SK288033B6 - Process for preparation of thioethers - Google Patents
Process for preparation of thioethers Download PDFInfo
- Publication number
- SK288033B6 SK288033B6 SK50002-2012A SK00022012A SK288033B6 SK 288033 B6 SK288033 B6 SK 288033B6 SK 00022012 A SK00022012 A SK 00022012A SK 288033 B6 SK288033 B6 SK 288033B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- reaction
- formula
- preparation
- methyl
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 87
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 74
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 33
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 116
- -1 alkyl nitrite Chemical compound 0.000 claims description 24
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 54
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 23
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 18
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 15
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FVHAWXWFPBPFOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-nitrobenzene Chemical group CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C FVHAWXWFPBPFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 11
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 9
- VOKYRHHSURLPLE-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C=NO VOKYRHHSURLPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 7
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 7
- 150000004768 bromobenzenes Chemical class 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOAIQLLBVFANQS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-2-methyl-6-methylsulfonylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 NOAIQLLBVFANQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- VTWKXBJHBHYJBI-UHFFFAOYSA-N n-benzylidenehydroxylamine Chemical class ON=CC1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UEDDJRJBQYPQBO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC(C)=C1C UEDDJRJBQYPQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VVAKEQGKZNKUSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C VVAKEQGKZNKUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- IYMJGLITGPIHHF-UHFFFAOYSA-N n-[(3-bromo-2-methyl-6-methylsulfonylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C=NO IYMJGLITGPIHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 4
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical class [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LFKDZJQRKUIWLJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dimethyl-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(S(C)(=O)=O)=CC=C1Br LFKDZJQRKUIWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFWVJEXKJBOUHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C1=NOCC1 HFWVJEXKJBOUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYEDIIKBTFDHAR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-6-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C1=NOCC1 HYEDIIKBTFDHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-2-methyl-4-methylsulfonylbenzoyl]-2-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C(N(C)NC=2)=O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K tetrabutylazanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- BKSDMXBOYOULTG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dimethyl-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C(C)=C1C BKSDMXBOYOULTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWIUSALFJDEUTE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethyl-n,n-diphenylbenzenecarbothioamide Chemical compound CC1=C(C)C(C)=CC=C1C(=S)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZWIUSALFJDEUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNJQSPRRYNOIY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-4-methylsulfonyl-n,n-diphenylbenzamide Chemical compound CC1=C(C)C(S(C)(=O)=O)=CC=C1C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OGNJQSPRRYNOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOTPDHNZLRJZOO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitrobenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C#N BOTPDHNZLRJZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTJWBDREQSNUKG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-6-methylsulfanylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CSC1=CC=CC(C)=C1C1=NOCC1 ZTJWBDREQSNUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJKHEGMQFCIUHE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-2-methyl-6-methylsulfanylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C(C)=C1C1=NOCC1 BJKHEGMQFCIUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVEMRSAMGFGCFA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC(C=2CCON=2)=C1 YVEMRSAMGFGCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICMSGNRMZFNBLN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(N)=C1C1=NOCC1 ICMSGNRMZFNBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XXWVVIRTHDRMEY-UHFFFAOYSA-N bromo thiohypobromite Chemical compound BrSBr XXWVVIRTHDRMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- FPRJJVRLUNADOK-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-6-nitrophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O FPRJJVRLUNADOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- IHMGDCCTWRRUDX-VMPITWQZSA-N (ne)-n-[(2-nitrophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IHMGDCCTWRRUDX-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- ITVXUDPAZIIEKD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-2-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=C(C)C=CC=C1C ITVXUDPAZIIEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMWHLLVRFUEGT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methyl-3,4-bis(methylsulfanyl)benzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C(C)=C1SC PTMWHLLVRFUEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIUSWJXISFOOV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,3-dimethyl-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(S(C)(=O)=O)=CC=C1Cl ARIUSWJXISFOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIFHXVZZRCKQQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diphenylphosphirane Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1C(P1)C1=CC=CC=C1 SLIFHXVZZRCKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSFRLYGTLZHLBC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-oxazol-3-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1=NOC=C1 PSFRLYGTLZHLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKABLSGTHISPN-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1=NOCC1 USKABLSGTHISPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCSNRORTQRKCHB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-nitrotoluene Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O XCSNRORTQRKCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMARSTSWTFXHMC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound CN1NC=CC1=O JMARSTSWTFXHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBHWNZFYCKTRFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitrobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C=O LBHWNZFYCKTRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBRPQQSADOCKCH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=CC=C1N WBRPQQSADOCKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZAGBOGZKFHVHN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-1,2-oxazole Chemical class BrC1=CC=CC=C1C1=NOC=C1 JZAGBOGZKFHVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUDOXAXTYOKLB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C1=NOCC1 FDUDOXAXTYOKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAVGBZSHFDYVDR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-2-ethyl-6-methylsulfonylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CCC1=C(Br)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 OAVGBZSHFDYVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQFHQDRPTUGSX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-6-ethylsulfonyl-2-methylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(C)=C1C1=NOCC1 RXQFHQDRPTUGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPQYCVLGZYVYNB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-6-methylsulfonyl-2-propan-2-ylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CC(C)C1=C(Br)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 OPQYCVLGZYVYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWKJJRPLMQHLTK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class BrC1=CC=CC(C=2CCON=2)=C1 QWKJJRPLMQHLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NROZGFSKLFHPKT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-2-methyl-6-methylsulfonylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 NROZGFSKLFHPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLJNGZRGNARZHO-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxyamino)-2-methyl-4-methylsulfonyl-n,n-diphenylbenzamide Chemical compound CC1=C(NO)C(S(C)(=O)=O)=CC=C1C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CLJNGZRGNARZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUMOWDHWMRDQS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methyl-6-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C=O SVUMOWDHWMRDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNJKEHXWRJRNDH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-(1,2-oxazol-3-yl)aniline Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1C1=NOC=C1 KNJKEHXWRJRNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEARAQIUUDOSR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)benzoyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical class N1N=CC(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C=2CCON=2)=C1O CQEARAQIUUDOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPNHHPXSCYDOKL-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical class N1N=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1O XPNHHPXSCYDOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXHZTOAOGFHJJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 SMXHZTOAOGFHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- SAWRDAGRTBILDG-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical group N1C(O)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 SAWRDAGRTBILDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZMVYIWEGNMTL-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyimino-6-methyl-4-methylsulfonyl-n,n-diphenylcyclohexa-1,3-diene-1-carboxamide Chemical compound C1=C(S(C)(=O)=O)C(=NO)C(C)C(C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 CPZMVYIWEGNMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N Benzal chloride Chemical compound ClC(Cl)C1=CC=CC=C1 CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VPASIQCNUDQPNG-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(C(=O)C2=C(N(C)N=C2)O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 Chemical compound CCC1=C(C(=O)C2=C(N(C)N=C2)O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 VPASIQCNUDQPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFDYJPXBMTIQN-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C(=O)C2=C(N(C)N=C2)O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 Chemical compound CCCC1=C(C(=O)C2=C(N(C)N=C2)O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 VWFDYJPXBMTIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCHIQJPFPSDIK-UHFFFAOYSA-N CCCCC1=C(C(=O)C2=C(N(C)N=C2)O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 Chemical compound CCCCC1=C(C(=O)C2=C(N(C)N=C2)O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 SPCHIQJPFPSDIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUHYVXMYZLCJJJ-UHFFFAOYSA-N CCN1N=CC(C(=O)C=2C(=C(C=3CCON=3)C(=CC=2)S(C)(=O)=O)C)=C1O Chemical compound CCN1N=CC(C(=O)C=2C(=C(C=3CCON=3)C(=CC=2)S(C)(=O)=O)C)=C1O GUHYVXMYZLCJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000007862 dimeric product Substances 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- XNBKKRFABABBPM-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylcarbamoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 XNBKKRFABABBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHMGDCCTWRRUDX-UHFFFAOYSA-N n-[(2-nitrophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical class ON=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IHMGDCCTWRRUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQXRIKJPHRTUCY-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chloro-2-methyl-6-methylsulfonylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C=NO NQXRIKJPHRTUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWNUUWXKWJQZBZ-UHFFFAOYSA-N n-bromo-2,3-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(NBr)=C1C QWNUUWXKWJQZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- UYMQWGLCXYHTES-UHFFFAOYSA-N phenyl(1h-pyrazol-5-yl)methanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=NN1 UYMQWGLCXYHTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003002 phosphanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical group O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002468 redox effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/06—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by nitrosation of hydrocarbons or substituted hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/10—Preparation of nitro compounds by substitution of functional groups by nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
The solution relates to a process for preparing of thioethers of formula (XIX), wherein Rx is an inert radical; m is a number from 0 to 5, R2 is C1-C6-alkyl, which comprises reacting aniline of formula (XX) with a dialkyl disulfide of formula (VII) in the presence of a catalyst and alkylnitrile.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález poskytuje spôsob prípravy tioéterov, ktoré sú použiteľné na prípravu izoxazolin-3-ylacylbenzénov.
Doterajší stav techniky
Izoxazolin-3-ylacylbenzény sú využiteľné zlúčeniny, ktoré sa môžu používať v oblasti ochrany poľnohospodárskych plodín. Dokument WO 98/31681 napríklad opisuje 2-alkyl-3-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)acylbenzény ako herbicídne účinné zlúčeniny.
Spôsob prípravy 3-heterocyklyl-substituovaných benzoylových derivátov je opísaný v dokumente WO 98/31681 pre 2-alkyl-3-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)acyl-benzény alebo ich prekurzory, (2-alkyl-3-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)brómbenzénové deriváty), nie je vhodný predovšetkým na priemyselnú výrobu týchto zlúčenín, pretože syntéza zahrnuje množstvo krokov a výťažok konečného produktu, vztiahnuté na východiskové materiály použité v prvom kroku syntézy, je relatívne nízky.
Príprava zlúčenín alebo medziproduktov so štruktúrou podobnou štruktúre zlúčenín vzorca (1) je známa z literatúry:
Dokument WO 96/26206 opisuje spôsob prípravy 4-(3-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)benzoyl]-5-hydroxypyrazolov, kde sa v poslednom kroku 5-hydroxypyrazol nechá reagovať s derivátom kyseliny 3-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)benzoovej. Derivát kyseliny 3-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)benzoovej, potrebný pri tomto spôsobe sa dá získať len s ťažkosťami, s použitím veľkého počtu krokov. Vzhľadom na to je spôsob relatívne nákladný a nie je ekonomicky optimálny.
Dokument WO 96/96200 opisuje derivát cyklohexán-l,3-diónu a spôsob jeho prípravy; dokument EP 1 085 016 opisuje heterocyklické substituované tiofenoly a spôsob ich prípravy. V dokumente J. Heterocycl. Chem. 30, 1497 (1933) sú opísané izoxazoly.
Dokument DE 197 09 118 opisuje spôsob prípravy 3-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)benzoovej kyseliny, pričom sa vychádza z 3-bróm-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)-benzénu, Grignardových činidiel a oxidu uhličitého.
Prekvapujúco sme zistili, že počet krokov pri spôsobe prípravy 3-heterocyklyl-substituovaných benzoylových derivátov sa môže znížiť v porovnaní so spôsobom, ktorý je opísaný v dokumente WO 98/31681, ak sa syntéza uskutočňuje cez zvolené medziprodukty. Okrem toho, spôsob podľa predloženého vynálezu je výhodný v tom, že celkový výťažok konečných produktov vzorca (I) a tiež medziproduktov vzorca (X), vztiahnuté na použité východiskové materiály, je vyšší ako výťažok pri spôsoboch opísaných v dokumente WO 98/31681. Ďalej, príslušné medziprodukty jednotlivých krokov spôsobu sa môžu získať v dobrom výťažku. Navyše, niektoré z jednotlivých krokov spôsobu sú výhodné na priemyselnú výrobu medziproduktov, pretože umožňujú cenovo priaznivú a hospodárnu prípravu uvedených medziproduktov. Ďalej je tiež výhodné, že použité východiskové materiály sú zásaditými chemickými látkami, ktoré sa jednoducho pripravia a ktoré sa môžu získať od niekoľkých nezávislých dodávateľov surovín, dokonca v relatívne veľkých množstvách. Celkovo, spôsob podľa predloženého vynálezu poskytuje cenovo priaznivejší, hospodárny a bezpečný priemyselný spôsob prípravy herbicídne účinných zlúčenín vzorca (I).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy tioéterov vzorca (XIX)
(XIX), v ktorom substituenty majú definovaný význam
Rx znamená inertný zvyšok, m predstavuje číslo od 0 do 5,
R2 znamená Ci-C6-alkyl, ktorý spočíva v tom, že zahrnuje konverziu anilínu vzorca (XX) (Rx)m (XX), s dialkyldisulfidom vzorca (VII)
R2—S—S-R2 (VII), v prítomnosti katalyzátora a alkylnitritu.
Použitým katalyzátorom v spôsobe podľa vynálezu je medený prášok alebo elementárna meď.
Spôsob prípravy izoxazolin-3-ylacylbenzénov všeobecného vzorca (1)
kde substituenty majú definované významy:
R1 znamená vodík, Ci-C6-alkyl,
R2 predstavuje Ci-C6-alkyl,
R3, R4, R5 znamenajú vodík, Ci-C6-alkyl, alebo R4 a R5 spoločne tvoria väzbu,
R6 predstavuje heterocyklický kruh, n znamená 0, 1 alebo 2;
zahrňuje prípravu medziproduktu vzorca (VI)
v ktorom R1 a R3 až R5 majú skôr definované významy.
V nasledujúcich reakčných krokoch sa zlúčeniny vzorca (VI) konvertujú na zodpovedajúce 3-bróm-sub stituované zlúčeniny (brómbenzénové deriváty) a aminoskupina na fenylovom kruhu sa transformuje na sul fonylovú skupinu, pričom sa získajú zlúčeniny vzorca (X):
pričom zvyšky majú definovaný význam
SK 288033 Β6
R1 znamená vodík, Ci-C6-alkyl;
R2 predstavuje CrC6-alkyl;
R3, R4, R5 znamenajú vodík, CrC6-alkyl, alebo R4 a R5 spolu tvoria väzbu;
n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2.
Zlúčeniny vzorca (X) (3-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)brómbenzény) sú medziproduktmi využiteľnými pri príprave účinných zlúčenín vzorca (I). Spôsob podľa predloženého vynálezu predovšetkým poskytuje zlúčeniny vzorca (I) v poslednom reakčnom kroku v dobrom výťažku. Zlúčeniny vzorca (I) sú vhodné napríklad na použitie ako prostriedky na ochranu poľnohospodárskych plodín, najmä ako herbicídy, ako je opísané v dokumentoch WO 96/26206 a WO 97/35850.
Alternatívnym spôsob prípravy izoxazolov všeobecného vzorca (I)
kde substituenty majú definované významy
R1 znamená vodík, CrC6-alkyl,
R2 predstavuje CrC6-alkyl,
R3, R4, R5 znamenajú vodík, Ci-C6-alkyl, alebo R4 a R5 spoločne tvoria väzbu,
R6 predstavuje heterocyklický kruh, n znamená 0, 1 alebo 2;
zahrnuje prípravu medziproduktu vzorca (VI)
kde R1, R3, R4 a R5 majú definované významy, a následnú halogenizáciu, tioalkylizáciu, oxidáciu a acylizáciu za vzniku zlúčenín vzorca (I).
Zlúčeniny vzorca (I) a požadované medziprodukty, najmä zlúčeniny vzorca (VI) alebo (X), sa môžu výhodne pripraviť kombináciou jedného alebo viacerých z nasledujúcich reakčných krokov a) až g): a) reakcia nitro-o-metylfenylovej zlúčeniny vzorca (II)
no2 (ii),
SK 288033 Β6 v ktorom zvyšok R1 je definovaný skôr, s organickým nitritom R-ONO, v prítomnosti zásady, za vzniku oxímu vzorca (III)
OH
NO2 (III), v ktorom zvyšok R1 je definovaný skôr;
b) cyklizácia oxímu vzorca (III) s alkénom vzorca (IV)
(IV), v ktorom R3 až R5 sú definované v nároku 1, v prítomnosti zásady, za vzniku izoxazolu vzorca (V)
v ktorom R1 a R3 až R5 sú definované v nároku 1;
c) redukcia nitroskupiny v prítomnosti katalyzátora, za vzniku anilínu vzorca (VI)
(VI) , v ktorom R1 a R3 až R5 sú definované v nároku 1;
d) reakcia anilínu vzorca (VI) s dialkyldisulfidom vzorca (VII)
R2—S—S-R2 (VII), v prítomnosti organického nitritu R-ONO a katalyzátora, za vzniku tioéteru vzorca (VIII) v ktorom R1 až R5 sú definované v nároku 1;
(VIII),
e) brómovanie tioéteru vzorca (VIII) s bromačným činidlom, za vzniku brómtioéteru vzorca (IX)
v ktorom R1 až R5 sú definované v nároku 1;
f) oxidácia brómtioéteru vzorca (IX) s oxidačným činidlom, za vzniku izoxazolov vzorca (X)
v ktorých n znamená čísla 1 alebo 2,
g) prípadne reakcia izoxazolu vzorca (X) so zlúčeninou vzorca R6-OH (XI), v prítomnosti oxidu uhoľnatého, katalyzátora a zásady, za vzniku zlúčenín vzorca (I).
