JP5642422B2

JP5642422B2 - イソオキサゾリン−３−イルアシルベンゼンの中間体、及びその製造方法

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Publication number: JP5642422B2
Application number: JP2010112839A
Authority: JP
Inventors: ラインハイマー，ヨーアヒム; ダイン，ヴォルフガングフォン; ゲブハルト，ヨーアヒム; ラック，ミヒャエル; ロホトマン，レネ; ゲツ，ノルベルト; カイル，ミヒャエル; ヴィチェル，マティアス; ハーゲン，ヘルムート; ミスリッツ，ウルフ; バウマン，エルンスト
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1998-05-11
Filing date: 2010-05-17
Publication date: 2014-12-17
Anticipated expiration: 2019-05-04
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Description

本発明は、イソオキサゾリン−３−イルアシルベンゼンの中間体及びこの中間体を製造するための新規な方法を提供する。

イソオキサゾリン−３−イルアシルベンゼンは、農作物の保護に使用し得る有用な化合物である。例えば、ＷＯ９８／３１６８１には、２−アルキル−３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）アシルベンゼンが除草有効化合物として開示されている。

従って、本発明の目的は、３−ヘテロシクリル−置換ベンゾイル誘導体を製造するための代わりの方法を提供することにある。ＷＯ９８／３１６８１に開示されている２−アルキル−３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）アシルベンゼン又はその前駆体（２−アルキル−３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ブロモベンゼン誘導体）の製造方法は、これら化合物を工業生産するには特に適当でない。なぜなら、この合成は複雑な工程を包含しており、またこの合成の第一工程に使用される出発材料に対する当該最終生成物の収量は比較的低いからである。

式Ｉで表される化合物の構造に類似の構造である化合物又は中間体の製造方法は、文献により公知である：ＷＯ９６／２６２０６には、最終工程で、５−ヒドロキシピラゾールを３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）安息香酸誘導体と反応させる、４−［３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンゾイル］−５−ヒドロキシピラゾールの製造方法を開示している。この方法に必要とされる３−（４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）安息香酸誘導体は、非常の多くの工程により、入手が困難である。従って、この方法は非常に高価であり、かつ経済的に最善ではない。

ＤＥ１９７０９１１８には、３−ブロモ−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンゼン、グリニャール試薬及び二酸化炭素を出発材料として、３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）安息香酸を製造する方法が開示されている。

ＷＯ９８／３１６８１ＷＯ９６／２６２０６ＤＥ１９７０９１１８

驚くべきことに、この合成が所定の中間体により行われる場合、３−ヘテロシクリル−置換ベンゾイル誘導体の製造処理工程数を、ＷＯ９８／３１６８１に開示されている方法と比較して減らせることを、本発明者等は見出した。さらに、本発明の方法は、使用される出発材料に対する、式Ｉで表される最終生成物及び中間体Ｘの全収量が、ＷＯ９８／３１６８１に開示されている方法の収量より高いという利点がある。さらに、個々の処理工程の各中間体は、良好な収量で得られる。さらに、個々の処理工程の中には、コスト面で有効であり、かつその後の経済的な製造ができるため、中間体の工業生産に有効なのがある。さらに、使用される出発材料は、製造が容易であり、かつ原料を幾つかの独立した供給者から比較的多量に入手可能である基本的な化学製品である。

上記目的は、上記目的は、式ＩＩＩ：

［但し、Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す］
で表される化合物により達成されることが見出された。

次の反応工程において、式ＶＩで表される化合物を、対応する３−ブロモ−置換化合物（ブロモベンゼン誘導体）に転化し、そしてフェニル環のアミノ基をスルホニル基に転移させて、式Ｘ：

で表される化合物を得る。

式Ｘの化合物（３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ブロモベンゼン）は、式Ｉで表される有効化合物を製造するための有用な中間体である。特に、本発明の方法により、最終反応工程で化合物Ｉを良好な収量で得る。化合物Ｉは、例えばＷＯ９６／２６２０６及びＷＯ９７／３５８５０に開示されているように、農作物保護剤、特に除草剤としての使用に適当である。

本発明によると、式Ｉで表される化合物及び必須の中間体、特に式ＶＩ又はＸで表される化合物は、以下の処理工程ａ）〜ｇ）の内一工程以上を組み合わせることにより、有利に得られる：ａ）式ＩＩ：

［但し、Ｒ¹が上記と同義である］
で表されるニトロ−ｏ−メチルフェニル化合物を、塩基の存在下、有機ニトリトＲ−ＯＮＯと反応させて、式ＩＩＩ：

［但し、Ｒ¹が上記と同義である］
で表されるオキシムを得る工程；

ｂ）式ＩＩＩで表されるオキシムを、塩基の存在下、式ＩＶ：

［但し、Ｒ³〜Ｒ⁵が請求項１と同義である］
で表されるアルケンで環化して、式Ｖ：

［但し、Ｒ¹及びＲ³〜Ｒ⁵が請求項１と同義である］
で表されるイソオキサゾールを得る工程；

ｃ）触媒の存在下、ニトロ基を還元して、式ＶＩ：

［但し、Ｒ¹及びＲ³〜Ｒ⁵が請求項１と同義である］
で表されるアニリンを得る工程；

ｄ）式ＶＩで表されるアニリンを、式ＶＩＩ：Ｒ²−Ｓ−Ｓ−Ｒ² ＶＩＩで表されるジアルキルジスルフィドと、有機ニトリトＲ−ＯＮＯ、適宜触媒の存在下で反応させて、式ＶＩＩＩ：

［但し、Ｒ¹〜Ｒ⁵が請求項１と同義である］
で表されるチオエーテルを得る工程；

ｅ）式ＶＩＩＩで表されるチオエーテルを臭素化剤で臭素化して、式ＩＸ：

［但し、Ｒ¹〜Ｒ⁵が請求項１と同義である］
で表されるブロモチオエーテルを得る工程；

ｆ）式ＩＸで表されるブロモチオエーテルを酸化剤で酸化して、式Ｘ：

［但し、ｎが１又は２を表す］
で表されるイソオキサゾールを得る工程；

ｇ）適宜、一酸化炭素、触媒及び塩基の存在下、式Ｘで表されるイソオキサゾリンを式Ｒ⁶−ＯＨ（ＸＩ）で表される化合物と反応させて式Ｉで表される化合物を得る工程。

主に、化合物Ｘを製造するための本発明による方法は、処理工程ａ）〜ｆ）を一工程以上含み、或いは化合物Ｉの場合は、処理工程ａ）〜ｇ）を一工程以上含む。処理工程ａ）若しくはｄ）のどちらか一方又は工程ａ）及びｄ）の両方を含む反応順序が好ましい。

Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルは、炭素原子数をそれぞれ１〜６個及び１〜４個含む直鎖又は分枝のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルである。このことは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基に類似的に適用する。

Ｒ¹はアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチル基を表すのが好ましい。

Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素であるのが好ましい。Ｒ⁴とＲ⁵が合体して結合を表していても良く、これにより対応するイソオキサゾール誘導体を得る。この場合、Ｒ³は水素であるのが好ましい。

Ｒ⁶の定義において、「複素環」は、１〜３個の酸素、硫黄又は窒素原子を含む飽和、不飽和又は部分不飽和複素環を意味する。複素環は窒素原子を２個含むのが好ましい。特に、ＷＯ９８／３１６８１で詳細に開示されているように、Ｒ⁶はピラゾール基を表す。これは、４位で結合され、かつ所定の反応条件下で化学的に不活性である他の基で置換されていても良いピラゾールを表すのが好ましい。この種類の好適なピラゾール置換基は、例えば以下の基である：ヒドロキシル、オキソ、スルホニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、特に１位でＣ₁〜Ｃ₄アルキル。Ｒ⁶は基１−アルキル−５−ヒドロキシピラゾール−４−イルを表すのが特に好ましく、１−メチル−５−ヒドロキシピラゾール−４−イル、１−エチル−５−ヒドロキシピラゾール−４−イルを表すのが極めて好ましい。

本発明の方法は、以下の式Ｉで表される化合物の製造に特に好適である：
１−メチル−４−（３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−４−メチルスルホニルベンゾイル）−５−ヒドロキシピラゾール；
１−エチル−４−（３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−４−メチルスルホニルベンゾイル）−５−ヒドロキシピラゾール；
１−メチル−４−（３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−エチル−４−メチルスルホニルベンゾイル）−５−ヒドロキシピラゾール；
１−メチル−４−（３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−プロピル−４−メチルスルホニルベンゾイル）−５−ヒドロキシピラゾール；
１−メチル−４−（３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−ブチル−４−メチルスルホニルベンゾイル）−５−ヒドロキシピラゾール。

式ＶＩで表される中間体は、以下の化合物が好ましい：
２−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）アニリン；
２−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−メチルアニリン；
２−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−エチルアニリン；
２−（イソオキサゾール−３−イル）アニリン；
２−（イソオキサゾール−３−イル）−３−メチルアニリン；
２−（イソオキサゾール−３−イル）−３−エチルアニリン。

式Ｘで表される中間体は、以下の化合物が好ましい：
３−（３−ブロモ−２−メチル−６−メチルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
３−（３−クロロ−２−メチル−６−メチルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
３−（３−ブロモ−６−メチルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
３−（３−ブロモ−２−エチル−６−メチルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
３−（３−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
３−（３−ブロモ−２−メチル−６−エチルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
３−（３−ブロモ−２−メチル−６−プロピルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
３−（３−ブロモ−２−メチル−６−ブチルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
３−（３−ブロモ−２−メチル−６−ペンチルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
３−（３−ブロモ−２−メチル−６−ヘキシルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール。

化合物Ｘを製造するまでの適当な反応順序について、以下の図式にその要点を示す：

以下に、個々の反応工程を詳述する。

１．工程ａ）

反応は、例えば以下の条件下で行われる：溶剤として、非プロトン性の二極性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を使用し；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮＭＰを使用するのが好ましい。温度は、−６０℃〜室温の範囲とし、−５０〜−２０℃の範囲が好ましい。溶剤系の融点を十分低くするために、溶剤混合物、例えばＴＨＦとの混合物を使用しても良い。有機ニトリト(有機亜硝酸エステルともいう)Ｒ−ＯＮＯとして、亜硝酸アルキル（Ｒ＝アルキル）を使用し、亜硝酸ｎ−ブチル又は亜硝酸（イソ）アミルを使用するのが好ましい。適当な塩基は、ＭＯアルキル、ＭＯＨ、ＲＭｇＸ（Ｍ＝アルカリ金属）であり、カリウムメトキシド（ＫＯＭｅ）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔｂｕｔｙｌａｔｅ）が好ましい。ナトリウム塩基を使用する場合、１〜１０モル％のアミルアルコールを加えても良い。化学量論比は、１〜４当量の塩基、１〜２当量のＲ−ＯＮＯとし、１．５〜２．５当量の塩基及び１〜１．３当量のＲ−ＯＮＯが好ましい。

添加は、例えば以下の順序で行われる：ａ）最初に、ニトロ−ｏ−キシレン及びニトリトを導入し、そして塩基を計量導入する；
ｂ）固体の塩基を添加しないために、塩基をまずＤＭＦに溶解させ、ニトロ−ｏ−キシレン／亜硝酸ブチルを同時に添加しても良い。

