JPH04264077A - ５−フルオロ−２−ハロメチルベンゾチアゾール類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、特開昭６２−１１４９
８８号公報に記載されたオキソフタラジニル酢酸系糖尿
病薬等の医薬品の中間原料として有用な、５−フルオロ
−２−ハロメチルベンゾチアゾール類の製造方法に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】特開昭６２−１１４９８８号公報におい
て、５−フルオロ−２−ハロメチルベンゾチアゾール類
の製造方として、４−フルオロ−２−アミノチオフェノ
ールの塩酸塩とＣｌＣＨ２　Ｃ（ＯＥｔ）３　を反応さ
せる方法が提案されている。この方法は目的物が収率良
く得られるものの、使用する４−フルオロ−２−アミノ
チオフェノールはそれ自身不安定でありその塩酸塩は得
にくい。また得られたその塩酸塩は、水に対して非常に
溶解性が高く分離や調整が厄介であり、水の含有が収率
に大きく影響する。しかもＣｌＣＨ２Ｃ（ＯＥｔ）３　
は工業的に製造されているものではなく、入手が困難で
しかも高価なものである。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】５−フルオロ−２−ハ
ロメチルベンゾチアゾール類を工業的な方法で、しかも
安価に製造する方法が待ち望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、５−フル
オロ−２−ハロメチルベンゾチアゾール類を工業的に製
造する方法について鋭意研究をした結果、以外にも４−
フルオロ−２−アミノチオフェノールは、メルカプト基
の酸性度が高くなりそれ自身は不安定であるものの、そ
の金属塩は安定となる。また不活性溶媒の使用により、
不均一反応であるにもかかわらず上記４−フルオロ−２
−チオフェノール類の金属塩がハロメチ酢酸ハライド類
またはハロメチル酢酸無水物とスムーズに反応し、５−
フルオ−２−ハロメチルベンゾチアゾール類が収率良く
得られる。しかも得られた５フルオロ−２−ハロメチル
ベンゾチアゾール類は意外にも安定であることより合物
の生成を抑え目的の化合物が収率良く得られることを認
め、この知見にもづいて本発明を完成した。

【０００５】即ち本発明は、不活性溶媒の存在下、４−
フルオロ−２−チオフェノールの金属塩類とハロゲン化
酢酸ハライド類またはハロゲン化酢酸無水物とを反応さ
せ、アルカリで処理することを特徴とする、５−フルオ
ロ−２−ハロメチルベンゾチアゾール類の製造方法を提
供するものである。

【０００６】本発明においては、４−フルオロ−２−ア
ミノチオフェノールの金属塩類とハロゲン化酢酸ハライ
ド類またはハロゲン化酢酸無水物を不活性溶媒の存在下
反応させ、アルカリで処理する事により５−フルオロ−
２−ハロメチルベンゾチアゾール類を容易に製造するこ
とができる。原料として使用する４−フルオロ−２−ア
ミノチオフェノールの金属塩としては、周期率表ＩＡ族
、ＩＩＡ族、ＩＩＩ　Ａ族、ＩＶＡ族、ＩＢ族、ＩＩＢ
族、ＩＩＩ　Ｂ族、ＩＶＢ族、ＶＢ族、ＶＩＢ族、ＶＩ
Ｉ　Ｂ族、ＶＩＩＩＢ族等の金属塩を挙げることができ
る。なかでも例えばカルシウム、バリウム、銅、ニッケ
ル、カリウム、ナトリウム、スズ、亜鉛等の使用が好ま
しい。また、４−フルオロ−２−アミノチオフェノール
類の金属塩は、例えば４置換−２−アミノベンゼンジス
ルヒドを濃塩酸中、金属で還元する等により容易に製造
することができる〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，５０，４２
８（１９２８）〕。もう一方の原料であるハロゲン化酢
酸ハライド類としては、クロロ酢酸クロリド、ブロモ酢
酸クロリド、フルオロ酢酸クロリド、ブロモ酢酸ブロミ
ド、フロロ酢酸フロリド等を用いることができる。また
、ハロゲン化酢酸無水物としては、クロロ酢酸無水物、
ブロモ酢酸無水物、フロロ酢酸無水物等を用いても差し
支え無い。