V zásade, spôsob podľa predloženého vynálezu na prípravu zlúčenín vzorca (X) zahrnuje jeden alebo viac reakčných krokov a) až f) alebo, v prípade zlúčenín vzorca (I), jeden alebo viac reakčných krokov a) až g). Výhodné sú také reakčné postupy, ktoré zahrnujú buď jeden z reakčných krokov a) alebo d), alebo dokonca obidva reakčné kroky a) a d).
Substituenty CrC6-alkyl a Cj-C^alkyl sú alkylové skupiny s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 a 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, n-pentyl alebo n-hexyl, vo všetkých prípadoch. Toto platí analogicky pre Ci-C6-alkoxylovú skupinu.
Substituent R1 znamená výhodne alkylovú skupinu, predovšetkým metylovú, etylovú, izopropylovú, n-propylovú alebo n-butylovú skupinu.
Substituenty R3, R4 a R5 výhodne znamenajú vodík. Substituenty R4 a R5 môžu tiež spolu označovať väzbu, za vzniku zodpovedajúcich izoxazolových derivátov. V takomto prípade R3 výhodne znamená vodík.
V definícii R6, „heterocyklický kruh“ znamená nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nenasýtený heterocyklus, ktorý obsahuje jeden, dva alebo tri atómy kyslíka, síry alebo dusíka. Výhodné sú heterocykly, ktoré obsahujú dva atómy dusíka. Substituentom R6 je predovšetkým pyrazolový zvyšok, ako je podrobnejšie opísané v dokumente WO 98/31681. Je ním výhodne pyrazol, ktorý je pripojený v polohe 4 a môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný ďalšími zvyškami, ktoré sú chemicky inertné pri zvolených reakčných podmienkach. Vhodnými pyrazolovými substituentmi tohto typu sú napríklad nasledujúce skupiny, ako je: hydroxylová skupina, oxoskupina, sulfonyloxyskupina, CrC6-alkylová skupina alebo C|-C6-alkoxylová skupina, predovšetkým Ci-C4-alkylová skupina v polohe 1. Predovšetkým výhodne R6 znamená skupinu l-alkyl-5-hydroxypyrazol-4-yl, predovšetkým l-metyl-5-hydroxypyrazol-4-yl; l-etyl-5-hydroxypyrazol-4-yl.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je predovšetkým vhodný na prípravu nasledujúcich zlúčenín vzorca (I):
l-metyl-4-(3-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)-2-metyl-4-metylsulfonylbenzoyl)-5-hydroxy-pyrazolu, l-etyl-4-(3-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)-2-metyl-4-metylsulfonylbenzoyl)-5-hydroxy-pyrazolu, l-metyl-4-(3-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)-2-etyl-4-metylsulfonylbenzoyl)-5-hydroxy-pyrazolu, l-metyl-4-(3-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)-2-propyl-4-metylsulfonylbenzoyl)-5-hydroxy-pyrazolu,
1- metyl-4-(3-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)-2-butyí-4-metylsulfonylbenzoyl)-5-hydroxy-pyrazolu.
Výhodnými medziproduktmi vzorca (VI) sú nasledujúce zlúčeniny:
2- (4,5-dihydroizoxazol-3-yl)anilín,
2-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)-3-metylanilín,
2-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)-3-etylanilín,
2-(izoxazol-3-yl)-anilín,
2-(izoxazol-3 -y 1)-3 -mety lanilín,
2- (izoxazol-3 -y l)-3 -etylanilín.
Výhodnými medziproduktmi vzorca (X) sú nasledujúce zlúčeniny:
3- (3-bróm-2-metyl-6-metylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroizoxazol,
3-(3-chlór-2-metyl-6-metylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroizoxazol,
-(3 -bróm-6-metylsulfony lfeny 1)-4,5-dihydroizoxazol,
3-(3-bróm-2-etyl-6-metylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroizoxazol,
3-(3-bróm-2-izopropyl-6-metylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroizoxazol,
3-(3-bróm-2-metyl-6-etylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroizoxazol,
-(3 -bróm-2-mety 1-6-propylsulfony lfeny 1)-4,5 -dihydroizoxazol,
3-(3-bróm-2-metyl-6-butylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroizoxazol,
3-(3-bróm-2-metyl-6-pentylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroizoxazol,
3-(3-bróm-2-metyl-6-hexylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroizoxazol.
Možný sled reakcií až po prípravu zlúčenín vzorca (X) je zosumarizovaný v uvedenej schéme:
Schéma 1
R3
x
VI VIII IX
Jednotlivé reakčné kroky sú podrobnejšie zobrazené v nasledujúcom.
1. Kroka)
Reakcia sa uskutočňuje napríklad pri nasledujúcich podmienkach: použitými rozpúšťadlami sú dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad N,N-dialkyl-formamid, Ν,Ν-dialkylacetamid, N-metylpyrolidón (NMP), výhodne: dimetylform-amid (DMF) alebo NMP. Teplota je v rozsahu od -60 °C po laboratórnu teplotu; výhodne od -50 po -20 °C. Na dosiahnutie postačujúco nízkej teploty topenia rozpúšťadlového systému sa môžu tiež použiť zmesi rozpúšťadiel, napríklad s THF. Použitými organickými nitritmi R-ONO sú alkylnitrity (R = alkyl), výhodne n-butylnitrit alebo (izo)amylnitrit. Vhodnými zásadami sú: MOalkyl, MOH, RMgX (M = alkalický kov); výhodne metoxid draselný (KOMe), metoxid sodný (NaOMe) alebo íerc-butoxid draselný (KOtbutylát). Ak sa použijú sodné zásady, môže sa pridať 1 až 10 molámych percent amylalkoholu. Stechiometrické pomery sú napríklad nasledovné: 1 až 4 ekvivalenty zásady, 1 až 2 ekvivalenty R-ONO; výhodne: 1,5 až 2,5 ekvivalenty zásady a 1 až 1,3 ekvivalenty R-ONO.
Pridanie sa napríklad uskutočňuje v nasledujúcom poradí: a) najskôr sa nadávkuje nitro-o-xylén a nitrit a pridá sa zásada, b) Na zamedzenie pridania pevnej zásady sa zásada môže najskôr nadávkovať do DMF, a
SK 288033 Β6 súčasne sa môže pridať nitro-o-xylén/butylnitrit. Rýchlosť, akou sa zásada dávkuje je relatívne malá, takže požadované chladenie sa zníži na minimum. Spracovanie sa uskutočňuje s použitím jedného z nasledujúcich spôsobov: a) vyzrážanie produktu vmiešaním do vody. b) Vyzrážanie produktu pridaním dostatočného množstva vody do reakčnej zmesi. Prečistenie produktu sa uskutočňuje triturovaním s toluénom pri teplote 0 až 110 °C, výhodne pri laboratórnej teplote.
2. Krok b) ?H
Reakcia sa uskutočňuje napríklad cez nasledujúce mechanistické medziprodukty: konverziou oxímu vzorca (III) na aktivovaný derivát kyseliny hydroxámovej, napríklad chlorid kyseliny hydroxámovej, chloráciou s chloračným činidlom, konverziou aktivovaného derivátu kyseliny hydroxámovej na nitriloxid, napríklad konverziou chloridu kyseliny hydroxámovej v prítomnosti zásady na nitriloxid, a následnou cykloadíciou alkénu vzorca (IV) ku nitriloxidu.
Táto reakcia je novým spôsobom prípravy izoxazolových derivátov vzorca (V). Prekvapujúco, tento spôsob poskytuje izoxazolíny vo veľmi dobrých výťažkoch. Okrem toho sa tvorí iba málo vedľajších produktov a tieto sa môžu navyše relatívne ľahko odstrániť. V priemyselnom meradle je teda jednoduché izolovanie a čistenie konečných produktov, a teda izoxazolíny sa môžu pripraviť s vysokou čistotou a pri nízkych nákladoch. Použitie známych spôsobov prípravy izoxazolínov je až doteraz nevýhodné, pretože izoxazolíny bolo možné získať len v nepostačujúcich výťažkoch, vychádzajúc z reakcie benzaldoxímov. Okrem toho, pri spôsoboch známych z doterajšieho stavu techniky sa často používajú roztoky obsahujúce hypohalogenidy alkalických kovov, čo vedie k tvorbe slabo rozpustných vedľajších produktov, ktoré sú nepriaznivé pre životné prostredie. Spôsob podľa predloženého vynálezu sa vyznačuje tým, že použitie roztokov obsahujúcich hypohalogenidy alkalických kovov sa môže obísť, pričom spôsob takto v podstate neobsahuje hypohalogenidy alkalických kovov.
Izoxazolíny sa pripravia napríklad s použitím nasledujúceho postupu: najskôr sa pripraví chlorid kyseliny hydroxámovej, ktorý sa v druhom kroku cyklizuje s alkénom s dávkovaným pridaním zásady a prípadne pri zvýšenom atmosférickom tlaku. Výhodne sa tieto jednotlivé kroky môžu tiež kombinovať v ,jedno-stupňovej“ reakcii. Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle vhodnom pre obidva parciálne kroky, napríklad v estere karboxylovej kyseliny, ako je etylacetát, v chlórbenzéne alebo v acetonitrile.
Príprava chloridov kyseliny hydroxámovej s N-chlórsukcínimidom v DMF je známa z literatúry (Liu a kol., J. Org. Chem. 1980; 45: 3916 - 3918). Ale je tiež treba spomenúť, že konverzia o-nitrobenzaldoxímov na chloridy kyseliny hydroxámovej s použitím chlorácie je možná len s veľmi slabými výťažkami (Chiang, J. Org. Chem. 1971, 36: 2146 - 2155). Očakávanou vedľajšou reakciou je tvorba benzalchloridu. Prekvapujúco, pri opísanom spôsobe sa našli podmienky, ktoré umožňujú prípravu požadovaných chloridov kyseliny hydroxámovej vo vynikajúcich výťažkoch. Je predovšetkým výhodné, že sa používa lacný chlór.
Reakcia sa uskutočňuje napríklad pri nasledujúcich podmienkach: rozpúšťadlo: halogénalkány, ako je 1,2-dichlóretán alebo metylénchlorid; aromatické zlúčeniny, ako je benzén, toluén, chlórbenzén, nitrobenzén alebo xylén; poláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad Ν,Ν-dialkylformamidy, N,N-di-alkylacetamidy, N-metylpyrolidón, dimetylpropylénmočovina; tetrametyl-močovina, acetonitril, propionitril; alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol alebo izopropanol; karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová alebo kyselina propiónová; estery karboxylových kyselín, ako je etylacetát. Výhodné je použitie nasledujúcich rozpúšťadiel: kyselina octová, metanol, etanol, 1,2-dichlóretán, metylénchlorid, chlórbenzén alebo etylacetát. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od -40 °C do 100 °C, výhodne pri teplote od -10 do 40 °C alebo od 0 do 30 °C. Ako halogenačné činidlá sú vhodné na použitie: N-chlórsukcínimid, elementárny chlór, výhodne chlór. Stechiometrické pomery predstavujú napríklad, 1 až 3 ekvivalenty halogenačného činidla, výhodne 1 až 1,5 ekvivalentov. V prípade chlóru, dávkované pridávanie sa uskutočňuje zavádzaním plynného chlóru a N-chlórsukcínimid (NCS) sa dávkuje vo forme pevnej látky alebo prípadne vo vhodnom rozpúšťadle.
Spracovanie sa uskutočňuje napríklad v súlade s nasledujúcou schémou: a) bez čistenia. Roztok sa priamo použije ďalej; b) výmena rozpúšťadla odstránením rozpúšťadla destiláciou; c) pridanie vody a extrakcia chloridu kyseliny hydroxámovej s vhodným rozpúšťadlom.
Pridaním zásad sa chloridy kyseliny hydroxámovej konvertujú na nitriloxidy. Pretože posledne uvedené zlúčeniny sú nestabilné, problémom, ktorý bolo potrebné riešiť bolo nájsť podmienky, pri ktorých sa nitriloxidy stabilizujú a konvertujú na požadované produkty. Prekvapujúce, tento problém sa vyriešil zvolením nasledujúcich reakčných podmienok: použitými rozpúšťadlami sú: halogénované alkány, ako je 1,2-dichlóretán alebo metylénchlorid; aromatické zlúčeniny, ako je benzén, toluén, chlórbenzén, nitrobenzén alebo xylén; poláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad N,N-dialkylformamidy, Ν,Ν-dialkylacetamidy, N-metylpyrolidón, dimetylpropylénmočovina; tetrametylmočovina, acetonitril, propio-nitril, estery karboxylových kyselín, ako je etylacetát. Výhodné je použitie: 1,2-dichlóretánu, metylénchloridu, toluénu, xylénu, etylacetátu alebo chlórbenzénu.
Teploty reakcie sa pohybujú od 0 °C do 100 °C, výhodne 0 až 50 °C alebo 0 až 30 °C.
Použitými zásadami sú: terciáme amíny, napríklad trietylamín, cyklické amíny, ako je N-metylpiperidín alebo Ν,Ν’-dimetylpiperazín, pyridín, uhličitany alkalických kovov, napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydrogénuhličitany alkalických kovov, napríklad hydrogénuhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, napríklad uhličitan vápenatý, hydroxidy alkalických kovov, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Výhodné je použitie: trietylamínu, uhličitanu sodného, hydrogénuhličitan sodného alebo hydroxidu sodného.
Stechiometrické pomery predstavujú napríklad, 1 až 3 ekvivalenty zásady, výhodne 1 až 1,5 ekvivalentov; 1 až 5 ekvivalentov alkénu, výhodne 1 až 2 ekvivalenty. Dávkované pridávanie sa výhodne uskutočňuje pri zvýšenom atmosférickom tlaku alkénu, pomalým pridávaním zásady. Reakcia sa uskutočňuje pri tlaku od atmosférického tlaku po tlak 10 atm, výhodne pri atmosférickom tlaku 1 až 6 atm.
Táto reakcia je nová, až doteraz neznáma chemoselektívna hydrogenácia nitroskupiny v prítomnosti izoxazolínu. Prekvapujúco sa zistilo, že pri zvolených podmienkach, sa N-0 väzba izoxazolínového kruhu neštiepi. Katalytická hydrogenácia aromatických nitrozlúčenín za vzniku anilínov je známa už dlhší čas (pozri Houben-Weyl, Vol. IV/lc, str. 506 a nasl). Na druhej strane, je tiež známe, že N-O väzba izoxazolínu sa môže štiepiť pomocou katalytickej hydrogenácie, napríklad s použitím Raneyovho niklu (Curran a kol., Synthesis 1986, 312 -315) alebo paládia (Auricchio a kol., Tetrahedron, 43, 3983 - 3986, 1987) ako katalyzátora.
Reakcia sa uskutočňuje napríklad pri nasledujúcich podmienkach: vhodnými rozpúšťadlami sú aromatické zlúčeniny, ako je benzén, toluén, xylén; poláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad N,N-dialkylformamidy, Ν,Ν-dialkyl-acetamidy, N-metylpyrolidón, dimetylpropylénmočovina; tetrametylmočovina, estery karboxylových kyselín, ako je etylacetát, étery, ako je dietyléter alebo metyl-Zerc-butyléter, cyklické étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán; alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol alebo izopropanol, karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová alebo kyselina propiónová. Výhodné je použitie nasledujúcich rozpúšťadiel: etylacetát, toluén, xylén, metanol. Reakcia sa uskutočňuje pri teplotách od -20 °C do 100 °C; výhodne pri teplotách od 0 °C do 50 °C, predovšetkým výhodne od 0 °C do 30 °C. Použitým katalyzátorom je platinový alebo paládiový katalyzátor nanesený na aktivovanom uhlíku, s obsahom od 0,1 do 15 % hmotnostných, vztiahnuté na nosič, aktivovaný uhlík. Ak sa použije paládiový katalyzátor, tento sa môže obohatiť sírou alebo seléniom, aby sa dosiahla lepšia selektivita. Výhodné je použitie platina/aktivovaný uhlík alebo paládium/aktivovaný uhlík, pričom obsah Pt alebo Pd predstavuje 0,5 až 10 % hmotnostných.
