JP3720388B2 - イソチアゾロン誘導体の製造方法 - Google Patents
イソチアゾロン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、２−（アルキルチオ）ベンズアミド類を原料とする１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法に関する。このイソチアゾロン誘導体は、抗菌剤、抗かび剤として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法としては、下記の方法などが知られている。
【０００３】
（Ａ）Bull. Chem. Soc. Jpn., 55, 1183-7(1982)
【０００４】
【化５】
【０００５】
この方法は、２−（メチルチオ）ベンズクロライドから２−（メチルチオ）ベンズアミドを製造し、このものを過ヨウ素酸を用いて酸化させて２−（メチルスルフィニル）ベンズアミドを製造し、さらにこれを塩化チオニルによって環化させて、目的とする１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンを得る方法である。
【０００６】
（Ｂ）Ger. Offen. 3500577, (1986)
【０００７】
【化６】
【０００８】
この方法は、チオサリチル酸を出発原料とし、最後は苛性ソーダを用いて環化させ、目的とする１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンを得る方法と考えられる。
【０００９】
（Ｃ）J. Org. Chem. 40(14), 2029-32(1975)
【００１０】
【化７】
【００１１】
この方法は、チオサリチル酸を出発原料とし、最後は強塩基を用いて環化させ、目的とする１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンを得る方法である。
【００１２】
（Ｄ）US 4105431(1978)
【００１３】
【化８】
【００１４】
この方法は、３，３’−ジチオジプロピオンアミドを塩化スルフリルを用いて環化させ、目的とする５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンを得る方法である。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、これらの公知の方法には次のような欠点がある。
（Ａ）の方法は、目的とする１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンを得るためには、２−（メチルチオ）ベンズアミドを酸化させ、それによって得られる２−（メチルスルフィニル）ベンズアミドを塩化チオニルによって環化させるという２段階の反応工程を要する。またこの方法は、取扱い上危険性が高く、かつ高価な過ヨウ素酸を用いる必要がある。
（Ｂ）の方法は、高価なチオサリチル酸を用い、しかも反応工程数が多いと考えられ、また環化には強塩基を必要とするため、工業的に満足できる方法ではない。
（Ｃ）の方法もまた、高価なチオサリチル酸を原料として用いており、しかも反応工程数が多く、また環化には強塩基を必要とするため、工業的に満足できる方法ではない。
（Ｄ）の方法は、収率が極めて低く、工業的な方法とはいえない。
【００１６】
以上のように、公知のいずれの方法によっても２−（アルキルチオ）ベンズアミド類から１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を製造する、あるいは３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類から３−イソチアゾロン類を製造する工業的に満足できる製造方法はなかった。
従って、本発明の目的は、抗菌剤、抗かび剤等として重要なイソチアゾロン誘導体を、従来よりも短い工程で、しかも高価で取扱い上危険性の高い物質を使用することなく安全なプロセスにより、高い収率で得ることができる製造方法を提供することにある。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、２−（アルキルチオ）ベンズアミド類から工業的に有利に１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を製造する方法、および３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類から３−イソチアゾロン類を製造する方法を提供すべく鋭意検討した。その結果、環化反応にハロゲンを用いることにより、下記のように直接目的物が得られるとともに、上記目的が達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
【化９】
【００１９】
【化１０】
【００２０】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＸは、一般式（Ｉ）〜（IV）におけるものとそれぞれ同意義を表す。）
【００２１】
即ち、本発明の要旨は、
（１） 一般式（Ｉ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアミド類とハロゲンとを反応させることを特徴とする一般式（II）で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法、
【００２２】
【化１１】
【００２３】
（式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ2 は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル又はハロゲン原子を表す。）
【００２４】
【化１２】
【００２５】
（式中、Ｒ1 およびＲ3 は一般式（Ｉ）におけるＲ1 およびＲ3 とそれぞれ同意義を表す。）
（２） ハロゲンが塩素または臭素である前記（１）記載の製造方法、
（３） 一般式（Ｉ）の化合物が２−（メチルチオ）ベンズアミドである前記（１）または（２）記載の製造方法、
（４） 一般式（Ｉ）の化合物がＮ−アリール−２−（メチルチオ）ベンズアミドである前記（１）または（２）記載の製造方法、並びに
（５） 一般式（Ｉ）の化合物がＮ−フェニル−２−（メチルチオ）ベンズアミドである前記（４）記載の製造方法
に関する。
【００３０】
すなわち、本発明の製造方法は、２−（アルキルチオ）ベンズアミド類を原料とする第１の態様と、３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類を原料とする第２の態様に大別される。以下、両者を分けて詳細に説明する。
【００３１】
本発明の第１の態様は、一般式（Ｉ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアミド類とハロゲンとを反応させることを特徴とする一般式（II）で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法である。
【００３２】
【化１５】
【００３３】
（式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ2 は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル又はハロゲン原子を表す。）
【００３４】
【化１６】
【００３５】
（式中、Ｒ1 およびＲ3 は一般式（Ｉ）におけるＲ1 およびＲ3 とそれぞれ同意義を表す。）
【００３６】
本発明の製造方法の特徴は、工業的に容易に入手できる２−（アルキルチオ）ベンズアミド類を原料として用い、従来はアルキルスルフィニルベンズアミドを経由して２つの反応工程を要していたところを、１つの反応工程だけで環化させ、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を直接に製造できるところにある。さらにもう１つの特徴は、取扱い上危険性が高く、かつ高価な物質を使用することなく、比較的温和な条件で安全に１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を製造できるところにある。
【００３７】
上記一般式（Ｉ）および(II)において、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれ同意義を表し、Ｒ1 は具体的には、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。
Ｒ1 で表されるアルキル基を例示すると、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル等を挙げることができる。Ｒ1 で表されるシクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができる。Ｒ1 で表されるアリール基を例示すると、フェニル、４−トルイル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、１−ナフチル等を挙げることができる。Ｒ1 で表されるアラルキル基を例示すると、ベンジル、フェネチル等を挙げることができる。
