SE461040B - Substituerade 3,4-diamino-1,2,5-tiadiazoler samt foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents

Description

461 040 2 ning. De däri avslöjade föreningarna är emellertid också 1- -oxider eller 1,1-dioxider (p är 1 eller 2) och föreningar- na enligt föreliggande uppfinning kan icke framställas me-A delst något av de däri beskrivna förfarandena för framställ- ning av de kända föreningarna.

I de två ovan anförda publikationerna innefattar de förfaran- den som beskrivs för framställning av de kända föreningarna användningen (som utgàngsmaterial eller mellanprodukt) av en 1,2,5-tiadiazol-1-oxid eller -1,1-dioxid med antingen amino- grupper eller lämpliga ”utträdande grupper" 1 3- och 4-stäl1- ningarna. De önskade substituenterna i 3- och 4-ställningarna erhålls därefter genom substitution på aminogrupperna eller genom utbyte av den “utträdande gruppen". Vi har gjort omfat- tande försök att framställa föreningarna enligt föreliggande uppfinning medelst liknande förfaranden, dvs. genom att använ da 1,2,5-tiadiazol med aminogrupper eller lämpliga "utträdan- de grupper" 1 3- och 4-ställningarna som utgångsmaterial el- ler mellanprodukter. Ehuru talrika variationer har försökts jämte varierande reaktionsbetingelser har vi icke kunnat iso- lera föreningarna enligt föreliggande uppfinning på nämnda sätt.

Vi har nu funnit att föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning kan framställas genom ringslutning av motsvarande sub- stituerade etandiimidamid med formeln 1 QSNHR II HN A-(cx2)mz(cu2)nN:åf Mellanprodukten II kan i sin tur framställas medelst olika förfaranden.

Uppfinningen avser histamin-H2-receptorantagonister med for- meln . ......Å.._.......«.«..~a-na|-nu+. 461 040 Å- (C142 Jm: (an: ynn 1 W I \ N sly vari RI är väte, alkyl med 1-6 kolatomer eller m är 0 eller 1: n är 2 eller 3: Z är syre eller svavel; och A är 1 1:5 ' R mcflz % , /Nfcaz R o 3 s eller 7 _ 461 040 6 där R är väte eller alkyl med 1-6 kolatomer och R och R vardera oberoende av varandra år alkyl med l-6 kol- i atomer eller R och R tillsamans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, piperidino eller 1,2,3,6-tetrahydropyridyl; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.

Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av föreningarna med formel I.

Inom ramen för föreliggande uppfinning faller alla möjliga tautomera former, diastereoisomera former och optiskt aktiva isomerer av föreningarna med formel I liksom blandningar där- av. Uttrycket “ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter" av- ser syraadditionssalter bildade med sådana syror som klorväte syra, bromvätesyra, salpetersyra, svavelsyra, ättiksyra, pro- pionsyra, fumarsyra, metansulfonsyra, maleinsyra, vínsyra, citronsyra, levulinsyra, bensoensyra, bärnsstenssyra och lik- nande.

I föreningarna med formel I är RI företrädesvis väte eller alkyl med 1-6 kolatomer, isynnerhet väte eller metyl och fram- förallt väte. Substituenten A är företrädesvis en substituerad fenylgrupp, substituerad furylgrupp eller substituerad tienyl- grupp och är isynnerhet en substituerad fenylgrupp. Substituen- ten Z är svavel eller syre och, när A är en substituerad fenyl- grupp, är Z företrädesvis syre. Det är föredraget att, när A är en substituerad fenylgrupp, m är 0 och n är 3. Rs är före- trädesvis väte eller metyl och är isynnerhet väte. R6 och R7 är företrädesvis alkyl med 1-6 kolatomer eller tillsammmans med den kväveatom till vilken de är bundna är pyrrolidino eller piperidino. I 461 040 Föreningarna med formel I kan framställas genom omsättning av en förening med formel II med svavelmonoklorid (S2Cl2), sva- veldiklorid (SCl2) eller kemiska ekvivalenter därav enligt följande: 1 a. :i 'Nm i. szciz eller sciz 1 A-(ça2)mz(cx2>nNn:zr_T§nxn \S/ där A, m, Z, n och R1 har ovan angivna betydelse. Minst ca 1 mol av S2Cl2 är SCl2 bör användas per mol av föreningen II; det är föredraget att använda ett överskott av S2Cl2 eller SCl2, exempelvis från ca 2 till ca 3 mol S2Cl2 eller SCl2 per mol av föreningen II. Det har visat sig att SCI2 ofta ger en orenare produkt och lägre utbyte av renad produkt och det är därför föredraget att använda S2Cl2 för reaktionen. Reaktions- temperaturen är icke kritisk; det är föredraget att utföra reaktionen vid en temperatur av från ca 0°C till ca 50°C och det är synnerligen lämpligt att utföra reaktionen vid omgiv- 'ningens temperatur. Reaktionstiden är icke kritisk och är be- roende av temperaturen. Normalt används en reaktionstid av från ca 30 minuter till ca. 6 timmar. Vid omgivningens tempe- ratur föredras vanligen reaktionstider från ca 1,5 till 4 tim- mar. Reaktionen kan utföras i ett inert organiskt lösningsme- del, företrädesvis en blandning av ett inert organiskt lös- ningsmedel och dimetylformamid. Reaktionen utförs i synnerhet i dimetylformamid. 461 040 Enligt en föredragen utföringsform har föreningarna med formel I strukturen 1 n \Ncx2 ns/ x en m4 :mal - ~ "zc 2 2 fi Ia 1 s 1 vari R är väte eller metyl och R och R vardera är metyl el- ler tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna är en pyrrolidino- eller piperidinoring, och ogiftiga, farmaceu- tiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.