塩基を計量導入する際の速度を比較的遅くして、必要な冷却を最小限にする。後処理は、以下の方法のいずれかにより行われる：ａ）水中で撹拌することにより、生成物を沈殿させる；
ｂ）十分な量の水を反応混合物に加え、生成物を沈殿させる。

生成物の精製は、０〜１１０℃の範囲、好ましくは室温にてトルエンで摩砕することにより行われる。

２．工程ｂ）

反応は、例えば以下の機械的な中間体により行われる：オキシムＩＩＩを活性化ヒドロキサム酸誘導体（例えば、ヒドロキサム酸クロリド）に、塩素化剤を用いて塩素化させることにより転化し、この活性化ヒドロキシム酸誘導体をニトリルオキシドに例えば以下のように転化し、即ち塩基の存在下、ヒドロキサム酸クロリドをニトリルオキシドに転化し、次いでアルケンＩＶをこのニトリルオキシドに付加環化する。

この反応は、式Ｖで表されるイソオキサゾール誘導体を製造するための新規な方法である。驚くべきことに、この方法により、イソオキサゾリンが極めて良好な収量で得られる。さらに、副生成物は殆んど形成されず、そして比較的容易に除去可能である。従って、工業的規模において、最終生成物の単離及び精製が容易であるため、イソオキサゾリンを高純度で、かつ低コストで製造することができる。イソオキサゾリンを製造するための公知方法の使用は、ここでは不都合がある。なぜなら、イソオキサゾリンは、ベンズアルドオキシムの反応から出発すると、不満足な収量で得られるだけだからである。さらに、従来技術により公知の方法では、溶解性が低く、環境上不都合な副生成物を形成するアルカリ金属ハイポハライド含有溶液を屡々使用する。本発明の方法は、アルカリ金属ハイポハライド含有溶液を使用しないという点で特徴付けられるため、実質上アルカリ金属ハイポハライドを含まない。

イソオキサゾリンは、例えば以下の方法により得られる：塩基を計量、添加して、適宜過圧下にて、最初にヒドロキサム酸クロリドを形成し、第二工程でこれをアルケンで環化する。これら個々の工程を「ワンポット」反応により組み合わせ得るのが有効である。このために、反応は、両方の部分工程に好適な溶剤、例えばカルボン酸エステル（例えば、酢酸エチル）、クロロベンゼン又はアセトニトリル中で行われる。

Ｎ−クロロスクシンイミドのＤＭＦ溶液を用いるヒドロキサム酸クロリドの製造方法は、文献により公知である（Liu et al., J. Org. Chem. 1980; 45: 3916〜3918頁）。しかしながら、ｏ−ニトロベンズアルドオキシムのヒドロキサム酸クロリドへの塩素化による転化は、極めて低い収量で可能である（Chiang, J. Org. Chem. 1971, 36: 2146〜2155頁）。副反応としては、塩化ベンザルの形成が予想される。驚くべきことに、上述の方法において、所望のヒドロキサム酸クロリドを極めて良好な収量で製造できる条件が見出された。安価な塩素を使用するのが特に有効である。

反応は、例えば以下の条件下で行われる：溶剤：ハロアルカン、例えば１，２−ジクロロエタン又は塩化メチレン；芳香族化合物、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン又はキシレン；非プロトン性極性溶剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレン尿素；テトラメチル尿素、アセトニトリル、プロピオニトリル；アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノール；カルボン酸、例えば酢酸又はプロピオン酸；カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル。以下の溶剤を使用するのが好ましい：即ち、酢酸、メタノール、エタノール、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロベンゼン又は酢酸エチル。反応は−４０℃〜１００℃の範囲で行われ、−１０〜４０℃又は０〜３０℃の範囲で行われるのが好ましい。ハロゲン化剤としての使用に適当なのは、Ｎ−クロロスクシンイミド、元素の塩素であり、塩素が好ましい。化学量論比は、例えば１〜３当量のハロゲン化剤であり、１〜１．５当量であるのが好ましい。塩素の場合、計量、添加は、塩素ガスを導入することにより行われ、そしてＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を、固体として、或いは適宜適当な溶剤中で計量、導入する。

後処理は、例えば以下のスキームにより行われる：即ち、ａ）精製を行わない。この溶液をさらに直接使用する；ｂ）溶剤を蒸留除去することにより溶剤を交換し；ｃ）水を添加し、ヒドロキサム酸クロリドを適当な溶剤で抽出する。

塩基を添加することにより、ヒドロキサム酸クロリドをニトリルオキシドに転化する。後者の化合物は不安定なため、解決すべき課題は、ニトリルオキシドを安定させ、かつ所望の生成物に転化させる条件を見出すことであった。驚くべきことに、この課題は、以下の反応条件を選択することにより解決された：即ち、溶剤としてハロゲン化アルカン、例えば１，２−ジクロロエタン又は塩化メチレン；芳香族化合物、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン又はキシレン；非プロトン性極性溶剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレン尿素；テトラメチル尿素、アセトニトリル、プロピオニトリル；カルボン酸エステル、例えば酢酸エチルを使用する。１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、トルエン、キシレン、酢酸エチル又はクロロベンゼンを使用するのが好ましい。

反応温度は、０℃〜１５０℃の範囲であり、０〜５０℃又は０〜３０℃の範囲が好ましい。

塩基として、第三級アミン、例えばトリエチルアミン、環式アミン（例えば、Ｎ−メチルピペリジン又はＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジン）、ピリジン、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）を使用する。トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は水酸化ナトリウムを使用するのが好ましい。

化学量論比は、例えば１〜３当量の塩基であり、１〜１．５当量であるのが好ましく；１〜５当量のアルカンであり、１〜２当量が好ましい。計量、添加は、過圧のアルカン下で、塩基をゆっくり加えることにより行われるのが好ましい。この反応は、大気圧〜１０気圧の範囲で行われ、１〜６気圧の大気圧下であるのが好ましい。

３．工程ｃ）

この反応は、新規な、公知でない、イソオキサゾリンの存在下におけるニトロ基の化学的選択性水素化である。驚くべきことに、所定の反応条件下で、イソオキサゾリン環のＮ−Ｏ結合は開裂されていない。芳香族ニトロ化合物を接触水素化してアニリンを形成することは、以前から知られていた（Houben-Weyl, 第IV/1c巻, 506頁以降、参照）。一方、イソオキサゾリンのＮ−Ｏ結合を、例えばラネーニッケル（Curran et al., Synthesis 1986, 312〜315頁）又はパラジウム（Auricchio et al., Tetrahedron, 43, 3983〜3986頁）を触媒として使用して、接触水素化により開裂し得ることも知られていた。

反応は、例えば以下の条件下で行われる：好適な溶剤は、芳香族化合物、例えばベンゼン、トルエン、キシレン；非プロトン性極性溶剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレン尿素；テトラメチル尿素、カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル、エーテル、例えばジエチルエーテル又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノール；カルボン酸、例えば酢酸又はプロピオン酸である。以下の溶剤を使用するのが好ましい：即ち、酢酸エチル、トルエン、キシレン、メタノール。反応は−２０℃〜１００℃の範囲で行われ、０〜５０℃の範囲が好ましく、０〜３０℃の範囲が特に好ましい。触媒として、活性炭素の坦体に対する含有量が０．１〜１５質量％の、活性炭素に担持された白金又はパラジウム触媒を使用する。パラジウム触媒が使用される場合、硫黄又はセレンでドープ処理されて選択性を良好にすることができる。Ｐｔ−又はＰｄ−含有量が０．５〜１０質量％の白金／活性炭又はパラジウム／活性炭を使用するのが好ましい。

この反応の化学量論比は、例えばニトロ化合物に対して、０．００１〜１質量％の白金又はパラジウムであり、０．０１〜１質量％の白金が好ましい。水素を、大気圧〜５０気圧の範囲、好ましくは大気圧〜１０気圧の範囲にて、連続法又はバッチ法、好ましくはバッチ法で計量、導入する。

ろ過により触媒を除去して、反応混合物を後処理する。適宜、触媒を再利用することもできる。溶剤を蒸留除去する。次の処理工程で反応を連続して行うために、生成物をさらに精製しないで直接使用することができる。必要により、生成物をさらに精製しても良い。この生成物は、例えば以下のスキームにより精製される：即ち、アニリンを、希薄な鉱酸、例えば希塩酸又は希硫酸に溶解させて、適当な抽出剤、例えばハロゲン化アルカン（例えば、１，２−ジクロロエタン又は塩化メチレン）、芳香族化合物（例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン又はキシレン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）又はカルボン酸エステル（例えば、酢酸エチル）で抽出することにより精製し、そして塩基を用いてさらに遊離する。

４．工程ｄ）

反応は、例えば以下の条件下で行われる：溶剤として、ハロゲン化アルカン、例えば１，２−ジクロロエタン又は塩化メチレン；芳香族化合物、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンを使用するか、又は溶剤として、過剰のジアルキルジスルフィドを使用する。過剰のジアルキルジスルフィドを溶剤として使用するのが好ましい。反応温度は、４０℃〜１５０℃の範囲であり、５０〜１００℃の範囲が好ましく、６０〜９０℃の範囲が特に好ましい。試薬として、有機ニトリト（Ｒ−ＯＮＯ）、例えば亜硝酸アルキルを使用し、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸（イソ）アミル又は亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用するのが好ましい。ここで、Ｒは、実際の反応に影響を及ぼさない化学的に不活性な有機基である。Ｒは、例えばＣ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₂〜Ｃ₆アルケニル基を表す。

この化合物の反応において、化学量論比は、例えば以下の通りである：１〜３当量の亜硝酸アルキルであり、１〜１．５当量の亜硝酸アルキルが好ましい。以下の触媒を使用しても良い：銅粉末、異なる状態の単体の銅、例えば削り屑、ワイヤ、顆粒、ペレット、ロッド；銅（Ｉ）塩、例えば塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）又はヨウ化銅（Ｉ）、銅（ＩＩ）塩、又は元素のヨウ素であり、銅粉末が特に好ましい。溶剤中で反応を行う場合、１〜３当量のジアルキルジスルフィド、好ましくは１〜２当量で使用する。好ましい態様において、過剰のジアルキルジスルフィドを溶剤として使用し、その後蒸留して回収する。その他の理由から、生成物をさらに精製しないで使用することができる。適宜、あらかじめ、適当な溶剤、例えばジイソプロピルエーテルを使用して蒸留又は結晶化することにより、生成物を精製することもできる。

５．工程ｅ）

反応は、ＷＯ９８／３１６７６に開示されている方法と同様に行われる。酢酸が有効な溶剤である。

６．工程ｆ）

酸化は、ＷＯ９８／３１６７６に開示されている方法と同様に行われる（８頁３２行から１１頁２５行、参照）。

７．工程ｇ）
式Ｘで表される化合物の式Ｉで表される化合物への選択連続転化は、一酸化炭素、適当な触媒及び塩基の存在下、Ｒ⁶−ＯＨ（ＸＩ）を添加することにより行われる。Ｒ⁶が置換されていても良いピラゾール又はピラゾロン環である場合、反応は、パラジウム含有触媒、例えばＰｄ（０）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを使用して行われるのが好ましい。

工程ｇ）で述べた方法は、新規であり、かつ式Ｉで表される化合物を製造するための有効な方法である。式Ｉの化合物は、ハロフェニル誘導体Ｘを出発材料として、式Ｒ⁶−ＯＨ（ＸＩ）で表されるヒドロキシ置換複素環でアシル化又はカルボキシル化することにより得られる。