これらのうち、Ｒ1 の好ましい例としては、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ドデシル、シクロヘキシル、フェニル、４−トルイル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、１−ナフチル、ベンジルが挙げられる。
【００３８】
また、一般式（Ｉ）におけるＲ2 は炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ2 で表されるアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを挙げることができる。
これらのうち、Ｒ2 の好ましい例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００３９】
また、一般式（Ｉ）、（II）におけるＲ3 は、具体的には、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル又はハロゲン原子を表す。Ｒ3 で表されるアルキル基を例示すると、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を挙げることができる。Ｒ3 で表されるアルコキシ基を例示すると、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を挙げることができる。Ｒ3 で表されるカルボキシル基のエステルを例示すると、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等を挙げることができる。Ｒ3 で表されるハロゲン原子としては、塩素、臭素等を挙げることができる。
これらのうち、Ｒ3 の好ましい例としては、水素原子、ｎ−ブチル、メトキシ、ニトロ基、塩素原子が挙げられる。
【００４０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される、原料の２−（アルキルチオ）ベンズアミド類としては、特に限定されるものではなく、例えば次のものを例示することができる。
２−（メチルチオ）ベンズアミド、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−（エチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−イソプロピル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−ヘキシル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−オクチル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−デシル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−ドデシル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−フェニル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−（４−トルイル）−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ナフチル）−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−２−（プロピルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−２−（ブチルチオ）ベンズアミド。
Ｎ−フェニル−３−メチル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−メチル−５−ブチル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−ブチル−４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−フェニル−２−メチルチオ−３−ニトロベンズアミド、
４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
４−カルボキシ−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
４−メトキシカルボニル−２−（メチルチオ）ベンズアミド。
【００４１】
なお、一般式（Ｉ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアミド類は、いかなる方法によって得られたものを用いてもよいが、中でも本発明者等が先に出願した特願平５−３１９１７９号「アルキルスルフィニルベンズアミド類の製造方法」の明細書に開示された方法によると、より有利に得ることができる。
【００４２】
本発明の一般式（Ｉ) で表される２−（アルキルチオ）ベンズアミド類から１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を得る工程に用いられるハロゲンとしては、塩素、臭素、よう素等が使用可能であるが、なかでも経済的見地から塩素または臭素が好ましく用いられ、特に塩素が好ましく用いられる。
【００４３】
ハロゲンの使用量は、２−（アルキルチオ）ベンズアミド類に対して通常０．８〜３．０倍モルの範囲、好ましくは１．０〜２．０倍モルの範囲である。ハロゲンをこの範囲未満で用いると、未反応の２−（アルキルチオ）ベンズアミド類が多くなる傾向があり、一方、この範囲を超えて用いると副反応が起こり収率が低下する傾向があるためそれぞれ好ましくない。
【００４４】
ハロゲンを反応させて１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を得る工程に用いる反応溶媒としては、反応に対し不活性な溶媒であれば特に限定されるものではなく、具体的に例示すると、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類等を挙げることができる。これらのうち、好ましくはクロロベンゼン、トルエン、シクロヘキサンが用いられる。
溶媒の使用量は、２−（アルキルチオ）ベンズアミド類に対して、通常１〜３０重量倍である。
【００４５】
反応温度は、通常０〜１５０℃の範囲、好ましくは２０〜１２０℃の範囲である。反応温度がこの範囲を超えると副反応が問題となり、一方この範囲未満だと反応速度が実用上遅すぎるのでそれぞれ好ましくない。反応時間は、反応温度、反応溶媒種により異なるため一概にはいえないが、通常１〜４０時間の範囲である。
【００４６】
このようにして得られる反応混合物から、目的とする１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を単離精製する方法としては、常法通り、該１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類が液体の場合は減圧蒸留により、固体の場合は、そのまま晶析させるか、または抽出して再結晶させる等により行うことができるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
このようにして得られる目的の化合物である一般式（II）で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の具体例としては、次のようなものが例示される。
１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−エチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−イソプロピル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−ヘキシル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−オクチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−デシル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−ドデシル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−シクロヘキシル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−フェニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−（４−トルイル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−（４−メトキシフェニル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−（４−クロロフェニル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−（１−ナフチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−ベンジル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
