JPH08157460A - イソチアゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
イソチアゾール誘導体の製造方法Info
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- JPH08157460A JPH08157460A JP6331731A JP33173194A JPH08157460A JP H08157460 A JPH08157460 A JP H08157460A JP 6331731 A JP6331731 A JP 6331731A JP 33173194 A JP33173194 A JP 33173194A JP H08157460 A JPH08157460 A JP H08157460A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Abstract
(57)【要約】
【構成】２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシ
ム類にハロゲン化合物を作用させることを特徴とする
１，２−ベンズイソチアゾール類の製造方法、及び１，
２−ベンズイソチアゾール類とハロゲン化剤とを反応さ
せることを特徴とする３−ハロ−１，２−ベンズイソチ
アゾール類の製造方法、並びにこうして得られた３−ハ
ロ−１，２−ベンズイソチアゾール類にピペラジン類を
反応させることを特徴とする１−（１，２−ベンズイソ
チアゾール−３−イル）ピペラジン類の製造方法。 【効果】本発明の製造方法により、精神病薬等の医薬中
間体として有用な１，２−ベンズイソチアゾール類およ
び３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類が、さら
にそれらから１−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）ピペラジン類が従来より短い工程で、しかも高
価な原料を使用することなく容易なプロセスにより、高
収率に得ることができる。
ム類にハロゲン化合物を作用させることを特徴とする
１，２−ベンズイソチアゾール類の製造方法、及び１，
２−ベンズイソチアゾール類とハロゲン化剤とを反応さ
せることを特徴とする３−ハロ−１，２−ベンズイソチ
アゾール類の製造方法、並びにこうして得られた３−ハ
ロ−１，２−ベンズイソチアゾール類にピペラジン類を
反応させることを特徴とする１−（１，２−ベンズイソ
チアゾール−３−イル）ピペラジン類の製造方法。 【効果】本発明の製造方法により、精神病薬等の医薬中
間体として有用な１，２−ベンズイソチアゾール類およ
び３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類が、さら
にそれらから１−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）ピペラジン類が従来より短い工程で、しかも高
価な原料を使用することなく容易なプロセスにより、高
収率に得ることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２−（アルキルチオ）
ベンズアルデヒドオキシム類を原料とする１，２−ベン
ズイソチアゾール類および３−ハロ−１，２−ベンズイ
ソチアゾール類の新規な製造方法に関する。さらに、本
発明で得られた３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾー
ル類を原料とする１−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）ピペラジン類の製造方法に関する。１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジ
ン類は、中枢神経疾患治療剤（抗精神病薬）や神経弛緩
剤としてあるいはそれらの製造に必要な中間原料として
有用な化合物である。
ベンズアルデヒドオキシム類を原料とする１，２−ベン
ズイソチアゾール類および３−ハロ−１，２−ベンズイ
ソチアゾール類の新規な製造方法に関する。さらに、本
発明で得られた３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾー
ル類を原料とする１−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）ピペラジン類の製造方法に関する。１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジ
ン類は、中枢神経疾患治療剤（抗精神病薬）や神経弛緩
剤としてあるいはそれらの製造に必要な中間原料として
有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】従来、１，２−ベンズイソチアゾール類
および３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類の製
造方法としては、下記に挙げる方法などが知られてい
る。
および３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類の製
造方法としては、下記に挙げる方法などが知られてい
る。
【０００３】（Ａ）Ann. Chim.(Rome) 53(5), 577-87(1
963)
963)
【０００４】
【化１３】
【０００５】（Ｂ）Synthesis(1), 58-60(1978)
【０００６】
【化１４】
【０００７】（Ｃ）Ger. Offen. 3530089, (1986)
【０００８】
【化１５】
【０００９】（Ｄ）特開昭６３−８３０８５号公報
【００１０】
【化１６】
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの製造
方法には、次のような欠点がある。（Ａ）および（Ｂ）
の方法は、１，２−ベンズイソチアゾールの製造方法の
例であるが、原料として用いる２−置換ベンズアルデヒ
ドオキシムの工業的に有利な製造方法の記載がないた
め、詳細は不明である。また、収率も高くはない。
（Ｃ）および（Ｄ）の方法は、３−クロロ−１，２−ベ
ンズイソチアゾールの製造方法の例である。（Ｃ）の方
法は、原料として用いる１，２−ベンズイソチアゾール
−３−オンが高価である上、収率も高くはない。（Ｄ）
の方法は、高価なチオサリチル酸を出発原料としてお
り、収率も低いため、工業的に有利な方法であるとは言
い難い。このように、公知のいずれの方法によっても、
１，２−ベンズイソチアゾール類および３−ハロ−１，
２−ベンズイソチアゾール類を工業的に有利に製造する
ことは困難であった。
方法には、次のような欠点がある。（Ａ）および（Ｂ）
の方法は、１，２−ベンズイソチアゾールの製造方法の
例であるが、原料として用いる２−置換ベンズアルデヒ
ドオキシムの工業的に有利な製造方法の記載がないた
め、詳細は不明である。また、収率も高くはない。
（Ｃ）および（Ｄ）の方法は、３−クロロ−１，２−ベ
ンズイソチアゾールの製造方法の例である。（Ｃ）の方
法は、原料として用いる１，２−ベンズイソチアゾール
−３−オンが高価である上、収率も高くはない。（Ｄ）
の方法は、高価なチオサリチル酸を出発原料としてお
り、収率も低いため、工業的に有利な方法であるとは言
い難い。このように、公知のいずれの方法によっても、
１，２−ベンズイソチアゾール類および３−ハロ−１，
２−ベンズイソチアゾール類を工業的に有利に製造する
ことは困難であった。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の状
況に鑑み、工業的に有利な、しかも高価な原料を使用す
ることなく、簡易かつ経済的に有利に１，２−ベンズイ
ソチアゾール類および３−ハロ−１，２−ベンズイソチ
アゾール類を製造する方法を提供すべく鋭意検討した。
その結果、一般式（Ｉ）で表される２−（アルキルチ
オ）ベンズアルデヒドオキシム類にハロゲン化合物を作
用させることにより、一般式(II)で表される１，２−ベ
ンズイソチアゾール類が得られることを見出した。
況に鑑み、工業的に有利な、しかも高価な原料を使用す
ることなく、簡易かつ経済的に有利に１，２−ベンズイ
ソチアゾール類および３−ハロ−１，２−ベンズイソチ
アゾール類を製造する方法を提供すべく鋭意検討した。
その結果、一般式（Ｉ）で表される２−（アルキルチ
オ）ベンズアルデヒドオキシム類にハロゲン化合物を作
用させることにより、一般式(II)で表される１，２−ベ
ンズイソチアゾール類が得られることを見出した。
【００１３】
【化１７】
【００１４】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基
を表し、Ｒ2 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル
基もしくはそのエステル、又はハロゲン原子を表す。）
を表し、Ｒ2 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル
基もしくはそのエステル、又はハロゲン原子を表す。）
【００１５】さらに、本発明者らは、一般式(II)で表さ
れる１，２−ベンズイソチアゾール類とハロゲン化剤と
を反応させることにより、一般式(III) で表される３−
ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類が得られること
を見出した。
れる１，２−ベンズイソチアゾール類とハロゲン化剤と
を反応させることにより、一般式(III) で表される３−
ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類が得られること
を見出した。
【００１６】
【化１８】
【００１７】（式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を表
し、Ｒ2 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基も
しくはそのエステル、又はハロゲン原子を表す。）
し、Ｒ2 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基も
しくはそのエステル、又はハロゲン原子を表す。）
【００１８】そして、上記の２反応を連続して行い２−
（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類の環化反
応に用いたハロゲン化合物が系内に残留しても、次のハ
ロゲン化工程には特に影響を与えないため、上記２反応
をワンポットで行うことができること、即ち一般式
（Ｉ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒ
ドオキシム類から一般式(III) で表される３−ハロ−
１，２−ベンズイソチアゾール類をワンポットで得られ
ることを見出した。さらに、本発明の製造方法で得られ
た一般式(III) で表される３−ハロ−１，２−ベンズイ
ソチアゾール類と一般式（IV）で表されるピペラジン類
とを反応させることにより一般式（Ｖ）で表される１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジ
ン類が得られることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類の環化反
応に用いたハロゲン化合物が系内に残留しても、次のハ
ロゲン化工程には特に影響を与えないため、上記２反応
をワンポットで行うことができること、即ち一般式
（Ｉ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒ
ドオキシム類から一般式(III) で表される３−ハロ−
１，２−ベンズイソチアゾール類をワンポットで得られ
ることを見出した。さらに、本発明の製造方法で得られ
た一般式(III) で表される３−ハロ−１，２−ベンズイ
ソチアゾール類と一般式（IV）で表されるピペラジン類
とを反応させることにより一般式（Ｖ）で表される１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジ
ン類が得られることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【００１９】
【化１９】
【００２０】（式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を表
し、Ｒ2 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基も
しくはそのエステル、又はハロゲン原子を表し、Ｒ3 は
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の
置換アルキレン基を表す。）
し、Ｒ2 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基も
しくはそのエステル、又はハロゲン原子を表し、Ｒ3 は
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の
置換アルキレン基を表す。）
【００２１】即ち、本発明の要旨は、（１） 一般式
（Ｉ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒ
ドオキシム類にハロゲン化合物を作用させることを特徴
とする一般式(II)で表される１，２−ベンズイソチアゾ
ール類の製造方法、（２） ハロゲン化合物が塩化チオ
ニルである前記（１）記載の製造方法、（３） ハロゲ
ン化合物がオキシ塩化リンである前記（１）記載の製造
方法、（４） 一般式（Ｉ）で表される化合物が２−
（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムである前記
（１）〜（３）いずれか記載の製造方法、（５） 一般
式(II)で表される１，２−ベンズイソチアゾール類とハ
ロゲン化剤とを反応させることを特徴とする一般式(II
I) で表される３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾー
ル類の製造方法、（６） ハロゲン化剤が塩素または臭
素である前記（５）記載の製造方法、（７） ハロゲン
化剤が塩化スルフリルである前記（５）記載の製造方
法、（８） 一般式(II)で表される化合物が１，２−ベ
ンズイソチアゾールである前記（５）〜（７）いずれか
記載の製造方法、（９） 一般式（Ｉ）で表される２−
（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類にハロゲ
ン化合物を作用させて一般式(II)で表される１，２−ベ
ンズイソチアゾール類を得、得られた該１，２−ベンズ
イソチアゾール類とハロゲン化剤とを反応させることを
特徴とする一般式(III) で表される３−ハロ−１，２−
ベンズイソチアゾール類の製造方法、（１０） ハロゲ
ン化合物が塩化チオニルである前記（９）記載の製造方
法、（１１） ハロゲン化合物がオキシ塩化リンである
前記（９）記載の製造方法、（１２） ハロゲン化剤が
塩素または臭素である前記（９）記載の製造方法、（１
３） ハロゲン化剤が塩化スルフリルである前記（９）
記載の製造方法、（１４） 一般式（Ｉ）で表される化
合物が２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムで
ある前記（９）〜（１３）いずれかに記載の製造方法、
並びに（１５） 一般式（Ｉ）で表される２−（アルキ
ルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類にハロゲン化合物
を作用させて一般式(II)で表される１，２−ベンズイソ
チアゾール類を得、ついで得られた該１，２−ベンズイ
ソチアゾール類にハロゲン化剤を反応させて一般式(II
I) で表される３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾー
ル類を得、さらに該３−ハロ−１，２−ベンズイソチア
ゾール類と一般式（IV）で表されるピペラジン類とを反
応させることを特徴とする一般式（Ｖ）で表される１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジ
ン類の製造方法、に関する。
（Ｉ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒ
ドオキシム類にハロゲン化合物を作用させることを特徴
とする一般式(II)で表される１，２−ベンズイソチアゾ
ール類の製造方法、（２） ハロゲン化合物が塩化チオ
ニルである前記（１）記載の製造方法、（３） ハロゲ
ン化合物がオキシ塩化リンである前記（１）記載の製造
方法、（４） 一般式（Ｉ）で表される化合物が２−
（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムである前記
（１）〜（３）いずれか記載の製造方法、（５） 一般
式(II)で表される１，２−ベンズイソチアゾール類とハ
ロゲン化剤とを反応させることを特徴とする一般式(II
I) で表される３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾー
ル類の製造方法、（６） ハロゲン化剤が塩素または臭
素である前記（５）記載の製造方法、（７） ハロゲン
化剤が塩化スルフリルである前記（５）記載の製造方
法、（８） 一般式(II)で表される化合物が１，２−ベ
ンズイソチアゾールである前記（５）〜（７）いずれか
記載の製造方法、（９） 一般式（Ｉ）で表される２−
（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類にハロゲ