Stechiometrické pomery na reakciu predstavujú napríklad, ako je uvedené v nasledovnom: od 0,001 do 1 % hmotnostné platiny alebo paládia, vztiahnuté na nitrozlúčeniny: výhodne od 0,01 do 1 % hmotnostné platiny. Vodík sa dávkuje kontinuálne alebo po vsádzkach, výhodne po vsádzkach, pri tlaku od atmosférického tlaku do 50 atm, predovšetkým výhodne od atmosférického tlaku do 10 atm.
Reakčná zmes sa spracuje odstránení katalyzátora pomocou filtrácie. Katalyzátor sa prípadne môže tiež opätovne použiť. Rozpúšťadlo sa oddestiluje. Na následnú reakciu v nasledujúcom kroku sa spôsobu sa pro9 dukt môže použiť priamo bez ďalšieho čistenia. Ak je to potrebné, produkt sa môže tiež ďalej prečistiť. Produkt sa prečistí napríklad podľa nasledujúcej schémy: ak sa to vyžaduje, anilín sa prečistí vytrepaním v zriedenej minerálnej kyseline, napríklad vo vodnej kyseline chlorovodíkovej alebo v zriedenej kyseline sírovej, a extrakciou s vhodným organickým extrakčným činidlom, napríklad halogénovanými alkánmi, ako je 1,2-dichlóetán alebo metylénchlorid, aromatickými zlúčeninami, ako je benzén, toluén, chlórbenzén alebo xylén, étermi, ako je dietyléter alebo metyl-ferc-butyléter, alebo estermi karboxylových kyselín, ako je etylacetát, a znova sa uvoľní s použitím zásady.
Reakcia sa uskutočňuje pri nasledujúcich podmienkach: použitými rozpúšťadlami sú napríklad: halogénované alkány, ako je 1,2-dichlóretán alebo metylénchlorid, aromatické zlúčeniny, ako je benzén, toluén, chlórbenzén, nitrobenzén, alebo nadbytok dialkyldisulfidu ako rozpúšťadlo. Výhodné je použitie nadbytku dialkyldisulfidu ako rozpúšťadla. Teplota pri reakcii je od 40 °C do 150 °C, výhodne od 50 do 100 °C, predovšetkým výhodne od 60 do 90 °C. použitými reagenčnými činidlami sú organické nitrity (R-ONO), ako sú napríklad alkylnitrity, výhodne n-butylnitrit, (izo)amylnitrit alebo ŕerc-butylnitrit. Substituent R tu znamená akýkoľvek organický, chemicky inertný zvyšok, ktorý nemá žiaden účinok na skutočnú reakciu. Substituent R znamená napríklad Ci-C6-alkylovú alebo C2-C6-alkenylovú skupinu.
Pri reakcii zlúčenín sú stechiometrické pomery napríklad, ako je uvedené v nasledovnom: 1 až 3 ekvivalenty alkylnitritu, výhodne 1 až 1,5 ekvivalentov alkylnitritu. Použiť sa môžu nasledujúce katalyzátory: medený prášok, elementárna meď v rozličnej forme, ako sú napríklad triesky, drôtiky, granuly, pelety, tyčinky; meďné soli, napríklad chlorid meďný, bromid meďný alebo jodid meďný, meďnaté soli, alebo elementárny jód, predovšetkým výhodne medený prášok. Ak sa reakcia uskutočňuje v rozpúšťadle, použijú sa 1 až 3 ekvivalenty dialkyldisulfidu, výhodne 1 až 2 ekvivalenty. Vo výhodnom uskutočnení sa ako rozpúšťadlo použije nadbytok dialkyldisulfidu a potom sa regeneruje destiláciou. Na ďalšie reakcie sa produkt môže použiť bez ďalšieho čistenia. Ak je to potrebné, je taktiež možné prečistiť produkt pred pomocou destilácie alebo kryštalizácie s použitím vhodných rozpúšťadiel, napríklad z diizopropyléteru.
5. Krok e)
Bromácia sa uskutočňuje podobne ako spôsob opísaný v dokumente WO 98/31676. Výhodným rozpúšťadlom je kyselina octová.
SK 288033 Β6
6. Krok f)
Oxidácia sa uskutočňuje podobne ako spôsob opísaný v dokumente WO 98/31676 (porovnaj str. 8, riadok 32 až str. 11, riadok 25).
7. Krok g)
Prípadná následná konverzia zlúčeniny vzorca (X) na zlúčeniny vzorca (I) sa uskutočňuje pridaním R6OH (XI) v prítomnosti oxidu uhoľnatého a vhodného katalyzátora a zásady. Ak R6 znamená nesubstituovaný alebo substituovaný pyrazol alebo pyrazolónový kruh, reakcia sa výhodne uskutočňuje s použitím katalyzátora obsahujúceho paládium, ako je napríklad Pd(0) katalyzátor alebo bis(trifenylfosfín)paládium(II) chlorid.
Spôsob uvedený v kroku g) je novým a výhodným spôsobom na prípravu zlúčenín vzorca (I), ktoré sa získajú z východiskových halogénfenylových derivátov vzorca (X) acyláciou alebo karboxyláciou s hydroxysubstituovanými hetero-cyklickými zlúčeninami vzorca R6-OH (XI).
Európska patentová prihláška EP-A 344 775 opisuje spôsob prípravy 4-benzoyl-5-hydroxypyrazolov v jednom kroku, pričom syntéza sa uskutočňuje vychádzajúc z brómbenzénov a 5-hydroxypyrazolov v prítomnosti oxidu uhoľnatého, zásady a katalyzátora. Benzoylový zvyšok cieľových molekúl môže niesť nasledujúce substituenty v polohe 3: alkoxykarbonyl, alkoxy, alkoxymetyl. Tieto substituenty sú považované za relatívne stabilné alebo chemicky inertné a umožňujú použitie drastických reakčných podmienok príkladov spracovania. Naproti tomu, príprava benzoyl-5-hydroxypyrazolov, ktoré nesú menej stabilné substituenty v polohe 3, ako je to napríklad v prípade izoxazolového alebo isoxazolínového zvyšku, nie je opísaná v európskej patentovej prihláške EP 344 775, pokiaľ ide o drastické reakčné podmienky. Predovšetkým vďaka svojim oxidačno redukčným vlastnostiam, izoxazolový alebo izoxazolínový zvyšok sa považuje za vysoko citlivý zvyšok. Ďalšou nevýhodou spôsobu známeho z európskej patentovej prihlášky EP-A 344 775 je skutočnosť, že 5-hydroxypyrazol sa vždy používa vo veľkom nadbytku.
Neskôr je spôsob znázornený podrobnejšie s použitím príkladu, kde R6 = pyrazol (Xl.a) ako heterocyklická zlúčenina. Ale v princípe sa tiež môžu použiť ďalšie heterocyklické zlúčeniny, ako je definované v úvode.
Spôsob sa výhodne uskutočňuje reakciou hydroxypyrazolu vzorca (Xl.a)
R7 v ktorom R7 znamená CrC6-alkyl a M predstavuje vodík alebo atóm alkalického kovu, výhodne sodík alebo draslík, a brómbenzénu vzorca (X)
v ktorom R1 až R5 sú definované skôr, v prítomnosti oxidu uhoľnatého, paládiového katalyzátora, prípadne najmenej jedného molámeho ekvivalentu draselnej soli a prípadne najmenej jedného molámeho ekvivalentu terciámeho amínu vzorca (XIII)
SK 288033 Β6
N(Ra)3 v ktorom zvyšky Ra môžu predstavovať fenyl alebo naftyl a ďalšie zvyšky Ra znamenajú Ci-C6-alkyl, pri teplotách od 100 do 140 °C a tlaku od 1 do 40 kg/cm2.
Vo výhodnom uskutočnení spôsobu, 5-hydroxypyrazol vzorca (XLa) a brómbenzénový derivát vzorca (X) sa použijú v molámom pomere od 1 do 2.
Výhodne sa ako 5-hydroxypyrazol vzorca (XLa) použijú zlúčeniny, v ktorých R7 znamená CrC6-alkyl, predovšetkým výhodne metyl alebo etyl.
5-Hydroxypyrazoly (alebo pyrazolinóny) vzorca (Xl.a), použité ako východiskové materiály, sú známe a môžu sa pripraviť pomocou bežne známych spôsobov (porovnaj EP-A 240 001, WO 96/26206 a J. Prakt. Chem. 315 (1973), 382).
Vo všeobecnosti sa 5-hydroxypyrazoly vzorca (XLa) používajú v ekvimolámych množstvách alebo v nadbytku, vztiahnuté na brómbenzénový derivát vzorca (X). Z ekonomických dôvodov dáva zmysel vylúčenie relatívne veľkého nadbytku 5-hydroxypyrazolu. Pri reakčných podmienkach podľa predloženého vynálezu, stechiometrická reakcia poskytuje rovnaký výťažok ako výťažok, ktorý sa dosiahne, ak sa použije nadbytok 5-hydroxypyrazolu. Toto bolo prekvapujúce, keďže veľký nadbytok 5-hydroxypyrazolu sa používa vo všetkých príkladoch spôsobu opísaných v európskej patentovej prihláške EP-A 344 775. V spôsobe podľa predloženého vynálezu sa molámy pomer 5-hydroxypyrazolu ku brómbenzénu výhodne nastaví na 1 až 2 a predovšetkým výhodne na 1,0 až 1,2.
Pri teplote vyššej ako 140 °C nastáva rozklad a pri teplote nižšej ako 100 °C reakcia zastaví. Reakcia sa teda vo všeobecnosti uskutočňuje pri teplotnom rozsahu od 100 do 140 °C, výhodne od 110 do 130 °C.
Prekvapujúco sa zistilo, že vysoký tlak v rozsahu až do 150 kg/cm2, ktorý sa bežne požaduje na reakciu (porovnaj podrobný opis uvedený v európskej patentovej prihláške EP 344 775) sa môže znížiť na hodnotu nanajvýš až do 40 kg/cm2, výhodne až do 20 kg/cm2 alebo dokonca až do 10 kg/cm2 bez toho, aby to malo nepriaznivý vplyv na reakčné podmienky, ako je reakčná teplota alebo reakčná doba, alebo aby následkom bol pokles výťažku. Reakčný tlak je výhodne najmenej 3 kg/cm2, predovšetkým najmenej 5 kg/cm2. Vhodné rozsahy tlaku sú napríklad: 1 až 40 kg/cm2, 5 až 20 kg/cm2 alebo 10 až 20 kg/cm2, predovšetkým 3 až 10 kg/cm2 a predovšetkým výhodne 5 až 8 kg/cm2.
Toto zníženie tlaku je predovšetkým výhodné, ak sa spôsob prípravy má uskutočňovať v priemyselnom meradle, pretože požiadavky na bezpečnosť, ktoré sa musia dodržať pokiaľ ide o použité tlakové nádoby, sú menej striktné. Teda finančne nákladné používanie vysokotlakových nádob sa môže obísť. Na základe toho je spôsob prípravy opísaný v g) bezpečný a hospodárnejší.
Navyše sa prekvapujúco zistilo, že paládiové zlúčeniny používané ako katalyzátory sa, pri zvolených reakčných podmienkach, prevažne získajú ako elementárne paládium a môžu sa odstrániť z reakčnej zmesi jednoduchým spôsobom, pomocou filtrácie. Teda, zahusťovanie reakčného roztoku obsahujúceho paládium pre jeho následnú likvidáciu, ktorá je komplikovaná a finančne nákladná, ako aj akékoľvek spaľovanie zvyškov sa v podstate môže vylúčiť. Toto znižuje náklady na recyklovanie. Veľkosť pórov vyzrážaného paládia je 1 až 10 mm, predovšetkým 1 až 4 mm. Týmto spôsobom odfiltrované paládium sa môže spracovať s nízkymi nákladmi, za vzniku zodpovedajúcich paládiových zlúčenín, ako je napríklad chlorid paladnatý, pretože náklady na recykláciu závisia od koncentrácie paládia.
Vhodnými rozpúšťadlami na reakciu v spôsobovom kroku g) sú nitrily, ako je benzonitril a acetonitril, amidy, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, tetra-Ci-C4-alkylmočoviny alebo N-metylpyrolidón, a predovšetkým výhodne étery, ako je tetrahydrofurán a metyl-terc-butyléter. Predovšetkým výhodnými rozpúšťadlami sú étery, ako je 1,4-dioxán a dimetoxyetán.
Vhodnými katalyzátormi sú komplexy Ugandu paládia, v ktorých je paládium prítomné v oxidačnom stupni 0, kovové paládium, prípadne na nosiči, a výhodne paladnaté(II) soli. Reakcia s paladnatými(II) soľami a kovovým paládiom sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti komplexných ligandov.
Vhodným komplexom paládiového(0)-ligandu je napríklad tetrakis(trifenyl-fosfan)paládium.
Kovové paládium sa výhodne absorbuje na inertný nosič, ako je napríklad aktivovaný uhlík, oxid kremičitý, oxid hlinitý, síran bamatý alebo uhličitan vápenatý. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti komplexných ligandov, ako je napríklad trifenylfosfán.
Vhodnými paladnatými(II) soľami sú napríklad octan paladnatý a chlorid paladnatý. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti komplexných ligandov, ako je napríklad trifenylfosfán.
Vhodnými komplexnými ligandmi pre komplexy paládiových ligandov, alebo pre tie, v prítomnosti ktorých sa výhodne uskutočňuje reakcia s kovovým paládiom alebo paladnatými(II) soľami, sú terciárne fosfány, ktorých štruktúra je reprezentovaná uvedeným vzorcom:
R8 p—R9 \ R10
R” ZR13 ^P—(CH2)n —ρζ
R12 X R14
SK 288033 Β6 kde n znamená číslo od 1 do 4 a zvyšky R8 až R14 predstavujú Ci-C6-alkyl, aryl-Ci-C2-alkyl alebo, výhodne, aryl. Arylom je napríklad naftyl a nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, ako je napríklad 2-tolyl, a predovšetkým nesubstituovaný fenyl.
Komplexné paládiové soli sa môžu pripraviť všeobecne známym spôsobom, pričom sa vychádza z komerčne dostupných solí paládia, ako je chlorid paladnatý alebo octan paladnatý, a zodpovedajúcich fosfánov, ako je napríklad trifenylfosfán alebo l,2-bis(difenylfosfano)etán. Mnohé komplexné paládiové soli sú taktiež komerčne dostupné. Výhodnými paládiovými soľami sú [(R)(+)2,2-bis(difenyl-fosfano)-l,ľ-binaftyl]paládium(II) chlorid, bis(trifenylfosfan)paládium(II) acetát a predovšetkým bis(trifenylfosfán)paládium(ll) chlorid.
Vo všeobecnosti sa paládiový katalyzátor používa v koncentrácii od 0,05 do 5 molámych percent, výhodne od 1 do 3 molámych percent.
Amínmi N(Ra)3, ktoré majú štruktúru uvedenú vzorcom (XIII), ktoré sú vhodné na uskutočnenie spôsobu, sú terciáme amíny, ako je napríklad N-metylpiperidín, etyldiizopropylamín, 1,8-bisdimetylaminonaftalén alebo predovšetkým trietylamín.
Vhodnými draselnými soľami sú napríklad fosforečnan draselný, kyanid draselný a predovšetkým uhličitan draselný. Obsah vody draselnej soli by mal byť výhodne nízky. Z toho dôvodu sa uhličitan draselný vo všeobecnosti pred použitím vysušil pri teplote najmenej 150 °C.
Množstvo použitej draselnej soli je výhodne menšie ako 1 molámy ekvivalent. Inak sa rýchlosť reakcie zníži alebo sa Friesov prešmyk medziproduktu neuskutoční kompletne a získajú sa O-acylované pyrazolové deriváty. Výhodne sa v každom prípade použijú 2 až 4 molárne ekvivalenty a predovšetkým výhodne 2 motáme ekvivalenty draselnej soli, vztiahnuté na brómbenzén vzorca (III).
