cycliques dont un au moins est un atome de carbone et un au moins et quatre au plus sont des hétéro-atomes.
- RI, représente un reste électroattracteur choisi parmi les fonctions nitrile, ester, carboxyle, carboxamide, cétone, sulfonyle, sulfonamide, phosphonate ou des radicaux aromatiques.
- R2 et R3, identiques ou différents, représentent des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés ou cycliques comportant de 1 à 20 atomes de carbone éventuellement séparés par un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits radicaux R2 et R3 pouvant être substitués par des atomes d'halogènes et/ou des groupes fonctionnels.
Par la suite, par raison de commodité, on désignera par "radical alkyle inférieur" un radical comportant de 1 à 4 atomes de carbone; de la même façon on désignera par "radical alkoxy inférieur", "radical halogénoalkyle inférieur", "radical alkoxycarbonyle inférieur", "radical alkylcarbonyloxy inférieur", "radical alkylcarbonylamino inférieur", "radical alkylthio inférieur" des radicaux comportant de 1 à 4 atomes de carbone dans leur reste alkyle.
Plus spécifiquement, dans la formule (I) :
A) RO représente : i) des restes α,ω - divalents de formules générales :
(Ha) (Db)
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
dans lesquelles R4, R5, R6, et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe fonctionnel ou des radicaux hydrocarbonés comportant de 1 à 20, de préférence 1 à 10, atomes de carbone, éventuellement substitués par des atomes d'halogènes et ou des groupes fonctionnels et éventuellement séparés par un ou plusieurs hétéroatomes du groupe formé par l'azote, l'oxygène et le soufre. Plus spécifiquement les symboles R4 à R7 peuvent représenter :
- des atomes de chlore, de brome ou de fluor ;
- des groupes fonctionnels tels que les groupes : hydroxyle ; éther ; thioéther ; ester ; amino ; nitro ; sulfonyle ; sulfonamido ; carboxyle ; carboxamide ; - des radicaux hydrocarbonés alkyles, cycloalkyles, alcènyles, cycloalcenyles, aryles, R4 et R5, R5 et R6 et R6 et R7 pouvant former ensemble et avec les atomes de carbone intracycliques qui les portent, un cycle aliphatique ou un cycle aromatique hydrocarboné ou un cycle hétéroaromatique.
Plus spécifiquement encore, R4 à R7 représentent :
a) des radicaux hydrocarbonés tels que les restes :
- alkyles comportant de 1 à 20 atomes de carbone et, de préférence de 1 à 10, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène du groupe du chlore, du fluor et du brome; comme exemples de tels restes on peut citer : les radicaux méthyle, éthyle, n- propyle, iso-propyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, t- butyle, pentyles, hexyles, chlorométhyle, dichlorométhyle, fluorométhyle, trifluorométhyle ;
- cycloalkyles comportant de 3 à 6 atomes de carbone intra cycliques comme les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ;
- alcènyles comportant de 2 à 20 et, de préférence de 2 à 10 atomes de carbone tels que les radicaux éthylènyle, propylène-1 yle, propylène-2 yle ;
- cycloalcenyles comportant de 5 à 20 et, de préférence de 5 à 10 atomes de carbone comme les radicaux cyclopentènyles, cyclohexènyles ; - aryles comportant un ou plusieurs cycles benzéniques ortho- ou ortho- et péri - condensés, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes tels que ceux cités ci - avant et/ou un ou plusieurs radicaux alkyles inférieurs et/ ou par un par un ou plusieurs radicaux alkyloxy inférieurs et/ou par un ou plusieurs radicaux halogénoalkyles inférieurs. Comme exemples de tels radicaux aryles on peut citer les radicaux phényle, toluyle, xylyles ou naphtyles, chloro-2 phényle; brom-3 phényle; fluoro-4 phényle; méthoxy -2 phényle, méthoxy-4 phényle, trifluorométjyle-3 phényle, trichlotométhyle-2 phényle. b) des groupes fonctionnels tels que les restes :
- alkoxy comportant de 1 à 20, et de préférence, de 1 à 10 atomes de carbone dans le reste alkyle comme les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy ;
- alkoxycarbonyle comportant de 1 à 20 et, de préférence, de 1 à 10 atomes de carbone dans le reste alkyle comme les radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ; alkylcarbonyloxy comportant de 1 à 20 et, de préférence, de 1 à 10 atomes de carbone dans la reste alkyle comme les radicaux acétoxy, éthylcarbonyloxy ; alkylcarbonylamino (alkyl-C(O)-NH) comportant de 1 à 20 et, de préférence, de 1 à 10 atomes de carbone dans le reste alkyle comme les radicaux acétamido, éthylcarbonylamino ;
- arylcarbonylamino comme les radicaux benzoylamino.
ii) un reste <x,ω - divalent de formule générale :
Figure imgf000008_0001
(III)
dans laquelle X représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote substitué par un radical R8 (N-R8) où R8 représente un atome d'hydrogène un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, un radical cyclique aromatique ou non comportant de 1 à 20 et, de préférence, de 1 à 10 atomes de carbone éventuellement séparés par un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits radicaux R8 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes fonctionnels tels que ceux cités plus haut pourR4 à R7 ; R4 et R5, identiques ou différents, ont la signification donnée pour les formules (Ha) à (Ile). (iii) des restes ,ω - divalent de formules générales
Figure imgf000009_0001
dans laquelle X représente un atome d'oxygène, de soufre, ou d'azote substitué par un radical R8 ; R4 a la signification donnée pour les formules (lia) à (Ile) et R8 la signification donnée pour la formule (ni).
(iv) un reste α,ω - divalent de formule générale :
Figure imgf000009_0002
(V)
dans laquelle X représente un atome d'oxygène, de soufre, ou d'azote substitué par un radical R8 ; R4 et R5 identiques ou différents ont la signification donnée pour les formules (Ha) à (lie) et R8 à la signification donnée pour la formule (III). B) RI représente un radical électroattracteur choisi parmi les radicaux suivants
a) nitrile ;
b) ester de formule générale
Figure imgf000010_0001
c) carboxamide de formule générale :
Figure imgf000010_0002
(Vlb)
d) carbonyle de formule générale
Figure imgf000010_0003
e) sulfonyle de formule générale :
Figure imgf000010_0004
f) sulfonamide de formule générale :
Figure imgf000011_0001
(Vie)
g) aromatiques de formule générale :
Figure imgf000011_0002
h) phosphonates de formule générale
Figure imgf000011_0003
(Vlg)
dans lesquelles : R9 représente des radicaux hydrocarbonés linéaires, ramifiés ou cycliques aromatiques ou non, comportant de 1 à 20 et, de préférence, de 1 à 10 atomes de carbone éventuellement séparés par un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes fonctionnels tels que ceux cités pour R4 à R7; RIO, Rll identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou des radicaux hydrocarbonés tels que ceux définis pour R9, ou peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auxquels ils sont éventuellement rattachés un hétérocycle comportant de 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes du groupe de l'azote, de l'oxygène et du soufre en plus de l'atome d'azote ; R4 et R5 identiques ou différents ont la signification donnée pour les formules (Ha) à (Dé) et Y peut être un atome de carbone ou un atome d'azote.
Dans les formules (Via) à (Vie) R9 représente de préférence, des radicaux alkyles inférieurs, des radicaux cycloalkyles comportant de 3 à 6 atomes de carbone, des radicaux aryles, des hétérocycles azotés aromatiques ; RIO et RI 1 sont de préférence des radicaux alkyles inférieurs, des radicaux cycloalkyles et des radicaux aryles ; R4 et R5 représentent de préférence un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
Comme exemples de radicaux R9, RIO et Rll on peut citer : les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, t-butyle ; des radicaux cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; des radicaux phényle, toluyles, xylyles ; des radicaux pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4, picolyles.
Parmi les exemples spécifiques de radicaux électroattracteurs de formules (Via) à (Vif) figurent : les restes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle ; aminocarbonyle, N-méthylaminocarbonyle, N,N-diéthylaminocarbonyle, N- cyclohexylaminocarbonyle, N- phénylaminocarbonyle, N,N-diphénylaminocarbonyle, N-méthyl, N-phénylaminocarbonyle ; méthylcarbonyle, éthylcarbonyle, benzoyle ; méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, n-propylsulfonyle, cyclopentylsulfonyle, cyclohexylsulfonyle, phénylsulfonyle ; aminosulfonyle, N-méthylaminosulfonyle, N,N- diéthylaminosulfonyle, N-cyclohexylaminosulfonyle, N- phénylaminosulfonyle, N,N- diphénylaminosulfonyle, N-méthyl, N-phénylaminosulfonyle ; phényle, toluyl-2, p- toluyle ; pyridyle-2, pyridyl-3, pyridyl-4, pyridazinyl-4, pyrimidinyl-5, pyrazinyle, les restes acide posphonique, phosphonate de diméthyle, phosphonate de diéthyle, phosphonate de diphényle.