ン化合物を作用させて一般式(II)で表される１，２−ベ
ンズイソチアゾール類を得、得られた該１，２−ベンズ
イソチアゾール類とハロゲン化剤とを反応させることを
特徴とする一般式(III) で表される３−ハロ−１，２−
ベンズイソチアゾール類の製造方法、（１０） ハロゲ
ン化合物が塩化チオニルである前記（９）記載の製造方
法、（１１） ハロゲン化合物がオキシ塩化リンである
前記（９）記載の製造方法、（１２） ハロゲン化剤が
塩素または臭素である前記（９）記載の製造方法、（１
３） ハロゲン化剤が塩化スルフリルである前記（９）
記載の製造方法、（１４） 一般式（Ｉ）で表される化
合物が２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムで
ある前記（９）〜（１３）いずれかに記載の製造方法、
並びに（１５） 一般式（Ｉ）で表される２−（アルキ
ルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類にハロゲン化合物
を作用させて一般式(II)で表される１，２−ベンズイソ
チアゾール類を得、ついで得られた該１，２−ベンズイ
ソチアゾール類にハロゲン化剤を反応させて一般式(II
I) で表される３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾー
ル類を得、さらに該３−ハロ−１，２−ベンズイソチア
ゾール類と一般式（IV）で表されるピペラジン類とを反
応させることを特徴とする一般式（Ｖ）で表される１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジ
ン類の製造方法、に関する。
【００２２】以下に本発明について詳細に説明する。本
発明の３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類の製
造方法において、原料として用いる２−（アルキルチ
オ）ベンズアルデヒドオキシム類は、相当する２−（ア
ルキルチオ）ベンズアルデヒドとヒドロキシルアミンを
反応させることにより容易に得られる。従って、本発明
の特徴は、工業的に容易に入手できる２−（アルキルチ
オ）ベンズアルデヒドオキシム類にハロゲン化合物を環
化剤として作用させることにより、環化反応を選択性良
く進行せしめて、１，２−ベンズイソチアゾール類を製
造できること、また、１，２−ベンズイソチアゾール類
とハロゲン化剤とを反応させることにより、高価な原料
を使用することなく３−ハロ−１，２−ベンズイソチア
ゾール類を収率良く得ることができること、そしてこれ
らの２反応をワンポットで連続的に行うことにより、２
−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類からき
わめて収率良くかつ容易に３−ハロ−１，２−ベンズイ
ソチアゾール類を得ることができることにある。さら
に、本発明により得られた３−ハロ−１，２−ベンズイ
ソチアゾール類とピペラジン類とを反応させることによ
り、１−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）
ピペラジン類が製造できるところにある。
発明の３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類の製
造方法において、原料として用いる２−（アルキルチ
オ）ベンズアルデヒドオキシム類は、相当する２−（ア
ルキルチオ）ベンズアルデヒドとヒドロキシルアミンを
反応させることにより容易に得られる。従って、本発明
の特徴は、工業的に容易に入手できる２−（アルキルチ
オ）ベンズアルデヒドオキシム類にハロゲン化合物を環
化剤として作用させることにより、環化反応を選択性良
く進行せしめて、１，２−ベンズイソチアゾール類を製
造できること、また、１，２−ベンズイソチアゾール類
とハロゲン化剤とを反応させることにより、高価な原料
を使用することなく３−ハロ−１，２−ベンズイソチア
ゾール類を収率良く得ることができること、そしてこれ
らの２反応をワンポットで連続的に行うことにより、２
−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類からき
わめて収率良くかつ容易に３−ハロ−１，２−ベンズイ
ソチアゾール類を得ることができることにある。さら
に、本発明により得られた３−ハロ−１，２−ベンズイ
ソチアゾール類とピペラジン類とを反応させることによ
り、１−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）
ピペラジン類が製造できるところにある。
【００２３】上記一般式（Ｉ）におけるＲ1 は、炭素数
１〜４のアルキル基を表す。Ｒ1 で表されるアルキル基
としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。
これらのうち、Ｒ1 の好ましい例としては、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げ
ることができる。
１〜４のアルキル基を表す。Ｒ1 で表されるアルキル基
としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。
これらのうち、Ｒ1 の好ましい例としては、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げ
ることができる。
【００２４】また、一般式（Ｉ）、(II)、(III) および
（Ｖ) におけるＲ2 は、具体的には、水素原子、炭素数
１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニ
トロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル、又はハ
ロゲン原子を表す。
（Ｖ) におけるＲ2 は、具体的には、水素原子、炭素数
１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニ
トロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル、又はハ
ロゲン原子を表す。
【００２５】Ｒ2 で表されるアルキル基を例示すると、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。Ｒ2 で表
されるアルコキシ基を例示すると、メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基等を挙げることができ
る。Ｒ2 で表されるカルボキシル基のエステルを例示す
ると、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等を挙
げることができる。Ｒ2 で表されるハロゲン原子として
は、塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。これ
らのうち、Ｒ2 の好ましい例としては、水素原子、塩素
原子、ニトロ基を挙げることができる。
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。Ｒ2 で表
されるアルコキシ基を例示すると、メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基等を挙げることができ
る。Ｒ2 で表されるカルボキシル基のエステルを例示す
ると、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等を挙
げることができる。Ｒ2 で表されるハロゲン原子として
は、塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。これ
らのうち、Ｒ2 の好ましい例としては、水素原子、塩素
原子、ニトロ基を挙げることができる。
【００２６】本発明で用いる、一般式（Ｉ）で表される
２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類の具
体例としては、例えば、次のものを例示することができ
る。 ２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、２−
（エチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、２−（ｎ−
プロピルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、５−メ
チル−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、
５−ブチル−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキ
シム、４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンズアルデ
ヒドオキシム、２−メチルチオ−３−ニトロベンズアル
デヒドオキシム、４−クロロ−２−（メチルチオ）ベン
ズアルデヒドオキシム、４−カルボキシ−２−（メチル
チオ）ベンズアルデヒドオキシム、４−メトキシカルボ
ニル−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム。
２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類の具
体例としては、例えば、次のものを例示することができ
る。 ２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、２−
（エチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、２−（ｎ−
プロピルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、５−メ
チル−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム、
５−ブチル−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキ
シム、４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンズアルデ
ヒドオキシム、２−メチルチオ−３−ニトロベンズアル
デヒドオキシム、４−クロロ−２−（メチルチオ）ベン
ズアルデヒドオキシム、４−カルボキシ−２−（メチル
チオ）ベンズアルデヒドオキシム、４−メトキシカルボ
ニル−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシム。
【００２７】これらのうち、入手が容易であること等の
点から、好ましくは２−（メチルチオ）ベンズアルデヒ
ドオキシム、２−（エチルチオ）ベンズアルデヒドオキ
シム、２−（ｎ−プロピルチオ）ベンズアルデヒドオキ
シム、２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンズアルデヒド
オキシムが用いられる。
点から、好ましくは２−（メチルチオ）ベンズアルデヒ
ドオキシム、２−（エチルチオ）ベンズアルデヒドオキ
シム、２−（ｎ−プロピルチオ）ベンズアルデヒドオキ
シム、２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンズアルデヒド
オキシムが用いられる。
【００２８】本発明の２−（アルキルチオ）ベンズアル
デヒドオキシム類から１，２−ベンズイソチアゾール類
を得る工程に用いるハロゲン化合物としては、塩化チオ
ニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化
スルフリル、臭化スルフリル等が使用可能であるが、反
応選択性の見地より、塩化チオニルまたはオキシ塩化リ
ンが好ましく用いられる。その使用量は、２−（アルキ
ルチオ）ベンズアルデヒドオキシムに対して、通常０．
８〜３．０倍モル、好ましくは１．０〜２．０倍モルの
範囲である。ハロゲン化合物の使用量が、０．８倍モル
未満の場合には未反応の２−（アルキルチオ）ベンズア
ルデヒドオキシムが多くなり、一方、３．０倍モルを超
えて用いても、それに見合う効果が得られず経済的に不
利である。
デヒドオキシム類から１，２−ベンズイソチアゾール類
を得る工程に用いるハロゲン化合物としては、塩化チオ
ニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化
スルフリル、臭化スルフリル等が使用可能であるが、反
応選択性の見地より、塩化チオニルまたはオキシ塩化リ
ンが好ましく用いられる。その使用量は、２−（アルキ
ルチオ）ベンズアルデヒドオキシムに対して、通常０．
８〜３．０倍モル、好ましくは１．０〜２．０倍モルの
範囲である。ハロゲン化合物の使用量が、０．８倍モル
未満の場合には未反応の２−（アルキルチオ）ベンズア
ルデヒドオキシムが多くなり、一方、３．０倍モルを超
えて用いても、それに見合う効果が得られず経済的に不
利である。
【００２９】ハロゲン化合物を作用させて１，２−ベン
ズイソチアゾール類を得る工程に用いる反応溶媒として
は、反応に対し不活性な溶媒であるなら特に限定される
ものではない。例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、
シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の炭化水素類；塩化メチレン、１，
２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭
化水素類等を挙げることができる。中でも、モノクロロ
ベンゼン、トルエンが好ましく用いられる。溶媒の使用
量は、２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム
に対して、通常１〜３０倍重量である。
ズイソチアゾール類を得る工程に用いる反応溶媒として
は、反応に対し不活性な溶媒であるなら特に限定される
ものではない。例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、
シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の炭化水素類；塩化メチレン、１，
２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭
化水素類等を挙げることができる。中でも、モノクロロ
ベンゼン、トルエンが好ましく用いられる。溶媒の使用
量は、２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム
に対して、通常１〜３０倍重量である。
【００３０】反応温度は、通常−３０〜５０℃の範囲、
好ましくは−２０〜１０℃の範囲である。反応温度が、
５０℃を超えると副反応が問題となり、一方、−３０℃
未満であると反応速度が実用上遅過ぎるので好ましくな
い。反応時間は、反応温度、反応溶媒種等により異な
り、一概には言えないが、通常１〜４０時間の範囲であ
る。
好ましくは−２０〜１０℃の範囲である。反応温度が、
５０℃を超えると副反応が問題となり、一方、−３０℃
未満であると反応速度が実用上遅過ぎるので好ましくな
い。反応時間は、反応温度、反応溶媒種等により異な
り、一概には言えないが、通常１〜４０時間の範囲であ
る。
【００３１】このようにして得られる反応混合物から、
目的とする１，２−ベンズイソチアゾール類を単離精製
する方法としては、常法通り、そのまま晶析させるか、
または抽出して再結晶させる等により行うことができる
が、これらに限定されるものではない。
目的とする１，２−ベンズイソチアゾール類を単離精製
する方法としては、常法通り、そのまま晶析させるか、
または抽出して再結晶させる等により行うことができる
が、これらに限定されるものではない。
【００３２】このようにして得られる、目的の化合物で
ある一般式(II)で表される１，２−ベンズイソチアゾー
ル類の具体例としては、次のようなものが例示される。 １，２−ベンズイソチアゾール、５−メチル−１，２−
ベンズイソチアゾール、５−ブチル−１，２−ベンズイ
ソチアゾール、６−メトキシ−１，２−ベンズイソチア
ゾール、７−ニトロ−１，２−ベンズイソチアゾール、
６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール、６−カル
ボキシ−１，２−ベンズイソチアゾール、６−メトキシ
カルボニル−１，２−ベンズイソチアゾール。
ある一般式(II)で表される１，２−ベンズイソチアゾー
ル類の具体例としては、次のようなものが例示される。 １，２−ベンズイソチアゾール、５−メチル−１，２−
ベンズイソチアゾール、５−ブチル−１，２−ベンズイ
ソチアゾール、６−メトキシ−１，２−ベンズイソチア
ゾール、７−ニトロ−１，２−ベンズイソチアゾール、
６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール、６−カル
ボキシ−１，２−ベンズイソチアゾール、６−メトキシ
カルボニル−１，２−ベンズイソチアゾール。
【００３３】本発明の１，２−ベンズイソチアゾール類
から３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類を得る
工程に用いるハロゲン化剤としては、塩素、臭素、塩化
スルフリル、臭化スルフリル、オキシ塩化リン、五塩化
リン、三塩化リン等が使用可能である。その使用量は、
１，２−ベンズイソチアゾールに対して、通常０．８〜
３．０倍モル、好ましくは１．０〜２．０倍モルの範囲
である。ハロゲン化剤の使用量が０．８倍モル未満の場