Enligt ytterligare en föredragen utföringsform har föreningar- na med formel I strukturen “Ä 1 s/uçnz azscxzcr-xznx Ha Ib R o ;/ \i " 'Ks/N vari Rl är väte eller metyl och R6 och R7 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.

Enligt en ytterligare föredragen utföringsform har föreningar- na med formeln I strukturen RS 7 “\ /Ncnz azscxxzcnznn Nxml Rs \ \S/' 461 040 vari R1 är väte eller metyl och R6 och R7 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl,och ogiftiga, farmaceutiskt god- tagbara salter, hydrater och solvat därav.

Enligt ytterligare en föredragen utföringsform har föreningar- na med formel I strukturen ' _ KÄ / i G/ucxz \ ocuzcxzcaznu , mm m R N I N/ \N ~ _ xs/ vari R1 är väte eller metyl och R6 och R7 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl eller tillsammans med den kväve- atom till vilken de är bundna är piperidino, och ogiftiga, far- maceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.

De mest föredragna föreningarna med formel I är: 1) 3-amino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-4,2,5- tiadiazol; 2) 3-amino~4-(2-((5-dimetylaminomety1-2-furylkmetyltioíetyl- am1no}-1,2,S-tiadiazol; _3) 3-amino-4-{2-(5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyl- t1o)etylamino)-1,2,S-tiadiazol; 4) 3-amino-4-(3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol; S) 3-metylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,S-tiadiazoly 6) 3-bensylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- -1,2,5-tiadiazol, 7) 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio)etyl- 461 040 amino)-1,2,5-tiadiazol; 8) 3-amino-4-(2-((5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio)etyl- amino)-1,2,5-tiadiazol; 9) 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- -1,2,5-tiadiazol och ) 3-amino-4-(3-(4-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- -1,2,5-tiadiazol, och deras ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydra- ter och solvat.

De mellanprodukter med formel II som används vid framställ- ningen av föreningarna med formel I kan i sin tur framställas medelst olika förfaranden. Vid ett förfarande behandlas motsva- rande 3-(amino eller substituerad amino)-4-(substituerad ami- no)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid med formeln III med en stark mine- ralsyra (företrädesvis HCI) för framställning av föreningen med formel II l A-mz(cn2>nNH NHR / .ÄN :Iz Ü _ J/HCl 1 A-(ca2)mz(cH2)nNH NHR :I í ¿ h: Reaktionen kan utföras i ett inert lösningsmedel och utförs företrädesvis i metanol. Reaktionstemperaturen är icke kritisk 461 040 och utförs isynnerhet vid rumstemperatur. Föreningarna med formel III är kända eller kan lätt framställas medelst de förfaranden som är beskrivna i vår offentliggjorde svenska patentansökan 8006148-4. vid ett alternativt förfarande kan föreningarna med formel II framställas medelst följande reaktionsschema. cH3o\ w 00-13 A- (ca: )mz (cnynnxz + V HN/Cíxn , w v auf-x, A- (cfigma (GHz) nNH\ QR :n Reaktionen kan utföras i ett inert lösningsmedel och utförs företrädesvis i metanol. Utgångsmaterialen med formel IV är kända eller kan lätt framställas medelst kända förfaranden, exempelvis medelst de förfaranden som beskrivs i vår offent- liggjorde svenska patentansökan 8006148-4. 461 040 För terapeutiskt bruk administreras de farmakologiskt aktiva É föreningarna med formel I vanligtvis som en farmaceutisk kom- position, vilken såsom en eller enda väsentliga aktiva be- § ståndsdel innefattar minst en sådan förening i sin basform el- Å ler i form av ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraad- ditionssalt, i förening med en farmaceutiskt godtagbar bärare.