Okrem draselnej soli sa reakčná zmes výhodne tiež zmieša s amínom N(Ra)3 vzorca (XIII), v ktorom jeden zo zvyškov Ra môže byť fenyl alebo naftyl a ďalšie zvyšky Ra predstavujú Ci-C6-alkyl. Výhodne sa použijú 1 až 4 molárne ekvivalenty, predovšetkým výhodne 2 molárne ekvivalenty, amínu vzorca (XIII), vztiahnuté na brómbenzén vzorca (X).
Pri spracovaní sa reakčný roztok zvyčajne vnesie do vody. Ak sa reakcia uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré je miešateľné s vodou, ako je 1,4-dioxán, môže byť výhodné odstrániť najskôr časť alebo všetko rozpúšťadlo z reakčnej zmesi, prípadne pri zníženom tlaku. Akékoľvek pevné zložky sa potom odstránia z vodnej alkalickej reakčnej zmesi a pH sa adjustuje na hodnotu od 2,5 do 4,5, výhodne 3,5, okyslením s minerálnou kyselinou, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, čoho následkom je skutočne úplné vyzrážanie požadovaného produktu. Izoxazolínový zvyšok je predovšetkým citlivý proti hydrolýze. Pri spôsobe prípravy benzoylpyrazolov, ktoré obsahujú tento zvyšok je výhodne potrebné zamedziť hodnote pH nižšej ako 2.
Acylácia v spôsobovom kroku g) sa výhodne uskutočňuje pri nasledujúcich podmienkach: rozpúšťadlo: dioxán alebo zmesi dioxánu a acetonitrilu. Teplota: 110 až 130 °C. Tlak: 5 až 8, výhodne približne 6 kg/cm2. Katalyzátor: chlorid paladnatý. Molámy pomer heterocyklických hydroxylových zlúčenín (ako je napríklad 5-hydroxypyrazol) ku derivátom brómbenzénu: od 1 do 2 a predovšetkým výhodne od 1,0 do 1,2.
Alternatívne so spôsobom syntézy znázornenej na schéme 1, sa zlúčeniny vzorca (X) môžu tiež pripraviť podľa postupov uvedených v schémach 2 a 3.
Schéma 2 znázorňuje možný postup syntézy brómbenzénových derivátov typu vzorca (X) s použitím syntézy 3-[3-bróm-2-metyl-6-(metylsulfonyl)fenyl]-4,5-dihydro-izoxazolu ako príkladu. Jednotlivé kroky spôsobu sa môžu uskutočniť s použitím nasledujúcich zvyčajných štandardných postupov.
Schéma 2:
SK 288033 Β6
Schéma 3 znázorňuje ďalší možný postup pri syntéze brómbenzénových derivátov typu vzorca (X).
Schéma 3
X.b
Bromácia zlúčenín vzorca (VI) sa uskutočňuje podobne ako priama bromácia anilínov. Ak je použitým reakčným činidlom tetrabutylamóniumtribromid, je v niektorých prípadoch možné dosiahnuť selektívnu monobromáciu v polohe para ku aminofunkcii (Berthelot a kol., Synth. Commun. 1986,16: 1641). Ale všeobecným problémom pri takýchto bromáciách je tvorba polybrómovaných produktov (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61/ 597 - 599). Napríklad, reakcia zlúčeniny vzorca (VI) s tetrabutylamónium-tribromidom v zmesi metanol/voda s uhličitanom vápenatým ako zásadou, poskytuje zmes produktov, ktorá obsahuje približne 25 % dibrómovaného vedľajšieho produktu. Rozdelenie zmesi produktov je kritické, predovšetkým ak substituenty zahrnujú izoxazolové alebo izoxazolínové zvyšky, ktoré sa z hľadiska ich oxidačno-redukčných vlastností považujú pri zvolených reakčných podmienkach za nestabilné.
Našli sme podmienky, ktoré umožňujú, aby sa požadovaný produkt vzorca (XIV) pripravil v dobrých výťažkoch bez toho, aby sa tvorili vysoko brómované vedľajšie produkty. V súlade s reakčnými podmienkami podľa predloženého vynálezu, výhodným reakčným činidlom, je tetrabutylamónium-tribromid. Použitými rozpúšťadlami sú halogénalkány, ako je 1,2-dichlóretán alebo metylénchlorid, alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol alebo alifatické nitrily, ako je acetonitril, výhodne acetonitril. Výhodnou zásadou je uhličitan draselný. Brómované medziprodukty vzorca (XIV) sa potom môžu konvertovať na izoxazol3-ylbrómbenzény vzorca (X) podľa predloženého vynálezu s použitím rozličných postupov. Medziprodukty na prípravu zlúčenín vzorca (IX) zo zlúčenín vzorca (XIV) alebo zlúčenín vzorca (X) zo zlúčenín vzorca (IX) sa môžu pripraviť pomocou postupov, ktoré už boli uvedené.
Ale alternatívne je tiež možné konvertovať anilíny najskôr na sulfonylchloridy vzorca (X.a) (pozri Houben-Weyl, Vol. IX, str. 575 - 580). Sulfonylchloridy sa môžu konvertovať redukciou, napríklad s použitím sulfidu sodného, cez stupeň kyseliny sulfínovej (pozri Houben-Weyl, Vol. IX, str. 306 - 307) a následnou alkyláciou (pozri Houben-Weyl, Vol. IX, str. 231 - 233) na alkylsulfóny. Tieto dva kroky sa môžu výhodne spojiť do Jednostupňovej reakcie“. Táto syntéza je výhodná v tom, že na zavedenie alkylsulfonylových skupín sa používajú priaznivé východiskové materiály.
Oximácia substituovaných toluénov, používaných v kroku a) spôsobu podľa predloženého vynálezu je novým a výhodným spôsobom na konvertovanie toluénových derivátov na benzaldoxímy. V zásade je tento spôsob vhodný na prípravu benzaldoxímov vzorca (XV)
(XV) ,
SK 288033 Β6 v ktorom zvyšky majú definované významy:
X znamená NO2, S(O)nRy,
Rx predstavuje akýkoľvek inertný zvyšok;
Ry znamená akýkoľvek inertný zvyšok;
m predstavuje 0, 1,2, 3 alebo 4, n znamená 0, 1 alebo 2.
Substituenty Rx a Ry znamenajú akékoľvek organické zvyšky, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú inertné pri zvolených reakčných podmienkach. Substituent Rx môže napríklad znamenať: halogén, ako je napríklad chlór, bróm alebo jód; karboxyl; karboxamid; N-alkylkarboxamidy a Ν,Ν-dialkylkarboxamidy; fenyl; CrC6-alkyl, ako je napríklad metyl, etyl; Ci-C6-alkoxy; CrC6-alkyltio alebo ďalšie zvyšky. Ak m > 1, Rx môže byť v každom prípade rovnaké alebo rozdielne. Rx má výhodne rovnaký význam ako R1 a je umiestnený v polohe orto vzhľadom na oxímovú skupinu -CH=NOH. m znamená predovšetkým číslo 2, pričom jeden zo substituentov Rx má rovnaký význam ako R1 a druhý substituent Rx znamená atóm halogénu, ktorý je výhodne umiestnený v polohe metá vzhľadom na oxímovú skupinu. Substituent Ry znamená výhodne Ci-C6-alkyl, napríklad metyl, etyl, propyl.
Výhodnými zlúčeninami vzorca (XV) sú také zlúčeniny, v ktorých X znamená skupinu SO2-Ry a m predstavuje číslo 2. V takomto prípade jeden zo zvyškov Rx výhodne predstavuje halogén (napríklad bróm alebo chlór) a je umiestnený v polohe metá vzhľadom na oxímovú skupinu. Druhým zvyškom Rx je výhodne Ci-C6-alkyl (napríklad metyl, etyl) a je umiestnený v polohe orto vzhľadom na oxímovú skupinu.
Podľa predloženého vynálezu zlúčeniny vzorca (XVI) (o-nitrotoluén alebo o-alkylsulfonyltoluén)
v ktorých substituenty majú definované významy, sa môžu nechať reagovať s organickým nitritom vzorca RO-NO, ako už bolo uvedené, v prítomnosti zásady.
Nitrozácia o-nitrotoluénu bola opísaná v literatúre (Lapworth, J. Chem. Soc. 79 (1901), 1265). Ale, dokonca v tejto ranej práci sa spomína dimémy vedľajší produkt. Neskoršie práce len opisujú prípravu dimérnych produktov pri podobných reakčných podmienkach (Das a kol., J. Med. Chem. 13 (1970), 979). Opakovanie tohto experimentu opísaného v literatúre s použitím o-nitrotoluénu ukázalo, že skutočne sa v malých množstvách tvorí 2-nitrobenzaldoxím.
Ak sa opísané podmienky aplikovali na 3-nitro-o-xylén, vznikal iba dimér vzorca (XVIII).
(XVII)
Pre Michaelove adície, ktoré sa uskutočňujú pri podobných podmienkach, sa v literatúre podobne uvádza, že nie sú úspešné s 3-nitro-o-xylénom (Li, Thottathil, Murphy, Tetrahedron Lett. 36 (1994), 6591). Tak, ako bolo opísané, nedá sa teda očakávať, že benzaldoxímy by sa mohli pripraviť vo vynikajúcich výťažkoch zo 6-substituovaného 2-nitrotoluénu. Okrem toho sa prekvapujúco zistilo, že alkylsulfonáty (X = SO2Ry) sa môžu pri porovnateľných podmienkach, podobne oxímovať, v prípade metylskupiny v o-polohe. Pripravené zlúčeniny sú významnými medziproduktmi pri príprave účinných zlúčenín pre prostriedky na ochranu poľnohospodárskych plodín (WO 98/31681).
Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri nasledujúcich podmienkach:
Použitými rozpúšťadlami sú: dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad Ν,Ν-dialkylformamid, N,N-dialkylacetamid, N-metylpyrolidón, výhodne DMF, NMP. Teplota je od -60 °C po laboratórnu teplotu; výhodne od -50 do -20 °C. Výhodným nitritom alebo alkylnitritom je n-butylnitrit a (izo)amylnitrit. Vhodnými zásadami sú: (M = alkalický kov): MOalkyl, MOH, RMgX; výhodne KOMe, NaOMe, KOt-butoxid. Ak sa použije sodná zásada, výhodne sa pridáva 1 až 10 molámych percent amylalkoholu. Stechiometria je nasledovná: 1 až 4 ekvivalenty zásady, 1 až 2 ekvivalenty RONO; výhodne: 1,5 až 2,5 ekvivalentov zásady, 1 až 1,3 ekvivalentov RONO (t. j. organický nitrit). Poradie pridávania: a) nitro-o-xylén a nitrit sa nadávkujú na začiatku a dávkuje sa zásada, b) Aby sa zamedzilo dávkovanie zásady vo forme pevnej látky, môže sa najskôr zásada
SK 288033 Β6 pridať do DMF a súčasne pridávať nitro-o-xylén/butylnitrit. Výhodné je dávkovať zásadu v priebehu relatívne dlhého časového obdobia, aby sa znížilo požadované chladenie.
Spracovanie sa uskutočňuje napríklad nasledovne: a) vyzrážanie vmiešaním zmesi do vody/kyseliny. b) Vyzrážanie pridaním postačujúceho množstva vody/kyseliny. Vhodnými kyselinami sú minerálne kyseliny, ako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina fosforečná, alebo tiež karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová. Prečistenie produktu: triturovaním s toluénom pri teplote od 0 do 110 °C, výhodne pri laboratórnej teplote.
Ak sa reakcia uskutočňuje pri relatívne vysokej teplote (od -10 do 0 °C), s následným dodatočným miešaním pri laboratórnej teplote, spracovanie poskytuje priamo benzonitrily. Ďalej je tiež možné uvoľniť aldehydovú funkciu z benz-aldoxímov vzorca (XV) v prítomnosti kyslého katalyzátora a alifatického aldehydu, napríklad vodného roztoku formaldehydu. Vhodnými rozpúšťadlami sú halogénované alkány, ako je 1,2-dichlóretán alebo metylénchlorid, aromatické zlúčeniny, ako je benzén, toluén, chlórbenzén, nitrobenzén alebo xylén, poláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad N,N-dialkylformamidy, Ν,Ν-dialkylacetamidy, N-metylpyrolidón, dimetylpropylénmočovina; tetrametylmočovina, tetrahydrofurán, acetonitril, propionitril alebo acetón, prípadne s pridaním vody. Predovšetkým výhodné sú vodný acetón (1 až 20 % vody), zmesi dioxán/voda a zmesi tetrahydro-fúrán/voda. Reakcia sa uskutočňuje pri teplotách od laboratórnej teploty po teplotu refluxu rozpúšťadla, výhodne od 30 °C do 70 °C. Vhodnými kyselinami sú minerálne kyseliny, ako je vodná kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, a kyslé ionexy, ako je Amberlyst 15 alebo Dowex 50W x 8.
V prípade zlúčenín vzorca (XV), oxímová skupina -CH=NOH sa potom môže konvertovať na zodpovedajúce aldehydy (-CHO) alebo taktiež na zodpovedajúce nitrily (-CN). Tieto zlúčeniny sú významnými syntéznymi stavebnými blokmi na prípravu účinných zlúčenín vzorca (I) (porovnaj WO 98/31681).
Krok tioalkylácie použitý pri kroku d) spôsobu podľa predloženého vynálezu je novým a výhodným postupom na konverziu anilínových derivátov na tioéterové deriváty (tioalkylácia anilínových derivátov). V zásade je postup všeobecne vhodný na prípravu tioéterov vzorca (XIX)
kde Rx znamená akýkoľvek inertný zvyšok, m predstavuje číslo od 0 do 5 a R2 znamená CrC6-alkylovú skupinu, ktorá zahrnuje reakciu anilínu vzorca (XX)
s dialkyldisulfidom vzorca (VII)
R2 - S - S - R2 (VII) v prítomnosti katalyzátora. Výhodnými katalyzátormi sú medený prášok, predovšetkým medený prášok s veľkosťou častíc menej ako 70 pm, alebo elementárna meď v inej forme, ako sú napríklad triesky, drôtiky, granuly, pelety alebo tyčinky.
V zlúčeninách vzorca (XIX) a (XX), Rx znamená akýkoľvek zvyšok, ktorý je chemicky inertný pri zvolených reakčných podmienkach počas reakcie so zlúčeninami vzorca (VII). V tomto zmysle, vhodnými Rx skupinami sú napríklad: vodík, alkylový, halogénalkylový, halogénový, kyano-, nitro-, alkoxylový, halogénalkoxylový, alkyltio- alebo heterocyklický zvyšok, ako je uvedené v úvode v definícii R6. Heterocyklickým zvyškom je predovšetkým nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný 5-členný heterocyklický nasýtený, čiastočne nasýtený alebo aromatický kruh zo skupiny izoxazolínov, izoxazolov, tiazolínov, tiazolov, oxazolov a pyrazolov. Zlúčeniny vzorca (XIX) a (XX) môžu niesť jeden alebo viac, výhodne jeden, dva alebo tri, substituenty Rx, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne.
Rx znamená výhodne Ci-C6-alkylovú skupinu, napríklad metyl, etyl alebo propyl. m znamená výhodne číslo 1 alebo 2. Ak m znamená číslo 1, Rx je výhodne v orto- alebo meta-polohe vzhľadom na skupinu -S-R2 (v prípade zlúčenín vzorca (XIX)) alebo vzhľadom na aminoskupinu (v prípade zlúčenín vzorca (XX)). Ak m predstavuje číslo 2, druhý zvyšok Rx je výhodne v orto- a meta-polohe vzhľadom na skupinu -S-R2 alebo vzhľadom na aminoskupinu.