７−メチル−２−フェニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
５−ブチル−２−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−ブチル−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
７−ニトロ−２−フェニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
６−カルボキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
６−メトキシカルボニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン。
【００４８】
本発明の第２の態様は、一般式（III)で表わされる３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類とハロゲンとを反応させることを特徴とする一般式（IV）で表わされる３−イソチアゾロン類の製造方法である。
【００４９】
【化１７】
【００５０】
（式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わし、Ｒ2 は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）
【００５１】
【化１８】
【００５２】
（式中、Ｒ1 は一般式 (III)におけるＲ1 と同意義を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
【００５３】
本発明による３−イソチアゾロン類の製造方法の特徴は、従来は、３，３’−ジチオジプロピオンアミドを原料として用いて３−イソチアゾロン類を得ていたところを、３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類を原料として用いることにより容易に収率良く製造できるところにある。
【００５４】
上記、一般式（III)および（IV）におけるＲ1 は同意義を表し、Ｒ1 は具体的には、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わす。
【００５５】
Ｒ1 で表されるアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル等を挙げることができる。Ｒ1 で表されるシクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができる。Ｒ1 で表されるアリール基を例示すると、フェニル、４−トルイル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、１−ナフチル等を挙げることができる。Ｒ1 で表されるアラルキル基を例示すると、ベンジル、フェネチル等を挙げることができる。
これらのうち、Ｒ1 の好ましい例としては、メチル、ｎ−オクチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００５６】
また、一般式（III)におけるＲ2 は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。
Ｒ2 で表されるアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を挙げることができる。
これらのうち、Ｒ2 の好ましい例としては、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００５７】
また、一般式（IV）におけるＸは、塩素原子、臭素原子、よう素原子等のハロゲン原子を表す。
【００５８】
本発明の一般式（III)で表される、原料の３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類としては、特に限定されるものではなく、例えば次のものを例示することができる。
３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）プロピオンアミド、
３−（プロピルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−メチル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−エチル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−プロピル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−ブチル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−ヘキシル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−オクチル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−デシル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−ドデシル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−フェニル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−（４−トルイル）−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−（１−ナフチル）−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−（エチルチオ）プロピオンアミド。
【００５９】
なお、一般式 (III)で表わされる３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類は、いかなる方法によって得られたものを用いてもよいが、例えば市販のものを用いたり、アクリル酸メチルとメチルメルカプタンとを反応させた後、アミンと反応させる方法等により得ることができる。
【００６０】
本発明の、３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類から３−イソチアゾロン類を製造する工程に用いられるハロゲンとしては、塩素、臭素、よう素等が使用可能であるが、なかでも、経済的見地から塩素または臭素が好ましく用いられ、特に塩素が好ましく用いられる。
【００６１】
ハロゲンの使用量は、３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類に対して、通常３．５〜６．０倍モル、好ましくは、４．０〜５．０倍モルの範囲である。
ハロゲンを、この範囲未満で用いると、未反応の３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類が多くなる傾向があり、一方、この範囲を超えて用いると、副反応が起こり収率が低下する傾向があるためそれぞれ好ましくない。
【００６２】
ハロゲンを反応させて、３−イソチアゾロン類を得る工程に用いる反応溶媒としては、反応に対し不活性な溶媒であるならば特に限定されるものではない。具体的に例示すると、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類等を挙げることができる。これらのうち、好ましくはクロロベンゼン、トルエン、シクロヘキサンが用いられる。
溶媒の使用量は、３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類に対し、通常１〜３０倍重量である。
【００６３】
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃の範囲である。反応温度がこの範囲を超えると副反応が問題となる傾向があり、一方、この範囲未満だと反応速度が実用上遅すぎる傾向があり好ましくない。
反応時間は、反応温度、反応溶媒種により異なり、一概にはいえないが、通常１〜３０時間の範囲である。
【００６４】
このようにして得られる反応混合物から、目的とする３−イソチアゾロン類を単離精製する方法としては、常法通り、該３−イソチアゾロン類が液体の場合は減圧蒸留により、固体の場合はそのまま晶析させるか、または抽出して再結晶させる等により行うことができるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