De farmaceutiska kompositionerna kan administreras oralt, pa- renteralt eller rektalt som suppositorier. En mångfald farma- ceutiska beredningsformer kan utnyttjas. Om en fast bärare an- vänds kan således preparatet föreligga i tablettform, införas i en hård gelatinkapsel i pulver- eller granulatform eller fö- religga i form av en pastill. Om en flytande bärare utnyttjas kan preparatet föreligga i form av en sirap, emulsion, mjuk gelatinkapsel, steril lösning för injektionsändamål eller som en vattenhaltig eller vattenfri flytande suspension. De farma- ceutiska kompositionerna framställs medelst för den önskade preparatformen konventionell teknik.

Doseringen av föreningarna enligt föreliggande uppfinning be- ror icke endast på sådana faktorer som patientens vikt utan även på önskad grad av magsyrainhibering och på potensen hos den speciella förening ifråga som används. Valet vad gäller den använda doseringen (och antalet gånger som preparatet skall administreras per dag) avgörs av läkaren och kan varie- ras genom titration av doseringen till de speciella omstän- digheter som gäller för patienten ifråga. Med de föredragna föreningarna enligt föreliggande uppfinning innehåller varje oral doseringsenhet den aktiva beståndsdelen i en mängd av 2 - 300 mg och isynnerhet av 4 - 100 mg. Den aktiva bestånds- ll 461 040 delen administreras företrädesvis i lika stora doser 1 - 4 gånger per dag.

Histamin-H2-receptorantagonister har visat sig vara effektiva inhibitorer av magsaftutsöndringen hos djur inklusive människa (se Brimblecombe gt al., J. Int. Med. Res. Q (1975) 86). Kli- nisk utvärdering av histamin-H2-receptorantagonisten cimeti- din har visat att föreningen ifråga är ett effektivt terapeu- tiskt medel för behandling av peptiskt magsår (se Gray et al., Lancet 1 (1977) 8001). Vissa av de föredragna föreningarna en- ligt föreliggande uppfinning har jämförts med cimetidin vid olika tests och har visat sig vara mera potenta än cimetidin både som histamin-H2-receptorantagonist med avseende på iso- lerat höger hjärtförmak hos marsvin och som inhibitor av mag- syrautsöndringen hos råttor och hundar.

Bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten på råtta med magfistel Long-Evans-råttor av hankön med en vikt av ca 240-260 g vid tidpunkten för införandet av kanylerna användes. Konstruktio- nen och införandet av den rostfria stâlkanylen i den främre väggen av magsäcken utfördes i huvudsak såsom beskrivits av Pare gt gl. (Laboratory Animal Science 21 (1977) 244). Fistel- komponenterna utformades och operationsförfarandet utfördes exakt såsom beskrivits i hänvisningen ovan. Efter operationen hölls djuren individuellt i burar med solid botten med såg- spån och fick tillgång till föda och vatten ad libitum under hela återhämtningsperioden. Djuren användes icke för testända- mål under minst 15 dagar efter operationen.

Djuren fick fasta men hade tillgång till vatten ad libitum under 20 timmar före varje försök. Omedelbart före uppsamling öppnades kanylen och magsäcken tvättades försiktigt med 30-40 ml varm saltlösning eller destillerat vatten i syfte att av- lägsna eventuellt kvarvarande innehåll. Katetern skruvades därefter i kanylen istället för skruvpluggen och råttan in- fördes i en av klar plast tillverkad rektangulär bur med läng- 12 461 040 den 40 cm, bredden 15 cm och höjden 13 cm. Burens botten upp- visade en slits med en bredd av ca 1,5 cm och en längd av 25 cm, vilken slits löpte i burens mitt för upptagande av kate- tern, som hängden genom slitsen. Pâ detta sätt begränsades icke råttans rörelse utan råttan kunde röra sig fritt i buren un- der uppsamlingsperioderna. Den senare delen av försöket utför- des såsom beskrivits av Ridley et al. (Research Comm. Chem.

Path. Pharm. 17 (1977) 365).

Utsöndrad magsaft, som tillvaratogs under den första timmen efter tvättningen av magsäcken, kasserades eftersom den kunde vara förorenad. För oral utvärdering avlâgsnades därefter ka- tetern från kanylen och ersattes med skruvpluggen. Vatten (2 ml/kg) administrerades oralt via en magsond och djuret återfördes till buren under 45 minuter. Efter denna tidpunkt avlägsnades skruvpluggenoch ersattes med en kateter, till vilken en liten plastampull hade anslutits för att uppsamla den utsöndrade magsaften. Ett 2-timmars prov uppsamlades (detta representerar kontrollutsöndringen), katetern avlägs- nades och ersattes med skruvpluggen. Testföreningen admini- strerades nu oralt i en volym av 2 ml/kg via magsond. 45 minu- ter senare avlägsnades ånyo skruvpluggen, ersattes med den till en liten plastampull anslutna katetern och ett nytt 2- timmarsprov uttogs. Utsöndringen i det andra provet jämfördes med utsöndringen i kontrollprovet i syfte att bestämma verk- ningarna av testföreningen.

