SE447112B - Mellanprodukter for framstellning av 4-hydroxi-3-(5-metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)-2-metyl-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid med anti-inflammatorisk aktivitet - Google Patents
Mellanprodukter for framstellning av 4-hydroxi-3-(5-metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)-2-metyl-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid med anti-inflammatorisk aktivitetInfo
- Publication number
- SE447112B SE447112B SE8001649A SE8001649A SE447112B SE 447112 B SE447112 B SE 447112B SE 8001649 A SE8001649 A SE 8001649A SE 8001649 A SE8001649 A SE 8001649A SE 447112 B SE447112 B SE 447112B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl
- dioxide
- hydroxy
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- -1 5-METHYL-3-ISOXAZOLYL CARBAMOYL Chemical class 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NO1 FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- DXJICGSIRAJIDN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)acetamide Chemical compound CC1=CC(NC(=O)CCl)=NO1 DXJICGSIRAJIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWINJBQCXAHJFH-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine;oxadiazole Chemical class C1=CON=N1.C1=CC=C2C=CNSC2=C1 JWINJBQCXAHJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- OCEZJTJAJHRHDA-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)-2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound O1C(C)=CC(NC(=O)CN2S(C3=CC=CC=C3C2=O)(=O)=O)=N1 OCEZJTJAJHRHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPWFKSJGIUHZOH-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(Cl)C=1C=C(C)ON=1 MPWFKSJGIUHZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
447 112 2 Fax-besläktade anti-inflammatoriska medel och förfaranden för framställning därav beskrives i de amerikanska patentskrifterna 3.591.584 och 3.501.466. Lombaraino et al, J. med. Chem., g (1971), 1171-1175, visar framställning av 3-metoxikarbonyl-ßf-hydroxi-ZH-l,2- -bensotiazin-Ll-dioxid ur 3-oxo-l,Z-bensiàotiazolin-Z-ättiksyra-metyl- ester. Zinnes et al diskuterar en liknande reaktion utgående från den analoga metylketonen, J. org. Chem., JLQ (1965), 2241-2246.
Omlagringsreaktioner av substituerade isoxazoler och oxadia- zoler diskuteras allmänt av H.C. Van der Pals, Ring Transformatíons of Heterocycles, Vol. 1, Chapter 3, 1973, Academic Press, London, New York.
Uppfinningen avser närmare bestämt me1läHPr0åUktêI för fram* ställning av föreningar med formeln o o C113 Û/\N/ '\ \/)\cN1-1 of* ä \rl KO CH3 (I) vilka mellanprodukter har formeln Û\//O S R “\N// / 0 \ o I N on N-JL-CHZQCHB vari R är väte eller metyl.
'I 447 112 3-amino-5-metylisoxazol (II) omsättes med en halogenacetylhalid för bildning av 3-(haloacetamido)-5-metylisoxazol (III), som därefter om- sättes med ett alkalimetallsalt av sackarin för bildning av föreningen O O \\\h /,cu§\\\C_NH lg 1 il _! ~\o \ O : CH3 (IV) Föreningen IV behandlas med en alkalimetallalkoxid i ett inert lös- ningsmedel vid en reglerad temperatur för bildning av bensotiazin-oxa- diazolderivatet o o - \\// ßf;\I S\nu g eng O _ I N H OH N I _____L___cn2ccH3 (V) som metyleras pà sulfonamidkvävet enligt konventionella procedurer vid reglerade temperaturer för bildning av motsvarande metylerade förening VI. Denna överföras därefter till den önskade föreningen I genom upp- hettning tillsammans med en bas. Föreningen V kan alternativt omlagras och metyleras i en ett-stegsreaktion genom upphettning tillsammans med ett metyleringsmedel i ett lösningsmedel/nas-system.