このようにして得られる、目的の化合物である一般式（IV）で表される３−イソチアゾロン類の具体例としては、次のようなものが例示される。
４，５−ジクロロ−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−プロピル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジブロモ−２−プロピル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−ヘキシル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−オクチル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジブロモ−２−オクチル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−ドデシル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−シクロヘキシル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−フェニル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−（４−トルイル）−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−（１−ナフチル）−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−（ベンジル）−３−イソチアゾロン。
【００６６】
【実施例】
以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによりなんら限定されるものではない。なお、目的物が得られたか否かの確認は、核磁気共鳴法(1Ｈ−ＮＭＲ）あるいは質量分析法により行った。
【００６７】
実施例１
２−フェニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの合成
攪拌機、温度計、及び冷却器を備え付けた５００ｍｌ四つ口フラスコに、Ｎ−フェニル−２−（メチルチオ）ベンズアミド４８．６ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン１００ｇを仕込み、攪拌しながら塩素１８．５ｇ（０．２６モル）を４０〜５０℃で添加したのち、７０〜８０℃に加熱し、１時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、析出した白色結晶をモノクロロベンゼンで洗浄後、乾燥させると２−フェニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン４４．５ｇ（融点１４０〜１４１℃）を得た。原料としたＮ−フェニル−２−（メチルチオ）ベンズアミドに対する収率は９８％であった。
【００６８】
実施例２
１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの合成（１）
攪拌機、温度計、及び冷却器を備え付けた５００ｍｌ四つ口フラスコに、２−（メチルチオ）ベンズアミド３３．４ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン１５０ｇを仕込み、攪拌しながら塩素１８．５ｇ（０．２６モル）を４０〜５０℃で添加したのち、７０〜８０℃に加熱し、１時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、析出した白色結晶をモノクロロベンゼンで洗浄後乾燥させ、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン２９．３ｇ（融点１５７〜１５８℃）を得た。原料とした２−（メチルチオ）ベンズアミドに対する収率は９７％であった。
【００６９】
実施例３
１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの合成（２）
実施例２における塩素を、臭素４１．５ｇ（０．２６モル）に変える以外は実施例２と同様にして、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン２９．０ｇを得た。
原料とした２−（メチルチオ）ベンズアミドに対する収率は９６％であった。
【００７０】
実施例４〜１６
１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の合成
原料を、表１〜３に示す２−（アルキルチオ）ベンズアミド類に変える以外は実施例１と同様にして、相当する１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を得た。相当する１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類が液体の場合は減圧蒸留により取得した。
【００７１】
実施例１７
４，５−ジブロモ−２−オクチル−３−イソチアゾロンの合成（１）
攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた５００ｍｌ四つ口フラスコに、Ｎ−オクチル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド４６．２ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン１００ｇを仕込み、攪拌下、臭素１２９．４ｇ（０．８１モル）を４０〜５０℃で添加し、同温度で１時間反応させた。
反応終了後、反応液のモノクロロベンゼンを留去し、ヘキサンを用いて再結晶することにより、４，５−ジブロモ−２−オクチル−３−イソチアゾロン４６．７ｇを得た。
原料としたＮ−オクチル−３−（メチルチオ）プロピオンアミドに対する収率は６３％であった。
【００７２】
実施例１８
４，５−ジクロロ−２−オクチル−３−イソチアゾロンの合成（２）
攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた５００ｍｌ四つ口フラスコに、Ｎ−オクチル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド４６．２ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン１００ｇを仕込み、攪拌下、塩素５８．２ｇ（０．８２モル）を４０〜５０℃で吹き込み、同温度で１時間反応させた。
反応終了後、反応液のモノクロロベンゼンを留去し、ヘキサンを用いて再結晶することにより、４，５−ジクロロ−２−オクチル−３−イソチアゾロン３３．９ｇ（融点４５〜４６℃）を得た。
原料としたＮ−オクチル−３−（メチルチオ）プロピオンアミドに対する収率は６０％であった。
【００７３】
実施例１９
４，５−ジクロロ−２−シクロヘキシル−３−イソチアゾロンの合成
攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた５００ｍｌ四つ口フラスコに、Ｎ−シクロヘキシル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド４０．２ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン１００ｇを仕込み、攪拌下、塩素５８．２ｇ（０．８２モル）を４０〜５０℃で吹き込み、同温度で１時間反応させた。
反応終了後、反応液のモノクロロベンゼンを留去し、その後晶析させることにより、４，５−ジクロロ−２−シクロヘキシル−３−イソチアゾロン３２．８ｇ（融点１１４〜１１６℃）を得た。
原料としたＮ−シクロヘキシル−３−（メチルチオ）プロピオンアミドに対する収率は６５％であった。
【００７４】
全実施例の結果を一括して表１〜４に示す。
【００７５】
【表１】
【００７６】
【表２】
【００７７】
【表３】
【００７８】
【表４】
【００７９】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、抗菌剤、抗かび剤等として重要なイソチアゾロン誘導体、すなわち２−フェニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンあるいは１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン等に例示される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類、または４，５−ジクロロ−２−オクチル−３−イソチアゾロン、あるいは４，５−ジクロロ−２−シクロヘキシル−３−イソチアゾロンに例示される３−イソチアゾロン類が従来よりも短い工程で、しかも高価で取扱い上危険性の高い物質を使用することなく安全なプロセスにより、高い収率で得られる。
【産業上の利用分野】
