CN1139578C - 异噁唑啉－3－基酰基苯的制备 - Google Patents

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Abstract

描述了一种制备结构式I异噁唑的工艺，其中取代基定义如下：R1是氢、C1-C6-烷基，R2是C1-C6-烷基，R3、R4、R5是氢、C1-C6-烷基，或者R4和R5合并成一个键，R6是杂环，n是0、1或2，其包含制备结构式IV中间体，其中R1、R3、R4和R5定义如上，接着是卤化、硫甲基化、氧化和酰化反应，生成结构式I化合物。也描述了制备结构式I化合物的新型中间体以及制备此类中间体的新型工艺。

Description

异噁唑啉-3-基酰基苯的制备
本发明提供了一种制备异噁唑啉-3-基酰基苯的工艺、新型的中间体以及制备这类中间体的新型工艺。
异噁唑啉-3-基酰基苯是有用的化合物，可用于农作物保护领域。比如WO 98/31681就描述了可用作除草活性化合物的2-烷基-3-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)酰基苯。
本发明的一个目的是提供一种制备3-杂环基-取代苯甲酰衍生物的改进工艺。WO 98/31681所述制备2-烷基-3-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)酰基苯或其母体(2-烷基-3-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)溴苯衍生物)的工艺不太适合这类化合物的工业化制备，因为合成反应包含许多步骤而且所需的最终产物其产率相当低，基于合成反应第一步所用的起始物。
与结构式I化合物结构类似的化合物或中间体其制备方法可见于文献中：
WO 96/26206公开了一种制备4-[3-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)苯甲酰基]-5-羟基吡唑的工艺，其中在最后一步中，5-羟基吡唑与3-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)苯甲酸衍生物发生反应。此工艺所需的3-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)苯甲酸衍生物很难得到，得经过许多步骤。因此，此工艺成本过高而且在经济上并不理想。
DE 197 09 118描述了一种从3-溴-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)苯，Grignard试剂和二氧化碳开始制备3-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)苯甲酸的工艺。
令人惊奇地发现，同WO 98/31681所述的工艺相比，如果经由所选的中间体进行合成就能减少3-杂环基取代苯甲酰衍生物制备过程中工艺步骤的数目。而且，本发明工艺的优点是结构式I最终产物以及中间体X的总产率，基于所用的起始物，比WO 98/31681所述工艺的产率更高。并且，各个工艺步骤的相应中间体都能以高产率进行制备。而且，某些单独的工艺步骤很适合中间体的工业化制备，因为它们能从低成本和经济的角度出发制备后者。而且有利的是，所用的起始物都是基本的化学物，容易制备并且可从许多不同的供应商那里获得原料，甚至是大批量的。总而言之，本发明工艺提供了一种制备结构式I除草活性化合物的成本更低、更经济并且更安全的工业化工艺。
已发现可通过一种制备结构式I化合物的工艺来实现本发明的目的
Figure C9980603700081
其中取代基定义如下：R1          是氢、C1-C6-烷基，R2          是C1-C6-烷基，R3、R4、R5是氢、C1-C6-烷基，或者R4和R5合并成一个
         键，R6         是杂环，n           是0、1或2；其包含制备结构式VI中间体
Figure C9980603700082
其中R1和R3-R5定义如上。
在后续的反应步骤中，结构式VI化合物转化成相应的3-溴-取代化合物(溴代苯衍生物)，并且苯环上的氨基转化成磺酰基，得到结构式X化合物
Figure C9980603700091
结构式X化合物(3-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)溴苯)是于结构式I活性化合物制备有用的中间体。本发明工艺尤其是在最后的反应步骤中能得到高产率的化合物I。化合物I适合，比如用作农作物保护剂，特别是可作为除草剂，如WO 96/26206和WO 97/35850所述。
根据本发明，通过组合如下工艺步骤a)-g)的一个或多个，就能适宜地制备出结构式I化合物及所需的中间体，特别是结构式VI和X化合物：a)结构式II硝基-邻甲基苯化合物其中基团R1定义如上，与有机亚硝酸酯R-ONO在碱存在下的反应，生成结构式III肟
Figure C9980603700093
其中基团R1定义如上；b)结构式III肟与结构式IV烯
Figure C9980603700094
其中R3～R5定义同权利要求1，在碱存在下的环化反应生成结构式V的异噁唑
Figure C9980603700101
其中R1和R3～R6定义同权利要求1；c)硝基在催化剂存在下的还原反应，生成结构式VI苯胺其中R1和R3～R5定义同权利要求1；d)结构式VI苯胺与结构式VII二烷基二硫
                  R2-S-S-R2                VII在有机亚硝酸酯R-ONO并且如果适当的话，一种催化剂存在下的反应，生成结构式VIII硫醚其中R1～R5定义同权利要求1；e)结构式VIII硫醚与溴化剂的溴化反应，生成结构式IX溴代硫醚其中R1～R5定义同权利要求1；f)结构式IX溴代硫醚与氧化剂的氧化反应，生成结构式X异噁唑
Figure C9980603700112
其中n是1或2的整数，g)如果适当的话，结构式X异噁唑啉[原文如此]与结构式R6-OH(XI)化合物在一氧化碳、催化剂和碱的存在下发生反应，生成结构式I化合物。
本发明制备化合物X的工艺基本上包含一个或多个工艺步骤a)-f)，或者就化合物I而言，一个或多个工艺步骤a)-g)。优选包含工艺步骤a)或d)之一或者步骤a)和d)兼有的反应路径。
C1-C6-烷基和C1-C4-烷基分别是1-6个碳原子和1-4个碳原子的直链或支链烷基，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或正己基皆可。对C1-C6-烷氧基也是如此。
R1优选烷基，特别是甲基、乙基、异丙基、正丙基或正丁基[原文如此]。
R3、R4和R5优选氢。R4和R5合在一起也可能构成一个键，形成相应的异噁唑衍生物。此时R3优选氢。
在R6的定义中，“杂环”指的是带有一个、两个或三个氧、硫或氮原子的饱和、不饱和或半饱和杂环。优选带有两个氮原子的杂环。
R6尤其是吡唑基团，详细参见WO 98/31681。优选在4-位键合并且未经或经过在所选反应条件下化学惰性的其它基团取代的吡唑。适宜的这类吡唑取代基比如是以下基团：羟基、氧代、磺酰氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，特别是1-位上的C1-C4-烷基。R6特别优选1-烷基-5-羟基吡唑-4-基，尤其是1-甲基-5-羟基吡唑-4-基；1-乙基-5-羟基吡唑-4-基。
进一步优选地，在式I化合物中：R1是C1-C4-烷基；R2是C1-C4-烷基；R3、R4、R5是氢或C1-C4-烷基；R6是经烷基和/或羟基取代的吡唑-4-基。
本发明的工艺特别适合制备以下的结构式I化合物：1-甲基-4-(3-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)-2-甲基-4-甲基磺酰基苯甲酰基)-5-羟基吡唑、1-乙基-4-(3-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)-2-甲基-4-甲基磺酰基苯甲酰基)-5-羟基吡唑、1-甲基-4-(3-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)-2-乙基-4-甲基磺酰基苯甲酰基)-5-羟基吡唑、1-甲基-4-(3-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)-2-丙基-4-甲基磺酰基苯甲酰基)-5-羟基吡唑、1-甲基-4-(3-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)-2-丁基-4-甲基磺酰基苯甲酰基)-5-羟基吡唑。
结构式VI优选的中间体是以下化合物：2-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)苯胺、2-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺、2-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)-3-乙基苯胺、2-(异噁唑-3-基)-苯胺、2-(异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺、2-(异噁唑-3-基)-3-乙基苯胺。