Förfarandet för framställning av 4-hydroxi-3~(5-metyl-3- isoxazolylkarbamoyl) -Z-metyl-ZH-l , Z-bensotiazin-l , l-dioxid (I) 447 112 on o NI I \o \cn3 (I) utföres genom omsättning av föreningen "H e u 3 O\ I N I NH2 (II) 3-amino-5-metylisoxazol med halogenacetylhalid, såsom kloracetylklorid i ett inert lösnings- medel, sásom kloroform, innehållande ett överskott av organisk bas, företrädesvis pyridin. Efter omröring av reaktionsblandningen under flera timmar erhålles föreningen CII3 0\ I: F' O. k ._ “_ . NH-L-CH:-halogen (III) 3-(haloacetamido)-5-metylisoxazol som därefter kondenseras med ett alkalimetallsalt av sackarin, före- trädesvis natriumsackarin, i ett inert lösningsmedel, såsom N,N'-di- metylformamid (DM). Reektanterna användes i ungefär ekvimolära mängder och kondensationsreaktionen kan utföras vid exempelvis ungefär lOO°C under ungefär tre timmar för bildning av föreningen 447 112 U1 (IV) 2 , z-dihydro-N- (s-metyi-yisoxazoiyi )-3-oxo- -1,2-bensisotiazol-2-acetamid-1,l-dioxid Omlagring av IV utföres med användning av en alkalimetall- alkoxid av en lägre alkohol, såsom natriummetoxid, i ett inert lös- ningsmedel vid en reglerad temperatur. Typiskt användes mer än 3 mol, företrädesvis ungefär 4 mol natriummetoxid per mol av IV i dimetyl- formamid vid en lämplig temperatur av ungefär 60-70° för omlagringen.
Efter surgöring med en mineralsyra, såsom HCl, erhålles föreningen O 0 \\// 1 \/'l\ïø*'\(°\l,. o u ____UN C112 ccn3 ' (V) 1- [ [ 5-(4-hyarox1-2H-1, z-bensoziazin-æ-yzn-i, 2, 4- -oxadiazol-3-yl]-metyl]-etanon-S,S-dioxid Framgången med denna dubbla omlagring är beroende av reaktionstempera- turen, eftersom lägre eller högre temperaturer har visat sig ge otillfredsställande resultat. överföring av en förening enligt uppfinningen vari R är väte till den förening, vari R är metyl, utföres enligt konventionella metyleringsprocedurer med användning av metylerings- medel, såsom metyljodid och/eller dimetylsulfat i vattenhaltiga, inerta lösningsmedel, såsom de lägre alkoholerna, innehållande över- skott av bas. Reaktionstemperaturen regleras företrädesvis, mellan 10 och 2500, eftersom högre temperaturer icke ger föreningen VI, såsom närmare visas i det följande. Typiskt användes ett överskott, före- 447 112 6 trädesvis 2 ekvivalenter Na0H i vatten med “Proprietary Solvent Ho.
III" ("Solox") med ett överskott, företrädesvis 1,5 ekvivalenter, av dimetylsulfat. "Solox", som tillhandahållas av U.S. Industrial Chemi- cal Co., New York, U;S.A., en allmänt användbar lösningsmedelskomposi- tion, sammansatt av speciellt denaturerad alkohol med låg halt av lösningsmedelsmodifierare. Omröring av nämnda reaktionsblandning under ungefär tre timmar vid en temperatur av 10-2500 ger efter surgöring med en mineralsyra föreningen: o 'o ö§¿V //CH3 / S\,( l YäYßfiv ° O" -k___u__-cn2äcu3.
(V I) l-[[S-(4-hydroxi-2-metyl-2H-l,2-bensotiazin- -3-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-metyl]-etanon-S,S- -dioxid Överföring av VI till föreningen (I) utföres genom upphettnin¿ (över loo°c) 1 ett inert lösningsmedel, eåeßm xylen, innehållande en organisk bas, företrädesvis trietylamin. Upphettning av VI (90-lOO°C) i en bas i vatten, såsom natriumhydroxid, ger även I efter surgöring.
Alternativt kan föreningen V överföras till föreningen I med användning av_konventionella metyleringsmedel i vattenhaltiga alkoholen innehållande ett överskott av bas vid förhöjda temperaturer. Således kan exempelvis föreningen V nedföras i "Solox", innehållande ett över- skott, företrädesvis 3,5 ekvivalenter av NaOH i vatten, med ett över- skott, företrädesvis 1,5 ekvivalenter, av dimetylsulfat och återflödes- upphettas (ungefär 75-80°C) under ungefär 90 minuter. Efter surgöring erhålles föreningen I.
Direkt överföring av föreningen V till I utföres även i ett vattenfritt medium, såsom dimetylformamid, vid förhöjda temperaturer (ungefär 50-80°, företrädesvis 60°C) med ett överskott, företrädesvis 2 ekvivalenter, av en metallhydridbas, företrädesvis natriumhydrid, varefter man tillsätter ett konventionellt metyleringsmedel, såsom metyljodid. Surgöring ger föreningen I.