C) R2 et R3 représentent :
1) des radicaux alkyles comportant de 1 à 20 et, de préférence, de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués par : un ou plusieurs atomes d'halogènes pris dans le groupe formé par le brome, le chlore ou le fluor et/ou par un ou plusieurs restes hétérocycliques comportant au moins 4 à 6 atomes intra-cycliques dont 2 au moins sont des atomes de carbone et un au moins est un hétéroatome pris dans le groupe de l'azote, de l'oxygène et du soufre et/ou par des groupes fonctionnels tels que les groupes :
hydroxyle ; amino ; éther : alkoxy inférieurs, aryloxy ; thioéther : alkylthio inférieurs, arylthio ; ester : alkoxycarbonyles inférieurs, alkylcarbonyloxy inférieurs aryloxycarbonyle, arylcarbonyloxy ; carboxamide de formules générales :
Figure imgf000013_0001
(VIb) et
Figure imgf000013_0002
(vπ)
dans lesquelles R9, RIO et RI 1 ont la signification donnée pour les formules (Via) (Vie).
Comme exemples spécifiques de radicaux alkyles R2 et R3 répondant à cette définition on peut citer : les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, iso-butyle, t-butyle, pentyles, hexyles, heptyles, n-octyle, éthyl-2 hexyle, décyles, pentadécyles ; les radicaux hydroxyalkyles comme le radical hydroxy-4 butyle; les radicaux alkoxyalkyles tels que méthoxy-2 éthyle ; les radicaux méthoxycarbonylméthyle ; méthylthio-2 éthyle ; les radicaux alkyles substitués par un reste hétérocycliques tels que (morpholinyl-4')-2 éthyle ; (morpholinyl-4')-3 propyle ; (benzo-T (b) pyrrolyl-3')-2 éthyle ; (tétrahydrofuranyl-2') méthyle ; (pyridyl-2')-2 éthyle; pyridyl-3' méthyle ; les radicaux alkyles substitués par un reste amido (morpholinyl-4') amidométhyle ; (furanyl-2' méthylamido) méthyle ; (thiofuranyl-2' méthylamido) méthyle ; (pipérazinyl-l')-2 éthyle, (méthyl-4' pipérazinyl-l')-2 éthyle, (méthyl-4' pipérazinyl-l')-3 propyle ; un reste aminoakyle comme le radical armno-3 propyle, .
2) des radicaux cycloalkyles comportant de 3 à 12 atomes de carbone intracycliques , éventuellement substitués par : 1 ou plusieurs atomes d'halogènes pris dans le groupe formé par le chlore, le brome et le fluor et/ou par un ou plusieurs groupes fonctionnels tels que ceux cités ci-dessus et en particulier les groupes les groupes aikoxy inférieurs, les groupes alkoxycarbonyle comportant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone dans le reste aikoxy, les groupes alkylcarbonyloxy comportant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone dans le reste alkyle, des groupe aryloxy comportant un ou plusieurs cycles benzèniques ortho- ou ortho- et péri - condensés comme les restes phénoxy, naphtyloxy, les groupes alkylthio inférieurs, les groupes arylthio comme les groupes phényl- ou naphtylthio, les groupes alkyl- ou arylamido.
A titre d'exemples de tels restes on peut citer les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclooctyle, cyclododécyle.
3) des radicaux aryles comportant de 1 à 3 cycles benzèniques éventuellement substitués par :
- un ou plusieurs atomes d'halogènes tels que ceux cités ci - avant; un ou plusieurs radicaux alkyles inférieurs ;
- un ou plusieurs radicaux halogénoalkyles inférieurs;
- un ou plusieurs groupe fonctionnels tels que les groupes hydroxyle, alkyloxy inférieurs, amino, thioéthers inférieurs, alkyloxycarbonyle inférieurs, carbonyloxyalkyles inférieurs, phénoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes et/ou un ou plusieurs restes halogénoalkyles inférieurs. Comme exemples spécifiques de radicaux aryles représentés par les symboles R2 et R3 on peut citer les radicaux : phényle, toluyles ( méthyl-2 phényle, méthyl-4 phényle), diméthyl-2,6 phényle, chlorophényles, (chloro-2 phényle, chloro-3 phényle, chloro-4 phényle, dichloro p-3,4 phényle),fluorophényles (fluoro-2 phényle, fluoro-4 phényle, difluoro-3,4 phényle, fluoro-3 phényle, difluoro-4,5 phényle,), trifluorométhyl-2 phényle, méthylthio-4 phényle , méthylthio-2 phényle, p- acétamido phényle, diméthoxy-3,4 phényle , triméthoxy-2,3,5 phényle, méthylènedioxy-3,4 phényle , o- trifluorométhylphénoxy-3 phényle, naphtyles, biphényles, amino-4 phényle.
4) des radicaux hétérocycliques, aromatiques ou non, comportant de 5 à 6 atomes intra-cycliques, au moins 2 atomes de carbone et de 1 à 3 hétéroatomes pris dans le groupe de l'azote, de l'oxygène et du soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes et/ou radicaux alkyles inférieurs et/ou halogénoalkyles inférieurs et/ou phénylalkyles inférieurs, et éventuellement ortho-condensés avec un cycle benzènique.
Comme exemples spécifiques de restes R2 et R3 représentant de tels radicaux hétérocycliques peuvent être cités les radicaux : pyridyl-2 , pyridyl-3 , pyridyl-4 , méthyl-6 pyridyl-2; méthyl-4 pyridyl-2; furanyl-2 , furanyl-3 , fhiofuranyl-2 , thiofuranyl-3 , méthyl-5 thiofuranyl-2 , N-méthylpyrrolyl-2 , benzo-1 (b) pyridyl-4 , benzo-1 (b) pyridyl-2 , méthyl-1 imidazolyl-2 , phénylméthyle-1 imidazolyl-2 , tétrahydromranyl-2 , méthyl-1 benzimidazolyl-2 ; pipérazinyles. comme les radicaux pipérazinyl-1, pipérazinyl-2, méthyl-4 pipérazinyl-2, méthyl-4 pipérazinyl-3.
5) des radicaux arylalkyles comportant de 1 à 20 et, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone dans le reste alkyle et 1 ou plusieurs radicaux aryles mono ou polycliques, lesdits cycles étant ortho- ou ortho- et péri-condensés et éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes tels que ceux déjà cités et/ou un ou plusieurs radicaux alkyles inférieurs et/ou halogènoalkyle inférieurs et/ou aikoxy inférieurs, el/ou alkyloxycarbonyl inférieurs et/ou alkylcarbonyloxy inférieurs et/ou alkylaminocarbonyl inférieurs et/ou alkylcarbonylamino inférieurs. Comme exemples spécifiques de radicaux R2 et R3 arylalkyles on peut citer les radicaux : phénylméthyle; phényl-2 éthyle; • diphénylméfhyle ; méthoxy-4 phénylméthyle; diméthoxy-3,4 phénylméthyle; diméthoxy-3,5 méthyle; triméthoxy- 2,3,5 phénylméthyle; (triméthoxy-2',3',5' phényl)-2 éthyle, fluoro-4 phénylméthyle; (choro-2' phényl)-2 éthyle; fluoro-4 phénylméthyle; trifluorométhyl-3 phénylméthyle; (trifluorométhyl-4' phényl)-2 éthyle.
f) R2 seul, des radicaux carbonylés de formules générales :
Figure imgf000016_0001
(Vffl)
Figure imgf000016_0002
dans lesquelles R9, RIO et Rll ont la signification donnée précédemment pour les formules (VIb) et (Vie).
Comme exemples de radicaux carbonylés de formules (VIII) à (X) on peut citer : les radicaux acétyle, benzoyle, méthyl-3 benzoyle, NN-diméthylaminocarbonyle, N- phénylaminocarbonyle, les radicaux alkoxycarbonyles inférieurs. Parmi les familles de dérivés ortho-condensés de l'aminopyrrole de formule (I) figurent : les pyrrolo [1,2-a] pyridines ; les pyrrolo [1,2-a] pyrimidines ; les pyrrolo [1,2-c] pyrimidines ; les pyrrolo [1,2-b] pyridazines ; les pyrrolo [1,2-a] pyrazines ; les pyrrolo [1,2-a] triazine-1,3,5 ; les pyrrolo [1,2-b] ιriazine-1,3,4 ; les pyrrolo [1,2-b] oxazoles ; les pyrrolo [1,2-b] benzoxazoles ; les pyrrolo [1,2-b] dihydro-4,5 oxazoles ; les pyrrolo [1,2-b] thiazoles ; les pyrrolo [1,2b] dihydro-4,5 thiazole ; les pyrrolo [1,2-b] benzothiazoles ; les pyrrolo [1,2-b] isoxazoles ; les pyrrolo [1,2-b] dihydro-4,5 isoxazole ; les pyrrolo [1,2-b] isothiazoles ; les pyrrolo [1,2-b] imidazoles ; les pyrrolo [1,2-b] dihydro-4,5 imidazole ; les pyrrolo [1,2-b] pyrazoles ; les pyrrolo [1,2-b] dihydro-4,5 pyrazole ; les pyrrolo [1,2-b] oxadiazole- 1,2,4 ; les pyrrolo [1,2-b] oxadiazole-1,3,4 ;les pyrrolo [1,2-b] thiadiazole- 1,2,4 ; les pyrrolo [1,2-b] thiadiazole- 1,3,4 ; les pyrrolo [1,2-b] triazole- 1,2,4 ; les pyrrolo [1,2-b] triazole- 1,3,4 ; les pyrrolo [1,2-b] oxadiazole- 1,2,5 ; les pyrrolo [1,2-b] thiadiazole-1,2,5 ; les pyrrolo [1,2-d] oxatriazole- 1,2,3,4 ; les pyrrolo [1,2-d] oxatriazole-1,2,3,5 ; les pyrrolo [1,2-d] tétrazole-1,2,3,5.