结构式X优选的中间体是以下化合物：3-(3-溴-2-甲基-6-甲基磺酰基苯基)-4，5-二氢化异噁唑、3-(3-氯-2-甲基-6-甲基磺酰基苯基)-4，5-二氢化异噁唑、3-(3-溴-6-甲基磺酰基苯基)-4，5-二氢化异噁唑、3-(3-溴-2-乙基-6-甲基磺酰基苯基)-4，5-二氢化异噁唑、3-(3-溴-2-异丙基-6-甲基磺酰基苯基)-4，5-二氢化异噁唑、3-(3-溴-2-甲基-6-乙基磺酰基苯基)-4，5-二氢化异噁唑、3-(3-溴-2-甲基-6-丙基磺酰基苯基)-4，5-二氢化异噁唑、3-(3-溴-2-甲基-6-丁基磺酰基苯基)-4，5-二氢化异噁唑、3-(3-溴-2-甲基-6-戊基磺酰基苯基)-4，5-二氢化异噁唑、3-(3-溴-2-甲基-6-己基磺酰基苯基)-4，5-二氢化异噁唑。
下图中汇总了制备到化合物X为止的可能的反应路径：流程图1：
以下详细说明各个反应步骤。1.步骤a)
Figure C9980603700141
反应比如在如下的条件下进行：所用的溶剂是偶极非质子性溶剂如N，N-二烷基乙酰胺、N，N-二烷基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)，优选二甲基甲酰胺(DMF)或NMP。温度为-60℃～室温；优选-50～-20℃。为使溶剂系统的熔点足够低，也可采用溶剂混合物，比如与THF混合。作为有机亚硝酸酯R-ONO使用亚硝酸烷酯(R＝烷基)，优选亚硝酸正丁酯或亚硝酸(异)戊酯。适宜的碱是：MO烷基、MOH、RMgX(M＝碱金属)；优选甲醇钾(KOMe)、甲醇钠(NaOMe)或叔丁醇钾(叔丁基OK)。采用钠碱时，可添加1-10mol.％的戊醇。化学计量比如下：1-4当量碱、1-2当量R-ONO；优选1.5-2.5当量碱和1-1.3当量R-R-ONO。
比如可按如下流程进行添加：a)先加入硝基-邻二甲苯和亚硝酸酯，然后计量添加碱。b)为避免添加固态碱，可先将碱加入到DMF中并同时添加硝基-邻二甲苯/亚硝酸丁酯。碱的添加速度很慢，以便对冷却的需求最小。按如下方法之一完成反应：a)通过搅拌到水中使产物沉淀。b)向反应混合物中添加足量水使产物沉淀。通过与甲苯于0-110℃搅拌而纯化产物，优选在室温。2.步骤b)
Figure C9980603700151
比如通过如下的理论中间体进行反应：肟III经氯化剂氯化而转化成活性异羟肟酸衍生物，比如异羟肟酰氯，而活性异羟肟酸衍生物则转化成氧化腈，比如异羟肟酰氯在碱的存在下转化成氧化腈，接着是烯IV与氧化腈的环加成反应。
此反应是一种制备结构式V异噁唑衍生物的新型工艺。令人惊奇的是，此工艺给出的异噁唑啉其产率非常高。而且只生成少量的副产物，并且还能很容易除去。因此从工业化角度而言，很容易分离和纯化最终的产物，从而就能以高纯度和低成本制备出异噁唑啉。采用目前已知的工艺来制备异噁唑啉有其缺点，因为从苯甲醛肟的反应开始只能得到产率不高的异噁唑啉。而且，现有技术已知的工艺经常采用含碱金属次卤化物的溶液，会生成溶解性差且对环境不利的副产物。本发明工艺的特征在于不采用含碱金属次卤化物的溶液，因此本工艺完全不含碱金属次卤化物。
异噁唑啉比如可通过如下方法进行制备：先生成异羟肟酰氯，然后在第二步中在计量添加碱的情况下并且如果适当的话，在高于常压下与烯发生环化反应。这些单个的步骤也最好组合成一个“单步式”反应。基于此，反应可在适于两个分步的溶剂中进行，比如羧酸酯如醋酸乙酯、氯苯或乙腈。
在DMF中以N-氯代琥珀酰亚胺制备异羟肟酰氯从文献(Liu et al.，J.Org.Chem.1980；45：3916-3918)可知。但是也要注意到，对硝基苯甲醛肟只能以低产率经氯化反应而转化成异羟肟酰氯(Chiang，J.Org.Chem.1971，36：2146-2155)。可能的副反应是生成二氯甲基苯。令人惊奇的是，上述工艺中找到了能以优异的产率制备所需的异羟肟酰氯的条件。特别适宜的是采用了低廉的氯。
反应比如在如下的条件下进行：溶剂：氯代烷如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷；芳香族化合物如苯、甲苯、氯代苯、硝基苯或二甲苯；极性非质子性溶剂如N，N-二烷基甲酰胺、-乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚丙基脲；四甲基脲、乙腈、丙腈；醇如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；羧酸如乙酸或丙酸；羧酸酯如醋酸乙酯。优选采用如下的溶剂：乙酸、甲醇、乙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯代苯或醋酸乙酯。反应在-40～100℃，优选-10～40℃或0～30℃进行。适合用作卤化剂的是N-氯代琥珀酰亚胺、单质氯，优选氯。化学计量比比如是1-3当量卤化剂，优选1-1.5当量。如果是氯，以通氯气的形式进行计量添加，并计量添加固体形式的N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)或者如果适当的话，在适当的溶剂中。
比如可按如下流程进行处理：a)不纯化。溶液直接用在下一步中；b)经蒸馏除去溶剂而交换溶剂；c)添加水并以适当的溶剂萃取异羟肟酰氯。
通过添加碱，异羟肟酰氯转化成氧化腈。因为后一化合物不稳定，需要解决的问题是找到能令氧化腈稳定并转化成所需产物的条件。令人惊奇的是，通过选择如下的反应条件就能解决此问题：所用的溶剂是卤代烷如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷；芳香族化合物如苯、甲苯、氯代苯、硝基苯或二甲苯；极性非质子性溶剂如N，N-二烷基甲酰胺、-乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚丙基脲；四甲基脲、乙腈、丙腈、羧酸酯如醋酸乙酯。优选采用1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯或氯代苯。
反应温度为0℃～100℃，优选0-50℃或0-30℃。
所用的碱是叔胺如三乙胺，环胺如N-甲基哌啶或N，N’-二甲基哌嗪、吡啶，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱土金属碳酸盐如碳酸钙，碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾。优选采用三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠。
化学计量比比如是1-3当量碱，优选1-1.5当量；1-5当量烯，优选1-2当量。计量添加优选在烯的压力高于常压的条件下进行，碱要慢加。反应在常压～10atm下进行，优选1-6atm。3.步骤c)
此反应是一种到目前为止还不太清楚的硝基在异噁唑啉存在下的新型化学选择性氢化反应。令人惊奇地发现，在所选的反应条件下，异噁唑啉环的N-O键并不断裂。芳香族硝基化合物经催化氢化反应制备苯胺在很早以前就已知(参见Houben-Weyl，Vol.IV/1c，p.506ff)。另一方面，也已知可通过催化氢化反应使异噁唑啉的N-O键断裂，比如以Raney镍(Curran et al.，Synthesis，43，312-315，1986)或钯(Auricchio et al.，Tetrahedron，43，3983-3986，1987)作为催化剂。
反应比如在如下条件下进行：适宜的溶剂是芳香族化合物如苯、甲苯、二甲苯；极性非质子性溶剂如N，N-二烷基甲酰胺、-乙酰胺、N-甲基吡略烷酮、二甲基亚丙基脲；四甲基脲，羧酸酯如醋酸乙酯，醚如乙醚或甲基叔丁基醚，环醚如四氢呋喃或二噁烷；醇如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，羧酸如乙酸或丙酸。优选采用如下溶剂：醋酸乙酯、甲苯、二甲苯、甲醇。反应在温度-20～100℃、优选0～50℃、特别优选0～30℃进行。所用的催化剂是承载于活性炭上的铂或钯催化剂，基于活性炭载体其含量为0.1～15wt.％。如果采用钯催化剂，可经硫或硒搀杂以获得更高的选择性。优选采用Pt-或Pd-含量为0.5-10wt.％的铂/活性炭或钯/活性炭。
反应的化学计量比比如是：0.001～1wt.％的铂或钯，基于硝基化合物；优选0.01～1wt.％的铂。连续或批量，优选批量添加常压～50atm、优选常压～10atm的氢。
反应混合物最后通过过滤除去催化剂来处理。如果适当的话，催化剂也能再用。蒸掉溶剂。产物可不经进一步纯化就直接用在下一工艺步骤的后续反应当中。如果需要的话，产物也可进一步纯化。比如按如下流程来纯化产物：如果需要的话，苯胺可通过溶解在稀无机酸如盐酸水溶液或稀硫酸中并以适当的有机萃取剂萃取，比如氯代烷如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷，芳香族化合物如苯、甲苯、氯代苯或二甲苯，醚如乙醚或甲基叔丁基醚，或者是羧酸酯如醋酸乙酯纯化，并以碱再释放出来。4.步骤d)
反应在如下条件下进行：所用的溶剂比如是卤代烷如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷，芳香族化合物如苯、甲苯、氯代苯、硝基苯，或者以过量的二甲基二硫作为溶剂。优选以过量的二甲基二硫用作溶剂。反应温度为40～150℃，优选50～100℃，特别优选60～90℃。所用的试剂是有机亚硝酸酯(R-ONO)比如亚硝酸烷基酯，优选亚硝酸正丁酯、亚硝酸(异)戊酯或亚硝酸叔丁酯。这里，R是不对实际反应产生任何影响的化学惰性的任何有机基团。R比如是C1-C6-烷基或C2-C6-烯基。