Motsvarande alkalimetall-, jordalkalimetall- och aminsalter av slutföreningen I kan framställas genom behandling av föreningen I med den önskade basen, såsom natriumalkoxid, kaliumalkoxid, natrium- 447 112 hydroxid, kaliumhydroxid, kalciumhydroxid, pyrrolidin och liknande enligt konventionella procedurer. Alkaliaaltet kan eventuellt er- hållas direkt vid vissa procedurer enligt uppfinningen genom ute- lämnande av surgöringsreaktionen i det sista steget.
Slutföreningen (I), framställd enligt uppfinningen, anges i den amerikanska patentskriften 3.816.628, ha värdefulla anti-inflamma- toriska, antipyretiska och analgetiska egenskaper. Vid oral administra- tion till råtta i en dos av 10-200 mg/kg har föreningen förmåga att reducera svullnad i tassen efter injektion i trampdynorna av en irriterande substans, såsom karrageenin. Terapeutiskt eller profylak- tiskt administrerad i en dos av 15-200 mg/kg inhiberar föreningen adjuvant-inducerad polyartrit hos rátta. Orala doser av 25-100 mg/kg är tillräckliga för att inhibera jäst-inducerad hypertermi hos råtta.
Vid Orala d0S6r av 25~2OO mg/kg uppvisar den en signifikant analgetisk effekt, bestämd enligt fenylkinon-konvulsionsproceduren på mus.
Helt allmänt indikeras föreningen I vid tillstànd såsom smärta resulterande från artrit, bursit och liknande. En daglig förskrivning av ungefär 0,5-2 g i flera uppdelade doser rekommenderas för ett dägg- djur med en vikt av ungefär 70 kg kroppsvikt för lindring av smärta och svullnad i samband med dessa betingelser. Föreningen IV kan admini- streras antingen oralt eller genom injektion.
Följande definitioner avser samtliga föreningar och reaktions- procedurer enligt uppfinningen såväl som reaktanter och mellanprodukte använda vid framställningen därav: "halogen" avses inkludera klor, brom och jod, uttrycket "alkalimetall" avses inkludera natrium, kalium och liknande, uttrycket "alkohol" avses inkludera raka eller grenade alkoholer med 1-5 kolatomer, uttrycket "bas" avses inkludera sådana baser som vanligen användes i ett reaktionsmedium, såsom natriumhyd- roxid, kaliumhydroxid och liknande, uttrycket "organisk bas" avses inkludera sådana baser som vanligen användes i ett vattenfritt reak- tionsmedium, såsom pyridin, dietylamin och liknande, uttrycket "metall- hydridbas" omfattar alkalimetall- och jordalkalimetallhydrider, såsom natriumhydrid, kaliumhydrid, kalciumhydrid och liknande.
Uppfinningen àskàdliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader. 447 112 Exemgel l.
NH - C - CHZCI. §-§kloracetamido2-2-metglisoxazol 800 ml kloroform försättes med 118 g (1,l2 mol) 3-amino-5- -metylisoxazol och därefter med 118 g (1,5 mol) pyridin. Denna lös- ning försattes med 147 g (1,3 mel) kloracetylklorid, varvid tempera- turen upprätthàlles vid 0-100. Reaktionsblandningen omröres en timme vid rumstemperatur, filtreras øch torkas i en vakuumexsickator för bildning-av 116 g (56 $) 3-(kloracetamido)-5-metylisoxazol med smält- punkten 192-1950. Detta material är något irriterande på huden och viss försiktighet bör därför iakttagas. c6H7c1N2o2 (174,58)= Beräknat: C 41,28 H 4,04 N 16,05 Cl 20,31 Funnet: C 41,55 H 4,10 N 15,79 Cl 20,50 Exemgel 2. o\\S/o 0 \\\ /,/cH2\\\! N - NH 0 “\Vo cu (IV) 2,3-dihvdrg-N-(5-metyl-3-isoxazolxl2-å-oxo-1,2-bensisotiazol-2-acet- amid-l, l-dioxid fi IV! 2,31 liter Dnr försattes med 479 g (2,175 moi) 3-(k1oracet- amino)-5-metylisoxazol och därefter tillsättes 699 g (2,9 mol) natriunr sackarindihydrat. Blandningen upphettas till 1000 och denna tempera- tur upprätthålles tvâ timmar. Den kylda reaktionsblandningen hälles i 8 liter vatten, filtreras och den våta kakan omkristalliseras ur 447 112 15 liter etanol för bildning av 658 g (74,8 $) 2,3-dihydro-Rë(5-metyl- -3-isoxazolyl)-3-oxo-1,2-bensisotíazol-2-acetamid-1,1-dioxid med smältpunkten 218-22o°; In, och nun-Spektra är förenliga med strukturen. cl3HllN3o5s (321,3o) Beräknat: C 48,60 H 3,4§ N 13,08 S Q,98 Funnet: C 48,62 H 3,61 N 13,28 S 10,19 Exemgel ä.