【０００７】使用されるハロゲン化酢酸ハライド類また
はハロゲン化酢酸無水物の使用量は、一般式（１）で表
される４置換−２−アミノチオフェノールの金属塩類基
準で同当量以上、好ましくは１〜２倍当量使用すること
ができる。

【０００８】また反応温度は０〜２００℃の範囲であり
、好ましくは３０〜１５０℃で行うことができ、反応時
間は、１〜１０時間が適当であり、窒素ガス等の不活性
ガスの雰囲気下で行って差し支えない。　　さらに本発
明において使用する不活性溶媒としては、使用原料等と
反応しない不活性な溶媒なら使用して差し支えなく、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロトルエン、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロトルエン
、ジクロロエタン等を挙げることができる。またその使
用量は攪拌ができる量以上あれば良い。

【０００９】

【発明の効果】本発明において使用する４−フルオロ−
２−アミノチオフェノールは、メルカプト基の酸性度が
高いのでそれ自体は不安定であるがその金属塩は安定と
なる。また不均一反応であるにもかかわらず、不活性溶
媒の使用により４−フルオロ−２−アミノチオフェノー
ル類の金属塩とハロゲン化酢酸ハライドまたはハロゲン
化酢酸無水物とがスムーズに反応する。従って、特別な
装置を使用することなく５−フルオロ−２−ハロゲン化
ベンゾチアゾール類の製造が可能である。また、ハロゲ
ン化酢酸ハライドまたはハロゲン化酢酸無水物は工業的
に生産されているものであり、入手が容易でありしかも
安価である。また、得られた５−フルオロ−２−クロロ
メチルベンゾチアゾール類は、ベンゼン核が無置換のも
のと比較して安定である。従って、このような効果があ
いまって重合等による収率の低下を抑えて、高収率で５
−フルオロ−２−ベンゾチアゾールが製造できるように
なったものであり、工業的製造法として価値の高いもの
である。

【００１０】以下実施例により本発明を具体的に説明す
る。

【００１１】

【実施例１】還流冷却器、温度計、攪拌機を備えた１ｌ
　の四つ口フラスコにビス（４−フルオロ−２−アミノ
チオフェノール）亜鉛塩４６．５ｇ　（０．１３３モル
）とトルエン３００ｍｌを加えた。そこへクロロ酢酸ク
ロリド４５ｇ　（０．３９９モル）を室温で滴下し、次
に９０℃で２時間反応させた。室温まで冷却した後、６
％ＮａＨＣＯ３　水溶液３００ｍｌを少しずつ加えた。 トルエン層を分液し１００ｍｌの水で２回水洗、トルエ
ンを留去後残渣を蒸留で精製し、沸点１０６℃／３ｍｍ
Ｈｇ（融点７１〜７２℃）の５−フルオロ−２−クロロ
メチルベンゾチアゾールを４３．４ｇ　得た。収率は８
１％であった。

【００１２】

【比較例１】トルエンを使用しないで、他は実施例１と
同様に行った。その結果攪拌が困難であり、原料のかな
りの部分が未反応のまま残った。

【００１３】

【比較例２】ビス（４−フルオロ−２−アミノチオフェ
ノール）亜鉛塩の代わりにビス（２−アミノチオフェノ
ール）亜鉛塩４１．９ｇ　（０．１３３モル）を使用し
、以下は実施例１と同様に行った。その結果、沸点１１
５℃／３ｍｍＨｇの２−クロロメチルベンゾチアゾール
を２１．９ｇ　得た。収率は４５％であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　不活性溶媒の存在下、４−フルオロ−
   ２−アミノチオフェノールの金属塩類とハロゲン化酢酸
   ハライド類またはハロゲン化酢酸無水物とを反応させ、
   アルカリで処理することを特徴とする、５−フルオロ−
   ２−ハロメチルベンゾチアゾール類の製造方法。