在化合物的反应当中，化学计量比比如是1-3当量亚硝酸烷基酯，优选1-1.5当量亚硝酸烷基酯。可采用如下的催化剂：铜粉、各种形态的单质铜如镟坯、丝、块粒、颗粒、棒条；铜(I)盐如氯化铜(I)、溴化铜(I)或碘化铜(I)，铜(II)盐或单质碘，特别优选铜粉。如果在溶剂中进行反应，采用1-3当量二烷基二硫，优选1-2当量。在一个优选的实施方案中，过量的二烷基二硫用作溶剂并随后经蒸馏回收之。产物不经进一步纯化就能用在下一步反应当中。如果适当的话，也可通过蒸馏或采用适当溶剂如二异丙基醚结晶的方法事先纯化产物。5.步骤e)
与WO 98/31676所述类似进行溴化反应。适宜的溶剂是醋酸。6.步骤f)
Figure C9980603700192
与WO 98/31676(参见第8页第32行～第1 1页第25行)所述类似进行氧化反应。7.步骤g)
通过添加R6-OH(XI)，在一氧化碳、适宜的催化剂和碱的存在下将结构式X化合物必要时随后转化成结构式I化合物。如果R6是未经取代或取代的吡唑或吡唑酮环，优选采用含钯催化剂进行反应，比如Pd(O)催化剂或双(三苯基膦)氯化钯(II)。
步骤g)中所述的工艺是一种新型且适合制备结构式I化合物的工艺，是从卤代苯衍生物X开始经过与结构式R6-OH(XI)羟基取代杂环的酰化或羧化反应而制得的。
EP-A 344 775公开了一种经一步法制备4-苯甲酰基-5-羟基吡唑的工艺，其中合成反应是在一氧化碳、碱和催化剂的存在下从溴苯和5-羟基吡唑开始进行的。目标分子的苯甲酰基可在3-位上带有如下的取代基：烷氧羰基、烷氧基、烷氧基甲基。这些取代基可视为化学很稳定或者是惰性的并能经受得住操作实施例剧烈的反应条件。相反地，鉴于剧烈的反应条件，EP 344 775没有给出制备在3-位上带有不太稳定的取代基，(比如对异噁唑或异噁唑啉基团的情况)的苯甲酰基-5-羟基吡唑的方法。特别地，由于其氧化还原特性，异噁唑或异噁唑啉基团被视为相当敏感的基团。EP-A 344 775工艺一个进一步的缺点是所用的5-羟基吡唑总是过量太多。
如下以R6＝吡唑(XI.a)杂环为例对本工艺进行详细的说明。但一般也可采用先前定义的其它杂环化合物。
本工艺优选通过结构式XI.a羟基吡唑
Figure C9980603700201
其中R7是C1-C6-烷基而M是氢或碱金属原子，优选钠或钾，与结构式X溴苯
Figure C9980603700211
其中R1～R5定义如上，在一氧化碳、钯催化剂、如果适当的话，至少一摩尔当量钾盐和如果适当的话至少一摩尔当量结构式XIII叔胺，
              N(Ra)3               XIII其中Ra基团中的一个可以是苯基或萘基而其它Ra基团则是C1-C6烷基，的存在下于温度100～140℃和压力1～40kg/cm2下的反应而得以实施。
在本工艺一个优选的实施方案中，按摩尔比1～2采用5-羟基吡唑XI.a和溴苯衍生物X。
优选采用以R7为C1-C6-烷基，特别是甲基或乙基，的化合物作为5-羟基吡唑XI.a。
用作起始物的结构式XI.a 5-羟基吡唑(或吡唑啉酮)是已知的并且可通过本身已知的工艺进行制备(参见EP-A 240 001、WO96/26206和J.Prakt.Chem.315(1973)，382)。
基于溴苯衍生物X，一般按等摩尔或过量采用5-羟基吡唑XI.a。出于经济的考虑，尽量避免5-羟基吡唑大大过量的情况。在本发明的反应条件下，化学计量反应得到的产率与采用过量5-羟基吡唑时所得到的相同。这是令人惊奇的，因为在EP-A 344 775所描述的工艺中所有的实施例都采用了大大过量的5-羟基吡唑。在本发明的工艺中，5-羟基吡唑对溴苯的摩尔比优选调整到1-2并特别优选1.0-1.2。
超过140℃就会分解而低于100℃反应则停止。反应因此一般在100～140℃，优选110～130℃的温度下进行。
令人惊奇地发现，反应在正常情况下所需的最高可达150kg/cm2的高压(详细参见EP 344 775)可降低至最高40kg/cm2的大小，优选最高20kg/cm2或最高10kg/cm2，而不对反应条件比如反应温度或反应时间产生不利影响或造成产率的下降。反应压力优选至少3kg/cm2，特别是至少5kg/cm2。适宜的压力范围比如是1-40kg/cm2、5-20kg/cm2或10-20kg/cm2，特别是3-10并特别优选5-8kg/cm2。
如果制备工艺要按工业规模实施，降低压力就尤其重要，因为从所用的压力容器出发而必需考虑的安全问题就不那么重要了。因此，大可不必采用昂贵的高压容器。g)中所述的制备工艺因而更安全并更经济。
而且令人惊奇地发现，在所选反应条件下得到的用作催化剂的钯化合物主要是单质钯，并且可通过过滤而从反应混合物中轻易地分离出来。因此就完全省去了含钯反应溶液针对后续处理所作的浓缩，不但复杂而且昂贵，以及对残渣所作的任何煅烧处理。这降低了回收费用。沉淀钯的孔径为1-10μm，特别是1-4μm。可对滤得的钯进行低成本处理进而得到相应的钯化合物如氯化钯，因为回收成本取决于钯的浓度。
工艺步骤g)中对反应适宜的溶剂是腈如苄腈和乙腈，酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四-C1-C4-烷基脲或N-甲基吡咯烷酮并优选醚如四氢呋喃和甲基叔丁基醚。特别优选的溶剂是醚如1，4-二噁烷和二甲氧基乙烷。
适宜的催化剂是钯氧化态为O的钯配体配合物，金属钯，如果适当的话承载在载体上，并优选钯(II)盐。与钯(II)盐和金属钯的反应优选在配合物配体的存在下进行。
适宜的钯(O)配体配合物比如是四(三苯基膦)钯。
金属钯优选吸附在惰性载体上，比如活性炭、二氧化硅、铝土、硫酸钡或碳酸钙。反应优选在配体配合物如三苯基膦的存在下进行。
适宜的钯(II)盐比如是醋酸钯和氯化钯。反应优选在配体配合物如三苯基膦的存在下进行。
于钯配体配合物适合的配合物配体，或者与金属钯或钯(II)盐的反应优选在其存在下进行的配合物配体，是其结构由以下结构式表示的叔膦：
Figure C9980603700231
其中n是1～4的整数而基团R8～R14是C1-C6-烷基、芳基-C1-C2-烷基或优选芳基。芳基比如是萘基以及未经取代或取代的苯基如2-甲苯基，并特别是未经取代的苯基。
钯盐配合物可从市售的钯盐如氯化钯或醋酸钯以及相应的膦如三苯基膦或1，2-双(二苯基膦基)乙烷开始通过本身已知的方法制得。许多钯盐配合物也有售。优选的钯盐是[(R)(+)2，2′-双(二苯基膦基)-1，1’-二萘基]氯化钯(II)、双(三苯基膦)醋酸钯(II)并特别是双(三苯基膦)氯化钯(II)。
钯催化剂所用的浓度一般是0.05～5mol.％，优选1～3mol.％。适  合本工艺的结构式XIII胺N(Ra)3是叔胺，比如N-甲基哌啶、乙基二异丙基胺、1，8-双二甲基氨基萘或者特别是三乙胺。
适宜的钾盐比如是磷酸钾、氰化钾并特别是碳酸钾。钾盐的水含量最好很低。因此在使用碳酸钾之前，一般于至少150℃干燥之。
钾盐的用量最好是至少1摩尔当量。否则会降低反应速率，或者是中间Fries重排反应进行得不够彻底，而且会生成O-酰化的吡唑衍生物。优选在每种情况下采用2-4摩尔当量并特别优选2摩尔当量的钾盐，基于溴苯III。
除了钾盐以外，反应混合物也优选与结构式III胺N(Ra)3混合，其中Ra基团中的一个可以是苯基或萘基而其它的Ra基团则是C1-C6烷基。优选采用1～4摩尔当量、特别优选2摩尔当量的胺XIII，基于溴苯X。
加工处理时，一般将反应溶液加到水中。如果在与水混溶的溶剂如1，4-二噁烷中进行反应，最好事先从反应混合物中除去一部分或所有溶剂，如果适当的话在低压下。然后从碱性的反应水混物中除去任何的固体成份，并经无机酸如盐酸的酸化而调整pH值到2.5～4.5，优选3.5，使有用产物得以完全沉淀。异噁唑啉基团尤其对水解敏感。在制备含此类基团的苯甲酰基吡唑的工艺当中，应优选避免pH值低于2的情况。
工艺步骤g)中的酰化反应优选在如下的工艺条件下进行：溶剂为二噁烷或二噁烷与乙腈的混合物。温度为110-130℃。压力为5-8，优选约6kg/cm2。催化剂为氯化钯(II)。杂环羟基化合物(如5-羟基吡唑)对溴苯衍生物的摩尔比为1～2并特别优选1.0～1.2。
除了流程图1的合成路径以外，结构式X化合物也可按如下的流程图2和3进行制备。
流程图2表示结构式X型溴苯衍生物的一种可能的合成路径，以3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4，5-二氢化异噁唑的合成为例。各工艺步骤均可按常规方法进行。流程图2：
Figure C9980603700241
流程图3表示结构式X型溴苯衍生物的一个可能的其它合成路径。流程图3：
Figure C9980603700261
结构式VI化合物的溴化与苯胺的直接溴化类似。如果所用的试剂是四丁基三溴化铵，有时会在氨基的对位实现有选择的一溴化(Berthelot et al.，Synth.Commun.1986，16：1641)。但是，这类溴化反应当中存在的一般问题是生成多溴化产物(Bull.Chem，Soc.Jpn.1988，61：597-599)。因此，如果VI与四丁基三溴化铵以碳酸钙为碱而在甲醇/水混合物中发生反应时，得到的是含约25％二溴化副产物的产物混合物。产物混合物的分离是至关重要的，特别是在其取代基包括异噁唑或异噁唑啉基团时，鉴于其氧化还原特性，在所选反应条件下被视为不稳定。
现在已找到了能以高产率制备所需产物XIV而不再生成多溴化副产物的条件。按照本发明的反应条件，优选的试剂是四丁基三溴化铵。所用的溶剂是卤代烷如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷，醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或脂肪族腈如乙腈，优选乙腈。优选的碱是碳酸钾。溴化中间体XIV能接着按各种方法转化成本发明的异噁唑-3-基溴苯X。从XIV制备化合物IX或从IX制备化合物X的中间体可按上述工艺进行制备。