SK 288033 Β6
Tioétery vzorca (XIX) sú využiteľnými medziproduktmi na prípravu účinných zlúčenín v chemickom priemysle, napríklad na prípravu prostriedkov na ochranu poľnohospodárskych plodín (napríklad WO 96/11906; WO 98/31676) alebo na prípravu medikamentov. Spôsob, ktorý sa často používa na zavedenie alkyltiolových funkcií je výmena halogénu (EP 0 711 754). Ale, spôsob opísaný v tejto publikácii má nevýhodu v tom, že je obmedzený na aromatické zlúčeniny, ktoré sú substituované zvyškami, ktoré silne priťahujú elektróny. Okrem toho, pri príprave sa často vyžadujú vysoké teploty. Pri týchto reakčných podmienkach sú ďalšie citlivé fúnkčné skupiny chemicky modifikované za vytvorenia komplexnej reakčnej zmesi, ktorej prečistenie je ťažké a finančne náročné, alebo kde v určitých prípadoch odstránenie nečistôt nie je vonkoncom možné. Navyše, vhodné prekurzory nie sú vždy komerčne dostupné.
Spôsoby prípravy arylalkylsulfidov z anilínov sú známe, ale tieto spôsoby majú závažné nedostatky. Sandmeyerova reakcia napríklad vyžaduje použitie ekvimolámych množstiev alkyltiolátu medi (Baleja, Synth. Commun. 14 (1984), 215 -218). Výťažky, ktoré sa získajú, sú typicky len v rozsahu od 20 do 60 %.
Ďalším spôsobom, ktorý bol opísaný, je reakcia aromatických amino v s alkylnitritmi v nadbytku dialkylsulfidu (Giam a kol., J. Chem. Soc., Chem. Commun 1980, 756 - 757). Tu problém spočíva v tom, že v niektorých prípadoch nastávajú v značnom rozsahu vedľajšie reakcie, čo má za následok slabé výťažky a vysoké náklady na čistenie produktu. Okrem toho sa pozorovalo, že ak sa reakcia uskutočňuje v inertnom riedidle, po fáze zavádzania je reakcia veľmi intenzívna, pričom je potom obťažné regulovať reakcie, teda jej použitie v priemyselnom meradle je vylúčené. Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť alternatívny spôsob prípravy tioéterov. Pri použití spôsobu prípravy podľa predloženého vynálezu, je možné pripraviť aromatické alkyltioétery výhodne z anilínov. Pri použití spôsobu je možné uskutočniť prípravu jednoduchým spôsobom, pri nízkych nákladoch a efektívne, pri zohľadnení ekologicky a ekonomicky výhodných aspektov.
Podľa predloženého vynálezu sa reakcia anilínu s dialkyldisulfidom a organickým nitritom R-ONO sa uskutočňuje podľa reakčnej schémy, ktorá je zobrazená skôr, v prítomnosti katalyzátora, výhodne elementárnej medi. Porovnávacie experimenty ukázali, že pri podmienkach podľa predloženého vynáleuzu sa získajú výrazne lepšie výťažky a tvorí sa menej vedľajších produktov, než ako sa nepoužije žiaden katalyzátor. Okrem toho sa reakcia dá jednoducho regulovať a je vhodná na použitie v priemyselnom meradle.
Reakcia sa uskutočňuje pri reakčných podmienkach, ktoré sú podrobnejšie vyšpecifikované: vhodnými rozpúšťadlami sú halogénované alkány, ako je 1,2-dichlóretán alebo metylénchlorid, alebo aromatické látky, ako je benzén, toluén, chlórbenzén alebo nitrobenzén. Alternatívne je taktiež možné použiť nadbytok samotného dialkyldisulfidu ako rozpúšťadla. Tento variant je predovšetkým výhodný. Teploty reakcie predstavujú od 40 °C do 150 °C, výhodne od 60 °C do 100 °C a predovšetkým od 70 °C do 90 °C. Pri reakcii je výhodné pridať reakčné činidlo, CrC6-alkylnitrit. Vhodnými na tento účel sú napríklad n-butylnitrit, (izo)amylnitrit a terc-butylnitrit. V takomto prípade stechiometria predstavuje napríklad 1 až 3 ekvivalenty alkylnitritu, výhodne 1 až 1,5 ekvivalentov alkylnitritu. Vhodnými katalyzátormi sú medený prášok alebo elementárna meď v inej forme, meďné(I) soli, napríklad chlorid meďný(I), bromid meďný(I) alebo jodid meďný(I), meďnaté(II) soli alebo elementárny jód, výhodne medený prášok alebo elementárna meď v inej forme. Reakcia sa napríklad uskutočňuje pri nasledujúcich stechiometrických pomeroch: ak sa reakcia uskutočňuje v rozpúšťadle: 1 až 3 ekvivalenty dialkyldisulfidu, výhodne 1 až 2 ekvivalenty. Ak sa reakcia uskutočňuje bez prídavného rozpúšťadla, t. j. ak sa použije dialkyldisulfid ako rozpúšťadlo: použije sa nadbytok dialkyldisulfidu alebo zmes dialkyldisulfid, pričom je možné následná regenerácia destiláciou. Produkt sa prečistí napríklad pomocou destilácie alebo kryštalizácie (napríklad z diizopropyléteru).
Zlúčeniny vzorca (X) sa ďalej môžu pripraviť s použitím spôsobu opísaného pre oximáciu substituovaných toluénov vzorca (XVI) (porovnaj spôsobový krok a)) a/alebo s použitím spôsobu opísaného pre tioalkyláciu derivátov anilínu vzorca (XX) (porovnaj spôsobový krok d)). V uvedenej reakčnej schéme 4 je opísaný vhodný spôsob prípravy s použitím príkladu zlúčeniny vzorca (X), kde R1 = CH3, R2 = CH3, R3 = R4 = R5 = H. V princípe je spôsob tiež vhodný na prípravu zlúčenín vzorca (X), v ktorom zvyšky R1 až R5 majú definované významy.
Schéma 4:
SK 288033 Β6
krok a)
Vynález je podrobnejšie ilustrovaný v uvedených príkladoch uskutočnenia. Príklady 1 až 9 sa týkajú spôsobových krokov a) až g). Príklady 10 až 26 sa týkajú prípravy východiskových materiálov alebo medziproduktov, alebo zodpovedajú porovnávacím príkladom. Príklad 27 sa týka reakčného postupu na prípravu zlúčenín vzorca (X), znázornenému na schéme 4.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 2-metyl-6-nitrobenzaldoxímu (spôsobový krok a) - variant A)
Roztok 274 g (2,6 mol) n-butylnitritu (97 %) a 300 g (2,0 mol) 3-nitro-o-xylénu (97 %) v 750 ml dimetylformamidu sa ochladil na teplotu -55 až -60 °C a pri tejto teplote sa v priebehu 2,5 hodiny po kvapkách pridal roztok 522 g (4,56 mol) íerc-butoxidu draselného v 750 ml dimetylformamidu. Počas pridávania sa farba roztoku zmenila zo žltej na tmavočervenú a roztok sa stal viskóznym. Reakcia sa monitorovala pomocou HPLC. Na spracovanie sa najskôr pridalo 300 ml vody a potom približne 300 ml ľadovej kyseliny octovej, po kým hodnota pH nedosiahla 5 až 6. Počas pridávania sa teplota zvýšila na -10 °C a vytvorila sa žltá suspenzia. Reakčná zmes sa potom vliala na 6 kg zmesi ľad-voda a zvyšok, ktorý sa vytvoril, sa odfiltroval odsatím, pre20 myl sa s 5 1 vody a vysušil sa v skriňovej sušičke pri teplote 30 °C cez noc.
SK 288033 Β6
Takto sa získalo 339 g svetlobéžového surového produktu, ktorý sa zbavil nečistôt suspendovaním v približne 3 1 toluénu pri teplote 80 až 90 °C počas 2 hodín. Po ochladení sa produkt odfiltroval odsatím a vysušil sa. Takto sa získalo 276 g 2-nitro-6-metylbenzaldoxímu.
Výťažok: 77 %, teplota topenia.: 190 až 192 °C, čistota (podľa HPLC): 98 %.
Príklad 2:
Príprava 2-metyl-6-nitrobenzaldoxímu (spôsobový krok a) - variant B)
1200 ml bezvodého DMF sa najskôr predložilo do 4 1 reakčnej banky a ochladilo sa na teplotu -40 °C. Pri tejto teplote sa pridalo 336,5 g (4,56 mol) metoxidu draselného (95 %) zmes sa za miešania suspendovala. Potom sa po kvapkách pri teplote -40 °C v priebehu 7 hodín pridala zmes 300 g (1,92 mol) 3-nitro-o-xylénu (97 %) a 274 g (2,52 mol) n-butylnitritu (95 %) (ak zmes primerane ochladí, doba trvania tohto pridávania sa môže podľa potreby znížiť; dlhšia doba pridávania sa ešte netestovala; toleruje sa varírovanie teploty medzi -35 °C a -45 °C). Úplná konverzia východiskového materiálu sa monitorovala s použitím HPLC. Reakčný výstup sa potom za miešania pri teplote -5 °C až 0 °C pridal k zmesi 300 ml vody a 300 ml ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa potom vliala na 6 kg zmesi ľad-voda a pevná látka sa oddelila filtráciou (bez akýchkoľvek problémov, rezistencia filtra ešte nebola stanovená) a dvakrát sa premyla, vždy s 500 ml vody (opatrne: surový produkt má silný zápach). Surový produkt (HPLC: 96 % plochy) sa prečistil suspendovaním vlhkej pevnej látky v 800 ml toluénu počas 1,5 hodiny. Pevná látka sa odfiltrovala (bez akýchkoľvek problémov, rezistencia filtra ešte nebola stanovená) a vysušila sa pri teplote 50 °C vo vákuovej skriňovej sušičke.
Výťažok: 306 g (HPLC: 99,4 % plochy produktu; E/Z zmes), zodpovedá 85 % teórie.
Príklad 3
Príprava 3-(2-metyl-6-nitrofenyl)-4,5-dihydroizoxazolu (spôsobový krok b))
a) Pri teplote 60 °C sa malé množstvo roztoku 3,71 g (28 mmol) N-chlórsukcínimidu v 30 ml acetonitrilu pridalo k roztoku 5 g (28 mmol) 2-metyl-6-nitrobenzaldoxímu v 50 ml acetonitrilu. Po naštartovaní reakcie sa zvyšok roztoku pomaly po kvapkách pridal k pri teplote 40 až 50 °C. Zmes sa miešala počas ďalších 20 minút, pokým konverzia nebola úplná, ako sa stanovilo pomocou HPLC. Takto sa získal oranžový roztok, ktorý sa opatrne zahustil. Zvyšok sa suspendoval v 50 ml toluénu počas približne 1,5 hodín a roztok sa oddelil od sukcínimidu. Filtrát bol ešte stále oranžovo-červený. Roztok sa predložil do miniautoklávu a aplikoval sa tlak etylénu 30 bar. Počas 5 hodín sa potom nadávkoval roztok 4,7 g hydrogénuhličitanu sodného v 50 ml vody a zmes sa miešala pri tlaku etylénu 30 bar počas ďalších 5 hodín. Na spracovanie sa fázy oddelili a toluénová fáza sa premyla 2x s roztokom NaHCO3 a lx s vodou, vysušila sa a zahustila. Výťažok: 4,9 g (86 %), hnedastých kryštálov, teplota topenia.: 100 až -105 °C.
‘H-NMR (CDC13): δ = 8,00 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,49 (t, 1H); 4,60 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 2,41 (s, 3H).
b) 100 g 2-metyl-6-nitrobenzaldoxímu sa rozpustilo v 750 ml ľadovej kyseliny octovej a potom sa zavádzal chlór počas 2 hodín. Nadbytok chlóru sa odohnal s dusíkom. Ľadová kyselina octová sa potom oddestilovala a zvyšok sa suspendoval v 1000 ml toluénu. Reakčná zmes sa predložila do autoklávu a aplikoval sa tlak etylénu 6 bar. Počas jednej hodiny sa nadávkovalo 55,6 g trietylamínu (1 ekvivalent) v 300 ml toluénu a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote a pri tlaku 6 bar etylénu počas 10 hodín. Zmes sa jedenkrát premyla s nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a jedenkrát s vodou. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala sa zahustila s použitím rotačnej odparky. Výťažok: 96,3 g (87 % teórie).
Príklad 4
Príprava 2-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)-3-metylanilínu (spôsobový krok c))
a) Roztok 117 g (0,57 mol) 3-(2-metyl-6-nitrofenyl)-4,5-dihydroizoxazolu v 1,2 1 etylacetátu a 11,7 g katalyzátora obsahujúceho 5 % hmotnostných platiny na uhlíku sa pridalo do hydrogenačného autoklávu. Autokláv sa potom prepláchol dvakrát s dusíkom. Pri tlaku vodíka 20 bar sa zmes potom hydrogenovala pri teplote 25 až -30 °C počas 48 hodín za intenzívneho miešania. Reakčný výstup sa odfiltroval odsatím cez silikagél a rozpúšťadlo sa odstripovalo pri zníženom tlaku. Takto sa získalo 94 g hnedej pevnej látky, ktorá sa vytrepala v metyl-íerc-butylétere a vode a extrahovala sa s 1 M kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáza sa adjustovala na hodnotu pH 10 až 11 a extrahoval sa s metylénchloridom. Metylénchloridová fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstripovalo.
Výťažok: 87 g (87 %) oranžovej pevnej látky, teplota topenia: 86 až 88 °C, čistota podľa HPLC 97 %. Produkt sa môže ďalej prečistiť miešaním s metyl-ŕerc-butyléterom pri teplote refluxu: teplota topenia: 90 až 91 °C, čistota podľa HPLC 100 %.
b) Roztok 1000 g (4,85 mol) 3-(2-metyl-6-nitrofenyl)-4,5-dihydroizoxazolu v 5.5 1 metanolu a 4,6 g katalyzátora obsahujúceho 10 % hmotnostných paládia na uhlíku sa pridalo do hydrogenačného autoklávu. Au19 tokláv sa potom prepláchol dvakrát s dusíkom. Pri tlaku vodíka 2,5 bar sa zmes potom hydrogenovala pri teplote 25 až 30 °C počas 17 hodín, za intenzívneho miešania. Reakčný výstup sa odfiltroval odsatím cez silikagél a rozpúšťadlo sa odstripovalo pri zníženom tlaku. Takto sa získalo 781,7 g svetlohnedej pevnej látky.
Výťažok: 781,7 g (85 %) (obsah podľa HPLC 93 %).
Príklad 5
Príprava 3-(2-metyl-6-metyltiofenyl)-4,5-dihydroizoxazolu (spôsobový kroku d))
19,5 g (170 mmol) Zerc-butylnitritu a 20 g medeného prášku sa najskôr predložilo v 30 ml dimetyldisulfidu a po kvapkách sa pri teplote od 50 do 55 °C pridal roztok 20 g (114 mmol) 2-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)3-metylanilínu v 100 ml dimetyl-disulfidu. Zmes sa potom miešala pri teplote 60 °C počas 1,5 hodín. Pri spracovaní sa pevná látka odfiltrovala odsatím a roztok sa zriedil s metylénchloridom a extrahoval sa so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa premyla s nasýteným vodným roztokom NaHCO3, vysušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala a zahustila. Nadbytok dimetyldisulfidu sa odstránil s použitím olejovej vákuovej vývevy.
Takto sa získalo 23,4 g (99 %) tmavého oleja, ktorý po chvíli stuhol. (Obsah podľa HPLC 100 %). Produkt sa ďalej môže prečistiť miešaním v metyl-íerc-butylétere. Teplota topenia: 66 až 67 °C.
Príklad 6
Príprava 3-(3-bróm-2-metyl-6-metyltiofenyl)-4,5-dihydroizoxazolu (spôsobový krok e))
Pri teplote 0 °C sa v priebehu krátkeho času pridalo 10 g (48 mmol) 3-(2-metyl-6-metyltiofenyl)-4,5-dihydroizoxazolu ku 120 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a zmes sa miešala počas približne 30 minút. Potom sa po kvapkách pridalo 3,7 g (23 mmol) brómu a zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 2,5 hodín. Zmes sa potom nechala zahriať na laboratórnu teplotu počas približne 45 minút. Vytvoril sa homogénny roztok. Pri spracovaní sa reakčná zmes vyliala na zmes fad-voda a extrahovala sa trikrát s metylénchloridom. Organická fáza sa premyla s roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušila sa so síranom horečnatým a zahustila sa. Takto sa získalo 11,4 g surového produktu, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Príklad 7
Príprava 3-(3-bróm-2-metyl-6-metylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroizoxazolu (spôsobový krok f))
Pri teplote nanajvýš 45 °C sa 11,3 g (100 mmol) 30 %-ného peroxidu vodíka po kvapkách pridalo k roztoku 11,4 g (40 mmol) 3-(3-bróm-2-metyl-6-metyltiofenyl)-4,5-dihydroizoxazolu a 400 mg hydrátu volfŕamanu sodného v 100 ml ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Pri spracovaní sa zmes naliala na ľad-vodu a extrahovala sa s metylénchloridom a organická fáza sa premyla s vodným roztokom siričitanu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a zahustila. Výťažok: 9,6 g. Na prečistenie sa produkt mohol rekryštalizovať zo 65 ml izopropanolu.