本発明は、２−（アルキルチオ）ベンズアミド類を原料とする１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法に関する。このイソチアゾロン誘導体は、抗菌剤、抗かび剤として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法としては、下記の方法などが知られている。
【０００３】
（Ａ）Bull. Chem. Soc. Jpn., 55, 1183-7(1982)
【０００４】
【化５】
この方法は、２−（メチルチオ）ベンズクロライドから２−（メチルチオ）ベンズアミドを製造し、このものを過ヨウ素酸を用いて酸化させて２−（メチルスルフィニル）ベンズアミドを製造し、さらにこれを塩化チオニルによって環化させて、目的とする１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンを得る方法である。
【０００６】
（Ｂ）Ger. Offen. 3500577, (1986)
【０００７】
【化６】
この方法は、チオサリチル酸を出発原料とし、最後は苛性ソーダを用いて環化させ、目的とする１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンを得る方法と考えられる。
【０００９】
（Ｃ）J. Org. Chem. 40(14), 2029-32(1975)
【００１０】
【化７】
この方法は、チオサリチル酸を出発原料とし、最後は強塩基を用いて環化させ、目的とする１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンを得る方法である。
【００１２】
（Ｄ）US 4105431(1978)
【００１３】
【化８】
この方法は、３，３’−ジチオジプロピオンアミドを塩化スルフリルを用いて環化させ、目的とする５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンを得る方法である。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、これらの公知の方法には次のような欠点がある。
（Ａ）の方法は、目的とする１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンを得るためには、２−（メチルチオ）ベンズアミドを酸化させ、それによって得られる２−（メチルスルフィニル）ベンズアミドを塩化チオニルによって環化させるという２段階の反応工程を要する。またこの方法は、取扱い上危険性が高く、かつ高価な過ヨウ素酸を用いる必要がある。
（Ｂ）の方法は、高価なチオサリチル酸を用い、しかも反応工程数が多いと考えられ、また環化には強塩基を必要とするため、工業的に満足できる方法ではない。
（Ｃ）の方法もまた、高価なチオサリチル酸を原料として用いており、しかも反応工程数が多く、また環化には強塩基を必要とするため、工業的に満足できる方法ではない。
（Ｄ）の方法は、収率が極めて低く、工業的な方法とはいえない。
【００１６】
以上のように、公知のいずれの方法によっても２−（アルキルチオ）ベンズアミド類から１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を製造する、あるいは３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類から３−イソチアゾロン類を製造する工業的に満足できる製造方法はなかった。
従って、本発明の目的は、抗菌剤、抗かび剤等として重要なイソチアゾロン誘導体を、従来よりも短い工程で、しかも高価で取扱い上危険性の高い物質を使用することなく安全なプロセスにより、高い収率で得ることができる製造方法を提供することにある。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、２−（アルキルチオ）ベンズアミド類から工業的に有利に１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を製造する方法、および３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類から３−イソチアゾロン類を製造する方法を提供すべく鋭意検討した。その結果、環化反応にハロゲンを用いることにより、下記のように直接目的物が得られるとともに、上記目的が達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
【化９】
【化１０】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＸは、一般式（Ｉ）〜（IV）におけるものとそれぞれ同意義を表す。）
【００２１】
即ち、本発明の要旨は、
（１） 一般式（Ｉ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアミド類とハロゲンとを反応させることを特徴とする一般式（II）で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法、
【００２２】
【化１１】
（式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ2 は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル又はハロゲン原子を表す。）
【００２４】
【化１２】
（式中、Ｒ1 およびＲ3 は一般式（Ｉ）におけるＲ1 およびＲ3 とそれぞれ同意義を表す。）
（２） ハロゲンが塩素または臭素である前記（１）記載の製造方法、
（３） 一般式（Ｉ）の化合物が２−（メチルチオ）ベンズアミドである前記（１）または（２）記載の製造方法、
（４） 一般式（Ｉ）の化合物がＮ−アリール−２−（メチルチオ）ベンズアミドである前記（１）または（２）記載の製造方法、並びに
（５） 一般式（Ｉ）の化合物がＮ−フェニル−２−（メチルチオ）ベンズアミドである前記（４）記載の製造方法
に関する。
【００３０】
すなわち、本発明の製造方法は、２−（アルキルチオ）ベンズアミド類を原料とする第１の態様と、３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類を原料とする第２の態様に大別される。以下、両者を分けて詳細に説明する。
【００３１】
本発明の第１の態様は、一般式（Ｉ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアミド類とハロゲンとを反応させることを特徴とする一般式（II）で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法である。
【００３２】
【化１５】
（式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ2 は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル又はハロゲン原子を表す。）
【００３４】
【化１６】
（式中、Ｒ1 およびＲ3 は一般式（Ｉ）におけるＲ1 およびＲ3 とそれぞれ同意義を表す。）
【００３６】
本発明の製造方法の特徴は、工業的に容易に入手できる２−（アルキルチオ）ベンズアミド類を原料として用い、従来はアルキルスルフィニルベンズアミドを経由して２つの反応工程を要していたところを、１つの反応工程だけで環化させ、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を直接に製造できるところにある。さらにもう１つの特徴は、取扱い上危険性が高く、かつ高価な物質を使用することなく、比較的温和な条件で安全に１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を製造できるところにある。
【００３７】
上記一般式（Ｉ）および(II)において、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれ同意義を表し、Ｒ1 は具体的には、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。
Ｒ1 で表されるアルキル基を例示すると、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル等を挙げることができる。Ｒ1 で表されるシクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができる。Ｒ1 で表されるアリール基を例示すると、フェニル、４−トルイル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、１−ナフチル等を挙げることができる。Ｒ1 で表されるアラルキル基を例示すると、ベンジル、フェネチル等を挙げることができる。
これらのうち、Ｒ1 の好ましい例としては、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ドデシル、シクロヘキシル、フェニル、４−トルイル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、１−ナフチル、ベンジルが挙げられる。