ＥＰ−Ａ３４４７７５には、４−ベンゾイル−５−ヒドロキシピラゾールを一工程で製造する方法であって、その際、合成がブロモベンゼン及び５−ヒドロキシピラゾールを出発材料として、一酸化炭素、塩基及び触媒の存在下で行われる方法を開示している。目的分子のベンゾイル基は、３位に以下の置換基を有していても良い：即ち、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシメチル。これらの置換基は、比較的安定であるか、又は化学的に不活性であると見なされ、かつ実施例の厳しい反応条件を用いることができる。これと対照的に、イソオキサゾール又はイソオキサゾリン基のような、より不安定な置換基を３位に有しているベンゾイル−５−ヒドロキシピラゾールの製造方法は、厳しい反応条件について、ＥＰ３４４７７５に開示されていない。特に、これのレソックス性のために、イソオキサゾール又はイソオキサゾリン基は、選択性が高い基であると見なされる。ＥＰ−Ａ３４４７７５により公知の方法の別の不都合は、５−ヒドロキシピラゾールを常に過剰量で使用するということである。

以下に、複素環として、Ｒ⁶がピラゾール（ＸＩ．ａ）である例を用いて、この方法をさらに詳述する。しかしながら、原則的に、冒頭に定義されているような、他の複素環を使用しても良い。

この方法は、式ＸＩ．ａ：

［但し、Ｒ⁷がＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、Ｍが水素又はアルカリ金属、好ましくはナトリウム又はカリウムを表す］
で表されるヒドロキシピラゾール及び式Ｘ：

［但し、Ｒ¹〜Ｒ⁵が上記と同義である］
で表されるブロモベンゼンを、一酸化炭素、パラジウム触媒、適宜少なくとも１モル当量のカリウム塩及び適宜少なくとも１モル当量の、式ＸＩＩＩ：Ｎ（Ｒ^a）₃ ＸＩＩＩ［但し、基Ｒ^aの１つがフェニル及びナフチルを表わし、そして他の基Ｒ^aがＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す］
で表される第三級アミンの存在下、１００〜１４０℃の温度、１〜４０ｋｇ／ｃｍ²圧力の条件にて反応させることにより行われるのが好ましい。

この方法の好ましい態様において、５−ヒドロキシピラゾールＸＩ．ａ及びブロモベンゼン誘導体Ｘを、１〜２のモル比で使用する。

５−ヒドロキシピラゾールＸＩ．ａとして、Ｒ⁷がＣ₁〜Ｃ₆アルキル、特にメチル又はエチルを表す化合物を使用するのが好ましい。

出発材料として使用される式ＸＩ．ａで表される５−ヒドロキシピラゾール（又はピラゾリノン）は、公知であり、かつそれ自体公知の方法で得られる（ＥＰ−Ａ２４０００１、ＷＯ９６／２６２０６及びJ. Prakt. Chem. 315 (1973), 382、参照）。

一般に、５−ヒドロキシピラゾールＸＩ．ａは、ブロモベンゼン誘導体Ｘに対して、等モル量か、又は過剰量で使用される。経済的な理由から、過剰量の５−ヒドロキシピラゾールを避けるのは意味をなす。本発明の反応条件下で、化学量論的な反応により、過剰の５−ヒドロキシピラゾールを使用した場合に得られるのと同様の収量が得られる。これは、ＥＰ−Ａ３４４７７５に記載されている方法の全実施例で、過剰量の５−ヒドロキシピラゾールを使用しているので驚くべきことであった。本発明の方法において、５−ヒドロキシピラゾールのブロモベンゼンに対するモル比は、１〜２の範囲に調整されるのが好ましく、１．０〜１．２の範囲が特に好ましい。

１４０℃を超えると分解が起こり、１００℃未満で反応は停止する。従って、反応は、一般的に１００〜１４０℃の範囲、好ましくは１１０〜１３０℃の範囲の温度にて行われる。

驚くべきことに、反応に通常必要とされる１５０ｋｇ／ｃｍ²までの範囲の高い圧力（詳細は、ＥＰ３４４７７５を参照されたい）を、４０ｋｇ／ｃｍ²まで、好ましくは２０ｋｇ／ｃｍ²まで、又はその他に１０ｋｇ／ｃｍ²まで低減でき、これは反応温度若しくは反応時間等の反応条件に影響を与えないし、又はこれにより収量の低下がもたらされない。反応圧力は、少なくとも３ｋｇ／ｃｍ²であるのが好ましく、少なくとも５ｋｇ／ｃｍ²であるのが特に好ましい。好適な圧力範囲は、例えば１〜４０ｋｇ／ｃｍ²、５〜２０ｋｇ／ｃｍ²又は１０〜２０ｋｇ／ｃｍ²であり、特に３〜１０ｋｇ／ｃｍ²が好ましく、５〜８ｋｇ／ｃｍ²が極めて好ましい。

この処理工程が工業的規模で行われる場合、使用される圧力容器について満足させるべき安全上の要求がより厳しくないので、この圧力の低減は特に有効である。そのため、高圧容器のコストのかかる使用を省くことができる。従って、ｇ）に開示されている製造方法は、より安全であり、より経済的である。

さらに、触媒として使用されるパラジウム触媒は、所定の反応条件下で元素のパラジウムとして主に得られ、かつろ過により簡易な方法で反応混合物から取り除かれ得る。そのため、次いで廃棄するためのパラジウム含有反応溶液の複雑で、コストのかかる濃縮、及び残留物のいかなる焼却を、実質上省くことができる。これは、再利用コストを低減させる。沈殿パラジウムの孔径は、１〜１０μｍの範囲、特に１〜４μｍの範囲である。再利用コストはパラジウムの濃度に応じて異なるので、このようにろ別されたパラジウムを低コストで後処理して、対応するパラジウム化合物（例えば、塩化パラジウム）を得る。

処理工程ｇ）の反応に適当な溶剤は、ニトリル、例えばベンゾニトリル及びアセトニトリル、アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラ−アルキル尿素又はＮ−メチルピロリドンであり、エーテル、例えばテトラヒドロフラン及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが好ましい。１，４−ジオキサン及びジメトキシエタン等のエーテルが特に好ましい溶剤である。

好適な触媒は、パラジウムが酸化状態０で存在するパラジウム配位子錯体、適宜担体に担持されている金属パラジウム、及び好ましくはパラジウム（ＩＩ）塩である。パラジウム（ＩＩ）塩と金属パラジウムとの反応は、錯体配位子の存在下で行われるのが好ましい。

好適なパラジウム（０）配位子錯体は、例えばテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウムである。

金属パラジウムは、例えば活性炭、シリカ、アルミナ、硫酸バリウム又は炭酸カルシウム等の不活性担体に吸着されているのが好ましい。反応は、複合配位子、例えばトリフェニルホスファンの存在下に行われるのが好ましい。

好適なパラジウム（ＩＩ）塩は、例えば酢酸パラジウム及び塩化パラジウムである。反応は、複合配位子、例えばトリフェニルホスファンの存在下に行われるのが好ましい。

このパラジウム配位子錯体用としての、或いはその存在下で金属パラジウム又はパラジウム（ＩＩ）塩との反応が好ましくは行われるための好適な複合配位子は、下式：

［但し、ｎが１〜４を表わし、基Ｒ⁸〜Ｒ¹⁴がＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル又は好ましくはアリールを表す］
で表される構造の第三級ホスファンである。アリールは、例えばナフチル及び置換されていても良いフェニル、例えば２−トリルであり、特に非置換のフェニルである。

複合パラジウム塩は、市販のパラジウム塩、例えば塩化パラジウム又は酢酸パラジウム、及び対応するホスフェン、例えばトリフェニルホスファン又は１，２−ビス（ジフェニルホスファノ）エタンを出発材料として、それ自体公知の方法で得られる。多くの複合パラジウム塩は、市販されてもいる。パラジウム塩は、［（Ｒ）（＋）２，２−ビス（ジフェニルホスファノ）−１，１’−ビナフチル］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（テトラフェニルホスファン）パラジウム（ＩＩ）アセテート及び、特にビス（トリフェニルホスファン）パラジウム（ＩＩ）クロリドである。

一般に、パラジウム触媒は、０．０５〜５モル％の範囲、好ましくは１〜３モル％の範囲の濃度で使用される。

この方法に好適な構造ＸＩＩＩのアミンＮ（Ｒ_a）₃は、第三級アミン、例えばＮ−メチルピペリジン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ビスジメチルアミノナフタレン又は、特にトリエチルアミンである。

好適なカリウム塩は、例えばリン酸カリウム、シアン化カリウム及び、特に炭酸カリウムである。カリウム塩の水分含有量を低くするのが有利である。このような理由から、炭酸カリウムを使用する前に、１５０℃以上で一般的には乾燥させる。

使用されるカリウム塩の量は、１モル当量以上であるのが有利である。そうでなければ、反応速度が低減するであろうし、又は中間体のフリース転位が完全に進行せず、そしてＯ−アシル化ピラゾール誘導体が得られる。ブロモベンゼンＩＩＩに対して、２〜４モル当量、特に好ましくは２モル当量のカリウム塩の場合が好ましい。

カリウム塩の他に、反応混合物を式ＸＩＩＩで表されるアミンＮ（Ｒ_a）₃｛但し、基Ｒ_aの１つがフェニル及びナフチルを表わし、そして他の基Ｒ_aがＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す｝と混合するのが好ましい。ブロモベンゼンＸに対して、１〜４モル当量、特に好ましくは２モル当量のアミンＸＩＩＩを使用するのが好ましい。

後処理を行うために、反応溶液を、通常、水に導入する。反応が水に相溶性がある溶剤、例えば１，４−ジオキサン中で行われる場合、あらかじめ溶剤の一部又は全てを反応混合物から、適宜減圧下に取り除くのが有利である。その後、固体成分を水性で、アルカリ性の反応混合物から取り除き、そして例えば塩酸等の鉱酸で酸性化して、ｐＨを２．５〜４．５の範囲、好ましくは３．５に到達させ、これにより所望の生成物が事実上完全に沈殿する。特に、イソオキサゾリン基は、加水分解に対して敏感である。この基を含むベンゾイルピラゾールを製造する方法において、ｐＨを２未満にするべきではない。

処理工程ｇ）のアシル化は、以下の処理条件下で行われるのが好ましい：溶剤：ジオキサン又はジオキサンとアセトニトリルの混合物、温度：１１０〜１３０℃、圧力：５〜８ｋｇ／ｃｍ²、好ましくは約６ｋｇ／ｃｍ²、触媒：塩化パラジウム（ＩＩ）、複素環式ヒドロキシ化合物（例えば、５−ヒドロキシピラゾール）のブロモベンゼン誘導体に対するモル比：１〜２、特に好ましくは１．０〜１．２。

スキーム１に示されている反応経路の代わりに、式Ｘで表される化合物を、以下のスキー２及び３により製造することができる。

スキーム２は、３−［３−ブロモ−２−メチル−６−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾールを使用する式Ｘ型のブロモベンゼン誘導体への可能な合成経路を実施例として示している。個々の処理工程は、以下の通常の標準法で行われる。