Výťažok: 7,7 g (50 % v 2 krokoch), teplota topenia: 137 až 139 °C.
Príklad 8 l-Metyl-4-(3-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)-2-metyl-4-metylsulfonylbenzoyl)-5-hydroxy-pyrazol (spôsobový krok g) - variant A)
2,2 1 1,4-dioxánu, 100 g (0,315 mol) 3-(3-bróm-2-metyl-6-metylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroizoxazolu, 30,82 g (0,315 mol) l-metyl-5-hydroxypyrazolu, 87 g (0,63 mol) uhličitanu draselného, 63,5 g (0,63 mol) trietylamínu a 11,2 g (0,016 mol) bis(trifenyl-fosfin)paládium dichloridu sa pridalo do 3,5 1 autoklávu. Autokláv sa potom prepláchol dvakrát s dusíkom, aplikoval sa tlak oxidu uhoľnatého 10 kg/cm2 a zmes sa za miešania zahriala na teplotu 130 °C. Tlak oxidu uhoľnatého sa zvýšil na 20 kg/cm2 a zmes sa miešala pri teplote 130 °C počas 24 hodín. Zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa vytrepal do vody. Vodná fáza sa s hodnotou pH 11 sa extrahovala s dichlórmetánom. Organická fáza sa vyradila. Vodná fáza sa adjustovala na hodnotu pH 4 s použitím 18 %-nej kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla sa trikrát s vodou a vysušila sa pri teplote 40 °C pri zníženom tlaku. Takto sa získalo 85 g produktu. Filtrát sa extrahoval s dichlórmetánom. Organická fáza sa vysušila so síranom sodným a rozpúšťalo sa potom odstránilo pri zníženom tlaku, pričom sa získalo ďalších 12,7 g produktu.
Výťažok: 97,7 g (85,6%), teplota topenia: 215 až 219 °C, ‘H-NMR (CDC13): δ = 2,38 (s); 3,23 (s); 3,41 (bs); 3,74 (s); 4,61 (t); 7,37 (s); 7,64 (d); 8,16 (d).
Príklad 9 l-Metyl-4-(3-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)-2-metyl-4-metylsulfonylbenzoyl)-5-hydroxy-pyrazol (spôsobový krok g) - variant B)
1 1,4-dioxánu, 250 g (0,77 mol) 3-(3-bróm-2-metyl-6-metylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroizoxazolu, 77 g (0,77 mol) 1-mety 1-5-hydroxypyrazolu, 269 g (1,93 mol) uhličitanu draselného, 197 g (1,93 mol) trietylamí20
SK 288033 Β6 nu, 1,39 g (0,0077 mol) chloridu paladnatého a 4,12 g (0,0154 mol) trifenylfosfmu sa pridalo do 3,5 1 autoklávu. Autokláv sa premyl dvakrát s dusíkom, zmes sa za miešania zahriala na teplotu 130 °C a aplikoval sa tlak oxidu uhoľnatého 6 kg/cm2. Pri kontinuálnom pridávaní oxidu uhoľnatého sa tlak oxidu uhoľnatého udržiaval na konštantnej hodnote 6 kg/cm2 a zmes sa miešala pri teplote 130 °C počas 36 hodín. Reakčná zmes sa potom primiešala ku 1 1 demineralizovanej vody a vyzrážané paládium sa odfiltrovalo cez filter s modrým pásikom (veľkosť pórov 2 až 3 μ) a premylo sa vodou. Dioxán, trietylamín a časť vody sa potom oddestilovali v jednom kroku (150 mbar alebo atmosférický tlak). Vodná fáza sa adjustovala na pH 2,5 s použitím 20 %-nej kyseliny sírovej a miešala sa pri teplote 5 °C počas 12 hodín, pričom sa hodnota pH opätovne adjustovala. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla sa trikrát vodou a vysušila sa pri teplote 70 °C pri zníženom tlaku. Takto sa získalo 227 g produktu (vypočítané 100 %).
Výťažok: 227 g (81 %), teplota topenia: 215 až 219 °C, 'H-NMR (CDC13): δ = 2,38 (s); 3,23 (s); 3,41 (bs); 3,74 (s); 4,61 (t); 7,37 (s); 7,64 (d); 8,16 (d).
Miera regenerácie paládia na filtri: 85 až 98 %
Elementárna analýza paládie, ktoré sa odfiltrovalo (vysušené): Pd 48 %, O 22 %, C 11 %, H 1,3 %, P 0,2 %, S 0,2 %, Br < 0,5 %, Cl < 0,5 %, N < 0,5 %.
Príklad 10 (nie je predmetom vynálezu)
Príprava 4-bróm-2-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)-3-metylanilínu g (170 mmol) 2-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)-3-metylanilínu sa rozpustilo v 400 ml acetonitrilu a pridalo sa 94 g (0,68 mol) uhličitanu draselného. Pri teplote < 30 °C sa potom v krátkom čase za intenzívneho miešania pridalo 84 g (174 mmol) tetrabutylamóniumbromidu. Pri spracovaní sa pevná látka odfiltrovala odsatím a roztok sa zriedil s metylénchloridom a extrahoval sa s vodou. Rozpúšťadlo sa odstripovalo a zvyšok sa potom znova vytrepal v metyl-/erc-butylétere a dvakrát sa premyl vodou. Organická fáza sa vysušila a zahustila.
Výťažok: 20,4 g (47 %) hnedej pevnej látky, teplota topenia: 126 až 130 °C, čistota podľa HPLC 97 % Príklad 11 (nie je predmetom vynálezu)
Príprava 4-bróm-2-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)-3-metylbenzénsulfonylchloridu
Pri teplote 15 °C sa roztok 9 g (35 mmol) 4-bróm-2-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)-3-metylanilínu v 50 ml ľadovej kyseliny octovej pridal ku 15 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Pri teplote 5 až 10 °C sa potom po kvapkách pridal roztok 2,44 g (35 mmol) nitritu sodného v 10 ml vody a zmes sa miešala pri teplote 5 °C počas jednej hodiny. Tento roztok sa potom po kvapkách pri laboratórnej teplote pridal k zmesi roztoku 47 g (0,74 mol) oxidu siričitého v 100 ml ľadovej kyseliny octovej a roztoku 2,23 g (13 mmol) chloridu meďnatého v 5 ml vody. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny a potom sa vyliala do 300 ml zmesi ľad-voda a extrahovala sa s metylénchloridom. Organická fáza sa premyla s vodou, vysušila sa so síranom horečnatým a zahustila.
Výťažok: 11,8 g (99 %), čistota podľa HPLC 96 %
V príkladoch uskutočnenia uvedených neskôr je podrobnejšie opísaná príprava benzaldoxímov vzorca (XV) (spôsobový krok a).
Príklad 12
Príprava 2-metyl-6-nitrobenzaldoxímu (variant A)
Roztok 274 g (2.6 mol) n-butylnitritu (97 %) a 300 g (2,0 mol) 3-nitro-o-xylénu (97 %) v 750 ml dimetylformamidu sa ochladil na teplotu od -55 do -60 °C a po kvapkách sa v priebehu 2,5 hodín pri tejto teplote pridal roztok 522 g (4,56 mol) Zerc-butoxidu draselného v 750 ml dimetylformamidu. Počas pridávania sa farba roztoku menila zo žltej na tmavočervenú a roztok sa stal viskóznym. Reakcia sa monitorovala pomocou HPLC. Pri spracovaní sa najskôr pridalo 300 ml vody a potom približne 300 ml ľadovej kyseliny octovej, až pokým hodnota pH nedosiahla 5 až 6. V priebehu pridávania sa teplota zvýšila na -10 °C a vytvorila sa žltá suspenzia. Reakčná zmes sa potom vliala na 6 kg zmesi ľad-voda a vytvorený zvyšok sa odfiltroval odsatím, premyl sa s 5 1 vody a vysušil sa v skriňovej sušičke pri teplote 30 °C cez noc. Takto sa získalo 339 g bledobéžového surového produktu, ktorý sa zbavil nečistôt suspendovaním v približne 3 1 toluénu pri teplote 80 až 90 °C počas 2 hodín. Po ochladení sa produkt odfiltroval odsatím a vysušil sa. Získalo sa 276 g 2-nitro-6metyl-benzaldoxímu.
Výťažok: 77 %, teplota topenia: 190 až 192 °C, čistota (podľa HPLC): 98 %.
Príklad 13
Príprava 2-metyl-6-nitrobenzaldoxímu (variant B)
1200 ml bezvodého DMF sa najskôr predložilo do 4 1 reakčnej banky a ochladilo sa na teplotu -40 °C. Pri tejto teplote sa pridalo 336,5 g (4,56 mol) metoxidu draselného (95 %) a zmes sa za miešania suspendovala. Potom sa po kvapkách pri teplote -40 °C v priebehu 7 hodín pridala zmes 300 g (1,92 mol) 3-nitro-o-xylénu
SK 288033 Β6 (97 %) a 274 g (2,52 mol) n-butylnitritu (95 %) (ak sa zmes primerane ochladí, doba tohto pridávania sa môže podľa potreby znížiť). Úplná konverzia východiskového materiálu sa stanovila pomocou HPLC. Reakčný výstup sa potom za miešania pridal pri teplote od -5 do 0 °C ku zmesi 300 ml vody a 300 ml ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa potom vyliala na 6 kg zmesi ľad-voda a pevná látka sa oddelila filtráciou a dvakrát sa premyla, vždy s 500 ml vody.
Surový produkt (HPLC: 96 % plochy) sa prečistil suspendovaním vlhkej pevnej látky v 800 ml toluénu počas 1,5 hodín. Pevná látka sa odfiltrovala a vysušila pri teplote 50 °C vo vákuovej skriňovej sušičke.
Výťažok: 306 g (HPLC: 99,4 % plochy produktu; E/Z zmes), zodpovedá 85 % teórie.
Príklad 14 (nie je predmetom vynálezu)
Príprava 2-chlór-6-nitrobenzaldoxím
Roztok 4,1 g (40 mmol) n-butylnitritu (97 %) a 5 g (29 mmol) 2-chlór-6-nitrotoluénu v 50 ml dimetylformamidu sa ochladil na teplotu od -55 do -60 °C a pri tejto teplote sa po kvapkách v priebehu 20 minút pridal roztok 3,3 g (29,5 mmol) ŕerc-butoxidu draselného v 30 ml dimetylformamidu. Reakcia sa monitorovala pomocou HPLC. Pri spracovaní sa najskôr pridala voda a roztok sa potom adjustoval na hodnotu pH 5 až 6 s použitím ľadovej kyseliny octovej. Produkt sa izoloval extrakciou s etylacetátom. Takto sa získalo 5,7 g 2-chlór-6-nitrobenzaldoxímu. *H-NMR (CDC13): δ = 8,00 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,52 (t, 1H).
Príklad 15 (nie je predmetom vynálezu)
Príprava 3-chlór-2-metyl-6-metylsulfonylbenzaldoxímu
Roztok 12,7 g (119 mmol) n-butylnitritu (97 %) a 20 g (92 mmol) 2,3-dimetyl-4-metylsulfonylchlórbenzénu v 100 ml dimetylformamidu sa ochladil na teplotu od -55 do -60 °C a po kvapkách sa pri tejto teplote v priebehu 30 minút pridal roztok 16,8 g (147 mmol) íerc-butoxidu draselného v 70 ml dimetylformamidu. Reakcia sa monitorovala pomocou HPLC. Pri spracovaní sa najskôr pridalo 50 ml vody a zmes sa potom adjustovala na hodnotu pH 5 až 6 s použitím približne 30 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa potom vyliala na 0,7 kg zmesi ľad-voda a vodná fáza sa extrahovala s metylénchloridom. Organická fáza sa premyla s hydrogenuhličitanom sodným, vysušila sa nad síranom horečnatým a zahustila. Takto sa získalo 18,4 g svetlobéžového surového produktu, ktorý sa prečistil rekryštalizáciou z približne 30 ml toluénu.
Výťažok: 6,15 g (27 %) bielych kryštálov, teplota topenia: 164 až 168 °C, čistota (podľa HPLC): 100 %
Príklad 16 (nie je predmetom vynálezu)
Príprava 3-bróm-2-metyl-6-metylsulfonylbenzaldoxímu
Roztok 2,1 g (20 mmol) n-butylnitritu (97 %) a 4 g (15 mmol) 2,3-dimetyl-4-metylsulfonylbrómbenzénu v 50 ml dimetylformamidu sa ochladil na teplotu od -55 °C do -60 °C a pri tejto teplote sa po kvapkách v priebehu 20 minút pridal roztok 2,8 g (25 mmol) /erc-butoxidu draselného v 35 ml dimetylformamidu. Táto reakcia sa monitorovala s použitím HPLC. Pri spracovaní sa najskôr pridalo 10 ml vody a zmes sa potom adjustovala na hodnotu pH 5 až 6 s použitím približne 9 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa potom vyliala na 100 ml zmesi ľad-voda a vodná fáza sa extrahovala s metylénchloridom. Organická fáza sa premyla s roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a zahustila sa. Takto sa získalo 3,6 g olejového surového produktu (90 % s použitím HPLC), ktorý bolo možné prečistiť rekryštalizáciou z toluénu.
Výťažok: 1,22 g (27 %), teplota topenia: 192 až 194 °C, čistota (podľa HPLC): 99 %
Príklad 17 (nie je predmetom vynálezu)
Príprava N,N-difenyl-3-hydroxyamino-2-metyl-4-metylsulfonylbenzamidu
a) Príprava prekurzora
O g (3 mmol) 2,3-dimetyltioanizolu a 7,6 g (33 mmol) difenylkarbamoyl-chloridu sa rozpustilo v 50 rtil 1,2-dichlóretánu a pri laboratórnej teplote sa zmiešalo so 4,8 g (36 mmol) bezvodého chloridu hlinitého. Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 3 hodín a potom sa vliala do zmesi ľadu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vodná fáza sa extrahovala dvakrát s metylénchloridom. Organická fáza sa premyla s hydrogenuhličitanom sodným, vysušila sa nad síranom horečnatým a zahustila. Takto sa získalo 10,8 g surového produktu, ktorý sa prečistil pomocou silikagélovej chromatografíe s použitím mobilnej fázy toluén/etylacetát. Výťažok: 7,8 g N,N-difenyl-2,3-dimetyl-4-metyltiobenzamidu.
Pri teplote nanajvýš 45 °C sa 5,7 g (50 mmol) 30 %-ného peroxidu vodíka po kvapkách pridalo k roztoku 7 g (20 mmol) N,N-difenyl-2,3-dimetyl-4-metyltiobenzamidu a 200 mg hydrátu volframanu sodného v 50 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Pri spracovaní sa zmes vyliala na ľad-vodu a extrahovala sa s metylénchloridom a organická fáza sa premyla s vodným roztokom siričitanu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a zahustila.
Výťažok: 7,4 gN,N-difenyl-2,3-dimetyl-4-metylsulfonylbenzamidu, teplota topenia: 155 až 165 °C
b) Príprava N,N-difenyl-3-hydroxyimino-2-metyl-4-metylsulfonylbenzamidu
Roztok 0,7 g (6,9 mmol) n-butylnitritu (97 %) a 2 g (5,3 mmol) N,N-difenyl-2,3-dimetyl-4-metylsulfonylbenzamidu v 30 ml dimetylformamidu sa ochladil na teplotu od -55 do -60 °C a po kvapkách sa pri tejto teplote v priebehu 20 minút pridal roztok 1,4 g (12 mmol) terc-butoxidu draselného v 10 ml dimetylformamidu. Reakcia sa monitorovala pomocou HPLC. Pri spracovaní sa najskôr pridalo 10 ml vody a zmes sa potom adjustovala na hodnotu pH 5 až 6 s použitím ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa následne vyliala na 100 ml zmesi ľad-voda a vodná fáza sa extrahovala s etyiacetátom. Organická fáza sa premyla s roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a zahustila sa. Takto sa získalo 3,0 g čiastočne kryštalického surového produktu, ktorý sa prečistil pomocou silikagélovej chromatografíe s použitím mobilnej fázy toluén/acetón.