【００３８】
また、一般式（Ｉ）におけるＲ2 は炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ2 で表されるアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを挙げることができる。
これらのうち、Ｒ2 の好ましい例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００３９】
また、一般式（Ｉ）、（II）におけるＲ3 は、具体的には、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル又はハロゲン原子を表す。Ｒ3 で表されるアルキル基を例示すると、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を挙げることができる。Ｒ3 で表されるアルコキシ基を例示すると、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を挙げることができる。Ｒ3 で表されるカルボキシル基のエステルを例示すると、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等を挙げることができる。Ｒ3 で表されるハロゲン原子としては、塩素、臭素等を挙げることができる。
これらのうち、Ｒ3 の好ましい例としては、水素原子、ｎ−ブチル、メトキシ、ニトロ基、塩素原子が挙げられる。
【００４０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される、原料の２−（アルキルチオ）ベンズアミド類としては、特に限定されるものではなく、例えば次のものを例示することができる。
２−（メチルチオ）ベンズアミド、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−（エチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−イソプロピル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−ヘキシル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−オクチル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−デシル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−ドデシル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−フェニル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−（４−トルイル）−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ナフチル）−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−２−（プロピルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−２−（ブチルチオ）ベンズアミド。
Ｎ−フェニル−３−メチル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−メチル−５−ブチル−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−ブチル−４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−フェニル−２−メチルチオ−３−ニトロベンズアミド、
４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
４−カルボキシ−２−（メチルチオ）ベンズアミド、
４−メトキシカルボニル−２−（メチルチオ）ベンズアミド。
【００４１】
なお、一般式（Ｉ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアミド類は、いかなる方法によって得られたものを用いてもよいが、中でも本発明者等が先に出願した特願平５−３１９１７９号「アルキルスルフィニルベンズアミド類の製造方法」の明細書に開示された方法によると、より有利に得ることができる。
【００４２】
本発明の一般式（Ｉ) で表される２−（アルキルチオ）ベンズアミド類から１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を得る工程に用いられるハロゲンとしては、塩素、臭素、よう素等が使用可能であるが、なかでも経済的見地から塩素または臭素が好ましく用いられ、特に塩素が好ましく用いられる。
【００４３】
ハロゲンの使用量は、２−（アルキルチオ）ベンズアミド類に対して通常０．８〜３．０倍モルの範囲、好ましくは１．０〜２．０倍モルの範囲である。ハロゲンをこの範囲未満で用いると、未反応の２−（アルキルチオ）ベンズアミド類が多くなる傾向があり、一方、この範囲を超えて用いると副反応が起こり収率が低下する傾向があるためそれぞれ好ましくない。
【００４４】
ハロゲンを反応させて１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を得る工程に用いる反応溶媒としては、反応に対し不活性な溶媒であれば特に限定されるものではなく、具体的に例示すると、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類等を挙げることができる。これらのうち、好ましくはクロロベンゼン、トルエン、シクロヘキサンが用いられる。
溶媒の使用量は、２−（アルキルチオ）ベンズアミド類に対して、通常１〜３０重量倍である。
【００４５】
反応温度は、通常０〜１５０℃の範囲、好ましくは２０〜１２０℃の範囲である。反応温度がこの範囲を超えると副反応が問題となり、一方この範囲未満だと反応速度が実用上遅すぎるのでそれぞれ好ましくない。反応時間は、反応温度、反応溶媒種により異なるため一概にはいえないが、通常１〜４０時間の範囲である。
【００４６】
このようにして得られる反応混合物から、目的とする１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を単離精製する方法としては、常法通り、該１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類が液体の場合は減圧蒸留により、固体の場合は、そのまま晶析させるか、または抽出して再結晶させる等により行うことができるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
このようにして得られる目的の化合物である一般式（II）で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の具体例としては、次のようなものが例示される。
１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−エチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−イソプロピル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−ヘキシル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−オクチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−デシル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−ドデシル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−シクロヘキシル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−フェニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−（４−トルイル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−（４−メトキシフェニル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−（４−クロロフェニル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−（１−ナフチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−ベンジル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
７−メチル−２−フェニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