合には、未反応の１，２−ベンズイソチアゾール類が多
くなり、一方、３．０倍モルを超えて用いても、それに
見合う効果が得られず、経済的に不利である。
から３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類を得る
工程に用いるハロゲン化剤としては、塩素、臭素、塩化
スルフリル、臭化スルフリル、オキシ塩化リン、五塩化
リン、三塩化リン等が使用可能である。その使用量は、
１，２−ベンズイソチアゾールに対して、通常０．８〜
３．０倍モル、好ましくは１．０〜２．０倍モルの範囲
である。ハロゲン化剤の使用量が０．８倍モル未満の場
合には、未反応の１，２−ベンズイソチアゾール類が多
くなり、一方、３．０倍モルを超えて用いても、それに
見合う効果が得られず、経済的に不利である。
【００３４】ハロゲン化剤を反応させて３−ハロ−１，
２−ベンズイソチアゾール類を得る工程に用いる反応溶
媒としては、反応に対し不活性な溶媒であるなら特に限
定されるものではない。例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘ
プタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロ
ゲン化炭化水素類等を挙げることができる。溶媒の使用
量は、１，２−ベンズイソチアゾールに対して、通常１
〜３０倍重量である。また、１，２−ベンズイソチアゾ
ール類を得る工程の反応溶媒をそのまま用いることも可
能である。反応温度は、通常３０〜１５０℃、好ましく
は５０〜１００℃の範囲である。反応温度が、１５０℃
を超えると副反応が問題となり、一方、３０℃未満であ
ると反応速度が実用上遅過ぎるので好ましくない。反応
時間は、反応温度、反応溶媒種により異なり、一概には
言えないが、通常１〜３０時間の範囲である。
２−ベンズイソチアゾール類を得る工程に用いる反応溶
媒としては、反応に対し不活性な溶媒であるなら特に限
定されるものではない。例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘ
プタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロ
ゲン化炭化水素類等を挙げることができる。溶媒の使用
量は、１，２−ベンズイソチアゾールに対して、通常１
〜３０倍重量である。また、１，２−ベンズイソチアゾ
ール類を得る工程の反応溶媒をそのまま用いることも可
能である。反応温度は、通常３０〜１５０℃、好ましく
は５０〜１００℃の範囲である。反応温度が、１５０℃
を超えると副反応が問題となり、一方、３０℃未満であ
ると反応速度が実用上遅過ぎるので好ましくない。反応
時間は、反応温度、反応溶媒種により異なり、一概には
言えないが、通常１〜３０時間の範囲である。
【００３５】このようにして得られる反応混合物から、
目的とする３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類
を単離精製する方法としては、常法通り、そのまま晶析
させるか、溶媒留去後減圧蒸留させるか、または抽出し
て再結晶させる等により行うことができるが、これらに
限定されるものではない。
目的とする３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類
を単離精製する方法としては、常法通り、そのまま晶析
させるか、溶媒留去後減圧蒸留させるか、または抽出し
て再結晶させる等により行うことができるが、これらに
限定されるものではない。
【００３６】このようにして得られる目的化合物である
一般式(III）で表される３−ハロ−１，２−ベンズイソ
チアゾール類の具体例としては、次のものが例示され
る。 ３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール、３−ブロ
モ−１，２−ベンズイソチアゾール、３−クロロ−５−
メチル−１，２−ベンズイソチアゾール、５−ブチル−
３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール、３−クロ
ロ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール、３
−クロロ−７−ニトロ−１，２−ベンズイソチアゾー
ル、３，６−ジクロロ−１，２−ベンズイソチアゾー
ル、６−カルボキシ−３−クロロ−１，２−ベンズイソ
チアゾール、３−クロロ−６−メトキシカルボニル−
１，２−ベンズイソチアゾール。
一般式(III）で表される３−ハロ−１，２−ベンズイソ
チアゾール類の具体例としては、次のものが例示され
る。 ３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール、３−ブロ
モ−１，２−ベンズイソチアゾール、３−クロロ−５−
メチル−１，２−ベンズイソチアゾール、５−ブチル−
３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール、３−クロ
ロ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール、３
−クロロ−７−ニトロ−１，２−ベンズイソチアゾー
ル、３，６−ジクロロ−１，２−ベンズイソチアゾー
ル、６−カルボキシ−３−クロロ−１，２−ベンズイソ
チアゾール、３−クロロ−６−メトキシカルボニル−
１，２−ベンズイソチアゾール。
【００３７】３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール
類と一般式（IV) で表されるピペラジン類とを反応させ
一般式（Ｖ）で表される１−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）ピペラジン類を製造する方法は公知
である。しかし、本発明の方法によって一般式(I) で表
される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム
類にハロゲン化合物を作用させて一般式(II)で表される
１，２−ベンズイソチアゾール類に変換し、これにハロ
ゲン化剤を作用させて一般式(III）で表される化合物に
変換し、これに一般式（IV) で表されるピペラジン類を
作用させて一般式（Ｖ）で表される１−（１，２−ベン
ズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン類を得る方法
は、入手し易い原料からの一連の反応をワンポットで行
って目的化合物を得る方法であるため、従来法に比べて
工業的に有利である。
類と一般式（IV) で表されるピペラジン類とを反応させ
一般式（Ｖ）で表される１−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）ピペラジン類を製造する方法は公知
である。しかし、本発明の方法によって一般式(I) で表
される２−（アルキルチオ）ベンズアルデヒドオキシム
類にハロゲン化合物を作用させて一般式(II)で表される
１，２−ベンズイソチアゾール類に変換し、これにハロ
ゲン化剤を作用させて一般式(III）で表される化合物に
変換し、これに一般式（IV) で表されるピペラジン類を
作用させて一般式（Ｖ）で表される１−（１，２−ベン
ズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン類を得る方法
は、入手し易い原料からの一連の反応をワンポットで行
って目的化合物を得る方法であるため、従来法に比べて
工業的に有利である。
【００３８】一般式（IV) 、（Ｖ）におけるＲ3 は、水
素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の置
換アルキレン基を表す。Ｒ3 で表されるアルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、ヘキシル基、シク
ロヘキシル基を挙げることができる。Ｒ3 で表される炭
素数１〜６の置換アルキレン基としては、イミドブチレ
ン基、アミドブチレン基、（５−インドール）エチレン
基等を挙げることができる。
素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の置
換アルキレン基を表す。Ｒ3 で表されるアルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、ヘキシル基、シク
ロヘキシル基を挙げることができる。Ｒ3 で表される炭
素数１〜６の置換アルキレン基としては、イミドブチレ
ン基、アミドブチレン基、（５−インドール）エチレン
基等を挙げることができる。
【００３９】また、一般式（Ｖ）で表される１−（１，
２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン類の