但是，另外也可先将苯胺转化成磺酰氯X.c(参见Houben-Weyl，Vol.IX，pp.575-580)。磺酰氯可通过比如以亚硫酸钠还原、经过亚磺酸步骤(参见Houben-Weyl，Vol.IX，pp.306-307)并随后烷基化(参见Houben-Weyl，Vol.IX，pp.231-233)而转化成烷基砜。两个步骤最好组合成一个“单釜式反应”。此合成方法的优点是，在引入烷基磺酰基时采用了恰当的起始物。
本发明工艺的工艺步骤a)中所用到的取代甲苯的肟化反应，是一种新型并适合甲苯衍生物转化成苯甲醛肟的方法。此方法一般适合制备结构式XV的苯甲醛肟其中基团定义如下：x           是NO2、S(O)nRy；Rx         是任何惰性基团；Ry         是任何惰性基团；m           是0、1、2、3或4；n           是0、1或2。
Rx和Ry是相同或不同且在所选条件下化学惰性的任何有机基团。Rx比如可以是卤素如氯、溴或碘；羧基；羧酰胺；N-烷基羧酰胺和N，N-二烷基羧酰胺；苯基；C1-C6-烷基如甲基、乙基；C1-C6-烷氧基；C1-C6-烷基硫代或其它基团。如果m＞1，那  Rx在任何时候都可能相同或不同。Rx优选与R1同义并位于肟基团-CH＝NOH的邻位。m尤其是整数2，一个取代基Rx与R1同义而另一个取代基Rx则是卤素原子，优选位于肟基团的间位。Ry优选C1-C6-烷基如甲基、乙基、丙基。
优选的化合物XV其X是SO2-Ry基且m是整数2。此时，一个基团Rx优选卤素(如溴或氯)并位于肟基团的间位。而另一个基团Rx则优选C1-C6-烷基(如甲基、乙基)并位于肟基团的邻位。
按照本发明，结构式XVI化合物(邻硝基甲苯或对烷基磺酰基甲苯)
Figure C9980603700281
其中取代基定义如上，与如上所定义的结构式R-O-NO有机亚硝酸酯在碱的存在下发生反应。
邻硝基甲苯的亚硝化反应在文献中(Lapworth，J.Chem.Soc.79(1901)，1265)有述。但即使是在早期的研究工作中，也提到了二聚副产物。其后的工作只对类似反应条件下二聚产物的制备进行了描述(Das et al.，J.Med.Chem.13(1970)，979)。对采用了邻硝基甲苯的文献所述实验进行重复的结果表明，实际上只生成很少量的2-硝基苯甲醛肟。
当所述条件用在3-硝基-邻二甲苯上时，只生成二聚体XVIII。
对于在类似条件下进行的Michael加成反应，文献同样指出没有到达3-硝基-邻二甲苯(Li，Thottathil，Murphy，Tetrahedron Lett.36(1994)，6591)。综上所述，希望从6-取代的2-硝基甲苯以优异的产率制备苯甲醛肟因此是不现实的。而且令人惊奇地发现，烷基磺酸酯(X＝SO2Ry)也能在类似条件下使邻位的甲基发生肟化。本发明工艺所制备的化合物在农作物保护剂用活性化合物的制造(WO98/31681)中是重要的中间体。
反应优选按以下条件进行：
所用的溶剂是偶极非质子性溶剂如N，N-二烷基甲酰胺、N，N-二烷基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，优选DMF、NMP。温度是-60℃～室温；优选-50～-20℃。优选的亚硝酸酯或亚硝酸烷基酯是亚硝酸正丁酯和亚硝酸(异)戊酯。适宜的碱是(M＝碱金属)：MO烷基、MOH、RMgX；优选KOMe、NaOMe、KO叔丁醇。采用钠碱时，优选添加1-10mol.％的戊醇。化学计量如下：1-4当量的碱，1-2当量的RONO；优选1.5～2.5当量的碱、1～1.3当量的RONO(即有机亚硝酸酯)。添加顺序是：a)先加入硝基-邻二甲苯和亚硝酸酯并计量添加碱。b)为避免计量添加固态碱，可先将碱加在DMF中并同时添加硝基-邻二甲苯/亚硝酸丁酯。最好在相对较长的时间内添加碱，以减少对冷却的需求。
比如按如下方式处理：a)混合物搅拌到水/酸中而沉淀之。b)添加足量的水/酸而沉淀之。适宜的酸是无机酸如硫酸、盐酸或磷酸，或者是羧酸如醋酸。产物的纯化是：与甲苯在0～110℃，优选在室温搅拌。
如果反应在相对较高的温度(-10～0℃)下进行，接着于室温再行搅拌，那么处理后就能直接给出苄腈。而且，可在酸性催化剂及脂肪族醛如甲醛水溶液的存在下从结构式XV苯甲醛肟中释放出醛官能团。适宜的溶剂是卤代烷如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷，芳香族化合物如苯、甲苯、氯代苯、硝基苯或二甲苯，极性非质子性溶剂如N，N-二烷基甲酰胺、-乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚丙基脲；四甲基脲、四氢呋喃、乙腈、丙腈或丙酮，如果适当的话可添加水。特别适宜的是丙酮/水(1～20％的水)、二噁烷/水混合物和四氢呋喃/水混合物。反应在室温～溶剂的回流温度下进行，优选30～70℃。适宜的酸是无机酸如盐酸、硫酸或磷酸水溶液，以及酸性离子交换树脂如Amberlyst 15或Dowex 50W×8。
对于结构式XV化合物，肟基团-CH＝NOH可随后转化成相应的醛(-CHO)或相应的腈(-CN)。这些化合物是制备结构式I活性化合物时重要的合成骨架(参见WO 98/31681)。
本发明工艺的工艺步骤d)中所用的硫代烷基化步骤是一种新型且适合苯胺衍生物转化成硫醚衍生物(苯胺衍生物的硫代烷基化)的方法。总体而言，此方法一般适合制备结构式XIX硫醚
Figure C9980603700301
其中Rx是任何惰性基团，m是0～5的整数而R2是C1-C6-烷基，其包含结构式XX苯胺与结构式VII二烷基二硫
               R2-S-S-R2       VII在一种催化剂存在下的反应。优选的催化剂是铜粉，特别是粒径小于70μm的铜粉，或者是其它形态的单质铜比如镟坯、丝、块粒、颗粒或棒条。
在结构式XIX和XX的化合物中，Rx是在与结构式VII化合物的反应过程中于所选反应条件下化学惰性的任何基团。此时，适宜的Rx基团比如是氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫代或者是先前定义R6时所述的杂环基团。杂环基团尤其是未经取代或烷基取代的5元杂环，选自异噁唑啉、异噁唑、噻唑啉、噻唑、噁唑和吡唑的饱和、半饱和或芳香环。结构式XIX和XX化合物可带有一个或多个，优选一个、两个或三个相同或不同的取代基Rx。
Rx优选C1-C6-烷基如甲基、乙基或丙基。m优选1或2的整数。如果m是整数1，Rx优选处于基团-S-R2(化合物XIX)或氨基(化合物XX)的邻或间位。如果m是整数2，另一个基团Rx则优选处于基团-S-R2或氨基的邻和间位。
结构式XIX硫醚是化学工业上制备活性化合物时有用的中间体，比如制备农作物保护剂(比如WO 96/11906；WO 98/31676)或者是制备药剂。常用来引入烷基硫代官能团的一个工艺是卤素交换反应(EP 0 711 754)。但文献所述工艺的缺点是仅限于为强吸电子基团所取代的芳香族化合物。而且制备时一般需要高温。在这类反应条件下，其它的敏感官能团会在化学性质上发生变化，形成复杂的反应混合物，纯化很难且昂贵，或在某些情况下，根本无法除去杂质。除此之外，适宜的母体化合物不是总能买得到的。
从苯胺制备芳基烷基硫的方法是已知的，但这些方法都有严重的缺陷。比如Sandmeyer反应，需要用到等摩尔的烷基硫醇铜(Baleja，Synth.Commun.14(1984)，215-218)。得到的产率典型地只有20～60％。
另外一个已知的方法是芳香胺与亚硝酸烷基酯在过量二烷基二硫存在下的反应(Giam et al.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1980，756-757)。但它的一个问题是有副反应发生，有时甚至很严重，使得产率很低并提高产物纯化的费用。而且注意到，如果在惰性稀释剂中进行反应，诱导期过后反应非常剧烈，很难控制，因此无法按工业化规模取得应用。本发明的一个目的是提供一种制备硫醚的改进工艺。采用本发明的制备工艺，有可能从苯胺适宜地制备出芳香族烷基硫醚。采用本工艺，就有可能简单、低成本且有效，并从对环境和经济有利的角度出发进行制备。
根据本发明，苯胺与二烷基二硫及有机亚硝酸酯R-ONO在一种催化剂，优选单质铜的存在下按上示的反应流程图进行反应。对比实验表明，同不采用催化剂的情况相比，本发明条件下得到的产率更高而生成的副产物更少。而且，反应易于控制并适于按工业化规模应用。
反应在如下具体指定的反应条件下进行：适宜的溶剂是卤代烷如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷，或芳香族化合物如苯、甲苯、氯代苯或硝基苯。另外，过量的二烷基二硫其本身也可用作溶剂。此变动是特别有益的。反应温度是40～150℃，优选60～100℃并且特别是70～90℃。在反应过程中，最好添加一种亚硝酸C1-C6-烷基酯。于此适合的比如是亚硝酸正丁酯、亚硝酸(异)戊酯和亚硝酸叔丁酯。此时，化学计量比如是1-3当量亚硝酸烷基酯，优选1-1.5当量亚硝酸烷基酯。适宜的催化剂是铜粉或其它形态的单质铜，铜(I)盐如氯化铜(I)、溴化铜(I)或碘化铜(I)，铜(II)盐或单质碘，优选铜粉或其它形态的单质铜。比如可按如下的化学计量比进行反应：如果反应在溶剂中进行，则1-3当量二烷基二硫，优选1-2当量。如果进行反应时没有其它溶剂，即以二烷基二硫作为溶剂，则采用过量的二烷基二硫或二烷基二硫混合物，随后可予以蒸馏回收。产物比如通过蒸馏或结晶(比如经二异丙基醚)进行纯化。