スキーム２

スキーム３は、式Ｘ型のブロモベンゼン誘導体への他の可能な合成経路を示している。

式ＶＩで表される化合物の臭素化は、アニリンを直接臭素化するのと同様に行われる。試薬としてテトラブチルアンモニウムトリブロミドを使用する場合、アミン官能基に対してパラ位で選択的モノ臭素化が可能な場合もある（Berthelot et al., Synth. Commun. 1986, 16: 1641頁）。しかしながら、この臭素化における一般的な課題は、ポリ臭素化生成物が形成することである（Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61: 597〜599頁）。そのため、例えば、炭酸カリウムを塩基として用い、ＶＩとテトラブチルアンモニウムトリブロミドとをメタノール／水混合物中で反応させることより、ジ臭素化副生成物を約２５％含む生成混合物が得られる。特に、置換基が、レドックス性の観点から所定の反応条件下で不安定と見なされるイソオキサゾール又はイソオキサゾリン基を含む場合、生成混合物の分離は重要でない。

本発明者等は、所望の生成物ＸＩＶを、臭素化副生成物の形成をより高くしないで良好な収量で製造することができる条件を見出した。本発明の反応条件によると、試薬はテトラブチルアンモニウムトリブロミドが好ましい。溶剤として、ハロアルカン（例えば、１，２−ジクロロエタン又は塩化メチレン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール）、又は脂肪族ニトリル（例えば、アセトニトリル）を使用し、アセトニトリルが好ましい。塩基は炭酸カリウムが好ましい。その後、臭素化中間体ＸＩＶを、本発明のイソオキサゾール−３−イルブロモベンゼンＸに種々の経路で転化することができる。ＸＩＶからＩＸ又はＩＸからＸを製造するための中間体は、既述の方法で製造することができる。

しかしながら、アニリンを最初にスルホニルクロリドＸ．ｃ（Houben-Weyl, 第IX巻, 575〜580頁、参照）に転化しても良い。例えばナトリウムスルフィドを使用して、スフフィン酸段階を介して（Houben-Weyl, 第IX巻, 306〜307頁、参照）還元し、次いでアルキル化（Houben-Weyl, 第IX巻, 231〜233頁、参照）することにより、このスルホニルクロリドをアルキルスルホンに転化することができる。この二工程を、「ワンポット反応」で有利に組み合わせることができる。この合成は、好ましい出発材料をアルキルスルホニル基を導入に使用するという利点がある。

本発明の方法の処理工程ａ）で使用される置換トルエンのオキシム化（oximation）は新規であり、かつトルエン誘導体をベンズアルドオキシムに転化するための有効な方法である。原則として、この方法は式ＸＶ：

［但し、ＸがＮＯ₂、Ｓ（Ｏ）_nＲｙを表わし、Ｒｘが不活性基を表わし、Ｒｙが不活性基を表わし、ｍが０、１、２、３又は４を表わし、ｎが０、１又は２を表す］
で表されるベンズアルドオキシムの製造に適当である。

Ｒｘ及びＲｙは、同一又は異なっていても良く、所定の反応条件下で不活性である有機基である。Ｒｘは、例えばハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）；カルボキシル；カルボキシアミド；Ｎ−アルキルカルボキシアミド及びＮ，Ｎ−ジアルキルカルボキシアミド；フェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（例えば、メチル、エチル）；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ又は他の基である。ｍが２以上である場合、Ｒｘは同一又は異なっていても良い。ＲｘはＲ¹と同義であり、オキシム基−ＣＨ＝ＮＯＨに対してオルト位であるのが好ましい。特にｍが２である場合、置換基Ｒｘの１つはＲ¹と同義であり、二番目のＲｘは、オキシム基に対して好ましくはメタ位であるハロゲン原子を表す。ＲｙはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルを表すのが好ましい。

化合物ＸＶは、Ｘが基ＳＯ₂−Ｒｙを表わし、ｍが２を表すのが好ましい。この場合、Ｒｘの１つはハロゲン（例えば、臭素又は塩素）であり、オキシム基に対してメタ位であるのが好ましい。二番目の基Ｒｘは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（例えば、メチル、エチル）を表わし、オキシム基に対してオルト位であるのが好ましい。

本発明により、式ＸＶＩ：

［但し、各置換基は、上記と同義である］
で表される化合物（ｏ−ニトロトルエン又はｏ−アルキルスルホニルトルエン）を、塩基の存在下、既に定義した、式Ｒ−Ｏ−ＮＯで表される有機ニトリトと反応させる。

ｏ−ニトロトルエンのニトロソ化（nitrosation）は、文献に開示されている（Lapworth, J. Chem. Soc. 79 (1901), 1265）。しかしながら、先の研究でさえ、二量体副生成物について言及している。後の研究では、類似の反応条件下で二量体生成物の製造方法だけを開示している（Das et al., J. Med. Chem. 13 (1970), 979）。文献に開示された、ｏ−ニトロトルエンを用いる実験の繰り返しは、実際、２−ニトロベンズアルドオキシムを少量で形成することを示す。

上述の条件を３−ニトロ−ｏ−キシレンに適用する場合、二量体ＸＶＩＩＩだけを形成する。

類似の条件下で進行するミカエル添加を行う場合、文献では、３−ニトロ−ｏ−キシレンを用いて達成しないことを同様に記載している（Li, Thottathil, Murphy, Tetrahedron Lett. 36 (1994), 6591）。従って、この記載から、ベンズアルドオキシムは６−置換２−ニトロトルエンから良好な収量で得られることを予想することができない。さらに、アルキルスルホネート（Ｘ＝ＳＯ₂−Ｒｙ）を、比較可能な条件下で、オルト位のメチル基で同様にオキシム化できないことを、驚くべきことに見出された。本発明により製造される化合物は、農作物保護剤用化合物の製造において、重要な中間体である（ＷＯ９８／３１６８１）。

反応は、以下の条件下で行われるのが好ましい：溶剤として、非プロトン性の二極性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、好ましくはＤＭＦ、ＮＭＰ。温度は、−６０℃〜室温の範囲、好ましくは−５０〜−２０℃の範囲が好ましい。ニトリト又はアルキルニトリトは、亜硝酸ｎ−ブチル及び亜硝酸（イソ）アミルが好ましい。好適な塩基は、Ｍがアルカリ金属を表す、ＭＯアルキル、ＭＯＨ、ＲＭｇＸであり、ＫＯＭｅ、ＮａＯＭｅ、ＫＯｔ−ブトキシドが好ましい。ナトリウム塩基を使用する場合、１〜１０モル％のアミルアルコールを加えるのが好ましい。化学量論は、以下の通りである：１〜４当量の塩基、１〜２当量のＲＯＮＯ、好ましくは１．５〜２．５当量の塩基、１〜１．３当量のＲＯＮＯ（即ち、有機ニトリト）。添加の順序は、以下の通りである：ａ）ニトロ−ｏ−キシレン及びニトリトを最初に導入し、そして塩基を計量、導入する。ｂ）塩基を固体として計量、導入しないために、塩基のＤＭＦ溶液を最初に導入し、そしてニトロ−ｏ−キシレン／亜硝酸ブチルを同時に添加する。塩基を比較的長い時間で計量、導入して、必要な冷却を短縮するのが有効である。

後処理は、例えば以下の通り行われる：ａ）水／酸で混合物を撹拌することにより沈殿させる。ｂ）十分な量の水／酸を加えて沈殿させる。好適な酸は、鉱酸、例えば硫酸、塩酸又はリン酸であり、その他にカルボン酸、例えば酢酸である。生成物の精製は、０〜１１０℃の範囲、好ましくは室温でトルエンを用いて摩砕することにより行われる。

反応が比較的高温（−１０〜０℃）で行われる場合、室温でさらに撹拌して、後処理することにより、ベンゾニトリルが直接得られる。さらに、酸触媒及び脂肪族アルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド水溶液）の存在下、式ＸＶで表されるベンズアルドオキシムからアルデヒド基を遊離することができる。好適な溶剤は、ハロゲン化アルカン、例えば１，２−ジクロロエタン又は塩化メチレン、芳香族化合物、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン又はキシレン、非プロトン性の極性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレン尿素；テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル又はアセトンであり、適宜水を加えて用いる。アセトンの水溶液（１〜２０％の水）、ジオキサン／水の混合物及びテトラヒドロフラン／水の混合物が特に有効である。反応は、室温から溶剤の還流温度の範囲、好ましくは３０〜７０℃の範囲の温度にて行われる。適当な酸は、鉱酸、例えば希塩酸、硫酸若しくはリン酸、及び酸性イオン交換体、例えばアンバリスト１５（Amberlyst 15）又はダウエックス５０Ｗ×８（Dowex 50W×8）である。

式ＸＶで表される化合物の場合、その後、オキシム基−ＣＨ＝ＮＯＨを対応するアルデヒド（−ＣＨＯ）、又はそうでなければ対応するニトリル（−ＣＮ）に転化させることができる。これら化合物は、式Ｉで表される有効化合物を製造するための、重要な合成構成単位である（ＷＯ９８／３１６８１、参照）。

本発明により方法の処理工程ｄ）で用いられるチオアルキル化工程は、新規であり、かつアニリン誘導体をチオエーテルに転化させる（アニリン誘導体のチオアルキル化）ための有効な方法である。原則として、これは、一般的に式ＸＩＸ：

［但し、Ｒｘが不活性基を表し、ｍが０〜５までを表わし、そしてＲ²がＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す］

で表されるアニリンを、式ＶＩＩ：Ｒ²−Ｓ−Ｓ−Ｒ² ＶＩＩで表されるジアルキルジスルフィドと、触媒の存在下にて反応させることを特徴とする製造方法に適当である。触媒としては、銅粉末、特に粒径が７０μｍ未満の銅粉末か、或いは別の状態の単体の銅、例えば削り屑、ワイヤ、顆粒、ペレット、ロッドが好ましい。

式ＸＩＸ及びＸＸで表される化合物において、Ｒｘは、式ＶＩＩで表される化合物との反応の間に所定の反応条件下で化学的に不活性である基である。この意味において、好適なＲｘ基は、例えば水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ又は複素環基（Ｒ⁶の定義において冒頭で述べた）である。複素環基は、イソオキサゾリン、イソオキサゾール、チアゾリン、チアゾール、オキサゾール及びピラゾールから選択される、特に非置換であるか、又はアルキル置換された、飽和、部分飽和若しくは芳香族性の５員複素環である。式ＸＩＸ及びＸＸで表される化合物は、１個以上の、好ましくは１〜３個の同一又は異なっていても良い置換基Ｒｘを有していても良い。

Ｒｘは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピルを表すのが好ましい。ｍは１又は２を表すのが好ましい。ｍが１である場合、Ｒｘは基−Ｓ−Ｒ²（この場合、化合物ＸＩＸ）又はアミノ基（この場合、化合物ＸＸ）に対してオルト又はメタであるのが好ましい。ｍが２である場合、二番目の基Ｒｘは、基−Ｓ−Ｒ²又はアミノ基に対してオルト又はメタであるのが好ましい。

式ＸＩＸで表されるチオエーテルは、化学工業において有効化合物、例えば農作物保護剤（例えば、ＷＯ９６／１１９０６；ＷＯ９８／３１６８１）又は薬剤を製造するための有用な中間体である。アルキルチオ基を導入するために屡々使用される方法は、ハロゲン置換である（ＥＰ０７１１７５４）。しかしながら、刊行物に記載された方法は、強力な電子吸引基で置換された芳香族化合物に限定されるという不都合がある。さらに、この製造は、屡々高温で行う必要がある。この反応条件下で、他の敏感な官能基は化学的に変性され、これにより精製が困難で、かつコストがかかるか、又は不純物を全く取り除くことができないこともある複雑な反応混合物が得られる。さらに、適当な前駆体が常に市販されているわけではない。