Comme exemples spécifiques de familles de dérivés ortho - condensés du pyrrole de formule (I) qui font l'objet de la présente invention on peut citer notamment : les cyano- 4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyridines ; les fluoro-8 cyano-4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyridines ; les chloro-8 cyano-4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyridines ; les phénylsulfonyl-4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyridines ; les méthoxycarbonyl-4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyridines ; les diméthylaminocarbonyl-4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyridines ; les éthylcarbonyl-4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyridines ; les diméthylaminosulfonyl-4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyridines ; les phényl-4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyridines ; les (pyridyl-4')-4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyridines ; les cyano-4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyrimidines ; les phénylsulfonyl-4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyrimidines ; les cyano-4 amino-6 pyrrolo [1.2-c ] pyrimidines ; les cyano-(4) amino-(6) pyrrolo [1.2-a] pyrazines ; les cyano-4 amino-6 pyrrolo [1.2-b] pyridazine ; les cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] oxazoles ; les cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] dihydro-4,5 oxazoles ; les -butyl-lcyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] dihydro-4,5 oxazoles ; les cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiazoles ; les trifluorométhyl-7 cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiazoles; les éthoxycarbonyl- 7 cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiazoles ; les phényl- 7 cyano-3 amino -5 pyrrolo [1.2-b] thiazoles ; les cyano-2 amino-4 pyrrolo [1.2-b] benzoxazoles ; les cyano-2 amino-4 pyrrolo [1.2-b] benzothiazoles ; les cyano-3 a ino- 5 pyrrolo [1.2-b] imidazoles ; les cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] pyrazoles ; les cyano- 3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] oxadiazoles-1,3,4 ; les cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] oxadiazoles- 1,2,4 ; les cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiadiazole-1,3,4 ; le cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiadiazole-1,2,4 ; le benzoylamino-7 cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiadiazole- 1,2,4 ; les cyano-3 amino-5 pyrrolo [1,2-b] triazoles- 1,2,4 ; les cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-d] oxatriazole-1,2,3,4 ; les cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2- d ] oxatriazole-1,2,3,5 ; les cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-d] thiatriazole-1,2,3,5.
La présente demande a encore pour objet les chimiothèques combinatoires suivantes constituées par les dérivés polycycliques ortho-condensés du cyano ou sulfonyl amino pyrrole de formule (I) et dont les radicaux RO, R2 et R3 et la masse moléculaire figurent dans les formules et les tableaux suivants :
A) cyano-4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyridines
Figure imgf000018_0001
TABLEAU 1
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0002
(1) masse molaire déterminée par spectrométrie de masse.
B) les fluoro-8 cyano-4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyridines :
Figure imgf000022_0001
(xn) TABLEAU 2
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0002
(1) masse molaire déterminée par spectrométrie de masse.
C) chloro-8 cyano-4 amino-6 pyrrolo 11,2-a] pyridines
Figure imgf000026_0001
TABLEAU 3
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0002
(2) masse molaire déterminée par spectrométrie de masse.
D) phényl-7cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiazoles
Figure imgf000029_0001
TABLEAU 4
Figure imgf000030_0002
(1) masse molaire déterminée par spectrométrie de masse
E) trifluorométhyl-7 cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiazoles :
Figure imgf000030_0001
TABLEAU 5
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0002
(1) masse molaire déterminée par spectrométrie de masse.
F) benzoylamino-7 cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiadiazole- 1,2,4 :
Figure imgf000034_0001
TABLEAU 6
Figure imgf000035_0002
(1) masse molaire déterminée par spectrométrie de masse.
G) Ethoxycarbonyl-7 cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiazoles :
Figure imgf000035_0001
(XVII) TABLEAU 7
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
(1) masse molaire déterminée par spectrométrie de masse. H) Cyano-2 amino-4 pyrrolo [1.2-b] benzothiazoles :
Figure imgf000040_0001
TABLEAU 8
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0002
(1) masse molaire déterminée par spectrométrie de masse.
T) Phénylsulfonyl-4 amino-6 pyrrolo [1.2-b] pyrimidines
1
Figure imgf000041_0001
TABLEAU 9
Figure imgf000042_0001
(1) masse molaire déterminée par spectrométrie de masse. Le procédé de préparation des dérivés polycycliques ortho-condensés du pyrrole comportant un substituant électroattracteur et un reste amino substitué situés respectivement sur les atomes de carbone en position β et α' par rapport à l'atome d'azote intracyclique du cycle du pyrrole, qui constitue le troisième objet de la présente demande consiste à faire réagir un composé hétérocyclique azoté comportant au moins un atome d'azote intracyclique et, sur l'un des atomes de carbone intracyclique en α de l'atome d'azote, un groupe méthylène activé par un reste électroattracteur, avec un aldéhyde et un isonitrile, éventuellement en présence d'un catalyseur basique, acide ou métallique.
Cette réaction de condensation peut être représentée par le schéma suivant donné à titre illustratif.
Figure imgf000043_0001
Sans que la portée de l'invention soit limitée à un mécanisme réactionnel particulier, il apparaît que la formation des composés selon la présente invention se déroule selon un processus impliquant les deux étapes suivantes :
a) formation intermédiaire d'un composé hétérocyclique de formule (XXIH) par réaction du composé hétérocyclique de formule (XX) avec l'aldéhyde de formule (XXI) éventuellement en présence d'un catalyseur basique, acide ou métallique :
Figure imgf000043_0002
b) condensation cyclisante de l'intermédiaire de formule (XXIII) avec l'isonitrile (XXII) pour former un imino - pyrrole de formule (XXIII) :
Figure imgf000044_0001
qui se réarrange en amino-pyrrole de formule (I) dans les conditions de la réaction.
Bien qu'il soit plus commode d'un point de vue pratique de former in situ le composé intermédiaire de formule (XXIII) en faisant réagir ensemble les trois co-réactifs de départ, on pourrait, sans sortir du cadre de la présente invention, le préparer extemporanément dans une première étape par réaction du composé hétérocyclique (XX) avec l'aldéhyde (XXI) puis effectuer, dans les conditions adéquates, la réaction de cet intermédiaire avec l'isonitrile de formule (XXII).
Comme exemples de composés hétérocycliques azotés à reste méthylène activé de formule (XX) on peut citer : la pyridine ; la pyrimidine ; la pyridazine ; la pyrazine ; la triazine-1,3,5 ; la triazine-1,3,4 ; l'oxazole ; l'isoxazole ; l'imidazole ; le thiazole ; l'isothiazole ; le pyrazole ; l'oxadiazole-1,3,4 ; l'oxadiazole-1,2,4 ; 1 Oxadiazole- 1,2,5 ; le thiadiazole 1,3,4, le thiadiazole- 1,2,4 ; le triazole 1,2,4 ; le triazole- 1,3,4 ; le thiadiazole- 1,2,5 ; l'oxatriazole-1,2,3,4 ; l'oxatriazole-1,2,3,5 ; le tétrazole- 1,2,3,4 ; le dihydro-4,5 oxazole ; le dihydro-4,5 thiazole ; le dihydro-4,5 isoxazole ; le dihydro-4,5 imidazole ; le dihydro-4,5 pyrazole et leurs dérivés de substitution par au moins un des radicaux R4 et R7 définis pour la formule (II). On peut faire appel en particulier aux dérivés cyanométhylés ou sulfonylméthylés des composés cités ci-avant tels que la cyanométhyl-2 pyridine ; la cyanométhyl- 2 pyrimidine ; la cyanométhyl-3 pyrimidine ; les cyanométhyl-2 pyridazine ; la cyanométhyl-2 pyrazine ; la cyanométhyl-2 triazine-1,3,5 ; la cyanométhyl-5 triazine- 1,3,4 ; le cyanométhyl- 2 oxazole ; le cyanométh l-3 isoxazole ; le cyanométhyl-2 imidazole ; le cyanométhyl-4 imidazole ; le cyanométhyl-2 thiazole ; le cyanométhyl-3 pyrazole ; le cyanométhyl- 2 oxadiazole-1,3,4 ; le cyanométhyl-2 phényl-5 oxadiazole- 1,3,4 ; les cyanométhyl-3 oxadiazole- 1,2,4 ; le cyanométhyl-2 thiadiazole-1,3,4 ; le cyanométhyl-2 dihydro-4,5 oxazole ; le cyanométhyl-2 phénylméthyl-4 dihydro-4,5 oxazole ; les cyanométhyl-2 dihydro-4,5 thiazoles ; les cyanométhyl-3 dihydro-4,5 isoxazoles ; le cyanométhyl-2 benzothiazole ; les arylsulfonyl-2 pyrimidines et leurs dérivés de substitution par un au moins des radicaux R4 et R7 définis pour la formule (II).