通过采用取代甲苯XVI的上述肟化工艺(参见工艺步骤a))和/或苯胺衍生物XX的上述硫代烷基化工艺(参见工艺步骤d))，本发明进一步提供了一种制备化合物X的工艺。在如下的反应流程图4中，以化合物X为例描述了一种适宜的制备工艺，其中R1＝CH3、R2＝CH3、R3＝R4＝R5＝H。总体而言，本工艺也适合制备基团R1-R5如上定义的化合物X。
流程图4：
本发明就如下的操作实施例进行进一步的说明。实施例1-9涉及步骤a)-g)。实施例10-26涉及起始物或中间体的制备，或者是相应的比较例。实施例27涉及化合物X制备的反应路径，如流程图4所示。实施例1：2-甲基-6-硝基苯甲醛肟的制备(工艺步骤a)-变化例A)
274g(2.6mol)亚硝酸正丁酯(97％)与300g(2.0mol)3-硝基-邻二甲苯(97％)的750ml二甲基甲酰胺溶液冷却到-55～-60℃，并于此温度下在2.5h内向其中滴加522g(4.56mol)叔丁醇钾的750ml二甲基甲酰胺溶液。在添加过程中，溶液的颜色从黄色变至深红色并且溶液变粘。以HPLC监测反应。处理时，先添加300ml水并随后是约300ml冰醋酸，直至pH值为5-6。在添加过程中，温度升至-10℃并形成黄色的悬浮体。接着将反应混合物倾倒在6kg冰水中并经吸滤滤掉形成的残渣，以5l水洗涤并在干燥箱中于30℃干燥过夜。
得到339g淡米黄色粗产品，在约3l甲苯中于80-90℃悬浮2h就能除去杂质。冷却后，吸滤产物并干燥。得到276g 2-硝基-6-甲基-苯甲醛肟。
产率：77％，m.p.：190-192℃，纯度(HPLC)：98％。
实施例2：2-甲基-6-硝基苯甲醛肟的制备(工艺步骤a)-变化例B)
1200ml无水DMF先加入4l反应烧瓶中并冷却到-40℃。在此温度下，在搅拌下添加336.5g(4.56mol)甲醇钾(95％)并悬浮其中。然后于-40℃在7h内滴加300g(1.92mol)3-硝基-邻二甲苯(97％)和274g(2.52mol)亚硝酸正丁酯(95％)的混合物(如果混合物因此而降温，可适当缩短添加时间的长短；更长的添加时间尚未经测试；可承受-35～-45℃的温度变化)。以HPLC监测起始物的转化是否完全。然后在搅拌下于-5～0℃向300ml水和300ml冰醋酸的混合物中添加出料的反应产物。接着将反应混合物倾倒在6kg冰水中，经过滤(不存在任何问题，滤纸阻力未经测试)分离出固体并以水洗涤两次，每次500ml(注意：粗产物的味道很刺激)。通过湿固体在800ml甲苯中悬浮1.5h的方法纯化粗产物(HPLC：占96％的面积)。过滤固体(不存在任何问题，滤纸阻力未经测试)并在真空干燥箱中于50℃干燥。
产率：306g(HPLC：占产物面积的99.4％；E/Z混合物)，相当于理论的85％。
实施例33-(2-甲基-6-硝基苯)-4，5-二氢化异噁唑的制备(工艺步骤b))
a)于60℃，向5g(28mmol)2-甲基-6-硝基苯甲醛肟的50ml乙腈溶液中添加少许3.71g(28mmol)N-氯代琥珀酰亚胺的30ml乙腈溶液。反应一旦开始后，于40-50℃缓慢滴加溶液的剩余部分。混合物再搅拌20min，直到经HPLC测定转化完全。得到桔黄色的溶液，慢慢浓缩。残渣在50ml甲苯中悬浮约1.5h并且溶液与琥珀酰亚胺分离。滤液仍呈桔红色。将此溶液加入小型高压釜中，并施加30bar的乙烯压力。然后在5h内计量添加4.7g碳酸氢钠的50ml水溶液，并且混合物在30bar的乙烯压力下再搅拌5h。处理时，分离各相并以2×NaHCO3溶液和1×水洗涤甲苯相，干燥并浓缩。略棕色晶体的产率：4.9g(86％)，m.p.：100-105℃。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝8.00(d，1H)；7.57(d，1H)；7.49 (t，1H)；4.60(t，2H)；3.32(t，2H)；2.41(s，3H).
b)100g 2-甲基-6-硝基苯甲醛肟溶解在750ml冰醋酸中，然后通氯2h。以氮气洗提掉过量的氯。接着蒸除冰醋酸并将残渣悬浮在1000ml甲苯中。反应混合物加入高压釜中，并施加6bar的乙烯压力。在1h内计量添加55.6g三乙胺(1当量)的300ml甲苯溶液，并且混合物于室温和6bar乙烯下搅拌10h。以饱和NaHCO3水溶液和水洗涤混合物各一次。有机相以硫酸钠干燥，过滤并借助旋转蒸发仪浓缩。产率：96.3g(理论的87％)。
实施例42-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺的制备(工艺步骤c))
a)向氢化高压釜中添加117g(0.57mol)3-(2-甲基-6-硝基苯)-4，5-二氢化异噁唑的1.2l醋酸乙酯溶液以及11.7g碳上含5wt.％铂的催化剂。然后以氮汽冲洗高压釜两次。在氢压力20bar的条件下，混合物随后于25-30℃氢化48h，搅拌要剧烈。出料的反应产物经硅胶吸滤并在低压下气提除溶剂。得到94g棕色固体，将其溶解在甲基叔丁基醚和水中并以1M盐酸萃取。水相的pH值调整为10-11并以二氯甲烷萃取。二氯甲烷相以硫酸镁干燥并汽提除溶剂。
桔黄色固体的产率87g(87％)，m.p.：86-88℃，HPLC纯度为97％。通过与甲基叔丁基醚在回流温度下搅拌，可进一步纯化产物：m.p.：90-91℃，HPLC纯度为100％。
b)向氢化高压釜中添加1000g(4.85mol)3-(2-甲基-6-硝基苯)-4，5-二氢化异噁唑的5.5l甲醇溶液以及4.6g碳上含10wt.％钯的催化剂。然后以氮气冲洗高压釜两次。在氢化压力2.5bar的条件下，混合物接着在25-30氢化17h，搅拌要剧烈。出料的反应产物经硅胶吸滤并在低压下汽提除溶剂。得到781.7g淡棕色固体。产率781.7g(85％)(HPLC含量为93％)。
实施例53-(2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4，5-二氢化异噁唑的制备(工艺步骤d))
先向30ml二甲基二硫中添加19.5g(170mmol)亚硝酸叔丁酯和20g铜粉，并于50-55℃滴加20g(114mmol)2-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺的100ml二甲基二硫溶液。接着于60℃搅拌混合物1.5h。处理吸滤固体，以二氯甲烷稀释溶液并以稀盐酸萃取之。有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤，以硫酸钠干燥、过滤并浓缩。在油泵真空下除去过量的二甲基二硫。
得到23.4g(99％)很快就固化的暗色油。(HPLC含量为100％)。通过与甲基叔丁基醚搅拌，可进一步纯化产物。m.p.：66-67℃。
实施例63-(3-溴-2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4，5-二氢化异噁唑的制备(工艺步骤e))
于0向120ml浓硫酸中分多次添加10g(48mmol)3-(2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4，5-二氢化异噁唑，并搅拌混合物约30min。然后滴加3.7g(23mmol)溴，混合物在0℃搅拌2.5h。接着在约45min内使混合物升至室温。形成均匀的溶液。处理时，反应混合物倾倒在冰水中并以二氯甲烷萃取三次。有机相以碳酸氢钠溶液洗涤，以硫酸镁干燥并浓缩。得到11.4g粗产物，不经进一步纯化就可用在下一步反应中。
实施例73-(3-溴-2-甲基-6-甲基磺酰基苯基)-4，5-二氢化异噁唑的制备(工艺步骤f))
在最高45℃，向11.4g(40mmol)3-(3-溴-2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4，5-二氢化异噁唑和400mg水合钨酸钠的100ml冰醋酸溶液中滴加11.3g(100mmol)30％过氧化氢。反应混合物在室温搅拌过夜。处理时，混合物倾倒在冰水中并以二氯甲烷萃取，并且有机相以亚硫酸钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥并浓缩。产率：9.6g。为了纯化，产物可经65ml异丙醇重结晶。
产率：7.7g(两步过后为50％)，m.p.：137-139℃。
实施例81-甲基-4-(3-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)-2-甲基-4-甲基磺酰基苯甲酰基)-5-羟基吡唑的制备(工艺步骤g)-变化例A)
向3.5l高压釜中添加2.2l的1，4-二噁烷、100g(0.315mol)3-(3-溴-2-甲基-6-甲基磺酰基苯基)-4，5-二氢化异噁唑、30.82g(0.315mol)1-甲基-5-羟基吡唑、87g(0.63mol)碳酸钾、63.5g(0.63mol)三乙胺和11.2g(0.016mol)双(三苯基膦)二氯化钯。然后以氮气冲洗高压釜两次，施加10kg/cm2的一氧化碳压力并且混合物在搅拌下加热至130℃。一氧化碳压力提高到20kg/cm2并且混合物于130℃搅拌24h。混合物接着在低压下浓缩并且将残渣溶解在水中。pH值11的水相以二氯甲烷萃取。除去有机相。以18％盐酸将水相调至pH值为4。过滤沉淀物，以水洗涤三次并于40℃在低压下干燥。得到85g产物。滤液以二氯甲烷萃取。有机相以硫酸钠干燥，并随后在低压下除去溶剂，又得到12.7g产物。
产率97.7g(85.6％)，m.p.：215-219℃，1H-NNR(CDCl3)：δ＝2.38(s)；3.23(s)；3.41(bs)；3.74(s)；4.61(t)；7.37(s)；7.64(d)；8.16(d).