Qšššáp NH /// O\\N o on I--_lL-___cu2äcH3 (V) 1-[få-(4-hydroxi-2H-1,2-bensotiazin-3-yllrl,2,4-oxadiazol-3-yllgmejyllz -etanon-S,S-dioxid (V) 300 m1 Dm försattes med 67,5 g (l,25 mel) natriummetoxïd.
Denna upphettas till 550, varefter en lösning av lOO g (0,3l mol) 2,3-dihydro-N-(5-metyl-3-isoxazolyl)-3-oxo-1,2-bensisotiazo1-2-acet- amid-1,1-dioxid i 350 ml DMF tillsättes. Temperaturen upprätthàlles vid 60-70° under 30 minuter och hälles i vattenutspädd syra. man er- håller 71 g (71 %) oren produkt V.
Rening åstadkommas genom behandling med varm, utspädd metanol, varvid man erhåller l-[[5-(4-hydroxi-2Hèl,2-bensotiazin~3-yl)-1,2,4- -oxaaiazol-3-y1]-metyl]~etanon-s,s-aioxia med smälrpunkten 187-189°; IR och NNE bekräftar strukturen. c13HllN3o5s (321,3o) Beräknat: C 48,60 H 3,45 N 13,08 S 9,98 Funnet: C 48,55 H 3,49 N 12,93 S 10,16 447 '[12 l0 Exemgel 5. ”v” S\\ ///CH3 N /// 0_\ N O on |_ H H CHQCCHB (VI) l-[[5-(4-hydroxi-2-metyl-2Hèl,2-bensotiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol- -3fyl]-metyll-etanon-S,S-dioxid (VI) 160 ml 56%-ig flsolox" fërsäftes med 3,21 g (o,o1 mol) 1-[[5- -(4-hyaroxi-2H-1,2-bensotiazin+3-yl)-1,2,4-oxaaiazol-3-y1]-mety1]- -etanon-s,s-aiøxia och blananingen kyles till 5°, varefter 20 ml lN NaOH-lösning tillsättes droppvis, varefter temperaturen upprätt- nàlles under 1o°. Blananingen försäftes med 1,8 g (o,o15 mal) aimetyl- sulfat och reaktionsblandningen omröres tre timmar; maximitemperatur 25°. Surgöring med 6N HCl ger 2,8 g (85 %) analytisk l-[[5-(4-hydroxí- -2-metyl-2H-l,2-beneotiazin-3-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-metyl]-eta- non-S,S-dioxid med smältpunkten 143-1450; IR och RNB bekräftar'struk- turen. 0141113150; 635.32) Beräknat: C 50,15 H 3,91 N 12,53 S 9,56 Funnet: C 49,97 H 3,98 N 12,52 S 9,72 Exemgel.fi. 3 V / CH / CNH H OH 'f2',__. \\0 CH3 (I) rr 447 112 ll 4-hydroxi-3-(5-metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)-2-metyl-2Hël¿2-bensøtiazin- -l¿l-di0xid $I2 80 ml xylen försättes med 4,0 g (0,0l2 mol) l-[[5-(4-hydroxi- -2-metyl-2H-1,2-bensotiazin~3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-mety1]-etanon- -S,S-dioxid och därefter med 0,4 g (0,0046 mol) trietylamin och tem- peraturen upprätthålles 30 minuter vid 115-1200. Reaktionsblandningen xyies och filtreras för bildning av 3,6 g (90 %) 4-hyaroxi-3-(5- -metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)-2-metyl-2H-1,2-bensotiazin-l,l-dioxid me smäitpunkten 252-254°.
C14Hl3N3055 (335,32) Beräknat: C 50,15 H 3,91 N 12,53 S 9,56 Funnetz C 49,96 -H 3,95 N 12,47 s 9,58 Exemgel 6.