５−ブチル−２−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
２−ブチル−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
７−ニトロ−２−フェニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
６−カルボキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、
６−メトキシカルボニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン。
【００４８】
本発明の第２の態様は、一般式（III)で表わされる３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類とハロゲンとを反応させることを特徴とする一般式（IV）で表わされる３−イソチアゾロン類の製造方法である。
【００４９】
【化１７】
（式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わし、Ｒ2 は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）
【００５１】
【化１８】
（式中、Ｒ1 は一般式 (III)におけるＲ1 と同意義を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
【００５３】
本発明による３−イソチアゾロン類の製造方法の特徴は、従来は、３，３’−ジチオジプロピオンアミドを原料として用いて３−イソチアゾロン類を得ていたところを、３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類を原料として用いることにより容易に収率良く製造できるところにある。
【００５４】
上記、一般式（III)および（IV）におけるＲ1 は同意義を表し、Ｒ1 は具体的には、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わす。
【００５５】
Ｒ1 で表されるアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル等を挙げることができる。Ｒ1 で表されるシクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができる。Ｒ1 で表されるアリール基を例示すると、フェニル、４−トルイル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、１−ナフチル等を挙げることができる。Ｒ1 で表されるアラルキル基を例示すると、ベンジル、フェネチル等を挙げることができる。
これらのうち、Ｒ1 の好ましい例としては、メチル、ｎ−オクチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００５６】
また、一般式（III)におけるＲ2 は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。
Ｒ2 で表されるアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を挙げることができる。
これらのうち、Ｒ2 の好ましい例としては、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００５７】
また、一般式（IV）におけるＸは、塩素原子、臭素原子、よう素原子等のハロゲン原子を表す。
【００５８】
本発明の一般式（III)で表される、原料の３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類としては、特に限定されるものではなく、例えば次のものを例示することができる。
３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）プロピオンアミド、
３−（プロピルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−メチル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−エチル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−プロピル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−ブチル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−ヘキシル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−オクチル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−デシル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−ドデシル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−フェニル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−（４−トルイル）−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−（１−ナフチル）−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−（エチルチオ）プロピオンアミド。
【００５９】
なお、一般式 (III)で表わされる３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類は、いかなる方法によって得られたものを用いてもよいが、例えば市販のものを用いたり、アクリル酸メチルとメチルメルカプタンとを反応させた後、アミンと反応させる方法等により得ることができる。
【００６０】
本発明の、３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類から３−イソチアゾロン類を製造する工程に用いられるハロゲンとしては、塩素、臭素、よう素等が使用可能であるが、なかでも、経済的見地から塩素または臭素が好ましく用いられ、特に塩素が好ましく用いられる。
【００６１】
ハロゲンの使用量は、３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類に対して、通常３．５〜６．０倍モル、好ましくは、４．０〜５．０倍モルの範囲である。
ハロゲンを、この範囲未満で用いると、未反応の３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類が多くなる傾向があり、一方、この範囲を超えて用いると、副反応が起こり収率が低下する傾向があるためそれぞれ好ましくない。
【００６２】
ハロゲンを反応させて、３−イソチアゾロン類を得る工程に用いる反応溶媒としては、反応に対し不活性な溶媒であるならば特に限定されるものではない。具体的に例示すると、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類等を挙げることができる。これらのうち、好ましくはクロロベンゼン、トルエン、シクロヘキサンが用いられる。
溶媒の使用量は、３−（アルキルチオ）プロピオンアミド類に対し、通常１〜３０倍重量である。
【００６３】
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃の範囲である。反応温度がこの範囲を超えると副反応が問題となる傾向があり、一方、この範囲未満だと反応速度が実用上遅すぎる傾向があり好ましくない。
反応時間は、反応温度、反応溶媒種により異なり、一概にはいえないが、通常１〜３０時間の範囲である。
【００６４】
このようにして得られる反応混合物から、目的とする３−イソチアゾロン類を単離精製する方法としては、常法通り、該３−イソチアゾロン類が液体の場合は減圧蒸留により、固体の場合はそのまま晶析させるか、または抽出して再結晶させる等により行うことができるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
このようにして得られる、目的の化合物である一般式（IV）で表される３−イソチアゾロン類の具体例としては、次のようなものが例示される。