Comme exemples spécifiques de composés hétérocycUques azotés de formule (XX) on peut citer la cyanométhyl-2 pyridine, la chloro-6 cyanométhyl-2 pyridine, la fluoro-6 cyanométhyl-2 pyridine, le phényl-4 cyanométhyl-2 thiazole, le trifluorométhyl-4 cyanométhyl-2 thiazole, le benzoylamino-4 cyanométhyl-2 thiazole, l'éthoxycarbonyl-4 cyanométhyl-2 thiazole, le cyanométhyl-2 benzothiazole, la phénylsulfonyl-2 pyrimidine ; le phénylméthyl-4 dihydro-4,5 oxazole ; le benzoylamino-3 thiadiazole- 1,2,4 .
Les composés hétérocycliques azotés à méthylène activé de départ de formule (XX) sont des produits bien connus de l'homme de métiers qui peuvent être préparés par divers procédés décrits dans la littérature.
Ainsi, les dérivés de la pyridine à groupe cyanométhyle utilisés comme produits de départ pour la préparation des cyano-4 amino-6 pyrrolo [2-a] pyridines peuvent être préparés par la méthode décrite par R.T. SKERJ et al Synlett 2000, N°10, 1488 - 1490, (dont l'enseignement est incorporé par référence dans la présente demande), par réaction d'une -halogéno pyridine (par exemple une c -bromo ou chloro pyridine) avec l'acétonitrile en présence d'un dérivé organométallique d'un métal alcalin tels que les alkyllithium (n-butyllithium), les alkylpotassium, au sein d'un solvant organique comme le tétrahydrofuranne, à basse température.
Les cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiazoles peuvent être obtenus à partir de cyanométhyl-2 thiazoles comportant un radical hydrocarboné en α' de l'atome d'azote intracyclique. Ces composés peuvent être eux-mêmes préparés par la méthode décrite par M.H. ELNAGDI et al, J. Chem. Reaserch (M) 1997, 373 - 381, (dont l'enseignement est incorporé par référence à la présente demande,) par réaction d'un composé carbonyle comportant un atome d'halogène en α- du groupe carbonyle, de formule générale : R4- CO-CH2-Z (XXIV) dans laquelle R4 représente un substituant tel que ceux définis pour la formule (II) et Z un atome d'halogène comme le chlore ou le brome, avec le cyanothioacétamide en présence d'une base tertiaire azotée (par exemple la triéthylamine) dans un alcool comme l'éthanol à la température de reflux. Comme exemples de composés carbonylés de formule (XXIV) on peut citer la bromoacétophénone, la trifluoromé hylbromométhylcétone, le bromoacétate d'éthyle, la bromométhyl t-butylcétone.
Les acylamino-5 cyanométhyl-3 thiadiazoles utilisés pour préparer les acylamino-1 cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiadiazoles peuvent être préparés par le procédé décrit par M.R.H. ELMOGHAYAR et al Heterocyclic Chem. (1984), 21, 781, (dont l'enseignement est incorporé par référence à la présente demande), qui met en œuvre la réaction un acyl isothiocyanate avec l'hydrazide de l'acide cyanoacétique pour former le dihydrazide de formule : R4-CO-NH-CS-NH-NH-CO-CH2CN (XXV) dans laquelle R4 représente un radical hydrocarboné puis la cyclisation de ce dernier par chauffage à reflux en présence d'acide acétique anhydre.
Les cyanométhyl-2 benzoxazoles et benzothiazoles utilisés comme produits de départ de la synthèse des cyano-4 amino-6 pyrrolo [1.2-b] benzoxazoles et benzothiazoles peuvent être préparés par condensation d'un o-aminophénol, en particulier l'o- aminophénol, avec un cyanoimido- ou thioacétate d'alkyle inférieur par chauffage à reflux dans un halogènoalcane comme le dichlorométhane, conformément au procédé décrit dans la demande de brevet européen publiée sous le N° EP 1 001 665 3 dont l'enseignement est incorporé par référence dans la présente demande. Pour la préparation des cyano-4 amino-6 pyrrolo [1.2-b] pyrimidines on fait appel aux cyanomélhyl-2 pyrimidines qui peuvent être préparées par réaction d'une halogèno- pyrimidine comportant 1, 2 ou 3 atomes d'halogènes en position 2, 4 ou 6 avec l'acétonitrile en présence d'un alkyllithium inférieur dans un solvant organique à basse température, selon le procédé décrit par D.B. HARDEN et al J. Chem. Soc. 1988, 53, 4137. Selon un autre procédé les cyanométhyl-4 pyrimidines peuvent être obtenues par réaction d'une chlorométhyl-4 pyrimidine avec un cyanure alcalin comme le cyanure de sodium selon le procédé enseigné par le brevet américain US 4328 029.
L'obtention des cyanométhyl-2 oxadiazoles substitués en position 5 nécessaires à la préparation des cyano-3 amino-4 pyrrolo [1.2-b] oxadiazole- 1,3, 4 peut être réalisée par réaction d'un hydrazide de formule R4-CO-NH-NH2 (XXVI) dans laquelle R4 a la signification donnée pour la formule (II) et représente en particulier un radical phényle, avec un cyanoimidoacétate d'alkyle inférieur comme le cyanoimidoacétate d'éthyle en présence de dichlorométhane, selon le procédé décrit par M.H. ELNAGDI et al, loc.cit. page 380.
L'obtention des benzènesulfonylméthyl-2 pyrimidines nécessaires à la préparation des benzenesulfonyl-4 amino-6 pyrrolo [1.2-b] pyrimidines peut être réalisée par réaction d'une chlorométhyle-2 pyrimidine avec le sulfinate de sodium dans le diméthylsulfoxyde (DMSO), selon le procédé décrit par. Elena A. Arventis, Donald Craig ARKIVOC 2002 (IX) 19-27.
Les cyanométhyl-2 dihydro-4,5 oxazoles auxquels on fait appel pour la synthèse des cyano-3 arnino-5 pyrrolo [1.2-b] dihydro-4,5 oxazoles peuvent être obtenus par condensation d'un aminoéthanol de formule : R4-CH(OH)-CH2-NH2 (XXVII) avec un cyanoimidoacétate d'alkyle inférieur comme le cyanoimidoacétate d'éthyle, en présence d'une aminé tertiaire comme la triéthylamine dans le dichlorométhane à reflux, selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen publiée sous le N° EP 1 001 665 3 dont l'enseignement est incorporé dans la présente demande par référence. Parmi les aldéhydes de formules R2-CHO de formule (XXI) auxquels on fait appel pour préparer les composés hétérocycliques selon l'invention on peut citer : le formylcyclopropane, le thiométhyl-3 propanai, le phényl-3 propanai, la formyl-2 méthyl-6 pyridine, les formyl-2 ou -3 ou -4 pyridines, le benzaldéhyde, le méthylthio-4 benzaldéhyde, le trifluorométhyl-2 benzaldéhyde, le difluoro-3,4 benzaldéhyde, le difluoro-3,5 benzaldéhyde, le fluoro-2 benzaldéhyde, le chloro-2 benzaldéhyde, le dichloro-3,4 benzaldéhyde, le p-acétamidobenzaldéhyde, le diméthoxy-3,4 benzaldéhyde, le triméthoxy-3,4,5 benzaldéhyde, le p-tolualdéhyde, le formyl-1 naphtalène, le formyl-4 biphényle, le formyl-2 furanne, le formyl-3 furanne, le formyl- 2 thiofuranne, le formyl-3 thiofuranne, le formyl-2 méthyl-5 thiofuranne, le N-méthyl formyl-2 pyrrole, le méthyl-1 formyl-2 benzimidazole, le diphényl-2,2 éthanal, le formyl-2 N-méthylimidazole, le formyl-2 N-phénylméthylimidazole, la formyl-2 quinoléine, la formyl-4 quinoléine.
Comme exemples d'isonitriles de formule Ri- NC (XXII) convenant à la préparation des composés de formule (I) figurent l'isocyano t-butane, l'isocyanophénylméthane, le (morpholinyl-4' amido) isocyanométhane, l"isocyano-4 n-butane, le (furanyl-2' méthylamido) isocyanométhane, le pyridyl-2' )-2 isocyano-1 éthane, l'isocyanocyclohexane, l'isocyanocyclooctane, le phényl isocyanométhane.
Les conditions de la réaction de condensation cyclisante des composés hétérocycliques azotés cyanométhylés de formule (XX) avec les aldéhydes de formule (XXI) et les isonitriles de formule (XXII) dépendent de la nature des composés mis en œuvre. La température, les solvants, la durée, les proportions molaires des réactifs, la nature et la quantité de la base et le cas échéant le recours à une pression supérieure à la pression ambiante peuvent aisément être choisis par l'homme de métier pour chaque cas particulier.