アニリンからアリールアルキルスルフィドを製造する方法は公知であるが、この方法には深刻な問題がある。例えば、サンドマイヤー反応では、等モル量の銅アルキルチオレート（copper alkyl thiolate）を使用する必要がある（Baleja, Synth. Commun. 14 (1984), 215〜218頁）。概して、得られる収量は２０〜６０％範囲である。

開示されている別の方法は、芳香族アミンを亜硝酸アルキルと過剰のジアルキルスルフィド中で反応させることである（Giam et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun 1980, 756〜757頁）。ここでは、頻繁に副反応が起こるので、収率が低く、かつ生成物の精製が高価になるという課題がある。さらに、反応が不活性希釈剤で行われる場合、誘導期後、制御が困難である極めて強力な反応が進行し始めるので、工業的規模での使用は除外される。従って、本発明の目的は、チオエーテルを製造するための代わりとなる方法を提供することにある。本発明の方法により、芳香族アルキルチオエーテルをアニリンから有効に製造することができる。この方法により、生態学上の及び経済上の有効な面を考慮に入れ、製造を低コストで、かつ効果的に簡易な方法で行うことができる。

本発明により、アニリンとジアルキルジスルフィド及び有機ニトリトＲ−ＯＮＯとの反応は、触媒、好ましくは単体の銅の存在下、上記反応スキームにより行われる。本発明の条件下で、触媒を使用しない場合より、極めて良好な収率が得られ、かつ副生成物の形成がより少ないということを、比較実施例で示した。さらに、反応は制御が容易であり、かつ工業的規模での使用に適当である。

反応は、以下に詳細に特定された反応条件下で行われる：好適な溶剤は、ハロゲン化アルカン、例えば１，２−ジクロロエタン若しくは塩化メチレン、又は芳香族化合物、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン若しくはニトロベンゼンである。或いは、過剰のジアルキルジスルフィドを溶剤として使用することもできる。この変体は特に有効である。反応温度は、４０℃〜１５０℃の範囲であり、６０℃〜１００℃の範囲が好ましく、７０℃〜９０℃の範囲が特に好ましい。この反応において、亜硝酸Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル試薬を添加するのが有効である。このために適当なのは、例えば亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸（イソ）アミル及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルである。この場合、化学量論は、例えば１〜３当量の亜硝酸アルキル、好ましくは１〜１．５当量の亜硝酸アルキルである。適当な触媒は、銅粉末若しくは別の状態の単体の銅、銅（Ｉ）塩、例えば塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）若しくはヨウ化銅（Ｉ）、銅塩（ＩＩ）、又は元素のヨウ素であり、銅粉末又は別の状態の単体の銅が好ましい。反応は、例えば以下の化学量論比にて行われる：即ち、反応が溶剤中で行われる場合、１〜３当量のジアルキルジスルフィドであり、１〜２当量のジアルキルジスルフィドが好ましい。反応がさらに溶剤を用いずに行われる場合、即ち、ジアルキルジスルフィドを溶剤として使用する場合、次いで蒸留による回収が可能となる、過剰のジアルキルジスルフィド又はジアルキルジスルフィド混合物を使用する。生成物を、例えば蒸留又は結晶化（例えば、ジイソプロピルエーテルから）により精製する。

さらに本発明は、置換トルエンＸＶＩをオキシム化（処理工程ａ）、参照）するための上述の方法及び／又はアニリン誘導体ＸＸをチオアルキル化（処理工程ｄ）、参照）するための上述の方法により、化合物Ｘを製造する方法を提供することにある。以下の反応スキーム４において、化合物Ｘ｛Ｒ¹＝ＣＨ₃、Ｒ²＝ＣＨ₃、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ｝の実施例を用いて、好適な製造方法が開示されている。原則として、この方法は、化合物Ｘ｛基Ｒ¹〜Ｒ⁵が上記と同義である｝の製造に適当である。

以下の実施例で、本発明をさらに詳述する。実施例１〜９は、処理工程ａ）〜ｇ）に関する。実施例１０〜２６は、出発材料若しくは中間体の製造か、又は対応する比較実施例に関する。実施例２７は、スキーム４に示されている、化合物Ｘを製造するための反応順序に関する。

［実施例１］
２−メチル−６−ニトロベンズアルドオキシムの製造（処理工程ａ）−変体Ａ）
２７４ｇ（２．６モル）の亜硝酸ｎ−ブチル（９７％）及び３００ｇ（２．０モル）の３−ニトロ−ｏ−キシレン（９７％）を７５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を、−５５〜−６０℃に冷却し、そして５２２ｇ（４．５６モル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを７５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液をこの温度で２．５時間に亘り滴下した。この滴下の間に、溶液の色が黄色から濃い赤色に変化し、粘稠性がある溶液になった。この反応を、ＨＰＬＣによりモニターした。後処理をするために、３００ｍｌの水を最初に加え、次いで約３００ｍｌの氷酢酸をｐＨが５〜６になるまで加えた。この添加の間、温度が−１０℃に上昇し、黄色の懸濁液を形成した。その後、反応混合物を、６ｋｇの氷水に注ぎ、形成した残留物を吸引ろ過し、５ｍｌの水で洗浄し、そして乾燥キャビネットで３０℃にて一晩乾燥した。

これにより、３３９ｇの明るいベージュ色の生成物が得られ、これは、約３Ｌ（リットル）のトルエン中にて８０〜９０℃で２時間懸濁させることにより不純物が取り除かれていた。冷却後、生成物を吸引ろ過し、乾燥した。これにより、２７６ｇの２−ニトロ−６−メチルベンズアルドオキシムを得た。

収率：７７％、融点：１９０〜１９２℃、純度（ＨＰＬＣにより）：９８％。

［実施例２］
２−メチル−６−ニトロベンズアルドオキシムの製造（処理工程ａ）−変体Ｂ）
１２００ｍｌの無水ＤＭＦを最初に４Ｌの反応フラスコに導入し、−４０℃まで冷却した。この温度で、３３６．５ｇ（４．５６モル）のカリウムメトキシド（９５％）を添加し、撹拌しながら懸濁した。その後、３００ｇ（１．９２モル）の３−ニトロ−ｏ−キシレン（９７％）及び２７４ｇ（２．５２モル）の亜硝酸ｎ−ブチル（９５％）からなる混合物を、−４０℃で７時間に亘り滴下した（混合物を適宜冷却した場合、添加の時間を所望の長さに短縮することができる；添加をより長くした場合については、試験しなかった；−３５〜−４５℃までの温度変化について許容した）。出発材料が完全に転化したかをＨＰＬＣにより調べた。その後、反応排出物を撹拌しながら−５〜０℃にて、３００ｍｌの水及び３００ｍｌの氷酢酸の混合物に添加した。次いで、反応混合物を６ｋｇの氷水に注ぎ、ろ過により固体を分離し（問題なく、ろ過器の抵抗が決定されなかった）、そして５００ｍｌの水でそれぞれ２回洗浄した（注意：粗生成物はきつい臭いがする）。湿潤固体を８００ｍｌのトルエン中で１．５時間懸濁させることにより、粗生成物（ＨＰＬＣ：面積の９６％）を精製した。固体をろ別し（問題なく、ろ過器の抵抗が決定されなかった）、そして真空乾燥キャビネットで５０℃にて乾燥した。

収量：３０６ｇ（ＨＰＬＣ：生成物の面積の９９．４％；Ｅ／Ｚ混合物）、理論値の８５％に相当。

［実施例３］
３−（２−メチル−６−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾールの製造（処理工程ｂ））
ａ）６０℃で、少量の、３．７１ｇ（２８ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドを３０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた溶液を、５ｇ（２８ミリモル）の２−メチル−６−ニトロベンズアルドオキシムを５０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた溶液に添加した。反応を開始してから、溶液の残りを４０〜５０℃でゆっくり滴下した。ＨＰＬＣにより完全に転化するまで、混合物をさらに２０分間撹拌した。これにより、注意して濃縮される橙色の溶液を得た。残留物を、５０ｍｌのトルエン中で約１．５時間懸濁し、溶液をスクシンイミドから分離した。ろ液は橙赤色のままであった。この溶液を、小型のオートクレーブに充填し、エチレンの圧力を３０バールにした。５時間に亘り、４．７ｇの炭酸水素ナトリウムを５０ｍｌの水に溶解させた水溶液を、計量、導入し、そして混合物を３０バールのエチレン圧にてさらに５時間撹拌した。後処理するために、層分離し、トルエン層をＮａＨＣＯ₃溶液で２回、水で１回洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。

収量：４．９ｇ（８６％）、褐色がたった結晶、融点：１００〜１０５℃。

¹Ｈ−（ＣＤＣｌ₃）：δ＝８．００（ｄ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、１Ｈ）；７．４９（ｔ、１Ｈ）；４．６０（ｔ、２Ｈ）；３．３２（ｔ、２Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）。

ｂ）１００ｇの２−メチル−６−ニトロベンズアルドオキシムを７５０ｍｌの氷酢酸に溶解し、塩素を２時間導入した。過剰の塩素を窒素でフラッシュした。その後、氷酢酸を蒸留除去し、残留物を１０００ｍｌのトルエンに懸濁した。この反応混合物を上記オートクレーブに満たし、エチレンの圧力を６バールにした。１時間に亘り、３００ｍｌのトルエン中の５５．６ｇのトリエチルアミン（１当量）を計量、導入し、混合物を６バールのエチレン圧下、室温で１０時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で１回、水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別し、そしてロータリーエバポレータでを用いて濃縮した。

収量：９６．３ｇ（理論量の８７％）。

［実施例４］
２−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−メチルアニリンの製造（処理工程ｃ））
ａ）１１７ｇ（０．５７モル）の３−（２−メチル−６−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾールを１．２Ｌの酢酸エチルに溶解させた溶液及び炭素上の白金５質量％を含む触媒１１．７ｇを、水素化オートクレーブに添加した。このオートクレーブを窒素で２回フラッシュした。水素圧２０バールにて、この混合物を２５〜３０℃にて激しく撹拌しながら４８時間水素化した。反応排出物をシリカゲルにより吸引ろ過し、溶剤を減圧下に除去した。これにより、９４ｇの褐色固体が得られ、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び水に溶解し、１Ｍの塩酸で抽出した。水生層のｐＨを１０〜１１に調節し、塩化メチレンで抽出した。この塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を取り除いた。

収量：８７ｇ（８７％）の橙色固体、融点：８６〜８８℃、ＨＰＬＣにより純度９７％。

この生成物を、還流下、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて撹拌することによりさらに精製した。融点９０〜９１℃、ＨＰＬＣにより純度１００％。

ｂ）１０００ｇ（４．８５モル）の３−（２−メチル−６−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾールを５．５Ｌのメタノールに溶解させた溶液及び炭素上のパラジウム１０質量％を含む触媒４．６ｇを、水素化オートクレーブに添加した。このオートクレーブを窒素で２回フラッシュした。水素圧２．５バールにて、この混合物を２５〜３０℃にて激しく撹拌しながら１７時間水素化した。反応排出物をシリカゲルにより吸引ろ過し、溶剤を減圧下に除去した。