Q\ïšäå N /// CNH _ u \\\---- OH ß LL Å (I) 3 4-hydroxif3-(5-metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)eg;metvl-2H-l,2-bensotia- zin-lll-dioxid §I2 20 ml DM försättes med 3,2 g (10 mmol) oalkylerad oxadiazol, 1-[(5-(4-hyaroxi-znei,2-bensøtiazin-3-yi)-1,2,4-oxaaiazoi-3-yi]-metyi]- -etanon-S,S-dioxid. Blandningen försattes med 0,9 g (2l,4 mmol) 57%-ig NaH, varvid temperaturen stiger till 600. Den får därefter sjunka naturligt till 25°, varefter 1,4 g (10 mmol) metyljodid, löst i 1 ml DMF, tillsättes. Reaktionen upphettas (60°) under två timmar, kyles och surgöres för bildning av 2,3 g (70 %) av ett material vars tunn- skiktskromatogram indikerar det från exempel 5. 447 112 12 Exemgel 7. 0_ 0 V \\N/,/fCH3 /// fiNH OH 0 M Q \\ 0 CH3 (I) 4-hydroxi-3-(5-metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)-2-metyl-2H-l,2-benso- fiazin-1,1-diOXid §I2 60 ml "Sclox" försättes med 3,21 g (0,0l mol) l-[[5-(4-hyd- roxi-2H-1,2-bensotiazin-3-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-metyl]-etanon- -S,S-dioxid och därefter med 35 ml lN Na0H-lösning. Blandningen för- sättes med 1,89 g (0,0l5 mol) dimetylsulfat och reaktionsblandningen återflödesupphettas (75-80°) under 90 minuter. Kylning och filtrering ger 2,3 g (7o si.) oren produkt I. Renmg (møm/flsoløxfl-omkristallisa- tion) ger 4-hydroxi-3-(5-metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)-2-metyl-2H- -1,2-bensotíazin-1,1-dioxid med smältpunkten 247-2500 (sönderdelning), vars tunnskiktskromatogram är identiskt med det som erhålles fär det material som framställts direkt ur 1-[[S-(4-hydroxi-2-metyl-2H-l,2- -bensotíazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-metyl]-etanonfS,S-dioxid i exempel 5.
Claims (3)
1. l. Förening med formeln vari R är väte eller metyl, såsom mellanprodukt vid framställ- ning av den anti-inflammatoriskt aktiva föreningen
2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av l-2Z5-(4-hydroxi~2H-l,2-bensotiazin- -3-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-metylf-etanon-S,S-dioxid.
3. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 1-fls-(4-hydroxi-2-metyh2H-1,2- bensotiazin-3-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-metyL;~etanon-S,S- dioxid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/577,568 US3957772A (en) | 1975-05-21 | 1975-05-21 | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8001649L SE8001649L (sv) | 1980-03-03 |
| SE447112B true SE447112B (sv) | 1986-10-27 |
Family
ID=24309281
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7605752A SE429043B (sv) | 1975-05-21 | 1976-05-20 | Forfarande for framstellning av 4-hydroxi-3-(5-metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)-2-metyl-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid |
| SE8001649A SE447112B (sv) | 1975-05-21 | 1980-03-03 | Mellanprodukter for framstellning av 4-hydroxi-3-(5-metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)-2-metyl-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid med anti-inflammatorisk aktivitet |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7605752A SE429043B (sv) | 1975-05-21 | 1976-05-20 | Forfarande for framstellning av 4-hydroxi-3-(5-metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)-2-metyl-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH629802A5 (sv) |
| DK (3) | DK148479C (sv) |
| ES (1) | ES448088A1 (sv) |
| FI (1) | FI63230C (sv) |
| IE (1) | IE43102B1 (sv) |
| IN (1) | IN143577B (sv) |
| MX (1) | MX3139E (sv) |
| NO (1) | NO145917C (sv) |
| PH (2) | PH14848A (sv) |
| SE (2) | SE429043B (sv) |
-
1976
- 1976-03-30 IN IN548/CAL/76A patent/IN143577B/en unknown
- 1976-05-04 IE IE947/76A patent/IE43102B1/en unknown
- 1976-05-10 MX MX000219U patent/MX3139E/es unknown
- 1976-05-17 PH PH18443A patent/PH14848A/en unknown
- 1976-05-19 DK DK219876A patent/DK148479C/da active
- 1976-05-20 SE SE7605752A patent/SE429043B/sv not_active IP Right Cessation
- 1976-05-20 NO NO761724A patent/NO145917C/no unknown