D'une manière générale la température de la réaction est comprise dans un intervalle de 0 à 150 °C. et de préférence de 20 à 110°C. Le plus souvent on opère à la température de reflux du mélange réactionnel. Comme solvant on peut faire appel à des alcools aliphatiques tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-butanol ; des suif oxydes tels que le diméthylsulf oxyde ; des étheroxydes aliphatiques ou cycliques comme le tétrahydro uranne ; des amides tels que le N,N-diméthyl formamide, le N,N-diméthylacétamide ; des hydrocarbures cycloaliphatiques ou aromatiques comme le le cyclohexane, le benzène, le toluène.
Le catalyseur éventuellement utilisé dans le procédé selon l'invention peut être des composés basiques comme par exemple des aminés secondaires ou tertiaires telles que la pipéridine, le diazabicycloundécène, la triéthylamine ; des acides protoniques et des acides de Lewis, par exemple HC1, HC104, et des acides de Lewis comme ZnC12, A1C13, Sc(TfO)3, TiC14 ou le trifluroéthérate de bore. La quantité de catalyseur peut varier de 0.1 mole à 1 mole par mole de composé hétérocyclique selon la nature des co- réactifs et les conditions de la réaction.
En général les proportions des réactifs exprimées en moles d'aldéhyde et d'isonitrile par rapport au composé hétérocyclique à groupe cyanométhyle est proche de la stoechiométrie de la réaction, bien que l'on puisse s'en écarter sensiblement; ainsi, on peut mettre en œuvre de (1) moles à (2) moles d'aldéhyde et d'isonitrile par mole de composé hétérocyclique et de préférence de (1) moles à (1.2) moles par mole de composé hétérocyclique. Le rapport molaire aldéhyde/isonitrile n'est pas critique et peut varier dans de larges limites; en général un rapport voisin de 1 convient bien,
Les exemples qui suivent illustrent l'invention et montrent comment elle peut être mise en œuvre. Dans ces exemples les produits préparés ont été identifiés de la façon suivante : 1) Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (RMN) :
Les spectres de RMN du proton XH et du carbone 13C ont été enregistrés en utilisant le tétraméthylsilane comme référence interne. Dans les exemples ci-après la puissance utilisée pour chaque produit est indiquée entre parenthèses. Les multiplicités des signaux sont abrégées comme suit : m (multiplet) ;s (singulet) ; d (doublet) ; t (tripler) ; q (quadruplet) 1 (large). Les valeurs des constantes de couplage sont exprimées en hertz (Hz) et les déplacements chimiques en ppm (δ).
2) Spectrométrie de masse :
La masse moléculaire des dérivés ortho-condensés de raminopyrrole qui figurent dans les chimiothèques a été déterminée à l'aide d'un spectrographe de masse de marque commerciale WATERS ZQ DETECTOR® en utilisant comme solvants, d'une part une solution aqueuse à 0,1% en masse d'acide formique et, d'autre part une solution à 0,1% en masse d'acide formique dans r cétonitriie.
La synthèse combinatoire des dérivés du pyrrole est réalisée selon le mode opératoire général suivant : on introduit d'abord, au moyen d'une pipette multi-canaux, dans tout ou partie des tubes à essais en verre de 1 ml disposés dans les 96 puits d'une plaque chauffante en aluminium, 125 μl d'une solution à 1,2 mole par litre (soit 1,2.10"6 mole) d'un composé hétérocyclique azoté de formule (XX) dans le solvant adéquat puis, simultanément, 1,2.10"6 mole d'un aldéhyde de formule (XXI), 1,2.10"6 mole d'un isonitrile de formule (XXII) et la quantité adéquate du catalyseur choisi en solution dans les solvants appropriés. Pour une séquence de tubes on met en œuvre un aldéhyde déterminé et on fait varier la nature de l'isonitrile, puis on utilise un autre aldéhyde avec une nouvelle série d'isonitriles. Le processus est ensuite répété en changeant le composé hétérocyclique azoté de départ. Les tubes sont fermés à l'aide d'un bouchon en polytrétrafluoréthylène et leur contenu porté à la température convenable pendant la durée nécessaire au déroulement de la réaction. Le contenu des tubes en verre est transféré à l'aide de pipettes dans les puits d'une plaque en polypropylène pour en évaporer les solvants. Le résidu d'évaporation est repris au moyen de diméthylsulfoxyde et les solutions ainsi obtenues sont purifiées par chromatographie en phase liquide haute pression (HPLC) couplée à un spectrographe de masse. Les solutions du produit de réaction dans le couple eau/acétonitrile obtenues à l'issue de la phase de chromatographie sont récupérées dans une série de tubes en verre. Les tubes sont évaporées pour séparer le produit purifié dont un échantillon est ensuite soumis à la RMN sous forme d'une solution dans le chloroforme deutéré. Les tubes en verre contenant le produit purifié peuvent être utilisés directement pour la détermination des propriétés d'application des éléments de la chimiothèque combinatoire.
EXEMPLE 1 : préparation de la cyano-4 phényl-5 t-butylamino-6 pyrrolo [1.2-a] pyridine (molécule N° 6 du tableau 1).
En opérant selon le mode opératoire décrit ci-avant on a fait réagir la cyanométhyl-2 pyridine avec le benzaldéhyde et le t-butylisonitrile en présence de 15 % en mole de diazabicycloundécène comme catalyseur , dans le n-butanol comme solvant, à 100 °C pendant 16 heures. A la fin du processus on a obtenu un produit de pureté égale à 85 % présentant les caractéristiques suivantes :
Masse moléculaire : 289.38
RMN *H (250MHz ) δ : 0.88 (s, 9H) ; 3.2 (s, 1H) ; 6.70 (m, 1H); 7.04 (m, 1H) ; 7.24 (m, 1H) ; 7.06-7.60 (m, 5H) ; 8.41 (m,lH) . RMN 13C (50MHz) δ : 30,04 ; 56,51 ; 79,95 ; 112,08 ; 117,19 ; 117,41 ; 112,39 ; 124,08 ; 126,74 ; 127,69 ; 128,8 ; 129,34 ; 133,53 ; 135,05.
qui correspondent au composé de formule :
Figure imgf000052_0001
EXEMPLE 2: : préparation du cyano-2 phényl-3 benzylamino-4 pyrrolo [1.2-a] benzothiazole (molécule N° 844 du tableau 8 ).
En opérant selon le mode opératoire décrit ci-avant on a fait réagir le cyanoméfhyl-2 benzothiazole avec le benzaldéhyde et le benzylisonitrile en présence de 15 % en mole de diazabicycloundécène comme catalyseur, dans le n-butanol comme solvant, à 100°c pendant 16.heures. A la fin du processus on a obtenu un produit de pureté égale à 85 % présentant les caractéristiques suivantes :
Masse moléculaire : 379.49
RMN XH (250MHz ) δ : 3.62 (t, 1H); 4.10 (d, 2H); 7.15-7.51 (m, 12H); 7.73 (d, J=7.7, 1H); 8.30 (d, J=7.7, 1H).
RMN 13C (50MHz) δ : 54.07; 82.40; 115.02; .116.16; 123.14; 123.73; 124.90; 126.90; 127.63; 127.76; 127.99; 128.61. 128.75; 129.0; 130.80; 130.84; 132.03; 133.19; 134.75; 137,91.
qui correspondent à celles du composé de formule :
Figure imgf000053_0001
EXEMPLE 3 : préparation du cyano-3 phényl-4 t-butylamino-5 éthoxycarbonyl-7 pyrrolo [1.2-b] thiazole.
Dans une fiole en verre cylindrique de 2.5 ml fermée par un bouchon à vis et équipée d'un agitateur du type barreau magnétique, on charge 500 μl d'éthanol puis on introduit simultanément, à l'aide d'une micro-pipette, 300 μmole de cyanométhyl-2 éthoxycarbonyl-5 thiazole, 300 μmole de benzaldéhyde, 300 μmole de t-butylisonitrile et 45 μmole de diazabicycloundécène comme catalyseur. La fiole est fermée et son contenu porté à 80° C pendant 16 heurs sous agitation. La masse réactionnelle ainsi obtenue est traitée comme décrit aux exemples précédents. On a obtenu un produit présentant une pureté de 87 % et dont les caractéristiques sont les suivantes :
Masse moléculaire : 367.21
RMN XH (250MHz ) δ : 0.77 (s, 9H); 1.44 (t, J= 6.82, 3H); 4.44 (q, J=6.82 , 2H); 4.50 (s, 1H); 7.27 (t, 1H); 7,36-7.42 (m, 2H); 7.74 (s, 1H); 7.60-7.79 (m, 2H).
RMN 13C (50MHz) δ : 14.30 ; 29.56, 56,33 ; 62,79 ; 82,32 ; 116.312 ; 125.17 ; 125.85 ; 127,08 ; 128.21 ; 128.33 ; 129.36 ; 129.49 ; 134.07 ; 134.96 ; 158.96. qui correspondent à celles du composé de formule :
Figure imgf000054_0001
EXEMPLE 4 : cyano-4 t-butylamino -6 phényl-5 pyrrolo [1.2-b] pyrimidine.