これにより、７８１．７ｇの明るい褐色の固体が得られた。

収量：７８１．７ｇ（８５％）（ＨＰＬＣにより含有量が９３％）。

［実施例５］
３−（２−メチル−６−メチルチオフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾールの製造（処理工程ｄ））
１９．５ｇ（１７０ミリモル）の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル及び２０ｇの銅粉末を３０ｍｌのジメチルジスルフィドにまず溶解させ、そして２０ｇ（１１４ミリモル）の２−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−メチルアニリンを１００ｍｌのジメチルジスルフィドに溶解させた溶液を５０〜５５℃で滴下した。その後、この混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。後処理するために、固体を吸引ろ過し、溶液を塩化メチレンで希釈し、そして希塩酸で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別し、そして濃縮した。過剰のジメチルジスルフィドを真空オイルポンプで取り除いた。

これにより、２３．４ｇ（９９％）の、しばらくして凝固する暗色油を得た（ＨＰＬＣにより含有量が１００％）。この生成物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で撹拌することによりさらに精製した。融点６６〜６７℃。

［実施例６］
３−（３−ブロモ−２−メチル−６−メチルチオフェニル）−４、５−ジヒドロイソオキサゾールの製造（処理工程ｅ））
０℃にて、１０ｇ（４８ミリモル）の３−（２−メチル−６−メチルチオフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾールを、１２０ｍｌの濃硫酸に少しずつ加え、混合物を約３０分間撹拌した。その後、３．７ｇ（２３ミリモル）の臭素を滴下し、混合物を０℃で２．５時間撹拌した。その後、この混合物を約４５分間に亘り室温まで暖めた。均一な溶液を得た。後処理するために、反応混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。これにより、さらに精製することなく次の工程で使用する粗生成物が得られた。

［実施例７］
３−（３−ブロモ−２−メチル−６−メチルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾールの製造（処理工程ｆ））
４５℃以下で、１１．３ｇ（１００ミリモル）の濃度３０％の過酸化水素を、１１．４ｇ（４０ミリモル）の３−（３−ブロモ−２−メチル−６−メチルチオフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール及び４００ｍｇのタングステン酸ナトリウム水化物を１００ｍｌの氷酢酸に溶解させた溶液に滴下した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。後処理するために、混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。収量：９．６ｇ。精製するために、生成物を６５ｍｌのイソプロパノールから再結晶させた。

収量：７．７ｇ（２つの工程を通じて５０％）、融点：１３７〜１３９℃。

［実施例８］
１−メチル−４−（３−（４，５−ジヒドロオキサゾール−３−イル）−２−メチル−４−メチルスルホニルベンゾイル）−５−ヒドロキシピラゾールの製造（処理工程ｇ）−変体Ａ）
２．２Ｌの１，４−ジオキサン、１００ｇ（０．３１５モル）の３−（３−ブロモ−２−メチル−６−メチルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、３０．８２ｇ（０．３１５モル）の１−メチル−５−ヒドロキシピラゾール、８７ｇ（０．６３モル）の炭酸カリウム、６３．５ｇ（０．６３モル）のトリエチルアミン及び１１．２ｇ（０．０１６モル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドを、３．５Ｌのオートクレーブに添加した。その後、このオートクレーブを窒素で２回フラッシュし、一酸化炭素圧を１０ｋｇ／ｃｍ²にし、そして混合物を撹拌しながら１３０℃まで加熱した。一酸化炭素圧を２０ｋｇ／ｃｍ²まで増大させ、混合物を１３０℃で２４時間撹拌した。その後、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解させた。ｐＨが１１の水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を廃棄した。濃度１８％の塩酸を用いて、水性層のｐＨを４に調節した。沈殿をろ別し、水で３回洗浄し、そして減圧下に４０℃で乾燥した。これにより、８５ｇの生成物が得られた。ろ液をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶剤を減圧下に除去し、これによりさらに１２．７ｇの生成物が得られた。

収量：９７．７ｇ（８５．６％）、融点：２１５〜２１９℃、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．３８（ｓ）；３．２３（ｓ）；３．４１（ｓ）；３．７４（ｓ）；４．６１（ｔ）；７．３７（ｓ）；７．６４（ｄ）；８．１６（ｄ）。

［実施例９］
１−メチル−４−（３−（４，５−ジヒドロオキサゾール−３−イル）−２−メチル−４−メチルスルホニルベンゾイル）−５−ヒドロキシピラゾールの製造（処理工程ｇ）−変体Ｂ）
２Ｌの１，４−ジオキサン、２５０ｇ（０．７７モル）の３−（３−ブロモ−２−メチル−６−メチルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、７７ｇ（０．７７モル）の１−メチル−５−ヒドロキシピラゾール、２６９ｇ（１．９３モル）の炭酸カリウム、１９７ｇ（１．９３モル）のトリエチルアミン、１．３９ｇ（０．００７７モル）の塩化パラジウム（ＩＩ）及び４．１２ｇ（０．０１５４モル）のトリフェニルホスフィンを、３．５Ｌのオートクレーブに添加した。このオートクレーブを窒素で２回洗浄し、混合物を撹拌しながら１３０℃まで加熱し、そして一酸化炭素圧を６ｋｇ／ｃｍ²にした。一酸化炭素を連続して加えることにより、一酸化炭素圧を６ｋｇ／ｃｍ²で一定に保ち、そして混合物を１３０℃で３６時間撹拌した。その後、この混合物を１Ｌの脱塩水と混合し、沈殿したパラジウムを青色バンドフィルター（blue-band filter）（孔径が２〜３μ）でろ別し、そして水で洗浄した。ジオキサン、トリエチルアミン及び水の一部を、一工程で蒸留除去した（１５０ミリバール又は大気圧下）。濃度２０％の硫酸を用いて水性層のｐＨを２．５に調節し、そしてｐＨを再調整しながら、５℃で１２時間撹拌した。沈殿をろ別し、水で３回洗浄し、そして減圧下に７０℃で乾燥した。これにより、２２７ｇの生成物が得られた（計算値の１００％）。

収量：２７７ｇ（８１％）、融点：２１５〜２１９℃、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．３８（ｓ）；３．２３（ｓ）；３．４１（ｂｓ）；３．７４（ｓ）；４．６１（ｔ）；７．３７（ｓ）；７．６４（ｄ）；８．１６（ｄ）。

フィルター上のパラジウムの回収率：８５〜９８％。

ろ別されたパラジウムの元素分析（乾燥状態）：Ｐｄ４８％、Ｏ２２％、Ｃ１１％、Ｈ１．３％、Ｐ０．２％、Ｓ０．２％、Ｂｒ＜０．５％、Ｃｌ＜０．５％、Ｎ＜０．５％。

［実施例１０］
４−ブロモ−２−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−メチルアニリンの製造
３０ｇ（１７０ミリモル）の２−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−メチルアニリンを、４００ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、９４ｇ（０．６８モル）の炭酸カリウムを加えた。３０℃未満で、８４ｇ（１７４ミリモル）のテトラブチルアンモニウムトリブロミドを、激しく撹拌しながら少しずつ加えた。後処理するために、固体を吸引ろ過し、溶液を塩化メチレンで希釈し、そして水で抽出した。有機層を取り除き、残留物をさらにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解し、そして水で２回洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮した。

収量：２０．４ｇ（４７％）の褐色固体、融点：１２６〜１３０℃、ＨＰＬＣにより純度９７％。

［実施例１１］
４−ブロモ−２−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホニルクロリドの製造
１５℃で、９ｇ（３５ミリモル）の４−ブロモ−２−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−メチルアニリンを５０ｍｌの氷酢酸に溶解させた溶液を、１５ｍｌの濃塩酸に加えた。５〜１０℃で、２．４４ｇ（３５ミリモル）の亜硝酸ナトリウムを１０ｍｌの水に溶解させた水溶液を滴下し、混合物を５℃で１時間撹拌した。その後、室温にて、この溶液を、４７ｇ（０．７４モル）の二酸化硫黄を１００ｍｌの氷酢酸に溶解させた溶液及び２．２３ｇ（１３ミリモル）の塩化銅（ＩＩ）を５ｍｌの水に溶解させた水溶液の混合物に滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、その後、３００ｍｌの氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。

収量：１１．８ｇ（９９％）、ＨＰＬＣにより純度９６％。

以下の実施例で、式ＸＶで表されるベンズアルドオキシムの製造方法（処理工程ａ）を、さらに詳述する。

［実施例１２］
２−メチル−６−ニトロベンズアルドオキシムの製造（変体Ａ）
２７４ｇ（２．６モル）の亜硝酸ｎ−ブチル（９７％）及び３００ｇ（２．０モル）の３−ニトロ−ｏ−キシレン（９７％）を７５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を、−５５〜−６０℃に冷却し、５２２ｇ（４．５６モル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを７５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液をこの温度で２．５時間に亘り滴下した。滴下の間、溶液の色が黄色から濃い赤色に変化し、粘稠性がある溶液になった。この反応を、ＨＰＬＣによりモニターした。後処理をするために、３００ｍｌの水を最初に加え、次いで約３００ｍｌの氷酢酸をｐＨが５〜６になるまで加えた。この添加の間、温度が−１０℃に上昇し、黄色の懸濁液を形成した。その後、反応混合物を、６ｋｇの氷水に注ぎ、形成した残留物を吸引ろ過し、５Ｌの水で洗浄し、そして乾燥キャビネットで３０℃にて一晩乾燥した。これにより、３３９ｇの明るいベージュ色の粗生成物が得られ、これは、約３Ｌのトルエン中にて８０〜９０℃で２時間懸濁させることにより不純物が取り除かれていた。冷却後、生成物を吸引ろ過し、乾燥した。これにより、２７６ｇの２−ニトロ−６−メチルベンズアルドオキシムを得た。

［実施例１３］
２−メチル−６−ニトロベンズアルドオキシムの製造（変体Ｂ）
１２００ｍｌの無水ＤＭＦを最初に４Ｌの反応フラスコに導入し、−４０℃まで冷却した。この温度で、３３６．５ｇ（４．５６モル）のカリウムメトキシド（９５％）を添加し、撹拌しながら懸濁した。その後、３００ｇ（１．９２モル）の３−ニトロ−ｏ−キシレン（９７％）及び２７４ｇ（２．５２モル）の亜硝酸ｎ−ブチル（９５％）からなる混合物を、−４０℃で７時間に亘り滴下した（混合物を適宜冷却した場合、添加の時間を所望の長さに短縮することができる）。出発材料が完全に転化したかをＨＰＬＣにより調べた。その後、反応排出物を撹拌しながら−５〜０℃にて、３００ｍｌの水及び３００ｍｌの氷酢酸の混合物に添加した。次いで、反応混合物を６ｋｇの氷水に注ぎ、ろ過により固体を分離し、そして５００ｍｌの水でそれぞれ２回洗浄した。

湿潤固体を８００ｍｌのトルエン中で１．５時間懸濁させることにより、粗生成物（ＨＰＬＣ：面積の９６％）を精製した。固体をろ別し、そして真空乾燥キャビネットで５０℃にて乾燥した。