具体例としては、次のものを例示することができる。 １−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジン、１−（５−メチル−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）ピペラジン、１−（６−メトキシ−
１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジ
ン、３−（４−エチル−１−ピペラジニル）−１，２−
ベンズイソチアゾール、３−（４−ｎ−ブチル−１−ピ
ペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール、３−
（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）−１，２−
ベンズイソチアゾール、Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル｝
ブチル〕シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミ
ド、５−〔２−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−６−クロ
ロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。
２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン類の
具体例としては、次のものを例示することができる。 １−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジン、１−（５−メチル−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）ピペラジン、１−（６−メトキシ−
１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジ
ン、３−（４−エチル−１−ピペラジニル）−１，２−
ベンズイソチアゾール、３−（４−ｎ−ブチル−１−ピ
ペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール、３−
（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）−１，２−
ベンズイソチアゾール、Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル｝
ブチル〕シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミ
ド、５−〔２−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−６−クロ
ロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。
【００４０】
【実施例】以下に、実施例により本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明は、これらの実施例に何等限定され
るものではない。
説明するが、本発明は、これらの実施例に何等限定され
るものではない。
【００４１】実施例１ １，２−ベンズイソチアゾールの合成 攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた３００ｍｌ四つ口
フラスコに、予めモノクロロベンゼン１００ｇを仕込み
窒素雰囲気下で２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオ
キシム３３．４ｇ（０．２モル）を添加した。攪拌下、
塩化チオニル２５．２ｇ（０．２１モル）を−１０〜−
１５℃で滴下し、同温度で１時間反応させた。反応終了
後、反応液を室温まで昇温し、溶媒を留去した後、減圧
蒸留すると、１，２−ベンズイソチアゾール（沸点１１
５〜１１６℃／１５ｍｍＨｇ、融点３９〜４０℃）２
６．２ｇを得た。２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド
オキシムに対する収率は９７％であった。
フラスコに、予めモノクロロベンゼン１００ｇを仕込み
窒素雰囲気下で２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオ
キシム３３．４ｇ（０．２モル）を添加した。攪拌下、
塩化チオニル２５．２ｇ（０．２１モル）を−１０〜−
１５℃で滴下し、同温度で１時間反応させた。反応終了
後、反応液を室温まで昇温し、溶媒を留去した後、減圧
蒸留すると、１，２−ベンズイソチアゾール（沸点１１
５〜１１６℃／１５ｍｍＨｇ、融点３９〜４０℃）２
６．２ｇを得た。２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド
オキシムに対する収率は９７％であった。
【００４２】実施例２〜６ １，２−ベンズイソチアゾール類の合成 原料を、表１に示す２−（アルキルチオ）ベンズアルデ
ヒドオキシム類に変えた以外は、実施例１と同様にし
て、相当する１，２−ベンズイソチアゾール類を得た。
それぞれの原料に対する収率は表１に示すとおりであっ
た。なお、単離方法は、１，２−ベンズイソチアゾール
の物性により、そのまま晶析させるか、抽出して再結晶
させる等により行った。
ヒドオキシム類に変えた以外は、実施例１と同様にし
て、相当する１，２−ベンズイソチアゾール類を得た。
それぞれの原料に対する収率は表１に示すとおりであっ
た。なお、単離方法は、１，２−ベンズイソチアゾール
の物性により、そのまま晶析させるか、抽出して再結晶
させる等により行った。
【００４３】
【表１】
【００４４】実施例７ 実施例１における塩化チオニルの添加を、オキシ塩化リ
ン３２．２ｇ（０．２１モル）に変えた以外は実施例１
と同様にして、１，２−ベンズイソチアゾール２０．３
ｇを得た。２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシ
ムに対する収率は７５％であった。
ン３２．２ｇ（０．２１モル）に変えた以外は実施例１
と同様にして、１，２−ベンズイソチアゾール２０．３
ｇを得た。２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシ
ムに対する収率は７５％であった。
【００４５】実施例８ ３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール類の合成 攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた３００ｍｌ四つ口
フラスコに、予めモノクロロベンゼン１００ｇを仕込
み、窒素雰囲気下で１，２−ベンズイソチアゾール２
７．０ｇ（０．２モル）を添加した。攪拌下、塩化スル
フリル３２．４ｇ（０．２２モル）を７０〜８０℃で滴
下し、同温度で１時間反応させた。反応終了後、溶媒を
留去した後、減圧蒸留すると、３−クロロ−１，２−ベ
ンズイソチアゾール（沸点１１６〜１１８℃／５ｍｍＨ
ｇ、融点３８〜４０℃）３２．５ｇを得た。１，２−ベ
ンズイソチアゾールに対する収率は９６％であった。
フラスコに、予めモノクロロベンゼン１００ｇを仕込
み、窒素雰囲気下で１，２−ベンズイソチアゾール２
７．０ｇ（０．２モル）を添加した。攪拌下、塩化スル
フリル３２．４ｇ（０．２２モル）を７０〜８０℃で滴
下し、同温度で１時間反応させた。反応終了後、溶媒を
留去した後、減圧蒸留すると、３−クロロ−１，２−ベ
ンズイソチアゾール（沸点１１６〜１１８℃／５ｍｍＨ
ｇ、融点３８〜４０℃）３２．５ｇを得た。１，２−ベ
ンズイソチアゾールに対する収率は９６％であった。
【００４６】実施例９〜１２ ３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類の合成 原料およびハロゲン化剤を、それぞれ表２に示す１，２
−ベンズイソチアゾール類、ハロゲン化剤に変えた以外
は実施例８と同様にして、相当する３−ハロ−１，２−
ベンズイソチアゾール類を得た。それぞれの原料に対す
る収率は表２に示すとおりであった。なお、単離方法
は、３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類の物性
により、そのまま晶析させるか、抽出して再結晶させる
等により行った。
−ベンズイソチアゾール類、ハロゲン化剤に変えた以外
は実施例８と同様にして、相当する３−ハロ−１，２−
ベンズイソチアゾール類を得た。それぞれの原料に対す
る収率は表２に示すとおりであった。なお、単離方法
は、３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類の物性
により、そのまま晶析させるか、抽出して再結晶させる
等により行った。
【００４７】
【表２】