实施例91-甲基-4-(3-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)-2-甲基-4-甲基磺酰基苯甲酰基)-5-羟基吡唑的制备(工艺步骤g)-变化例B)
向3.5l高压釜中添加2l的1，4-二噁烷、250g(0.77mol)3-(3-溴-2-甲基-6-甲基磺酰基苯基)-4，5-二氢化异噁唑、77g(0.77mol)1-甲基-5-羟基吡唑、269g(1.93mol)碳酸钾、197g(1.93mol)三乙胺、1.39g(0.0077mol)氯化钯(II)和4.12g(0.0154mol)三苯基膦。然后以氮气冲洗高压釜两次，混合物在搅拌下加热到130℃并施加6kg/cm2的一氧化碳压力。连续添加一氧化碳，使一氧化碳压力稳定在6kg/cm2并且混合物于130℃搅拌36h。接着混合物与1l去离子水混合，以蓝带滤纸(孔径2～3μ)滤出沉淀的钯并以水洗涤。随后在一步(150mbar或常压)内蒸掉二噁烷、三乙胺和一部分水。以20％硫酸将水相调至pH值为2.5并于5℃搅拌12h，其间不断要调整pH值。过滤沉淀，以水洗涤三次并于70℃在低压下干燥。得到227g产物(计算100％)。
产率227g(81％)，m.p.：215-219℃，1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.38(s)；3.23(s)；3.41(bs)；3.74(s)；4.61(t)；7.37(s)；7.64(d)；8.16(d).
滤纸上钯的回收率：85-98％
滤出钯的元素分析(干燥)：
  Pd 48％，O 22％，C 11％，H 1.3％，P 0.2％，S 0.2％，Br＜0.5％，Cl＜0.5％，N＜0.5％.
实施例104-溴-2-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺的制备
30g(170mmol)2-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺溶解在400ml乙腈中，并添加94g(0.68mol)碳酸钾。然后在剧烈搅拌下于温度＜30℃分多次添加84g(174mmol)三溴四丁基铵。处理时，吸滤固体，以二氯甲烷稀释溶液并以水萃取。汽提除溶剂，然后将残渣再溶解在甲基叔丁基醚中并以水洗涤两次。干燥有机相并浓缩。
棕色固体的产率20.4g(47％)，m.p.：126-130℃，HPLC纯度为97％。
实施例114-溴-2-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)-3-甲基苯磺酰氯的制备
于15℃，向15ml浓盐酸中添加9g(35mmol)4-溴-2-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺的50ml冰醋酸溶液。然后于5-10℃滴加2.44g(35mmol)亚硫酸钠的10ml水溶液，并且混合物在5℃搅拌1h。溶液接着在室温下添加到47g(0.74mol)二氧化硫的100ml冰醋酸溶液与2.23g(13mmol)氯化铜(II)的5ml水溶液的混合物中。混合物于室温搅拌1h，随后倾倒在300ml冰水中并以二氯甲烷萃取。有机相以水洗涤、以硫酸镁干燥并浓缩。
产率11.8g(99％)，HPLC纯度为96％。
在如下的操作实施例中，详细描述了结构式XV苯甲醛肟(工艺步骤a)的制备。
实施例122-甲基-6-硝基苯甲醛肟的制备(变化例A)
274g(2.6mol)亚硝酸正丁酯(97％)和300g(2.0mol)3-硝基-邻二甲苯(97％)的750ml二甲基甲酰胺溶液冷却到-55～-60℃，并于此温度在2.5h内向其中滴加522g(4.56mol)叔丁醇钾的750ml二甲基甲酰胺溶液。在添加过程中，溶液颜色从黄色变至深红色并且溶液变粘。以HPLC监测反应。处理时，先添加300ml水并随后是约300ml冰醋酸，直到pH值为5-6。在添加过程中，温度升至-10℃，并形成黄色的悬浮体。然后将反应混合物倾倒在6kg冰水中并且以吸滤滤除生成的残渣，以5l水洗涤并于30℃在干燥箱中干燥过夜。得到339g淡米黄色粗产品，在约3l甲苯中于80-90℃悬浮2h就能除去杂质。冷却后，吸滤产物并干燥。得到276g 2-硝基-6-甲基-苯甲醛肟。
产率：77％，m.p.：190-192℃，纯度(HPLC)：98％。
实施例13
2-甲基-6-硝基苯甲醛肟的制备
1200ml无水DMF先加入4l反应烧瓶中并冷却到-40℃。在此温度下，在搅拌下添加336.5g(4.56mol)甲醇钾(95％)并悬浮。然后于-40℃在7h内滴加300g(1.92mol)3-硝基-邻二甲苯(97％)与274g(2.52mol)亚硝酸正丁酯(95％)的混合物(如果混合物因此而降温，可适当缩短添加时间的长短)。以HPLC监测起始物是否转化完全。然后将出料的反应产物在搅拌下于-5～0℃添加到300ml水与300ml冰醋酸的混合物中。反应混合物接着倾倒在6kg冰水中，经过滤分离出固体并以水洗涤两次，每次500ml。湿固体在800ml甲苯中悬浮1.5h就可纯化粗产物(HPLC：占面积的96％)。过滤固体并于50℃在真空干燥箱中干燥。
产率：306g(HPLC：占产物面积的99.4％；E/Z混合物)，相当于理论的85％。
实施例142-氯-6-硝基苯甲醛肟的制备
4.1g(40mmol)亚硝酸正丁酯(97％)和5g(29mmol)2-氯-6-硝基甲苯的50ml二甲基甲酰胺溶液冷却到-55～-60℃，并于此温度在20min内滴加3.3g(29.5mmol)叔丁醇钾的30ml二甲基甲酰胺溶液。HPLC监测反应。处理时，先添加水并随后以冰醋酸将溶液调至pH值为5-6。经醋酸乙酯萃取而分离产物。得到5.7g2-氯-6-硝基苯甲醛肟。1H-NMR(CDCl3)：δ＝8.00(d，1H)；7.84(s，1H)；7.76(d，1H)；7.52 (t，1H).