４，５−ジクロロ−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−プロピル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジブロモ−２−プロピル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−ヘキシル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−オクチル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジブロモ−２−オクチル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−ドデシル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−シクロヘキシル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−フェニル−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−（４−トルイル）−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−（１−ナフチル）−３−イソチアゾロン、
４，５−ジクロロ−２−（ベンジル）−３−イソチアゾロン。
【００６６】
【実施例】
以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによりなんら限定されるものではない。なお、目的物が得られたか否かの確認は、核磁気共鳴法(1Ｈ−ＮＭＲ）あるいは質量分析法により行った。
【００６７】
実施例１
２−フェニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの合成
攪拌機、温度計、及び冷却器を備え付けた５００ｍｌ四つ口フラスコに、Ｎ−フェニル−２−（メチルチオ）ベンズアミド４８．６ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン１００ｇを仕込み、攪拌しながら塩素１８．５ｇ（０．２６モル）を４０〜５０℃で添加したのち、７０〜８０℃に加熱し、１時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、析出した白色結晶をモノクロロベンゼンで洗浄後、乾燥させると２−フェニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン４４．５ｇ（融点１４０〜１４１℃）を得た。原料としたＮ−フェニル−２−（メチルチオ）ベンズアミドに対する収率は９８％であった。
【００６８】
実施例２
１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの合成（１）
攪拌機、温度計、及び冷却器を備え付けた５００ｍｌ四つ口フラスコに、２−（メチルチオ）ベンズアミド３３．４ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン１５０ｇを仕込み、攪拌しながら塩素１８．５ｇ（０．２６モル）を４０〜５０℃で添加したのち、７０〜８０℃に加熱し、１時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、析出した白色結晶をモノクロロベンゼンで洗浄後乾燥させ、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン２９．３ｇ（融点１５７〜１５８℃）を得た。原料とした２−（メチルチオ）ベンズアミドに対する収率は９７％であった。
【００６９】
実施例３
１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの合成（２）
実施例２における塩素を、臭素４１．５ｇ（０．２６モル）に変える以外は実施例２と同様にして、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン２９．０ｇを得た。
原料とした２−（メチルチオ）ベンズアミドに対する収率は９６％であった。
【００７０】
実施例４〜１６
１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の合成
原料を、表１〜３に示す２−（アルキルチオ）ベンズアミド類に変える以外は実施例１と同様にして、相当する１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を得た。相当する１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類が液体の場合は減圧蒸留により取得した。
【００７１】
実施例１７
４，５−ジブロモ−２−オクチル−３−イソチアゾロンの合成（１）
攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた５００ｍｌ四つ口フラスコに、Ｎ−オクチル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド４６．２ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン１００ｇを仕込み、攪拌下、臭素１２９．４ｇ（０．８１モル）を４０〜５０℃で添加し、同温度で１時間反応させた。
反応終了後、反応液のモノクロロベンゼンを留去し、ヘキサンを用いて再結晶することにより、４，５−ジブロモ−２−オクチル−３−イソチアゾロン４６．７ｇを得た。
原料としたＮ−オクチル−３−（メチルチオ）プロピオンアミドに対する収率は６３％であった。
【００７２】
実施例１８
４，５−ジクロロ−２−オクチル−３−イソチアゾロンの合成（２）
攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた５００ｍｌ四つ口フラスコに、Ｎ−オクチル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド４６．２ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン１００ｇを仕込み、攪拌下、塩素５８．２ｇ（０．８２モル）を４０〜５０℃で吹き込み、同温度で１時間反応させた。
反応終了後、反応液のモノクロロベンゼンを留去し、ヘキサンを用いて再結晶することにより、４，５−ジクロロ−２−オクチル−３−イソチアゾロン３３．９ｇ（融点４５〜４６℃）を得た。
原料としたＮ−オクチル−３−（メチルチオ）プロピオンアミドに対する収率は６０％であった。
【００７３】
実施例１９
４，５−ジクロロ−２−シクロヘキシル−３−イソチアゾロンの合成
攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた５００ｍｌ四つ口フラスコに、Ｎ−シクロヘキシル−３−（メチルチオ）プロピオンアミド４０．２ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン１００ｇを仕込み、攪拌下、塩素５８．２ｇ（０．８２モル）を４０〜５０℃で吹き込み、同温度で１時間反応させた。
反応終了後、反応液のモノクロロベンゼンを留去し、その後晶析させることにより、４，５−ジクロロ−２−シクロヘキシル−３−イソチアゾロン３２．８ｇ（融点１１４〜１１６℃）を得た。
原料としたＮ−シクロヘキシル−３−（メチルチオ）プロピオンアミドに対する収率は６５％であった。
【００７４】
全実施例の結果を一括して表１〜４に示す。
【００７５】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、抗菌剤、抗かび剤等として重要なイソチアゾロン誘導体、すなわち２−フェニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンあるいは１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン等に例示される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類、または４，５−ジクロロ−２−オクチル−３−イソチアゾロン、あるいは４，５−ジクロロ−２−シクロヘキシル−３−イソチアゾロンに例示される３−イソチアゾロン類が従来よりも短い工程で、しかも高価で取扱い上危険性の高い物質を使用することなく安全なプロセスにより、高い収率で得られる。
Claims (5)
- 一般式（Ｉ）で表される２−（アルキルチオ）ベンズアミド類とハロゲンとを反応させることを特徴とする一般式（II）で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法。
- ハロゲンが塩素または臭素である請求項１記載の製造方法。
- 一般式（Ｉ）の化合物が２−（メチルチオ）ベンズアミドである請求項１または２記載の製造方法。
- 一般式（Ｉ）の化合物がＮ−アリール−２−（メチルチオ）ベンズアミドである請求項１または２記載の製造方法。
- 一般式（Ｉ）の化合物がＮ−フェニル−２−（メチルチオ）ベンズアミドである請求項４記載の製造方法。
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- 1994-06-08 JP JP15147694A patent/JP3720388B2/ja not_active Expired - Lifetime
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