【００４８】実施例１３ ３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾールの合成（ワ
ンポット反応） 攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた３００ｍｌ四つ口
フラスコに、予めモノクロロベンゼン１００ｇを仕込
み、窒素雰囲気下、２−（メチルチオ）ベンズアルデヒ
ドオキシム３３．４ｇ（０．２モル）を添加した。攪拌
下、塩化チオニル２５．２ｇ（０．２１モル）を−１０
〜−１５℃で滴下し、同温度で１時間反応させた。反応
終了後、１，２−ベンズイソチアゾールを含むこの反応
液に、引き続き、攪拌下、塩素１５．６ｇ（０．２２モ
ル）を７０〜８０℃で吹き込み、同温度で１時間反応さ
せた。反応終了後、溶媒を留去した後、減圧蒸留して３
−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール３２．６ｇを
得た。２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムに
対する収率は９６％であった。
ンポット反応） 攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた３００ｍｌ四つ口
フラスコに、予めモノクロロベンゼン１００ｇを仕込
み、窒素雰囲気下、２−（メチルチオ）ベンズアルデヒ
ドオキシム３３．４ｇ（０．２モル）を添加した。攪拌
下、塩化チオニル２５．２ｇ（０．２１モル）を−１０
〜−１５℃で滴下し、同温度で１時間反応させた。反応
終了後、１，２−ベンズイソチアゾールを含むこの反応
液に、引き続き、攪拌下、塩素１５．６ｇ（０．２２モ
ル）を７０〜８０℃で吹き込み、同温度で１時間反応さ
せた。反応終了後、溶媒を留去した後、減圧蒸留して３
−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール３２．６ｇを
得た。２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムに
対する収率は９６％であった。
【００４９】実施例１４ １−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジンの合成 攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた３００ｍｌ四つ口
フラスコに、予めモノクロロベンゼン１００ｇを仕込
み、窒素雰囲気下、２−（メチルチオ）ベンズアルデヒ
ドオキシム３３．４ｇ（０．２モル）を添加した。攪拌
下、塩化チオニル２５．２ｇ（０．２１モル）を−１０
〜−１５℃で滴下し、同温度で１時間反応させた。反応
終了後、１，２−ベンズイソチアゾールを含むこの反応
液に、引き続き、攪拌下、塩素１５．６ｇ（０．２２モ
ル）を７０〜８０℃で吹き込み、同温度で１時間反応さ
せた。反応終了後、溶媒を留去して、３−クロロ−１，
２−ベンズイソチアゾール３３．１ｇを得た。引き続
き、ピペラジン４９．０ｇ（０．５７モル）を窒素雰囲
気下に添加し、１００℃に昇温した後、同温度で２時間
反応させた。反応液を水１００ｇに添加した後、析出物
を濾過、乾燥し、１−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）ピペラジンの粗結晶３２．３ｇを得た。こ
の粗結晶をトルエンから再結晶することにより、１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジ
ンの純結晶２６．３ｇを得た。２−（メチルチオ）ベン
ズアルデヒドオキシムに対する収率は６０％であった。
ラジンの合成 攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた３００ｍｌ四つ口
フラスコに、予めモノクロロベンゼン１００ｇを仕込
み、窒素雰囲気下、２−（メチルチオ）ベンズアルデヒ
ドオキシム３３．４ｇ（０．２モル）を添加した。攪拌
下、塩化チオニル２５．２ｇ（０．２１モル）を−１０
〜−１５℃で滴下し、同温度で１時間反応させた。反応
終了後、１，２−ベンズイソチアゾールを含むこの反応
液に、引き続き、攪拌下、塩素１５．６ｇ（０．２２モ
ル）を７０〜８０℃で吹き込み、同温度で１時間反応さ
せた。反応終了後、溶媒を留去して、３−クロロ−１，
２−ベンズイソチアゾール３３．１ｇを得た。引き続
き、ピペラジン４９．０ｇ（０．５７モル）を窒素雰囲
気下に添加し、１００℃に昇温した後、同温度で２時間
反応させた。反応液を水１００ｇに添加した後、析出物
を濾過、乾燥し、１−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）ピペラジンの粗結晶３２．３ｇを得た。こ
の粗結晶をトルエンから再結晶することにより、１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジ
ンの純結晶２６．３ｇを得た。２−（メチルチオ）ベン
ズアルデヒドオキシムに対する収率は６０％であった。
【００５０】
【発明の効果】本発明の製造方法により、精神病薬等の
医薬中間体として有用な１，２−ベンズイソチアゾール
類および３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類
が、さらにそれらから、１−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）ピペラジン類が従来より短い工程
で、しかも高価な原料を使用することなく容易なプロセ
スにより、高収率に得ることができる。
医薬中間体として有用な１，２−ベンズイソチアゾール
類および３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾール類
が、さらにそれらから、１−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）ピペラジン類が従来より短い工程
で、しかも高価な原料を使用することなく容易なプロセ
スにより、高収率に得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 坂上 茂樹 兵庫県加古郡播磨町宮西346番地の１ 住 友精化株式会社第１研究所内 (72)発明者 東藤 美紀 兵庫県加古郡播磨町宮西346番地の１ 住 友精化株式会社第１研究所内
Claims (15)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）で表される２−（アルキル
チオ）ベンズアルデヒドオキシム類にハロゲン化合物を
作用させることを特徴とする一般式(II)で表される１，
２−ベンズイソチアゾール類の製造方法。 【化１】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ2
は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４
のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそ
のエステル、又はハロゲン原子を表す。） 【化２】 （式中、Ｒ2 は一般式（Ｉ）におけるＲ2 と同意義を表
す。） - 【請求項２】 ハロゲン化合物が塩化チオニルである請
求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 ハロゲン化合物がオキシ塩化リンである
請求項１記載の製造方法。 - 【請求項４】 一般式（Ｉ）で表される化合物が２−
（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムである請求項
１〜請求項３のいずれか１項に記載の製造方法。 - 【請求項５】 一般式(II)で表される１，２−ベンズイ
ソチアゾール類とハロゲン化剤とを反応させることを特
徴とする一般式(III) で表される３−ハロ−１，２−ベ
ンズイソチアゾール類の製造方法。 【化３】 （式中、Ｒ2 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル
基もしくはそのエステル、又はハロゲン原子を表す。） 【化４】 （式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ2 は一
般式(II)におけるＲ2 と同意義を表す。） - 【請求項６】 ハロゲン化剤が塩素または臭素である請
求項５記載の製造方法。 - 【請求項７】 ハロゲン化剤が塩化スルフリルである請
求項５記載の製造方法。 - 【請求項８】 一般式(II)で表される化合物が１，２−
ベンズイソチアゾールである請求項５〜請求項７のいず
れか１項に記載の製造方法。 - 【請求項９】 一般式（Ｉ）で表される２−（アルキル
チオ）ベンズアルデヒドオキシム類にハロゲン化合物を
作用させて一般式(II)で表される１，２−ベンズイソチ