实施例153-氯-2-甲基-6-甲基磺酰基苯甲醛肟的制备
12.7g(119mmol)亚硝酸正丁酯(97％)和20g(92mmol)2，3-二甲基-4-甲基磺酰氯苯的100ml二甲基甲酰胺溶液冷却到-55～-60℃，并于此温度在30min内滴加16.8g(147mmol)叔丁醇钾的70ml二甲基甲酰胺溶液。以HPLC监测反应。处理时，先添加50ml水并接着以约30ml冰醋酸将混合物调至pH值为5-6。混合物随后倾倒在0.7kg冰水中并以二氯甲烷萃取水相。有机相以碳酸氢钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥并浓缩。得到18.4g淡米黄色粗产物，可经约30ml甲苯重结晶而纯化。
白色晶体的产率：6.15g(27％)，m.p.：164-168℃，纯度(HPLC)：100％。
实施例163-溴-2-甲基-6-甲基磺酰基苯甲醛肟的制备
2.1g(20mmol)亚硝酸正丁酯(97％)和4g(15mmol)2，3-二甲基-4-甲基磺酰基溴苯的50ml二甲基甲酰胺溶液冷却到-55～-60℃，并于此温度在20min内滴加2.8g(25mmol)叔丁醇钾的35ml二甲基甲酰胺溶液。以HPLC监测反应。处理时，先添加10ml水并接着以约9ml冰醋酸将混合物调至pH值为5-6。混合物然后倾倒在100ml冰水中和并以二氯甲烷萃取水相。有机相以碳酸氢钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥并浓缩。得到3.6g油状粗产物(HPLC测得90％)，经甲苯重结晶而纯化。
产率：1.22g(27％)，m.p.：192-194℃，纯度(HPLC)：99％。
实施例17N，N-二苯基-3-羟基亚氨基-2-甲基-4-甲基磺酰基苯甲酰胺的制备a)母体的制备
5g(3mmol)2，3-二甲基苯硫基甲烷和7.6g(33mmol)二苯基甲胺酰氯溶解在50ml 1，2-二氯乙烷中并于室温与4.8g(36mmol)无水氯化铝混合。反应混合物在回流温度下沸腾3h并随后倾倒在冰和浓盐酸的混合物中，而且水相以二氯甲烷萃取两次。有机相以碳酸氢钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥并浓缩。得到10.8g粗产物，可经以甲苯/醋酸乙酯为流动相的硅胶色谱纯化。产率：7.8g N，N-二苯基-2，3-二甲基-4-甲基硫代苯甲酰胺。
在最高45℃，向7g(20mmol)N，N-二苯基-2，3-二甲基-4-甲基硫代苯甲酰胺和200mg水合钨酸钠的50ml冰醋酸溶液中滴加5.7g(50mmol)30％过氧化氢。反应混合物在室温搅拌过夜。处理时，混合物倾倒在冰水中并以二氯甲烷萃取，有机相以亚硫酸钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥并浓缩。
产率：7.4g N，N-二苯基-2，3-二甲基-4-甲基磺酰基苯甲酰胺，m.p.：155-165℃。b)N，N-二苯基-3-羟基亚胺基-2-甲基-4-甲基磺酰基-苯甲酰胺的制备
0.7g(6.9mmol)亚硝酸正丁酯(97％)和2g(5.3mmol)N，N-二苯基-2，3-二甲基-4-甲基磺酰基苯甲酰胺的30ml二甲基甲酰胺溶液冷却到-55～-60℃，并于此温度在20min内滴加1.4g(12mmol)叔丁醇钾的10ml二甲基甲酰胺溶液。以HPLC监测反应。处理时，先添加10ml水并接着以冰醋酸将混合物调至pH值为5-6。混合物随后倾倒在100ml冰水中并以醋酸乙酯萃取水相。以碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥并浓缩。得到3.0g半结晶的粗产物，可经以甲苯/丙酮为流动相的硅胶色谱纯化之。
产率：1.0g(46％)，m.p.：208-211℃。实施例183-溴-2-甲基-6-甲基磺酰基苯甲醛的制备
7.1g的3-溴-2-甲基-6-甲基磺酰基苯甲醛肟(23mmol)于65℃在17g浓度5％的盐酸、2g浓度37％的甲醛溶液、15ml水和30ml四氢呋喃的混合物中搅拌32h。其间按每次0.5g再添加3.5g浓度37％的甲醛溶液。混合物然后冷却到室温并吸滤产物。
得到5.1g(79％)产物，纯度94％(GC)。
实施例192-甲基-6-硝基苯甲醛的制备
于65℃，14g的2-甲基-6-硝基苯甲醛肟(80mmol)在55ml浓度5％的盐酸、37g浓度37％的甲醛溶液、50ml水和100ml四氢呋喃的混合物中搅拌24h。然后分离各相并以二氯甲烷/水萃取颜色较暗的一相。有机相以硫酸钠干燥和浓缩。得到10.1g粗产物，可通过以甲苯为流动相的硅胶柱经由过滤而纯化之。
产率：7.2g(54％)。
实施例202-甲基-6-硝基苄腈的制备
16g(150mmol)亚硝酸正丁酯(97％)和7.7g(50mmol)3-硝基邻二甲苯(97％)的50ml二甲基甲酰胺溶液冷却到-5～-10℃，并于此温度在1.5h内添加11g(100mmol)叔丁醇钾的50ml二甲基甲酰胺溶液。反应混合物于室温再搅拌6天。处理时，混合物倾倒在冰水上并以盐酸调整pH值到1，而且以醋酸乙酯萃取水相。有机相以水洗涤，以硫酸镁干燥并浓缩。得到8.2g产物。2-甲基-6-硝基苄腈可经由以甲苯为流动相的硅胶色谱进行纯化。m.p.：101-103℃。
在如下的操作实施例中，更详细描述了结构式VIIIa硫醚的制备(工艺步骤d)：
实施例21a)比较例
2，3-二甲基苯胺与二甲基二硫及亚硝酸叔丁酯在二氯甲烷溶剂中的反应只得到少量的所需产物C。据GC分析，主要产物是二聚产物A和B。如果反应在二甲基二硫过量的情况下进行也会形成二聚体A。b)本发明的工艺
溶剂用二氯甲烷，同a)法进行2，3-二甲基苯胺与二甲基二硫及亚硝酸叔丁酯的反应，只是另外添加起催化剂作用的Cu粉。反应平稳进行，得到所需的二甲基苯硫基甲烷C。经GC分析未检测到二聚产物A和B。
实施例22a)比较例
在2-(4，5-二氢化异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺与二甲基二硫及亚硝酸叔丁酯的反应中，没有催化剂就生成副产物。得到HPLC百分面积比为2∶1的A和B混合物。
Figure C9980603700452
b)本发明的工艺
按a)法进行反应，只是在Cu粉的存在下。此时，检测不到副产物A。
实施例232，3-二甲基苯硫基甲烷的制备
a)355g(3.44mol)亚硝酸叔丁酯和250g铜粉(3.9mol)先加入1250ml二甲基二硫中，并于50-52℃向其中滴加250g(2.07mol)2，3-二甲基苯胺的1000ml二甲基二硫溶液。混合物随后在75-80℃搅拌1.5h。处理时，冷却混合物，经硅藻土吸滤并以饱和NaHCO3水溶液洗涤滤液。为了纯化产物，经蒸馏分离出有机相。先在常压下除去过量的二甲基二硫。回收得到1446g的二甲基二硫(GC纯度＞97％)。接着在低压下(0.1mbar)分级蒸馏残渣。
产率：261.3g(83％)，GC纯度97.5％。
b)14.2g(124mmol)亚硝酸叔丁酯和2.5g(40mmol)铜粉先加入50ml二甲基二硫中，并于50-52℃向其中滴加10g(81mmol)2，3-二甲基苯胺的50ml二甲基二硫溶液。混合物随后在75-80℃搅拌1.5h。据GC分析，苯胺已100％转化成所需的2，3-二甲基苯硫基甲烷。
实施例242-甲基-6-硝基苯硫基甲烷的制备
226g(1.97mol)亚硝酸叔丁酯和100g铜粉先加入300ml二甲基二硫中，并于50-55℃向其中滴加200g(1.32mol)2-甲基-6-硝基苯胺的700ml二甲基二硫溶液。混合物随后在75℃搅拌8h。处理时，吸滤固体，以二氯甲烷稀释溶液并以稀盐酸萃取之。有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并利用旋转蒸发仪浓缩。在油泵真空下除去过量的二甲基二硫。得到271g(99％)暗红色油质，HPLC纯度为87％。
实施例252-甲基-3，4-二甲基硫代溴苯的制备
14.8g(129mmol)亚硝酸叔丁酯和20g铜粉先加入50ml二甲基二硫中，并于50-55℃向其中滴加20g(86mmol)4-溴-3-甲基-2-甲基硫代苯胺的100ml二甲基二硫溶液。混合物随后在50℃搅拌4h。处理时，吸滤固体，以二氯甲烷稀释并以稀盐酸萃取之。有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并采用旋转蒸发仪进行浓缩。在油泵真空下除去过量的二甲基二硫。
得到19.7g暗色的油质。产物可在甲基叔丁基醚中经搅拌而纯化。
产率：9.32g(41％)，m.p.：70-73℃。
实施例262，3-二甲基-4-甲基硫代溴苯的制备