En opérant comme à l'exemple 3) mais en remplaçant le cyanométhyl éthoxycarbony Ithiazole par la cyanométhyl-2 pyrimidine, on a préparé un composé qui présentent les caractéristiques suivantes :
Masse moléculaire : 290.34
RMN H (250MHz ) δ : 0.88 (s, 9H) ; 3.27 (s, 1H) ; 6.80 (dd, J ≈ 3.84, 7.04 Hz,
1H) ;7.36-7.55 (m,5H) ; 8.37 (dd, J =1.9, 3.84 Hz, 1H) ; 8.37 (dd, J =1.9, 7.04 Hz, 1H).
RMN 13C (50MHz) δ : 29.981 ; 56.75 ; 81.179 ; 108.343 ; 115 ,687 ; 122.369 ; 128.163 ; 128.456 ; 128,958 ; 129,357 ; 130.714 ; 132.744 ; 141.515 ;147.501.
Elles correspondent à celles du composé de formule :
Figure imgf000055_0001
Masse moléculaire : 290.34
RMN XH (250MHz ) δ : 0.88 (s, 9H) ; 3.27 (s, IH) ; 6.80 (dd, J ≈ 3.84, 7.04 Hz, IH) ;7.36-7.55 (m,5H) ; 8.37 (dd, J =1.9, 3.84 Hz, IH) ; 8.37 (dd, J =1.9, 7.04 Hz, IH) .
RMN 13C (50MHz) δ : 29.981 ; 56.75 ; 81.179 ; 108.343 ; 115 ,687 ; 122.369 ; 128.163 ; 128.456 ; 128,958 ; 129,357 ; 130.714 ; 132.744 ; 141.515 ;147.501.
EXEMPLE 5 : cyano-2 phényl-3 t-butylamino -4 pyrrolo [1.2-b] benzoxazole.
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 à partir du cyanométhyl-2 benzoxazole, on a préparé un composé dont les caractéristiques sont les suivantes :
Masse moléculaire : 329.15
RMN *H (250MHz ) δ : 0.90 (s, 9H); 3.25 (s, IH); 7.30 -7.55 (m, 8 H); 7.95 (m, IH).
RMN 13C (50MHz) δ . 29.80 ; 56.31 ; 66.01 ; 112,16 ; 113.09; 114.68; 120.69; 124.01; 124.16; 124.43; 127.37; 127.49; 128.83; 129.13; 133.34; 148.26; 152.10.
Elles correspondent à celles su composé de formule :
Figure imgf000056_0001
EXEMPLE 6 : cyano-2 diphényl-3,7 t-butylamino-4 pyrrolo [1.2-b] oxadiazole.
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 à partir du cyanométhyl-2 phényl-5 oxadiazole -1,3,4, on a préparé un composé dont les caractéristiques sont les suivantes :
Masse moléculaire : 356.37
RMN *H (250MHz ) δ -.1.01 (s, 9H) ; 3.21 (s, IH) ; 7.26-7.64 (m, 9H) ; 8.08 (d, J = 7.04 Hz , IH)
RMN 13C (50MHz) δ : 29.91; 55.72; 62.78; 114.41; 119.72; 122.17; 123.25; 126.88; 127.43; 128.71; 129.17; 129.31; 132.63; 133.02; 143.71; 162.75.
Elles correspondent à celles du composé de formule :
Figure imgf000056_0002

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé d'obtention de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole comportant un substituant électroattracteur et un reste amino substitué situés respectivement sur les atomes de carbone en position β et oc' par rapport à l'atome d'azote intracyclique du cycle du pyrrole caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé hétérocyclique comportant au moins un atome d'azote intracyclique et, sur l'un des atomes de carbone intracyclique en α de l'atome d'azote, un groupe méthylène activé par un reste électroattracteur, avec un aldéhyde et un isonitrile.
2 - Procédé d'obtention selon la revendication 1) de dérivés polycycliques orthocondensés du pyrrole de formule générale :
Figure imgf000057_0001
(D dans laquelle :
- RO représente un reste α,ω - divalent constitué par une chaîne de 3 à 4 atomes pouvant être des atomes de carbone ou des hétéroatomes pris dans le groupe de l'oxygène, de l'azote et du soufre, le reste R0 formant, avec l'atome de carbone et l'atome d'azote du cycle du pyrrole auxquels il est rattaché, un hétérocyclique azoté comportant de 5 à 6 atomes mtxa-cycliques dont un au moins est un atome de carbone et un au moins et quatre au plus sont des hétéro-atomes, de formules générales : i)
Figure imgf000058_0001
(Ile) (Hd) (He)
dans lesquelles R4, R5, R6, et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle, éther, thioéther, ester, amino, nitro, sulfonyle, sulfoamido, carboxyle, carboxamide ou des radicaux hydrocarbonés comportant de 1 à 20 atomes de carbone, éventuellement substitués par des atomes d'halogènes et ou des groupes hydroxyle, éther, thioéther, ester, amino, nitro, sulfonyle, sulfoamido, carboxyle, carboxamide et éventuellement séparés par un ou plusieurs hétéroatomes du groupe formé par l'azote, l'oxygène et le soufre.
K)
Figure imgf000058_0002
(HI) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote substitué par un radical R8 où R8 représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, un radical cyclique aromatique ou non comportant de 1 à 20 atomes de carbone éventuellement séparés par un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits radicaux R8 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes hydroxyle, éther, thioéther, ester, amino, nitro, sulfonyle, sulfoamido, carboxyle, carboxamide ; R4 et R5, identiques ou différents, ont la signification donnée pour les formules (Ha) à (Ile).
iii)
Figure imgf000059_0001
dans laquelle X représente un atome d'oxygène, de soufre, ou d'azote substitué par un radical R8 ; R4 a la signification donnée pour les formules (Ha) à (Ile) et R8 la signification donnée pour la formule (III).
iv)
Figure imgf000059_0002
dans laquelle X représente un atome d'oxygène, de soufre, ou d'azote substitué par un radical R8 ; R4 et R5 identiques ou différents ont la signification donnée pour les formules (lia) à (Ile) et R8 à la signification donnée pour la formule (III). ente un groupe fonctionnel électroattracteur choisi parmi les restes suivants
a) nitrile ;
b) ester de formule générale :
Figure imgf000060_0001
c) carboxamide de formule générale :
Figure imgf000060_0002
d) carbonyle de formule générale :
Figure imgf000060_0003
e) sulfonyle de formule générale
Figure imgf000060_0004
f) sulfonamide de formule générale
Figure imgf000061_0001
(Vie)
g) aromatiques de formule générale
Figure imgf000061_0002
h) phosphonates de formule générale :
Figure imgf000061_0003
dans lesquelles : R9 représente des radicaux hydrocarbonés linéaires, ramifiés ou cycliques aromatiques ou non, comportant de 1 à 20 atomes de carbone éventuellement séparés par un ou plusieurs hétéroatomes, et éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes fonctionnels hydroxyle, éther, thioéther, ester, amino, nitro, sulfonyle, sulfoamido, carboxyle, carboxamide ; RIO, Rll identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou des radicaux hydrocarbonés tels que ceux définis pour R9, ou peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont éventuellement rattachés un hétérocycle comportant de 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes du groupe de l'azote, de l'oxygène et du soufre en plus de l'atome d'azote ; R4 et R5 identiques ou différents ont la signification donnée pour les formules (Ha) à (Hé) et Y peut être un atome de carbone ou un atome d' azote. - R2 et R3 identiques ou différents représentent :
a) des radicaux alkyles comportant de 1 à 20 éventuellement substitués par : un ou plusieurs atomes d'halogènes pris dans le groupe formé par le brome, le chlore ou le fluor et/ou par un ou plusieurs restes hétérocycliques comportant au moins 4 à 6 atomes intracycliques dont 2 au moins sont des atomes de carbone et un au moins est un hétéroatome pris dans le groupe de l'azote, de l'oxygène et du soufre, et/ou par des groupes fonctionnels : hydroxyle ; amino ; éther ; thioéther ; ester ; carboxamide ;
b) des radicaux cycloalkyles comportant de 3 à 12 atomes de carbone intracycliques , éventuellement substitués par : 1 ou plusieurs atomes d'halogènes pris dans le groupe formé par le chlore, le brome et le fluor et/ou par un ou plusieurs groupes fonctionnels : hydroxyle ; amino ; éther ; thioéther ; ester ; carboxamide ;
c) des radicaux aryles comportant de 1 à 3 cycles benzèniques éventuellement substitués par :
- un ou plusieurs atomes d'halogènes pris dans le groupe formé par le chlore , le brome et le fluor ; - un ou plusieurs radicaux alkyles inférieurs;
- un ou plusieurs radicaux halogénoalkyles inférieurs;
- un ou plusieurs groupe fonctionnels hydroxyle, alkyloxy inférieurs, amino, thioéthers inférieurs, alkyloxycarbonyle inférieurs, carbonyloxyalkyles inférieurs, phénoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes et/ou un ou plusieurs restes halogénoalkyles inférieurs.