アゾール類を得、得られた該１，２−ベンズイソチアゾ
ール類とハロゲン化剤とを反応させることを特徴とする
一般式(III) で表される３−ハロ−１，２−ベンズイソ
チアゾール類の製造方法。 【化５】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ2
は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４
のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそ
のエステル、又はハロゲン原子を表す。） 【化６】 （式中、Ｒ2 は一般式（Ｉ）におけるＲ2 と同意義を表
す。） 【化７】 （式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ2 は一
般式(II)におけるＲ2 と同意義を表す。） - 【請求項１０】 ハロゲン化合物が塩化チオニルである
請求項９記載の製造方法。 - 【請求項１１】 ハロゲン化合物がオキシ塩化リンであ
る請求項９記載の製造方法。 - 【請求項１２】 ハロゲン化剤が塩素または臭素である
請求項９記載の製造方法。 - 【請求項１３】 ハロゲン化剤が塩化スルフリルである
請求項９記載の製造方法。 - 【請求項１４】 一般式（Ｉ）で表される化合物が２−
（メチルチオ）ベンズアルデヒドオキシムである請求項
９〜請求項１３いずれか１項に記載の製造方法。 - 【請求項１５】 一般式（Ｉ）で表される２−（アルキ
ルチオ）ベンズアルデヒドオキシム類にハロゲン化合物
を作用させて一般式(II)で表される１，２−ベンズイソ
チアゾール類を得、ついで得られた該１，２−ベンズイ
ソチアゾール類にハロゲン化剤を反応させて一般式(II
I) で表される３−ハロ−１，２−ベンズイソチアゾー
ル類を得、さらに該３−ハロ−１，２−ベンズイソチア
ゾール類と一般式（IV）で表されるピペラジン類とを反
応させることを特徴とする一般式（Ｖ）で表される１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジ
ン類の製造方法。 【化８】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ2
は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４
のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそ
のエステル、又はハロゲン原子を表す。） 【化９】 （式中、Ｒ2 は一般式（Ｉ）におけるＲ2 と同意義を表
す。） 【化１０】 （式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ2 は一
般式（Ｉ）におけるＲ2と同意義を表す。） 【化１１】 （式中、Ｒ3 は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、
炭素数１〜６の置換アルキレン基を表す。） 【化１２】 （式中、Ｒ2 は一般式（Ｉ) におけるＲ2 と同意義を表
し、Ｒ3 は一般式（IV）におけるＲ3 と同意義を表
す。）
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6331731A JPH08157460A (ja) | 1994-12-08 | 1994-12-08 | イソチアゾール誘導体の製造方法 |
| EP95938651A EP0805151A4 (en) | 1994-12-08 | 1995-12-04 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ISOTHIAZOLE DERIVATIVES |
| CN95197484A CN1174551A (zh) | 1994-12-08 | 1995-12-04 | 异噻唑衍生物的制造方法 |
| CA002206235A CA2206235A1 (en) | 1994-12-08 | 1995-12-04 | Processes for producing isothiazole derivatives |
| PCT/JP1995/002484 WO1996017834A1 (fr) | 1994-12-08 | 1995-12-04 | Procede pour preparer des derives de l'isothiazole |
| US08/836,697 US5856504A (en) | 1994-12-08 | 1995-12-04 | Processes for producing isothiazole derivatives |
| TW084112919A TW305841B (ja) | 1994-12-08 | 1995-12-05 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6331731A JPH08157460A (ja) | 1994-12-08 | 1994-12-08 | イソチアゾール誘導体の製造方法 |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5856504A (ja) |
| EP (1) | EP0805151A4 (ja) |
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| CN (1) | CN1174551A (ja) |
| CA (1) | CA2206235A1 (ja) |
| TW (1) | TW305841B (ja) |
| WO (1) | WO1996017834A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010215642A (ja) * | 1998-05-11 | 2010-09-30 | Basf Se | イソオキサゾリン−３−イルアシルベンゼンの中間体、及びその製造方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10329865B4 (de) * | 2003-07-02 | 2006-08-10 | Infineon Technologies Ag | Verfahren zur Steuerung einer Abfolge von Meßschritten für die Justage eines Halbleiterwafers in einem Belichtungsapparat |
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|---|---|---|---|---|
| DE1915387A1 (de) * | 1969-03-26 | 1970-10-01 | Basf Ag | Herbizid |
| US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
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-
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-
1995
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- 1995-12-04 EP EP95938651A patent/EP0805151A4/en not_active Withdrawn
- 1995-12-04 CN CN95197484A patent/CN1174551A/zh active Pending
- 1995-12-05 TW TW084112919A patent/TW305841B/zh not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010215642A (ja) * | 1998-05-11 | 2010-09-30 | Basf Se | イソオキサゾリン−３−イルアシルベンゼンの中間体、及びその製造方法 |
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|---|---|
| US5856504A (en) | 1999-01-05 |
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| CA2206235A1 (en) | 1996-06-13 |
| EP0805151A1 (en) | 1997-11-05 |
| TW305841B (ja) | 1997-05-21 |
| WO1996017834A1 (fr) | 1996-06-13 |
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