Výťažok: 1,0 g (46 %), teplota topenia: 208 až 211 °C.
Príklad 18 (nie je predmetom vynálezu)
Príprava 3-bróm-2-metyl-6-metylsulfonylbenzaldehydu
7,1 g 3-bróm-2-metyl-6-metylsulfonylbenzaldoxímu (23 mmol) sa miešalo pri teplote 65 °C v zmesi 17 g 5 %-nej kyseliny chlorovodíkovej, 2 g 37 %-ného roztoku formaldehydu, 15 ml vody a 30 ml tetrahydrofuránu počas 32 hodín. V priebehu tohto času sa po častiach 0,5 g pridalo ďalších 3,5 g 37 %-ného roztoku formaldehydu. Zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a produkt sa odfiltroval odsatím.
Takto sa získalo 5,1 g (79 %) produktu, čistota 94 % (podľa plynovej chromatografíe).
Príklad 19 (nie je predmetom vynálezu)
Príprava 2-metyl-6-nitrobenzaldehydu
Pri teplote 65 °C sa 14 g 2-metyl-6-nitrobenzaldoxímu (80 mmol) miešalo v zmesi 55 ml 5 %-nej kyseliny chlorovodíkovej, 37 g 37 %-ného roztoku formaldehydu, 50 ml vody a 100 ml tetrahydrofuránu počas 24 hodín. Fázy sa potom oddelili a tmavá fáza sa extrahovala so zmesou metylénchlorid/voda. Organická fáza sa vysušila so síranom sodným a zahustila. Takto sa získalo 10,1 g surového produktu, ktorý sa prečistil filtráciou cez silikagél s použitím toluénu ako mobilnej fázy.
Výťažok: 7,2 g (54 %)
Príklad 20 (nie je predmetom vynálezu)
Príprava 2-metyl-6-nitrobenzonitrilu
Roztok 16 g (150 mmol) n-butylnitritu (97 %) a 7,7 g (50 mmol) 3-nitro-o-xylénu (97 %) v 50 ml dimetylformamidu sa ochladil na teplotu od -5 do -10 °C a pri tejto teplote sa v priebehu 1,5 hodín pridal roztok 11 g (100 mmol) fórc-butoxidu draselného v 50 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas ďalších 6 dní. Pri spracovaní sa zmes vyliala na ľad-vodu a adjustovala sa na hodnotu pH 1 s použitím kyseliny chlorovodíkovej a vodná fáza sa extrahovala s etyiacetátom. Organická fáza sa premyla s vodou, vysušila sa nad síranom horečnatým a zahustila. Takto sa získalo 8,2 g produktu. Produkt 2-metyl6-nitrobenzonitril sa prečistil pomocou silikagélovej chromatografíe s použitím toluénu ako mobilnej fázy. Teplota topenia: 101 až 103 °C.
V uvedených príkladoch uskutočnenia je podrobnejšie opísaná príprava tioéterov vzorca (VlIIa) (spôsobový krok d):
Príklad 21 (nie je predmetom vynálezu) a) Porovnávací príklad
Reakcia 2,3-dimetylanilínu s dimetyldisulfidom a íerc-butylnitritom v metylénchloride ako rozpúšťadle poskytla len malé množstvo požadovaného produktu C. Podľa plynovochromatografickej analýzy, hlavnými produktmi boli diméme produkty A a B. Dimér A sa taktiež tvorí, ak sa reakcia uskutočňuje v nadbytku dimetyldisulfidu.
b) Spôsob podľa vynálezu
Reakcia 2,3-dimetylanilínu s dimetyldisulfidom a Zerc-butylnitritom sa uskutočnila podobne ako spôsob opísaný pod a) s použitím metylénchloridu ako rozpúšťadla, ale Cu-prášok sa dodatočne pridal ako katalyzátor. Reakcia sa uskutočňovala rovnomerne, pričom sa získal požadovaný dimetyltioanizol C. Pomocou plynovej chromatografie nebolo možné identifikovať dimerizačný produkt A a B.
Príklad 22 (nie je predmetom vynálezu) a) Porovnávací príklad
Pri reakcii 2-(4,5-dihydroizoxazol-3-yl)-3-metylanilínu s dimetyldisulfidom a íerc-butylnitritom bez katalyzátora sa vytvorili vedľajšie produkty. Získala sa zmes A a B v pomere 2:1, podľa stanovenia percentuálnej plochy pomocou HPLC.
b) Spôsob podľa vynálezu
Reakcia sa uskutočňovala podobne ako pri spôsobe opísanom, pod a), ale v prítomnosti Cu-prášku. V tomto prípade sa vedľajší produkt A nedal detegovať.
Príklad 23 (nie je predmetom vynálezu)
Príprava 2,3-dimetyltioanizolu
a) 355 g (3,44 mol) /erc-butylnitritu a 250 g medeného prášku (3,9 mol) sa najskôr predložilo do 1250 ml dimetyldisulfidu a po kvapkách sa pri teplote 50 až 52 °C pridával roztok 250 g (2,07 mol) 2,3-dimetylanilínu v 1000 ml dimetyldisulfidu. Zmes sa následne miešala pri teplote 75 až 80 °C počas 1,5 hodín. Pri spracovaní sa zmes ochladila, prefiltrovala sa odsatím cez kremelinu a filtrát sa premyl s nasýteným vodným roztokom NaHCO3. Pri prečistení produktu sa organická fáza oddelila destiláciou. Najskôr sa pri atmosférickom tlaku odstránil nadbytok dimetyldisulfidu. Regenerovalo sa 1446 g dimetyldisulfidu (čistota > > 97 % podľa plynovej chromatografie). Zvyšok sa potom podrobil trakčnej destilácii pri zníženom tlaku (0.1 mbar).
Výťažok: 261,3 g (83 %), čistota podľa plynovej chromatografie 97,5 %
b) 14,2 g (124 mmol) íerc-butylnitrite a 2,5 g (40 mmol) medeného prášku sa najskôr predložilo v 50 ml dimetyldisulfidu a po kvapkách sa pri teplote 50 až 52 °C pridal roztok 10 g (81 mmol) 2,3-dimetylanilínu v 50 ml dimetyldisulfidu.
Zmes sa následne miešala pri teplote 75 až 80 °C počas 1,5 hodín. Podľa analýzy plynovou chromatografiou sa konvertovalo 100 % anilínu na požadovaný 2,3-dimetyltioanizol.
Príklad 24 (nie je predmetom vynálezu)
Príprava 2-metyl-6-nitrotioanizolu
226 g (1,97 mmol) Zerc-butylnitritu a 100 g medeného prášku sa najskôr predložilo v 300 ml dimetyldisulfidu a po kvapkách sa pri teplote 50 až 55 °C pridal roztok 200 g (1,32 mol) 2-metyl-6-nitroanilínu v 700 ml dimetyldisulfidu. Zmes sa potom miešala pri teplote 75 °C počas 8 hodín. Pri spracovaní sa pevná látka prefiltrovala odsatím a roztok sa zriedil s metylénchloridom a extrahoval sa so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa premyla s nasýteným vodným roztokom NaHCO3, vysušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala sa zahustila s použitím rotačnej odparky. Nadbytok dimetyldisulfidu sa odstránil s použitím olejovej vákuovej vývevy. Takto sa získalo 271 g (99 %) tmavočerveného oleja, ktorý podľa HPLC vykazoval čistotu 87 %.
Príklad 25 (nie je predmetom vynálezu)
Príprava 2-metyl-3,4-dimety ltiobrómbenzénu
14,8 g (129 mmol) íerc-butylnitritu a 20 g medeného prášku sa najskôr predložilo v 50 ml dimetyldisulfidu a po kvapkách sa pri teplote 50 až 55 °C pridal roztok 20 g (86 mol) 4-bróm-3-metyl-2-metyltioanilínu v 100 ml dimetyldisulfidu. Zmes sa potom miešala pri teplote 50 °C počas 4 hodín. Pri spracovaní sa pevná látka odfiltrovala odsatím a roztok sa zriedil s metylénchloridom a extrahoval sa so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa premyla s nasýteným vodným roztokom NaHCO3, vysušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala a zahustila s použitím rotačnej odparky. Nadbytok dimetyldisulfidu sa odstránil s použitím olejovej vákuovej vývevy.
Takto sa získalo 19,7 g tmavého oleja. Produkt sa ďalej môže prečistiť triturovaním v metyl-Zercbutylétere.
Výťažok: 9,32 g (41 %), teplota topenia: 70 až 73 °C.
Príklad 26 (nie je predmetom vynálezu)
Príprava 2,3 -dimety 1-4-mety ltiobrómbenzén
603 g (5,85 mol) ŕerc-butylnitritu a 375 g medeného prášku (5,9 mol) sa najskôr predložilo v 3000 ml dimetyldisulfidu a po kvapkách sa pri teplote 50 až 58 °C pridalo 761 g (3,75 mol) 4-bróm-2,3-dimethylanilínu. Zmes sa potom miešala pri teplote 75 až 80 °C počas 9 hodín. Na spracovanie sa zmes ochladila, zvyšok sa odfiltroval a filtrát sa premyl s nasýteným vodným roztokom NaHCO3. Pri prečistení produktu sa organická fáza oddelila destiláciou. Najskôr sa nadbytok dimetyldisulfidu odstránil pri atmosférickom tlaku. Regenerovalo sa 1870 g dimetyldisulfidu (čistota > 97 % podľa plynovej chromatografie). Zvyšok sa potom podrobil fŕakčnej destilácii pri zníženom tlaku (0,1 mbar).
Výťažok: 523 g (60 %), čistota podľa plynovej chromatografie 99 %.
Príklad 27 (nie je predmetom vynálezu) (Reakčný sled podľa schémy 4)
a) Príprava 2,3-dimetyItioanizolu
355 g (3,44 mol) íerc-butylnitritu a 250 g medeného prášku (3,9 mol) sa najskôr nadávkovalo v 1250 ml dimetyldisulfidu a po kvapkách sa pri teplote 50 až 52 °C pridal roztok 250 g (2,07 mol) 2,3-dimetylanilínu v 1000 ml dimetyldisulfidu. Zmes sa následne miešala pri teplote 75 až 80 °C počas 1,5 hodín. Pri spracovaní sa zmes ochladila, prefiltrovala odsatím cez kremelinu a filtrát sa premyl s nasýteným vodným roztokom NaHCO3. Pri prečistení produktu sa organická fáza oddelila destiláciou. Najskôr sa odstránil nadbytok dimetyldisulfidu pri atmosférickom tlaku. Regenerovalo sa 1446 g dimetyldisulfidu (čistota > 97 % podľa plynovej chromatografie). Zvyšok sa potom podrobil fŕakčnej destilácii pri zníženom tlaku (0,1 mbar).
Výťažok: 261,3 g (83 %), čistota (podľa plynovej chromatografie) 97,5 %
b) Príprava 2,3-dimetyl-4-metyltiobrómbenzénu
510 g (3,33 mol) 2,3-dimetyltioanizolu sa najskôr predložilo v 3 1 ľadovej kyseliny octovej a potom sa po kvapkách pri laboratórnej teplote počas troch hodín pridal roztok 592 g (7,4 mol) brómu v 1 1 ľadovej kyseliny octovej. Reakcia je mierne exotermná. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas ďalších 3,5 hodín. Zrazenina sa potom odfiltrovala odsatím a filtrát sa zmiešal s 270 g octanu sodného a zahustil sa. Zvyšok sa vytrepal do 2 1 dichlórmetánu a dvakrát sa premyl s 2 1 roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát s roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a zahustila sa.
Výťažok: 615 g (79 %), čistota (podľa plynovej chromatografie) 99,2 %.
c) Príprava 2,3-dimetyl-4-metylsulfonylbrómbenzénu
Pri teplote nanajvýš 100 °C (mierny reflux) sa 266 g (2,35 mol) 30 %-ného peroxidu vodíka po kvapkách počas 45 minút pridalo k roztoku 182 g (0,78 mol) 2,3-dimetyl-4-metyltiobrómbenzénu a 5,24 g hydrátu volframanu sodného v 1 1 ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas ďalších dvoch hodín. Pri spracovaní sa zmes vyliala na 7,8 1 zmesi ľad-voda a miešala sa počas ďalších 30 minút. Biely zvyšok sa potom odfiltroval odsatím a trikrát sa premyl s vodou. Kryštály sa vysušili pri teplote 70 °C pri zníženom tlaku cez noc.
Výťažok: 195 g (94 %), čistota (podľa plynovej chromatografie) 100 %.
SK 288033 Β6
d) Príprava 3-bróm-2-metyl-6-metylsulfonylbenzaldoxímu
272,6 g etoxidu sodného (3,8 mol) sa rozpustilo v 0,4 1 DMF a potom sa pri teplote od -20 do -15 °C pridal roztok 400 g 2,3-dimetyl-4-metyl-sulfonylbrómbenzénu (1,52 mol) a 214,6 g (1,977 mol) n-butylnitritu v 0,8 1 DMF. Následne sa pridalo ďalších 100 g etoxidu sodného. Reakčná zmes sa miešala pri teplote od -20 °C do -15 °C celkovo počas 5,5 hodín.
Reakčná zmes sa vyliala na 4 1 zmesi ľad-voda a 0,4 1 ľadovej kyseliny octovej a extrahovala sa celkovo so 4 1 MtBE. MtBE fáza sa premyla s 1 1 roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát s vodou. Vodné fázy sa spojili. MtBE fáza sa zahustila s použitím rotačnej odparky a vysušila sa. Roztok sa zahustil a zvyšok sa vysušil pomocou olejovej vývevy.
Výťažok: 331 g (75 %) žlto-hnedých kryštálov, čistota (podľa HPLC) 96,6 %.
e) Príprava 3-(3-bróm-2-metyl-6-metylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroizoxazolu
Pri teplote 60 °C sa malé množstvo N-chlórsukcínimidu pridalo k roztoku 50 g (171 mmol) 3-bróm-2-metyl-6-metylsulfonylbenzaldoxímu v 200 ml dimetyl-formamidu. Po naštartovaní reakcie sa nadávkovalo celkovo 23,3 g (171 mmol) N-chlórsukcínimidu pri teplote 40 až 50 °C. Reakčná zmes sa miešala počas ďalších 30 minút, pokým konverzia nebola úplná, ako sa stanovilo pomocou HPLC. Reakčná zmes sa potom vyliala na zmes ľad-voda a pevná látka sa odfiltrovala odsatím, premyla sa trikrát s vodou a dvakrát s n-pentánom. Chlorid kyseliny hydroxámovej sa použil vlhký a bez ďalšieho čistenia v nasledujúcej reakcii. Pevná látka sa rozpustila v 250 ml dichlórmetánu a do roztoku sa zavádzal etylén. Pri kontinuálnom zavádzaní etylénu sa po kvapkách pridalo 20,3 g (200 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas približne 72 hodín, s opakovaným zavádzaním ešte ďalšieho množstva plynného etylénu.
Pri spracovaní sa reakčná zmes premyla trikrát s vodou a rozpúšťadlo sa odstripovalo. Takto sa získalo 49 g hnedastých kryštálov, ktoré podľa HPLC, obsahovali 90,6 % produktu. Produkt sa ďalej môže rekryštalizovať z 200 ml izopropanolu.