［実施例１４］
２−クロロ−６−ニトロベンズアルドオキシムの製造４．１ｇ（４０ミリモル）の亜硝酸ｎ−ブチル（９７％）及び５ｇ（２９ミリモル）の２−クロロ−６−ニトロトルエンを５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を、−５５〜−６０℃に冷却し、３．３ｇ（２９．５ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを３０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液をこの温度で２０分間に亘り滴下した。この反応を、ＨＰＬＣによりモニターした。後処理をするために、水を最初に加え、次いで氷酢酸を用いて、この溶液のｐＨを５〜６に調節した。酢酸エチルで抽出することにより、生成物を単離した。これにより、５．７ｇの２−クロロ−６−ニトロベンズアルドオキシムを得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝８．００（ｄ、１Ｈ）；７．８４（ｓ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、１Ｈ）；７．５２（ｔ、１Ｈ）。

［実施例１５］
３−クロロ−２−メチル−６−メチルスルホニルベンズアルドオキシムの製造
１２．７ｇ（１１９ミリモル）の亜硝酸ｎ−ブチル（９７％）及び２０ｇ（９２ミリモル）の２，３−ジメチル−４−メチルスルホニルクロロベンゼンを１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を、−５５〜−６０℃に冷却し、１６．８ｇ（１４７ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを７０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液をこの温度で３０分間に亘り滴下した。この反応を、ＨＰＬＣによりモニターした。後処理をするために、５０ｍｌの水を最初に加え、次いで約３０ｍｌの氷酢酸を用いて、混合物のｐＨを５〜６に調節した。次いで、混合物を０．７ｋｇの氷水に注ぎ、水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。これにより、１８．４ｇの明るいベージュ色の粗生成物が得られ、これを約３０ｍｌのトルエンから再結晶することにより精製した。

収量：６．１５ｇ（２７％）の白色結晶、融点：１６４〜１６８℃、純度（ＨＰＬＣにより）：１００％。

［実施例１６］
３−ブロモ−２−メチル−６−メチルスルホニルベンズアルドオキシムの製造
２．１ｇ（２０ミリモル）の亜硝酸ｎ−ブチル（９７％）及び４ｇ（１５ミリモル）の２，３−ジメチル−４−メチルスルホニルブロモベンゼンを５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を、−５５〜−６０℃に冷却し、２．８ｇ（２５ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを３５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液をこの温度で２０分間に亘り滴下した。この反応を、ＨＰＬＣによりモニターした。後処理をするために、１０ｍｌの水を最初に加え、次いで約９ｍｌの氷酢酸を用いて、混合物のｐＨを５〜６に調節した。次いで、混合物を１００ｍｌの氷水に注ぎ、水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。これにより、３．６ｇの、トルエンから再結晶することにより精製することができる油性の粗生成物（ＨＰＬＣにより９０％）が得られた。

収量：１．２２ｇ（２７％）、融点：１９２〜１９４℃、純度（ＨＰＬＣにより）：９９％。

［実施例１７］
Ｎ，Ｎ−ジフェニル−３−ヒドロキシアミノ−２−メチル−４−メチルスルホニルベンズアミドの製造
ａ）前駆体の製造

５ｇ（３ミリモル）の２，３−ジメチルチオアニソール及び７．６ｇ（３３ミリモル）のジフェニルカルバモイルクロリドを、５０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解し、そして室温で、４．８ｇ（３６ミリモル）の無水塩化アルミニウムと混合した。反応混合物を還流下で３時間煮沸し、その後、氷及び濃塩酸の混合物に注ぎ、そして水性層を塩化メチレンで２回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。これにより、１０．８ｇの粗生成物が得られ、これを、移動相トルエン／酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

収量：７．８ｇのＮ，Ｎ−ジフェニル−２，３−ジメチル−４−メチルチオベンズアミド。

４５℃以下で、５．７ｇ（５０ミリモル）の濃度３０％の過酸化水素を、７ｇ（２０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジフェニル−２，３−ジメチル−４−メチルチオベンズアミド及び２００ｍｇのタングステン酸ナトリウム水化物を５０ｍｌの氷酢酸に溶解させた溶液に滴下した。この混合物を、室温で一晩撹拌した。後処理するために、混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。

収量：７．４ｇのＮ，Ｎ−ジフェニル−２，３−ジメチル−４−メチルスルホニルベンズアミド、融点：１５５〜１６５℃。

ｂ）Ｎ，Ｎ−ジフェニル−３−ヒドロキシイミノ−２−メチル−４−メチルスルホニルベンズアミドの製造
０．７ｇ（６．９ミリモル）の亜硝酸ｎ−ブチル（９７％）及び２ｇ（５．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジフェニル−２，３−ジメチル−４−メチルスルホニルベンズアミドを３０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を、−５５〜−６０℃に冷却し、１．４ｇ（１２ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを１０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液をこの温度で２０分間に亘り滴下した。この反応を、ＨＰＬＣによりモニターした。後処理をするために、１０ｍｌの水を最初に加え、次いで氷酢酸を用いて、混合物のｐＨを５〜６に調節した。次いで、混合物を１００ｍｌの氷水に注ぎ、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。これにより、３．０ｇの部分的に結晶質の粗生成物が得られ、移動相トルエン／アセトンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

収量：１．０ｇ（４６％）、融点：２０８〜２１１℃。

［実施例１８］
３−ブロモ−２−メチル−６−メチルスルホニルベンズアルデヒドの製造
７．１ｇの３−ブロモ−２−メチル−６−メチルスルホニルベンズアルドオキシム（２３ミリモル）を、１７ｇの濃度５％塩酸、２ｇの濃度３７％ホルムアルデヒド溶液、１５ｍｌの水及び３０ｍｌのテトラヒドロフランからなる混合物中で、６５℃にて３２時間撹拌した。この間、さらに３．５ｇの濃度３７％ホルムアルデヒド溶液を０．５ｇずつに分けて加えた。その後、この混合物を室温に冷却し、生成物を吸引ろ過した。

これにより、５．１ｇ（７９％）の、純度が９４％（ＧＣにより）の生成物が得られた。

［実施例１９］
２−メチル−６−ニトロベンズアルデヒドの製造
６５℃で、１４ｇの２−メチル−６−ニトロベンズアルドオキシム（８０ミリモル）を、５５ｍｌの濃度５％塩酸、３７ｇの濃度３７％ホルムアルデヒド溶液、５０ｍｌの水及び１００ｍｌのテトラヒドロフランからなる混合物中で、２４時間撹拌した。次いで、層分離し、暗色の層を塩化メチレン／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。これにより、１０．１ｇの粗生成物が得られ、移動相トルエンを用いてシリカゲルでろ過することにより精製した。

収量：７．２ｇ（５４％）。

［実施例２０］
２−メチル−６−ニトロベンゾニトリルの製造
１６ｇ（１５０ミリモル）の亜硝酸ｎ−ブチル（９７％）及び７．７ｇ（５０ミリモル）の３−ニトロ−ｏ−キシレン（９７％）を５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を、−５〜−１０℃に冷却し、１１ｇ（１００ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液をこの温度で１．５時間に亘り滴下した。反応混合物を室温でさらに６日間撹拌した。後処理するために、この混合物を氷水に注ぎ、塩酸を用いてｐＨを１に調節し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。これにより、８．２ｇの生成物が得られた。この２−メチル−６−ニトロベンゾニトリルを、移動相トルエンを用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。融点：１０１〜１０３℃。

以下の実施例で、式ＶＩＩＩａで表されるチオエーテルの製造方法（処理工程ｄ）を、詳述する。

［実施例２１］
ａ）比較実施例
２，３−ジメチルアニリンとジメチルジスルフィド及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルとの塩化メチレン溶剤での反応により、少量の所望の生成物Ｃだけが得られた。ＧＣ分析により、主な生成物は、二量化生成物Ａ及びＢであった。反応が、過剰のジメチルジスルフィド中で行われる場合、二量体Ａをさらに形成した。

ｂ）本発明の方法
２，３−ジメチルアニリンとジメチルジスルフィド及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応が、塩化メチレン溶剤を使用して、ａ）の方法と類似の方法で行われたが、Ｃｕ粉末をさらに触媒として加えた。反応は均一に進み、所望のジメチルチオアニソールＣが得られた。二量化生成物Ａ及びＢをＧＣ分析により確認することができなかった。

［実施例２２］
ａ）比較実施例
２−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−メチルアニリンとジメチルジスルフィド及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルとの触媒を用いない反応において、副生成物を形成した。ＨＰＬＣの面積パーセントから比が２：１のＡとＢの混合物を得た。

ｂ）本発明の方法
反応がａ）に記載の方法と類似の方法であるが、Ｃｕ粉末の存在下により行われた。この場合、副生成物Ａを検出することができなかった。

［実施例２３］
２，３−ジメチルチオアニソールの製造ａ）３５５ｇ（３．４４モル）の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル及び２５０ｇの銅粉末（３．９モル）をまず１２５０ｍｌのジメチルジスルフィドに溶解し、そして２５０ｇ（２．０７モル）の２，３−ジメチルアニリンを１０００ｍｌのジメチルジスルフィドに溶解させた溶液を、５０〜５２℃で滴下した。次いで、この混合物を７５〜８０℃で１．５時間撹拌した。後処理するために、混合物を冷却し、多孔質珪藻土により吸引ろ過し、そしてろ液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。生成物を精製するために、有機層を蒸留により分離した。最初に、過剰のジメチルジスルフィドを大気圧下で取り除いた。１４４６ｇのジメチルジスルフィド（ＧＣにより純度＞９７％）を回収した。その後、残留物を減圧下に分留した（０．１ミリバール）。

収量２６３．１ｇ（８３％）、ＧＣにより純度９７．５％。

ｂ）１４．２ｇ（１２４ミリモル）の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル及び２．５ｇの銅粉末（４０ミリモル）をまず５０ｍｌのジメチルジスルフィドに溶解し、そして１０ｇ（８１ミリモル）の２，３−ジメチルアニリンを５０ｍｌのジメチルジスルフィドに溶解させた溶液を、５０〜５２℃で滴下した。次いで、この混合物を７５〜８０℃で１．５時間撹拌した。ＧＣ分析により、１００％のアニリンを所望の２，３−ジメチルチオアニソールに転化した。

［実施例２４］
２−メチル−６−ニトロチオアニソールの製造２６６ｇ（１．９７モル）の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル及び１００ｇの銅粉末をまず３００ｍｌのジメチルジスルフィドに溶解し、そして２００ｇ（１．３２モル）の２−メチル−６−ニトロアニリンを７００ｍｌのジメチルジスルフィドに溶解させた溶液を、５０〜５５℃で滴下した。次いで、この混合物を７５℃で８時間撹拌した。後処理するために、固体を吸引ろ過し、溶液を塩化メチレンで希釈し、そして希塩酸で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別し、そしてロータリーエバポレータを使用して濃縮した。過剰のジメチルジスルフィドを、真空オイルポンプ下で取り除いた。これにより、２７１ｇ（９９％）の暗赤色の、ＨＰＬＣにより純度が８７％の油を得た。

［実施例２５］
２−メチル−３，４−ジメチルチオブロモベンゼンの製造
１４．８ｇ（１２９ミリモル）の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル及び２０ｇの銅粉末をまず５０ｍｌのジメチルジスルフィドに溶解し、そして２０ｇ（８６モル）の４−ブロモ−３−メチル−２−メチルチオアニリンを１００ｍｌのジメチルジスルフィドに溶解させた溶液を、５０〜５５℃で滴下した。次いで、この混合物を５０℃で４時間撹拌した。後処理するために、固体を吸引ろ過し、溶液を塩化メチレンで希釈し、そして希塩酸で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別し、そしてロータリーエバポレータを使用して濃縮した。過剰のジメチルジスルフィドを、真空オイルポンプ下で取り除いた。