d) des radicaux hétérocycliques, aromatiques ou non, comportant de 5 à 6 atomes intracycliques, au moins 2 atomes de carbone et de 1 à 3 hétéroatomes pris dans le groupe de l'azote, de l'oxygène et du soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes et/ou radicaux alkyles inférieurs et/ou halogénoalkyles inférieurs et/ou phénylalkyles inférieurs, et éventuellement ortho-condensés avec un cycle benzènique. e) des radicaux arylalkyles comportant de 1 à 20 atomes de carbone dans le reste alkyle et 1 ou plusieurs radicaux aryles mono ou polycliques, lesdits cycles étant ortho- ou ortho- et péri-condensés et éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes du groupe formé par le chlore, le brome et le fluor et/ou un ou plusieurs radicaux alkyles inférieurs et/ou halogénoalkyles inférieurs et/ou aikoxy inférieurs, et/ou alkyloxycarbonyl inférieurs et/ou alkylcarbonyloxy inférieurs et/ou alkylaminocarbonyl inférieurs et/ou alkylcarbonylamino inférieurs.
f) R2 seul, des radicaux carbonylés de formules générales
Figure imgf000063_0001
(Vin)
Figure imgf000063_0002
dans lesquelles R9, RIO et Rll ont la signification donnée précédemment pour les formules (VIb) et (Vie), caractérisé en qu'on fait réagir un composé hétérocyclique à groupe méthylène activé par un reste électro-attracteur de formule générale :
Figure imgf000063_0003
(XX) avec un aldéhyde de formule générale : R2 — CHO (XXI) et un isonitrile de formule générale : R3 — C (XXII), dans lesquelles RO, RI, R2 et R3 ont la signification donnée ci-avant.
3 - Procédé d'obtention de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole selon la revendications 2) caractérisé en ce que le composé hétérocyclique à radical méthylène activé par un reste électroattracteur est choisi dans le groupe formé par la pyridine ; la pyrimidine ; la pyridazine ; la pyrazine ; la triazine-1,3,5 ; la triazine-1,3,4 ; l'oxazole ; le benzoxazole ;l'isoxazole ; l'imidazole ; le thiazole ; le benzothiazole ; l'isothiazole ; le pyrazole ; l' oxadiazole- 1,3,4 ; l' oxadiazole- 1,2,4 ; l' oxadiazole- 1,2,5 ; le thiadiazole 1,3,4, le thiadiazole- 1,2,4 ; le triazole- 1,2,4 ; le triazole- 1,3,4 ; le thiadiazole- 1,2,5 ; l'oxatriazole-1,2,3,4 ; l'oxatriazole-1,2,3,5 ; le tétrazole-1,2,3,4 ; le dihydro-4,5 oxazole ; le dihydro-4,5 thiazole ; le dihydro-4,5 isoxazole ; le dihydro-4,5 imidazole ; le dihydro-4,5 pyrazole et leurs dérivés de substitution par au moins un des radicaux R4 à R7 définis poux les formules (Ha) à (He).
4 - Procédé d'obtention de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole selon l'une quelconque des revendications 2) à 3) caractérisé en ce que l'on met en œuvre comme composé hétérocyclique azoté à reste méthylène activé : la cyanoméιhyl-2 pyridine ; la cyanométhyl- 2 pyrimidine ; la cyanométhyl-3 pyrimidine ; la cyanométhyl-2 pyridazine ; la cyanométhyl-2 pyrazine ; la cyanométhyl-2 triazine- 1,3,5 ; la cyanométhyl-5 triazine-1,3,4 ; le cyanométhyl- 2 oxazole ; le cyanométhyl-2 thiazole ; le cyanométhyl-2 benzothiazole ; le cyanométhyl-3 isoxazole ; le cyanométhyl-2 imidazole ; le cyanométhyl-4 imidazole ; le cyanométhy-2 thiazole ; le cyanoméιhyl-3 pyrazole ; le cyanométhyl- 2 oxadiazole-1,3,4 ; le cyanométhyl-3 oxadiazole- 1,2,4 ; le cyanométhyl-2 thiadiazole 1,3,4 ; le cyanométhyl-2 dihydro-4,5 oxazole ; le cyanométhyl- dihydro-4,5 thiazole ; le cyanométhyl-3 dihydro-4,5 isoxazole ; une arylsulfonyl-2 pyrimidine et leur dérivés de substitution par au moins un des radicaux R4 à R7 définis pour les formules (Ha) à (He). 5 - Procédé d'obtention de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole selon la revendication 2) caractérisé en ce que l'on utilise des aldéhydes de formule R2 — CHO dans laquelle R2 a la signification donnée dans les tableaux I) à IX).
6 - Procédé d'obtention de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole selon la revendication 2) caractérisé en ce que l'on utilise des isonitriles de formule R3 — NC dans laquelle R3 a la signification donnée dans les tableaux I) à LX).
7 - Procédé d'obtention de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole selon l'une quelconque des revendications 1) à 4) caractérisé en ce que l'on fait réagir simultanément les co-réactifs aldéhyde et isonitrile avec le composé hétérocyclique à groupe méthylène activé.
8 - Procédé d'obtention de dérivés polycycliques orlho - condensés du pyrrole selon l'une quelconque des revendications 1) à 4) caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans une première étape, le composé hétérocyclique azoté à groupe méthylène activé avec un aldéhyde pour former un composé de condensation intermédiaire puis, dans une deuxième étape, le composé intermédiaire obtenu avec risonitrile.
9 - Procédé d'obtention de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole selon l'une quelconque des revendications 1) à 8) caractérisé en ce que la réaction est conduite à une température comprise entre 0 et 150 °C.
10 - Procédé d'obtention de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole selon l'un quelconque des revendications 1) à 8) caractérisé en ce que la réaction est conduite dans un solvant organique en présence d'un catalyseur pris dans le groupe des acides protoniques, des acides de Lewis, des bases azotées secondaires ou tertiaires.
11 - Dérivés polycycliques ortho - condensés de l'aminopyrrole, susceptibles d'être préparés par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1) à 10), caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale :
Figure imgf000066_0001
d) dans laquelle :
RO représente un reste α,ω - divalent constitué par une chaîne de 3 à 4 atomes pouvant être des atomes de carbone ou des hétéroatomes pris dans le groupe de l'oxygène, de l'azote et du soufre, le reste RO formant, avec l'atome de carbone et l'atome d'azote du cycle du pyrrole auxquels il est rattaché, un hétérocyclique azoté comportant de 5 à 6 atomes intra-cycliques dont un au moins est un atome de carbone et un au moins et quatre au plus sont des hétéro-atomes, de formules générales :
i) (Ha) (Ilb)
Figure imgf000066_0002
(He) (Hd) (De)
dans lesquelles R4, R5, R6, et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle, éther, thioéther, ester, amino, nitro, sulfonyle, sulfoamido, carboxyle, carboxamide ou des radicaux hydrocarbonés comportant de 1 à 20 atomes de carbone, éventuellement substitués par des atomes d'halogènes et ou des groupes hydroxyle, éther, thioéther, ester, amino, nitro, sulfonyle, sulfoamido, carboxyle, carboxamide et éventuellement séparés par un ou plusieurs hétéroatomes du groupe formé par l'azote, l'oxygène et le soufre.
π)
Figure imgf000067_0001
(ffl)
dans laquelle X représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote substitué par un radical R8 où R8 représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, un radical cyclique aromatique ou non comportant de 1 à 20 atomes de carbone éventuellement séparés par un ou plusieurs hétéroatomes, lesdits radicaux R8 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes hydroxyle, éther, thioéther, ester, amino, nitro, sulfonyle, sulfoamido, carboxyle, carboxamide ; R4 et R5, identiques ou différents, ont la signification donnée pour les formules (Ha) à (Ile).
iii)
Figure imgf000067_0002
(IVa) (IVb) (IVc)
dans laquelle X représente un atome d'oxygène, de soufre, ou d'azote substitué par un radical R8 ; R4 a la signification donnée pour les formules (Ha) à (He) et R8 la signification donnée pour la formule (III). iv)
Figure imgf000068_0001
dans laquelle X représente un atome d'oxygène, de soufre, ou d'azote substitué par un radical R8 ; R4 et R5 identiques ou différents ont la signification donnée pour les formules (Ha) à (He) et R8 à la signification donnée pour la formule (III).
RI représente un groupe fonctionnel électroattracteur choisi parmi les restes suivants :
i) nitrile ;
ii) ester de formule générale :
Figure imgf000068_0002
iii) carboxamide de formule générale :
Figure imgf000068_0003
(iv) carbonyle de formule générale :
Figure imgf000069_0001
v) sulfonyle de formule générale :
Figure imgf000069_0002
vi) sulfonamide de formule générale :
Figure imgf000069_0003
(Vie)
vii) aromatiques de formule générale :
Figure imgf000069_0004
viii) phosphonates de formule générale :
Figure imgf000070_0001
(Vlg)
dans lesquelles : R9 représente des radicaux hydrocarbonés linéaires, ramifiés ou cycliques aromatiques ou non, comportant de 1 à 20 atomes de carbone éventuellement séparés par un ou plusieurs hétéroatomes, et éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes fonctionnels tels que ceux cités pour R4 à R7 ; RIO, RI 1 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou des radicaux hydrocarbonés tels que ceux définis pour R9, ou peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont éventuellement rattachés un hétérocycle comportant de 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes du groupe de l'azote, de l'oxygène et du soufre en plus de l'atome d'azote ; R4 et R5 identiques ou différents ont la signification donnée pour les formules (Ha) à (He) et Y peut être un atome de carbone ou un atome d'azote, avec la restriction que lorsque le reste α,α>- divalent R0 répond à la formule (Ha), RI représente des restes fonctionnels pris dans l'ensemble formé par les groupes nitrile, carboxamide, sulfonyle, sulfonamide, phosphonate.