603g(5.85mol)亚硝酸叔丁酯和375g铜粉(5.9mol)先加入3000ml二甲基二硫中，并于50-58℃向其中滴加761g(3.75mol)4-溴-2，3-二甲基苯胺。混合物随后在75-80℃搅拌9h。处理时，冷却混合物，过滤残渣并以饱和NaHCO3水溶液洗涤滤液。为了纯化产物，经蒸馏分离出有机相。先在常压下除去过量的二甲基二硫。回收得到1870g二甲基二硫(GC纯度＞97％)。然后在低压下(0.1mbar)分级蒸馏残渣。
产率：523g(60％)，GC纯度99％。
实施例27(流程图4的反应路径)a)2，3-二甲基苯硫基甲烷的制备
355g(3.44mol)亚硝酸叔丁酯和250g铜粉(3.9mol)先加入1250ml二甲基二硫中，并于50-52℃向其中滴加250g(2.07mol)2，3-二甲基苯胺的1000ml二甲基二硫溶液。混合物随后在75-80℃搅拌1.5h。处理时，冷却混合物，以硅藻土吸滤残渣并以饱和NaHCO3水溶液洗涤滤液。为了纯化产物，经蒸馏分离出有机相。先在常压下除去过量的二甲基二硫。回收得到1446g二甲基二硫(GC纯度＞97％)。然后在低压下(0.1mbar)分级蒸馏残渣。
产率：261.3g(83％)，(GC)纯度97.5％。b)2，3-二甲基-4-甲基硫代溴苯的制备
510g(3.33mol)2，3-二甲基苯硫基甲烷先加入3l冰醋酸中，并于室温在3h内向其中滴加592g(7.4mol)溴的1l冰醋酸溶液。反应轻微放热。反应混合物在室温再搅拌3.5h。然后吸滤沉淀，滤液与270g醋酸钠混合并浓缩。残渣溶解在2l二氯甲烷中并以2l碳酸氢钠溶液洗涤两次以及氯化钠溶液两次。以硫酸钠干燥有机相并浓缩。
产率：615g(79％)，(GC)纯度99.2％。c)2，3-二甲基-4-甲基磺酰基溴苯的制备
在最高100℃(稍回流)，向182g(0.78mol)2，3-二甲基-4-甲基硫代溴苯和5.24g水合钨酸钠的1l冰醋酸溶液中在45min内滴加266g(2.35mol)浓度30％的过氧化氢。反应混合物在室温再搅拌2h。处理时，混合物倾倒在7.81冰水中而且再搅拌30min。然后吸滤白色残渣并以水洗涤三次。晶体于70℃在低压下干燥过夜。
产率：195g(94％)，纯度(GC)100％。d)3-溴-2-甲基-6-甲基磺酰基苯甲醛肟的制备
272.6g乙醇钠(3.8mol)溶解在0.41的DMF中，并于-20℃～-15℃向其中添加400g 2，3-二甲基-4-甲基磺酰基溴苯(1.52mol)和214.6g(1.977mol)亚硝酸正丁酯的0.8l DMF溶液。接着再添加100g乙醇钠。反应混合物于-20℃～-15℃共计搅拌5.5h。
混合物倾倒在4l冰水和0.4l冰醋酸中并以总共4l的MtBE萃取之。以1l碳酸氢钠溶液洗涤MtBE相以及水洗两次。混合水相。以旋转蒸发仪浓缩MtBE相并干燥。浓缩溶液并借油泵干燥残渣。
黄棕色晶体的产率：331g(75％)，纯度(HPLC)96.6％。e)3-(3-溴-2-甲基-6-甲基磺酰基苯基)-4，5-二氢化异噁唑的制备
在60℃，向50g(171mmol)3-溴-2-甲基-6-甲基磺酰基苯甲醛肟的200ml二甲基甲酰胺溶液中添加少许N-氯代琥珀酰亚胺。反应一旦开始后，于40-50℃计量添加总量23.3g(171mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺。混合物再搅拌30min，直到HPLC测得其转化完全。反应混合物然后倾倒在冰水中，吸滤固体并以水洗涤三次以及正戊烷两次。湿态的异羟肟酰氯不经进一步纯化就可用于下步反应中。固体溶解在250ml二氯甲烷中并向溶液中通入乙烯。在乙烯连续通入的同时，滴加20.3g(20mmol)三乙胺。反应混合物在不断通入大量乙烯气体的情况下于室温搅拌约72h。
处理时，反应混合物以水洗涤三次并汽提除溶剂。得到49g略棕色晶体，HPLC测定含90.6％的产物。经200ml异丙醇重结晶就可纯化产物。
白色晶体的产率：31g(57％)，m.p.：133-136℃，纯度(HPLC)99.5％。

Claims (22)

1.一种制备结构式I异噁唑的工艺其中取代基定义如下：R1           是氢、C1-C6-烷基，R2           是C1-C6-烷基，R3、R4、R5是氢、C1-C6-烷基，或者R4和R5合并成一个
          键，R6          是杂环，N            是0、1或2；其包含制备结构式IV中间体其中R1、R3、R4和R5定义如上，接着反应生成结构式I化合物。
2.权利要求1的工艺，包含一个或多个如下的工艺步骤：a)结构式II硝基-邻甲基苯化合物
Figure C9980603700023
其中基团R1定义如上，与有机亚硝酸酯R-ONO在碱存在下的反应，生成结构式III肟其中基团R1定义如上；b)结构式III肟与结构式IV烯其中R3～R5定义同权利要求1，在碱存在下的环化反应生成结构式V的4，5-二氢化异噁唑
Figure C9980603700033
其中R1和R3～R5定义同权利要求1；c)硝基在催化剂存在下的还原反应，生成结构式VI苯胺
Figure C9980603700034
其中R1和R3～R5定义同权利要求1；d)结构式VI苯胺与结构式VII二烷基二硫
            R2-S-S-R2                 VII在有机亚硝酸酯并且如果适当的话，一种催化剂存在下的反应，生成结构式VIII硫醚其中R1～R5定义同权利要求1；e)结构式VIII硫醚与溴化剂的溴化反应，生成结构式IX溴代硫醚其中R1～R5定义同权利要求1；f)结构式IX溴代硫醚与氧化剂的氧化反应，生成结构式X异噁唑
Figure C9980603700043
其中n是1或2的整数，g)结构式X异噁唑在R6-OH(XI)化合物、一氧化碳和催化剂存在下的羧化反应，生成结构式I化合物。
3.权利要求2的工艺，其中工艺步骤g)中的羧化反应在一氧化碳、钯催化剂，如果适当的话，至少一摩尔当量的钾盐以及如果适当的话至少一摩尔当量的结构式XIII叔胺
                       N(Ra)3              XIII其中Ra基团中的一个可以是苯基或萘基而其它Ra基团则是C1-C6烷基，的存在下进行，彼此于100-400℃和压力1-40kg/cm2下发生反应。
4.权利要求3的工艺，其中在压力5-8kg/cm2下进行反应。
5.权利要求3或4的工艺，其中反应在110～130℃进行。
6.权利要求3或4的工艺，其中所用的催化剂是钯(II)盐。
7.权利要求3或4的工艺，其中反应在110～130℃进行和所用的催化剂是钯(II)盐。
8.权利要求6的工艺，其中所用的催化剂是双(三苯基膦)氯化钯(II)。
9.权利要求3或4的工艺，其中所用的催化剂是四(三苯基膦)钯(O)。
10.权利要求3或4的工艺，其中反应在110～130℃进行和所用的催化剂是四(三苯基膦)钯(O)。
11.权利要求3或4的工艺，其中所用的钾盐是碳酸钾，并再采用结构式XIII的胺(N(Ra)3)。
12.权利要求3或4的工艺，其中反应在110～130℃进行，和所用的钾盐是碳酸钾，并再采用结构式XIII的胺(N(Ra)3)。
13.权利要求3或4的工艺，其中反应在110～130℃进行，所用的催化剂是钯(II)盐，和所用的钾盐是碳酸钾，并再采用结构式XIII的胺(N(Ra)3)。
14.权利要求2～4任意一项的工艺，其中以摩尔比1～2采用化合物XI和化合物X。
15.权利要求2-4任意一项的工艺，其中反应在110～130℃进行，和以摩尔比1～2采用化合物XI和化合物X。
16.权利要求2-4任意一项的工艺，其中反应在110～130℃进行，所用的钾盐是碳酸钾，并再采用结构式XIII的胺(N(Ra)3)，和以摩尔比1～2采用化合物XI和化合物X。
17.权利要求2-4任意一项的工艺，其中反应在110～130℃进行，所用的催化剂是钯(II)盐，所用的钾盐是碳酸钾，并再采用结构式XIII的胺(N(Ra)3)，和以摩尔比1～2采用化合物XI和化合物X。
18.权利要求2～4任意一项的工艺，其中在工艺步骤g)中，所用的杂环化合物XI是结构式XI.a吡唑衍生物
Figure C9980603700061
和R7是C1-C4烷基而M是氢或碱金属原子。
19.权利要求1～4任意一项的工艺，其中取代基定义如下：R1           是C1-C4-烷基；R2           是C1-C4-烷基；R3、R4、R5是氢或C1-C4-烷基；R6           是经烷基和/或羟基取代的吡唑-4-基。
20.结构式X的化合物
Figure C9980603700062
其中基团定义如下；R1           是氢、C1-C6-烷基；R2           是C1-C6-烷基；R3、R4、R5是氢、C1-C6-烷基，或者R4和R5合并成一个键；N             是0、1或2的整数。
21.一种权利要求20化合物的制备工艺，包含权利要求2给出的一个或多个工艺步骤a)-f)。
22.权利要求20化合物的用途，用于制备结构式I化合物。
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