これにより、１９．７ｇの暗赤色の油を得た。この生成物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で摩砕することにより精製した。

収量：９．３２ｇ（４１％）、融点：７０〜７３℃。

［実施例２６］
２，３−ジメチル−４−メチルチオブロモベンゼンの製造
６０３ｇ（５．８５モル）の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３７５ｇの銅粉末（５．９モル）をまず３０００ｍｌのジメチルジスルフィドに溶解し、そして７６１ｇ（３．７５モル）の４−ブロモ−２，３−ジメチルアニリンを５０〜５８℃で滴下した。次いで、この混合物を７５〜８０℃で９時間撹拌した。後処理するために、混合物を冷却し、残留物をろ別し、そしてろ液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。生成物を精製するために、有機層を蒸留して分離した。最初に、過剰のジメチルジスルフィドを大気圧下で取り除いた。１８７０ｇ（ＧＣにより純度＞９７％）を回収した。その後、残留物を減圧下に分留した（０．１ミリバール）。

収量：５２３ｇ（６０％）、ＧＣにより純度９９％。

［実施例２７］（スキーム４による反応順）
ａ）２，３−ジメチルチオアニソールの製造
３５５ｇ（３．４４モル）の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル及び２５０ｇの銅粉末（３．９モル）をまず１２５０ｍｌのジメチルジスルフィドに溶解し、そして２５０ｇ（２．０７モル）の２，３−ジメチルアニリンを１０００ｍｌのジメチルジスルフィドに溶解させた溶液を、５０〜５２℃で滴下した。次いで、この混合物を７５〜８０℃で１．５時間撹拌した。後処理するために、混合物を冷却し、多孔質珪藻土により吸引ろ過し、そしてろ液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。生成物を精製するために、有機層を蒸留により分離した。最初に、過剰のジメチルジスルフィドを大気圧下で取り除いた。１４４６ｇのジメチルジスルフィド（ＧＣにより純度＞９７％）を回収した。その後、残留物を減圧下に分留した（０．１ミリバール）。

収量：２６１．３ｇ（８３％）、純度９７．５％（ＧＣにより）。

ｂ）２，３−ジメチル−４−メチルチオブロモベンゼンの製造
５１０ｇ（３．３３モル）の２，３−ジメチルチオアニソールを、最初に３Ｌの氷酢酸に溶解し、そして５９２ｇ（７．４モル）の臭素を１Ｌの氷酢酸に溶解させた溶液を室温で３時間に亘り滴下した。反応はわずかに発熱反応であった。反応混合物を室温でさらに３．５時間撹拌した。その後、沈殿を吸引ろ過し、ろ液を２７０ｇの酢酸ナトリウムと混合し、そして濃縮した。残留物を２Ｌのジクロロメタンに溶解し、２Ｌの炭酸水素ナトリウム溶液で２回及び塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。

収量：６１５ｇ（７９％）、純度９９．２％（ＧＣにより）。

ｃ）２，３−ジメチル−４−メチルスルホニルブロモベンゼンの製造
１００℃以下（僅かに還流）下で、２６６ｇ（２．３５モル）の濃度３０％の過酸化水素を４５分間に亘り、１８２ｇ（０．７８モル）の２，３−ジメチル−４−メチルチオブロモベンゼン及び５．２４ｇのタングステン酸ナトリウム水化物を１Ｌの氷酢酸に溶解させた溶液に滴下した。この反応混合物を、室温でさらに２時間撹拌した。後処理するために、混合物を７．８Ｌの氷水に注ぎ、さらに３０分間撹拌した。その後、白色の残留物を、吸引ろ過し、水で３回洗浄した。結晶を減圧下に７０℃にて一晩乾燥した。

収量：１９５ｇ（９４％）、純度１００％（ＧＣにより）。

ｄ）３−ブロモ−２−メチル−６−メチルスルホニルベンズアルドオキシムの製造
２７２．６ｇのナトリウムエトキシド（３．８モル）を０．４ＬのＤＭＦに溶解し、そして４００ｇの２，３−ジメチル−４−メチルスルホニルブロモベンゼン（１．５２モル）及び２１４．６ｇ（１．９７７モル）の亜硝酸ｎ−ブチルを０．８ＬのＤＭＦに溶解させた溶液を、−２０℃〜−１５℃で添加した。次いで、１００ｇのナトリウムエトキシドをさらに加えた。反応混合物を−２０℃〜−１５℃で合計５．５時間撹拌した。

混合物を４Ｌの氷水及び０．４Ｌの氷酢酸に注ぎ、合計４ＬのＭｔＢＥで抽出した。ＭｔＢＥ層を１Ｌの炭酸水素ナトリウム溶液、及び水で２回洗浄した。水性層を集めた。ＭｔＢＥ層をロータリーエバポレータにより濃縮し、そして乾燥した。溶液を濃縮し、そして残留物をオイルポンプにて乾燥した。

収量：３３１ｇ（７５％）の黄褐色の結晶、純度９６．６％（ＨＰＬＣにより）。

ｅ）３−（３−ブロモ−２−メチル−６−メチルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾールの製造
６０℃で、少量のＮ−クロロスクシンイミドを、５０ｇ（１７１ミリモル）の３−ブロモ−２−メチル−６−メチルスルホニルベンズアルドオキシムを２００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に添加した。反応が開始してから、合計２３．３ｇ（１７１ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドを４０〜５０℃で計量、導入した。ＨＰＬＣにより転化が完全になるまで、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。その後、反応混合物を氷水に注ぎ、固体を吸引ろ過し、水で３回及びｎ−ペンタンで２回洗浄した。ヒドロキサム酸クロリドを、湿潤状態で、かつさらに精製をすることなく次の反応に使用した。固体を２５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、エチレンをこの溶液に通過させた。エチレンを導入し続けながら、２０．３（２００ミリモル）のトリエチルアミンを滴下した。よりガス状のエチレンの導入を繰り返しながら、反応混合物を室温で約７２時間撹拌した。

後処理するために、反応混合物を水で３回洗浄し、溶剤を取り除いた。これにより、４９ｇの褐色がかった結晶が得られ、ＨＰＬＣにより９０．６％の生成物を含んでいた。この生成物を、２００ｍｌのイソプロパノールから再結晶させることにより精製した。

収量：３１ｇ（５７％）の白色結晶、融点：１３３〜１３６℃、純度９９．５％（ＨＰＬＣにより）。

Claims

式ＩＩＩ：

［但し、Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す］
で表される化合物。
式ＸＶ：

［但し、
ＸがＮＯ₂、Ｓ（Ｏ）_nＲｙを表わし、
Ｒｘがハロゲン、カルボキシル、カルボキシアミド、Ｎ−アルキルカルボキシアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキシアミド、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオを表わし、
ＲｙがＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、
ｍが０、１、２、３又は４を表わし、
ｎが２を表す］
で表される化合物の製造方法であって、
式ＸＶＩ：

［但し、各置換基は上記と同義である］
で表される化合物を、塩基の存在下、式Ｒ−Ｏ−ＮＯ｛Ｒが脂肪族又は芳香族基を表す｝で表される有機亜硝酸エステルと反応させ、
その際、この反応がジメチルホルムアミドの存在下、−２０℃未満の温度にて行われ、
次いで、適宜、式ＸＶ中のオキシム基−ＣＨ＝ＮＯＨを対応するアルデヒド−ＣＨＯ、ニトリル（−ＣＮ）又はニトリルオキシド（−ＣＮＯ）に転化させることを特徴とする製造方法。
式ＸＩＸ：

［但し、
Ｒｘが水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、又はイソオキサゾリン、イソオキサゾール、チアゾリン、チアゾール、オキサゾール及びピラゾールから選択される非置換で又はアルキル置換された、飽和、部分飽和若しくは芳香族性の５員複素環を表し、
ｍが０〜５までを表わし、
Ｒ²がＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す］
で表されるチオエーテルの製造方法であって、
式ＸＸ：

で表されるアニリンを、式ＶＩＩ：
Ｒ²−Ｓ−Ｓ−Ｒ² ＶＩＩ
で表されるジアルキルジスルフィドと、触媒及び有機亜硝酸エステルの存在下にて反応させることを特徴とする製造方法。
触媒として、銅粉末又は単体の銅を使用する請求項３に記載の方法。
有機亜硝酸エステルが亜硝酸Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであることを特徴とする請求項３又は４に記載の方法。
ｍが１、２又は３であることを特徴とする請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。
式ＸＶ：

［但し、
ＸがＳ（Ｏ）_nＲｙを表わし、
Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、
Ｒｘがハロゲンを表し、
ＲｙがＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、
ｍが１を表わし、
ｎが２を表す］
で表される化合物。
化合物ＩＸ

［但し、Ｒ¹が水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、
Ｒ^２がＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、
Ｒ^３が水素又はアルキルを表わし、
Ｒ^４及びＲ^５がそれぞれ独立に水素又はアルキルを表わすか、或いは
Ｒ⁴とＲ⁵が合体して結合を表わす］
の製造方法であって、
式ＶＩ：

［但し、各置換基は上記と同義である］
で表されるアニリンを、式ＶＩＩ：
Ｒ²−Ｓ−Ｓ−Ｒ² ＶＩＩ
で表されるジアルキルジスルフィドと、触媒及び有機亜硝酸エステルの存在下にて反応させて、式VIII
式ＶＩＩＩ：

のチオエーテルを製造し、更にこれを臭素化することを特徴とする化合物ＩＸの製造方法。
化合物Ｘ

［但し、Ｒ¹が水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、
Ｒ^２がＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、
Ｒ^３が水素又はアルキルを表わし、
Ｒ^４及びＲ^５がそれぞれ独立に水素又はアルキルを表わすか、或いは
Ｒ⁴とＲ⁵が合体して結合を表わし、
ｎが２を表す］
の製造方法であって、
式ＸＶＩ：

で表される化合物を、塩基の存在下、式Ｒ−Ｏ−ＮＯ（Ｒが脂肪族又は芳香族基を表す）で表される有機亜硝酸エステルと、ジメチルホルムアミドの存在下、−２０℃未満の温度にて反応させて、式ＸＶ：

［但し、式ＸＶＩ及びＸＶ中、
ＸがＳ（Ｏ）_nＲｙを表わし、
ＲｙがＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、
ｍが１又は２を表わし、
ｍが１である場合、ＲｘがＢｒを表わし、式ＸＶＩのメチル基−CH ₃ 、または式ＸＶのオキシム基−ＣＨ＝ＮＯＨ基に対してメタ位であり、
ｍが2である場合、一方のＲｘがＢｒを表わし、式ＸＶＩのメチル基−CH ₃ 、または式ＸＶのオキシム基−ＣＨ＝ＮＯＨ基に対してメタ位であり、他方のＲｘがＣ ₁ 〜Ｃ ₆ アルキルを表わし式ＸＶＩのメチル基−CH ₃ 、または式ＸＶのオキシム基−ＣＨ＝ＮＯＨ基に対してオルト位であり、
ｎが２を表す］
で表される化合物を得、
更に、式ＸＶの化合物のオキシムをエチレンで環化することを特徴とする化合物Ｘの製造方法。