- R2 et R3, identiques ou différents représentent :
a) des radicaux alkyles comportant de 1 à 20 éventuellement substitués par : un ou plusieurs atomes d'halogènes pris dans le groupe formé par le brome, le chlore ou le fluor et/ou par un ou plusieurs restes hétérocycliques comportant au moins 4 à 6 atomes intracycliques dont 2 au moins sont des atomes de carbone et un au moins est un hétéroatome pris dans le groupe de l'azote, de l'oxygène et du soufre et/ou par des groupes fonctionnels : hydroxyle ; amino ; éther ; thioéther ; ester ; carboxamide ;
b) des radicaux cycloalkyles comportant de 3 à 12 atomes de carbone intracycliques , éventuellement substitués par : 1 ou plusieurs atomes d'halogènes pris dans le groupe formé par le chlore, le brome et le fluor et/ou par un ou plusieurs groupes fonctionnels : hydroxyle ; amino ; éther ; thioéther ; ester ; carboxamide ;
c) des radicaux aryles comportant de 1 à 3 cycles benzèniques éventuellement substitués par :
- un ou plusieurs atomes d'halogènes pris dans le groupe formé par le chlore , le brome et le fluor ; un ou plusieurs radicaux alkyles inférieurs;
- un ou plusieurs radicaux halogénoalkyles inférieurs ; - un ou plusieurs groupe fonctionnels hydroxyle, alkyloxy inférieurs, amino, thioéthers inférieurs, alkyloxycarbonyle inférieurs, carbonyloxyalkyles inférieurs, phénoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes et/ou un ou plusieurs restes halogénoalkyles inférieurs.
d) des radicaux hétérocycliques, aromatiques ou non, comportant de 5 à 6 atomes intracycliques, au moins 2 atomes de carbone et de 1 à 3 hétéroatomes pris dans le groupe de l'azote, de l'oxygène et du soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes et ou radicaux alkyles inférieurs et/ou halogénoalkyles inférieurs et/ou phénylalkyles inférieurs, et éventuellement ortho-condensés avec un cycle benzènique.
e) des radicaux arylalkyles comportant de 1 à 20 atomes de carbone dans le reste alkyle et 1 ou plusieurs radicaux aryles mono ou polycliques, lesdits cycles étant ortho- ou ortho- et péri-condensés et éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes du groupe formé par le chlore, le brome et le fluor et/ou un ou plusieurs radicaux alkyles inférieurs et/ou halogénoalkyles inférieurs et/ou aikoxy inférieurs, et/ou alkyloxycarbonyl inférieurs et/ou alkylcarbonyloxy inférieurs et/ou alkylaminocarbonyl inférieurs et/ou alkylcarbonyla ino inférieurs.
f) R2 seul, des radicaux carbonylés de formules générales :
Figure imgf000072_0001
(VIO)
Figure imgf000072_0002
dans lesquelles R9, RIO et Rll ont la signification donnée précédemment pour les formules (VIb) et (Vie).
12 - Dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole selon la revendications 11) caractérisés en ce qu'ils appartiennent au groupe formé par : les pyrrolo [1,2-a] pyridines ; les pyrrolo [1,2-a] pyrimidines ; les pyrrolo [1,2-c] pyrimidines ; les pyrrolo [1,2-b] pyridazines ; les pyrrolo [1,2-a] pyrazines ; les pyrrolo [1,2-a] triazine-1,3,5 ; les pyrrolo [1,2-b] triazine- 1,3,4 ; les pyrrolo [1,2-b] oxazoles ; les pyrrolo [1,2-b] benzoxazoles ; les pyrrolo [1,2-b] dihydro-4,5 oxazoles ; les pyrrolo [1,2-b] thiazoles ; les pyrrolo [1,2b] dihydro-4,5 thiazole ; les pyrrolo [1,2-b] benzothiazoles ; les pyrrolo [1,2-b] isoxazoles ; les pyrrolo [1,2-b] dihydro-4,5 isoxazole ; les pyrrolo [1,2-b] isolbiazoles ; les pyrrolo [1,2-b] imidazoles ; les pyrrolo [1,2-b] dihydro-4,5 imidazole ; les pyrrolo [1,2-b] pyrazoles ; les pyrrolo [1,2-b] dihydro-4,5 pyrazole ; les pyrrolo [1,2-b] oxadiazole- 1,2,4 ; les pyrrolo [1,2-b] oxadiazole-1,3,4 ;les pyrrolo [1,2-b] thiadiazole- 1,2,4 ; les pyrrolo [1,2-b] thiadiazole-1,3,4 ; les pyrrolo [1,2-b] triazole- 1,2,4 ; les pyrrolo [1,2-b] triazole-1,3,4 ; les pyrrolo [1,2-b] oxadiazole- 1,2,5 ; les pyrrolo [1,2-b] thiadiazole- 1,2,5 ; les pyrrolo [1,2-d] oxatriazole-1,2,3,4 ; les pyrrolo [1,2-d] oxatriazole-1,2,3,5 ; les pyrrolo [1,2-d] tétrazole-1,2,3,5.
13 - Dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole selon la revendications 12) caractérisés en ce qu'ils comportent sur l'atome de carbone en position β par rapport à l'atome d'azote intracyclique du cycle du pyrrole, un reste nitrile comme groupe électroattracteur.
14 - Dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole selon la revendications 12) caractérisés en ce qu'ils comportent sur l'atome de carbone en position β par rapport à l'atome d'azote intracyclique du cycle du pyrrole, un reste arylsulfonyle comme groupe électroattracteur.
15 - Chimiothèque combinatoire de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole de formule (I) selon la revendication 11) caractérisée en ce qu'elle est constituée par les dérivés de la cyano-4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyridine de formule :
Figure imgf000073_0001
(XI)
dans laquelle R2 et R3 ont la signification donnée dans le tableau 1. 16 - Chimiothèque combinatoire de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole de formule (I) selon la revendication 11) caractérisée en ce qu'elle est constituée par les dérivés de la fluoro-8 cyano-4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyridine de formule :
Figure imgf000074_0001
(xπ)
dans laquelle R2 et R3 ont la signification donnée dans le tableau 2.
17 - Chimiothèque combinatoire de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole de formule (I) selon la revendication 11) caractérisée en ce qu'elle est constituée par les dérivés de la chloro-8 cyano-4 amino-6 pyrrolo [1.2-a] pyridine de formule :
Figure imgf000074_0002
dans laquelle R2 et R3 ont la signification donnée dans le tableau 3. 18 - Chimiothèque combinatoire de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole de formule (I) selon la revendication 11) caractérisée en ce qu'elle est constituée par les dérivés duphényl-7 cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiazole de formule :
Figure imgf000075_0001
dans laquelle R2 et R3 ont la signification donnée dans le tableau 4.
19 - Chimiothèque combinatoire de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole de formule (I) selon la revendication 11) caractérisée en ce qu'elle est constituée par les dérivés du trifluorométhyl-7 cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiazole de formule :
Figure imgf000075_0002
dans laquelle R2 et R3 ont la signification donnée dans le tableau 5. 20 - Chimiothèque combinatoire de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole de formule (I) selon la revendication 11) caractérisée en ce qu'elle est constituée par les dérivés du benzoylamino-7 cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiadiazole de formule :
Figure imgf000076_0001
(XVI)
dans laquelle R2 et R3 ont la signification donnée dans le tableau 6.
21 - Chimiothèque combinatoire de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole de formule (I) selon la revendication 11) caractérisée en ce qu'elle est constituée par les dérivés de l'éthoxycarbonyl-7 cyano-3 amino-5 pyrrolo [1.2-b] thiazole de formule :
Figure imgf000076_0002
(XVII)
dans laquelle R2 et R3 ont la signification donnée dans le tableau 7. 22 - Chimiothèque combinatoire de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole de formule (I) selon la revendication 11) caractérisée en ce qu'elle est constituée par les dérivés du cyano-2 amino-4 pyrrolo [1.2-b] benzothiazole de formule :
Figure imgf000077_0001
(xvm)
dans laquelle R2 et R3 ont la signification donnée dans le tableau 8.
23 - Chimiothèque combinatoire de dérivés polycycliques ortho - condensés du pyrrole de formule (I) selon la revendication 11) caractérisée en ce qu'elle est constituée par les dérivés de la phénylsulfonyl-4 amino-6 pyrrolo [1.2-b] pyrimidine de formule :
Figure imgf000077_0002
dans laquelle R2 et R3 ont la signification donnée dans le tableau 9.
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