Výťažok: 31 g (57 %) bielych kryštálov, teplota topenia: 133 až 136 °C, čistota (podľa HPLC) 99,5 %.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy tioéterov vzorca (XIX) (Rx)mR‘ v ktorom substituenty majú definovaný významRx znamená inertný zvyšok, m predstavuje číslo od 0 do 5,R2 znamená Ci-C6-alkyl, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje konverziu anilínu vzorca (XX) (Rx)mNH2 s dialkyldisulfidom vzorca (VII)R2—S—S-R2 (VII) v prítomnosti katalyzátora a alkylnitritu.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že použitým katalyzátorom je medený prášok alebo elementárna meď.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19820722A DE19820722C1 (de) | 1998-05-11 | 1998-05-11 | Verfahren zur Herstellung von Benzoylpyrazolen |
| DE19852095A DE19852095A1 (de) | 1998-11-12 | 1998-11-12 | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzolen |
| PCT/EP1999/003006 WO1999058509A1 (de) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Verfahren zur herstellung von isoxazolin-3-yl-acylbenzolen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK288033B6 true SK288033B6 (sk) | 2012-12-03 |
Family
ID=26046070
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK50028-2009A SK287758B6 (sk) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Oxímy a ich použitie na prípravu izoxazolin-3-yl-acylbenzénov |
| SK50007-2010A SK287967B6 (sk) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Process for preparing benzaldoximes |
| SK1687-2000A SK287476B6 (sk) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Spôsob prípravy izoxazolin-3-yl-acylbenzénov a medziprodukty na ich prípravu |
| SK50002-2012A SK288033B6 (sk) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Process for preparation of thioethers |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK50028-2009A SK287758B6 (sk) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Oxímy a ich použitie na prípravu izoxazolin-3-yl-acylbenzénov |
| SK50007-2010A SK287967B6 (sk) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Process for preparing benzaldoximes |
| SK1687-2000A SK287476B6 (sk) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Spôsob prípravy izoxazolin-3-yl-acylbenzénov a medziprodukty na ich prípravu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6525204B1 (sk) |
| EP (4) | EP1852424B1 (sk) |
| JP (2) | JP4786032B2 (sk) |
| KR (1) | KR100604302B1 (sk) |
| CN (3) | CN1255377C (sk) |
| AT (2) | ATE552249T1 (sk) |
| AU (1) | AU772781B2 (sk) |
| BR (1) | BR9910326B1 (sk) |
| CA (3) | CA2652071C (sk) |
| CZ (2) | CZ299064B6 (sk) |
| DE (1) | DE59914392D1 (sk) |
| DK (2) | DK1077955T3 (sk) |
| EA (3) | EA009301B1 (sk) |
| ES (2) | ES2381758T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0102843A3 (sk) |
| IL (1) | IL139277A0 (sk) |
| NO (1) | NO318079B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ508648A (sk) |
| PL (2) | PL219088B1 (sk) |
| PT (2) | PT1077955E (sk) |
| SI (2) | SI1077955T1 (sk) |
| SK (4) | SK287758B6 (sk) |
| TR (1) | TR200003332T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999058509A1 (sk) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050111648A (ko) * | 1997-01-17 | 2005-11-25 | 바스프 악티엔게젤샤프트 | 3-헤테로시클릴로 치환된 벤조일 유도체 |
| ATE552249T1 (de) * | 1998-05-11 | 2012-04-15 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von isoxazolin-3-yl- acylbenzolen |
| DE19852095A1 (de) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzolen |
| AU1776100A (en) | 1998-11-18 | 2000-06-05 | Basf Aktiengesellschaft | Method of producing 2-alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazole-3-yl)-halobenzenes |
| US6388135B1 (en) | 2000-06-30 | 2002-05-14 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of 4-bromoaniline derivatives |
| MXPA02012483A (es) * | 2000-06-30 | 2003-04-25 | Basf Ag | Procedimiento para la obtencion de derivados de 4-bromo-anilina. |
| IL153519A0 (en) | 2000-07-17 | 2003-07-06 | Basf Ag | Preparation of 4-thioalkylbromobenzene derivatives |
| DE10127328A1 (de) | 2001-06-06 | 2002-12-19 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener |
| DE10157545A1 (de) | 2001-11-23 | 2003-06-12 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener |
| TWI272948B (en) * | 2003-05-01 | 2007-02-11 | Ares Trading Sa | HSA-free stabilized interferon liquid formulations |
| CA2691880C (en) | 2007-07-06 | 2015-11-03 | Basf Se | Crystalline form of [3-(4,5-dihydro-3-isoxazolyl)-2-methyl-4-(methylsulfonyl)phenyl]-(5-hydroxy-1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)methanone |
| WO2009089165A2 (en) * | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Auburn University | Combinations of herbicides and safeners |
| KR101069175B1 (ko) | 2009-04-19 | 2011-09-30 | 중앙대학교 산학협력단 | 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물 |
| WO2011067184A1 (de) | 2009-12-01 | 2011-06-09 | Basf Se | 3- (4, 5 -dihydroisoxazol- 5 -yl) benzoylpyrazolverbindungen und ihre mischungen mit safenern |
| AR085365A1 (es) | 2011-02-15 | 2013-09-25 | Bayer Cropscience Ag | Combinaciones de compuestos activos |
| DE102011080020A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Dicarboximid-Fungizide als Safener |
| DE102011080001A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-10-25 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Carbamat-Insektizide als Safener |
| DE102011080010A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-10-25 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus den Gruppen der Anilid- und Thiazol-Fungizide als Safener |
| DE102011080004A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Carbamat-Fungizide als Safener |
| DE102011080007A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus den Gruppen der Conazole- und Triazol-Fungizide als Safener |
| DE102011079997A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Corpscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Pyrazol-Insektizide als Safener |
| DE102011079991A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Crop Science Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Nicotinoid-Insektizide als Safener |
| DE102011080016A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-10-25 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Strobilurin-Fungizide als Safener |
| CN102584735A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-07-18 | 大连理工大学 | 一种异噁唑类化合物的制备方法 |
| CA2888600C (en) | 2012-10-19 | 2021-08-10 | Bayer Cropscience Ag | Active compound combinations comprising carboxamide derivatives |
| CN103467300B (zh) * | 2013-08-19 | 2016-02-24 | 浙江工业大学 | 一种邻硝基苯甲醛类化合物的合成方法 |
| CN105481787B (zh) * | 2015-11-30 | 2018-04-20 | 湖南海利化工股份有限公司 | 3‑(2‑甲基‑6‑硝基苯基)‑4,5‑二氢异噁唑的制备方法 |
| CN106928159A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-07-07 | 安徽丰乐农化有限责任公司 | 3‑(3‑溴‑2‑甲基‑6‑甲基磺酰基苯基)‑4,5‑二氢化异恶唑的提纯方法 |
| CN107011278B (zh) * | 2017-04-06 | 2019-03-22 | 湘潭大学 | 3,4,5-,三取代-4,5-二氢异噁唑、衍生物及其合成方法及用途 |
| CN107162944B (zh) * | 2017-04-27 | 2019-02-26 | 湖南化工研究院有限公司 | 2,3-二甲基苯甲硫醚的制备方法 |
| CN107325091B (zh) * | 2017-07-13 | 2019-09-20 | 湖南海利化工股份有限公司 | 一种苯吡唑草酮的制备方法 |
| CN107652246B (zh) * | 2017-09-25 | 2020-08-25 | 江苏乾元生物科技有限公司 | 一种3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑的制备方法 |
| CN108863969B (zh) * | 2018-06-30 | 2022-05-24 | 华南理工大学 | 一种4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法 |
| CA3109998A1 (en) | 2018-08-27 | 2020-03-05 | Basf Se | Aqueous compositions of topramezone |
| CN108947923A (zh) * | 2018-08-28 | 2018-12-07 | 常州大学 | 一种3-(2-甲基-6-甲硫基)苯基-4,5-二氢异恶唑的制备方法 |
| WO2020069876A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Basf Se | Microemulsion compositions of topramezone |
| CN109438380B (zh) * | 2018-11-19 | 2022-04-22 | 华南理工大学 | 一种合成4-(n,n-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑的方法 |
| WO2020152200A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Basf Se | Process for preparation of heteroarylketones |
| CN110183392B (zh) * | 2019-06-14 | 2023-03-28 | 河北医科大学 | 一种3-取代苯基-4，5-二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用途和中间体 |
| CN112552178B (zh) * | 2019-09-25 | 2023-07-18 | 江西天宇化工有限公司 | 一种苯甲硫醚类化合物合成中的副产物的回收利用方法 |
| CN112694427B (zh) * | 2019-10-23 | 2022-11-18 | 江西天宇化工有限公司 | 一种制备2,3-二甲基苯甲硫醚的方法 |
| CN114644622B (zh) * | 2020-12-17 | 2022-10-18 | 山东省联合农药工业有限公司 | 一种含异噁唑啉的吡啶联苯类化合物及其制备方法与用途 |
| CN114797738B (zh) * | 2022-04-30 | 2024-04-02 | 兰升生物科技集团股份有限公司 | 改进的管式反应器、使用该管式反应器的生产设备及使用它们制备磺酰基化合物的方法 |
| CN115784925A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-03-14 | 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 | 一种2-甲基-6-硝基苯甲醛肟连续化制备方法 |
| CN116178295A (zh) * | 2023-01-28 | 2023-05-30 | 山东亿盛实业股份有限公司 | 一种苯唑草酮代谢物t283的制备方法 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE94177C (sk) * | ||||
| DE104095C (sk) | ||||
| DE107095C (sk) * | 1898-09-02 | 1899-10-31 | ||
| GB777546A (en) | 1954-09-22 | 1957-06-26 | Geigy Ag J R | Improvements relating to substituted iminodibenzyls |
| US4104379A (en) | 1977-01-19 | 1978-08-01 | Smithkline Corporation | Substituted 1-alkylthiophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| DE3222152A1 (de) | 1982-06-12 | 1983-12-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte maleinsaeureimide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
| DE3414830A1 (de) * | 1984-04-19 | 1985-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von (e)- und (z)-4-methoxy-2,2'-bipyridyl-6-aldoximen und ihre verwendung als arzneimittel |
| EP0281697B1 (en) * | 1985-11-08 | 1990-01-24 | Ethyl Corporation | Process for preparing (hydrocarbylthio) amines and the use of such amines |
| JPH0730031B2 (ja) | 1986-04-02 | 1995-04-05 | 日産化学工業株式会社 | ２―ピラゾリン―５―オン類の製造法 |
| ZA872997B (en) | 1986-05-09 | 1988-12-28 | Warner Lambert Co | Novel styryl pyrazoles,isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxygenase inhibitors,pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| JP2699549B2 (ja) | 1988-06-03 | 1998-01-19 | 日産化学工業株式会社 | ４―ベンゾイル―５―ヒドロキシピラゾール類の製法 |
| GB9310203D0 (en) * | 1993-05-18 | 1993-06-30 | Rhone Poulenc Agriculture | Compositions of new matter |
| NO940195L (no) * | 1993-01-25 | 1994-07-26 | Norsk Hydro As | Nye forbindelser |
| GB9302071D0 (en) * | 1993-02-03 | 1993-03-24 | Rhone Poulenc Agriculture | Compositions of matter |
| TW268947B (sk) * | 1993-09-13 | 1996-01-21 | Ciba Geigy | |
| WO1995014680A1 (en) | 1993-11-26 | 1995-06-01 | Pfizer Inc. | 3-aryl-2-isoxazolines as antiinflammatory agents |
| DK0787124T3 (da) | 1994-10-17 | 2000-05-08 | Novartis Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede 3-aminobenzonitriler |
| DE4440595A1 (de) | 1994-11-14 | 1996-05-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-6-nitrophenyl-alkylsulfanen und neue 2-Chlor-6-nitrophenyl-alkylsulfane |
| JPH08157460A (ja) * | 1994-12-08 | 1996-06-18 | Sumitomo Seika Chem Co Ltd | イソチアゾール誘導体の製造方法 |
| ATE185139T1 (de) * | 1995-02-24 | 1999-10-15 | Basf Ag | Herbizide benzoylderivate |
| GEP20002093B (en) * | 1995-02-24 | 2000-05-10 | Basf Ag | Pyrazol-4-yl-Benzoyl Derivatives and Herbicides Containing Them |
| JP4131337B2 (ja) | 1996-03-26 | 2008-08-13 | 日本曹達株式会社 | ３―（イソオキサゾール―５―イル）置換安息香酸誘導体およびその製造法 |
| DE19614858A1 (de) * | 1996-04-16 | 1997-10-23 | Basf Ag | Herbizide heterocyclisch substituierte Benzoylisothiazole |
| WO1997041105A1 (fr) * | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Nippon Soda Co., Ltd. | Nouveaux derives de benzene a substitution heterocycle et herbicides |
| US6165944A (en) * | 1997-01-17 | 2000-12-26 | Basf Aktiengesellschaft | 4-(3-heterocyclyl-1-benzoyl) pyrazoles and their use as herbicides |
| JP2001508075A (ja) * | 1997-01-17 | 2001-06-19 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 硫黄含有２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−イソキサゾリル）−安息香酸の製造法 |
| KR20050111648A (ko) * | 1997-01-17 | 2005-11-25 | 바스프 악티엔게젤샤프트 | 3-헤테로시클릴로 치환된 벤조일 유도체 |
| AU9650598A (en) * | 1997-10-30 | 1999-05-24 | Nippon Soda Co., Ltd. | Novel benzoylpyrazole compounds, intermediates, and herbicides |
| ATE552249T1 (de) * | 1998-05-11 | 2012-04-15 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von isoxazolin-3-yl- acylbenzolen |
| DE19852095A1 (de) * | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzolen |
| JP4600859B2 (ja) | 1998-06-05 | 2010-12-22 | 日本曹達株式会社 | ヘテロ環置換チオフェノール化合物、その製造中間体および製造法 |
| JP2002529540A (ja) * | 1998-11-12 | 2002-09-10 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | イソオキサゾリン−３−イル−アシルベンゼンを製造するための方法および新規中間生成物 |
| IL153519A0 (en) * | 2000-07-17 | 2003-07-06 | Basf Ag | Preparation of 4-thioalkylbromobenzene derivatives |
-
1999
- 1999-05-04 AT AT07104691T patent/ATE552249T1/de active
- 1999-05-04 TR TR2000/03332T patent/TR200003332T2/xx unknown
- 1999-05-04 EA EA200500509A patent/EA009301B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 SK SK50028-2009A patent/SK287758B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 CZ CZ20004167A patent/CZ299064B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 ES ES07104691T patent/ES2381758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 DK DK99922160T patent/DK1077955T3/da active
- 1999-05-04 CA CA2652071A patent/CA2652071C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 DK DK07104691.6T patent/DK1852424T3/da active
- 1999-05-04 IL IL13927799A patent/IL139277A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 EA EA200500510A patent/EA010633B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 EP EP07104691A patent/EP1852424B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 EP EP99922160A patent/EP1077955B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 SK SK50007-2010A patent/SK287967B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 ES ES99922160T patent/ES2288021T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 SI SI9930975T patent/SI1077955T1/sl unknown
- 1999-05-04 NZ NZ508648A patent/NZ508648A/en unknown
- 1999-05-04 CA CA2331816A patent/CA2331816C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 PL PL388075A patent/PL219088B1/pl unknown
- 1999-05-04 PT PT99922160T patent/PT1077955E/pt unknown
- 1999-05-04 EA EA200001135A patent/EA007095B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 SK SK1687-2000A patent/SK287476B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 KR KR1020007012582A patent/KR100604302B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 EP EP10177802.5A patent/EP2325176B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 DE DE59914392T patent/DE59914392D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 AU AU39305/99A patent/AU772781B2/en not_active Expired
- 1999-05-04 CN CNB03154598XA patent/CN1255377C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 CN CN2006101436297A patent/CN101113137B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 PL PL344332A patent/PL209931B1/pl unknown
- 1999-05-04 CN CNB998060372A patent/CN1139578C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 CZ CZ2007-594A patent/CZ304938B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 HU HU0102843A patent/HUP0102843A3/hu unknown
- 1999-05-04 EP EP10177806.6A patent/EP2298749B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 BR BRPI9910326-5A patent/BR9910326B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 AT AT99922160T patent/ATE365724T1/de active
- 1999-05-04 PT PT07104691T patent/PT1852424E/pt unknown
- 1999-05-04 SI SI9931067T patent/SI1852424T1/sl unknown
- 1999-05-04 SK SK50002-2012A patent/SK288033B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 US US09/674,535 patent/US6525204B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 JP JP2000548313A patent/JP4786032B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 WO PCT/EP1999/003006 patent/WO1999058509A1/de active IP Right Grant
- 1999-05-04 CA CA2727762A patent/CA2727762C/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-09 NO NO20005652A patent/NO318079B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-27 US US10/180,608 patent/US6608209B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-17 US US10/417,083 patent/US7309802B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-11 US US11/684,630 patent/US7663001B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-04 US US12/651,946 patent/US8124810B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-17 JP JP2010112839A patent/JP5642422B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-03-02 US US13/039,137 patent/US8049017B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK288033B6 (sk) | Process for preparation of thioethers | |
| US6706886B2 (en) | Process and novel intermediates for preparing isoxazolin-3-ylacyl benzenes | |
| MXPA00011047A (en) | Method for producing isoxazoline-3-yl-acyl benzene | |
| JP2002529540A (ja) | イソオキサゾリン−３−イル−アシルベンゼンを製造するための方法および新規中間生成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20150504 |