- 1976-05-20 ES ES448088A patent/ES448088A1/es not_active Expired
- 1976-05-20 FI FI761431A patent/FI63230C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-05-21 CH CH642776A patent/CH629802A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-01-22 DK DK25280A patent/DK148478C/da active
- 1980-01-22 DK DK25180A patent/DK149752C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-03 SE SE8001649A patent/SE447112B/sv not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-28 PH PH25141A patent/PH16804A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK25280A (da) | 1980-01-22 |
| DK25180A (da) | 1980-01-22 |
| DK148479B (da) | 1985-07-15 |
| IE43102B1 (en) | 1980-12-17 |
| SE429043B (sv) | 1983-08-08 |
| SE7605752L (sv) | 1976-11-22 |
| CH629802A5 (en) | 1982-05-14 |
| ES448088A1 (es) | 1977-07-01 |
| DK219876A (da) | 1976-11-22 |
| SE8001649L (sv) | 1980-03-03 |
| FI63230B (fi) | 1983-01-31 |
| NO145917C (no) | 1982-06-23 |
| MX3139E (es) | 1980-05-06 |
| DK149752C (da) | 1987-03-16 |
| NO761724L (sv) | 1976-11-23 |
| FI761431A (sv) | 1976-11-22 |
| DK148479C (da) | 1985-12-16 |
| DK148478B (da) | 1985-07-15 |
| DK149752B (da) | 1986-09-22 |
| IE43102L (en) | 1976-11-21 |
| FI63230C (fi) | 1983-05-10 |
| NO145917B (no) | 1982-03-15 |
| DK148478C (da) | 1985-12-16 |
| PH14848A (en) | 1982-01-06 |
| IN143577B (sv) | 1977-12-31 |
| PH16804A (en) | 1984-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR870001022B1 (ko) | 벤즈 이소티아졸 및 벤즈이속사졸 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| HU211630A9 (en) | Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US3822258A (en) | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolylcarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxides and process for their production | |
| HU198042B (en) | Process for production of derivatives of tiasolidindion and medical preparatives containing these substances | |
| IE920442A1 (en) | 5-heteroyl indole derivatives | |
| CS202515B2 (en) | Method of producing novel 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides | |
| HU206709B (en) | Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU627203B2 (en) | Ethylenediamine monoamide derivatives | |
| NZ569329A (en) | Substituted imidazole derivatives and their use as PTPase inhibitors | |
| JPH06505239A (ja) | 抗炎症剤として有用な４，６−ジ−第三ブチル−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジンの置換されたヘテロアリール類似体 | |
| US3853893A (en) | Anthelmintic 5-(pyridyl)-3-(isothiocyanophenyl) oxadiazoles | |
| NZ299242A (en) | N-phenyl-n'-(phenyl substituted imidazol-5-yl, -oxazol-4-yl, and -thiazol-4-yl)urea derivatives | |
| US4022796A (en) | 2,3-Dihydro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-oxo-1,2-benzothiazole-2-acetamide 1,1-dioxide | |
| US3236855A (en) | Certain n-phenyl(thiazole-hydroxamidine) compounds and their preparation | |
| JPH0378854B2 (sv) | ||
| EP0592664A1 (en) | Novel diphenylthyazole derivative | |
| US4076722A (en) | Composition containing alkyl 2-{[({[(5-methyl-3-isoxazolyl)-amino]carbonyl}methyl)amino]sulfonyl}benzoate and an alkali metal alkoxide of a lower alcohol in an inert solvent | |
| SE447112B (sv) | Mellanprodukter for framstellning av 4-hydroxi-3-(5-metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)-2-metyl-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid med anti-inflammatorisk aktivitet | |
| EP0081955B1 (en) | Benzo-fused heterocyclic compounds | |
| US3646021A (en) | 4 - hydroxy - 3 - furylcarbamyl - 2h - 1 2-benzothiazine 1 1-dioxides and process thereof | |
| JP2566843B2 (ja) | ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用 | |
| US4041042A (en) | Intermediate composition | |
| JP3051172B2 (ja) | アミノアルキル置換された２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール、その製造並びに使用 | |
| JP2967231B2 (ja) | １，４―チアジン誘導体 | |
| SE461040B (sv) | Substituerade 3,4-diamino-1,2,5-tiadiazoler samt foerfarande foer framstaellning daerav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8001649-6 Effective date: 19911209 Format of ref document f/p: F |