När testföreningarna utvärderades parenteralt tillfördes test- föreningen genom intraperitoneal eller subkutan injektion i en volym av 2 ml/kg omedelbart efter kassering av de första 60 minuternas utsöndring. Ett 2-timmars-prov upptogs (kon- trollutsöndring) och djuren tillfördes testföreningen genom intraperitoneal eller subkutan injektion i en volym av 2 ml/kg.

Ett ytterligare 2-timmars-prov uttogs och utsöndringen vid detta prov jämfördes med utsöndringen under kontrollperioden för att bestämma verkningarna av föreningen.

Proven centrifugerades och infördes i ett graderat centrifug- 13 461 040 rör för volymbestämning. Den titrerbara aciditeten uppmättes genom titrering av 1 ml prov till pH 7,0 med 0,02 N NaOH un- der användning av en autoburett och en elektrometriskt pH- -mätare (Radiometer). Den titrerbara syramängden i mikroekviva- lenter beräknades genom multiplicering av volymen i milli- liter med syrakoncentrationen i milliekvivalenter per liter.

Resultaten återges nedan som procentuell inhibering i förhål- lande till kontrollproven. Dos-svarskurvor uppritades och EDSO-värdena beräknades medelst regressionsanalys. Minst 3 råttor användes på varje doseringsnivà och minst 3 doserings- nivåer utnyttjades för bestämning av den dos-svarskurva.

TABELL 1 Magsaftsutsöndringshämmande aktivitet hos råtta med magfistel ED50 sk Potensförhållande Förening pmol/kg (cimetidin = 1,0) cimetidin 3,48 1,0 1,68-5,75)* Exempel 1 0,094 37 (0,043-0,20) Exempel 2 0,77 4,5 (0,4S-1,4) Exempel 3 ^« 0,5 -7 Exempel 4 0,18 20 (O,10-0,36) *95 % konfidensintervall Bestämning av histamin-H,-receptorantagonism under användning av isolerat hjärtförmak från marsvin Histamin åstadkommer koncentrationsberoende ökningar av kon- traktionshastigheten hos isolerat, spontant slående marsvins- högerförmak. Black et §l.: Nature (ååfi) (1972) 335 beskriver de receptorer som är involverade i denna histamineffekt såsom 14 461 040 histamin-H2-receptorer när de rapnorterar egenskaperna hos burimamid, en konkurrerande antagonist till dessa receptorer.

Senare genomförda undersökningar av Hughes och Coret: Proc.

Soc. Exp. Biol. Med. lig (1975) 127 och Verma och McNeill: J. Pharmacol. Exp. Ther. 220 (1977) 352 bekräftar den slut- sats som har dragits av Black och medarbetare, nämligen att den positiva kronotropa effekten av histamin på isolerat marsvinshögerförmak förmedlas via histamin-H2-receptorer.

Black gt al.: Agents and Actions 3 (1973) 133 och Brimble- combe gt §l.: Fed. Proc. gå (1976) 1931 har utnyttjat iso- lerat marsvinshögerförmak såsom hjälpmedel vid jämförelse av aktiviteterna av histamin-H2-receptorantagonister. De ne- dan angivna jämförelseförsöken har utförts under användning av en modifikation av det förfarande som anges av Reinhardt gt al.: Agents and Actions 1 (1974) 217.

Hartley-marsvin (350-450 g) av hankön avlivades genom slag mot huvudet. Hjärtat uttogs och placerades i en Petriskâl inne- hållande syresatt (95 % 02, 5% C02) modifierad Krebs lösning (g/liter: NaCl 6,6, KCl 0,35, MgSO4-7 H20 0,295, KH2P04 0,162, CaCl2 0,238, NaHCO3 2,1 och dextros 2,09). Det spontant slåen- de högerförmaket frigjordes från övrig vävnad och en silke- tråd (4-0) fästes vid vardera änden. Förmaket suspenderades i en 20-ml-muskelkammare, som innehöll syresatt modifierad Krebs lösning, som hölls vid 32oC. Förmakskontraktionerna re- gistrerades isometriskt medelst en Grass FT 0,03 kraftför- skjutningsomvandlare och registreringarna av kontraktions- kraft och -hastighet gjordes med en Beckman RP Dynograph.

En vilobelastning av 1 g pâlades förmaket och det fick anta jämvikt under 1 timme. Mot slutet av jämviktsperioden sattes en koncentration av histamindihydroklorid under den maximala (3x10_6M) till badet i syfte att preparera vävnaden. Hista- min sattes därefter till badet medelst en kumulativ teknik ut- nyttjande intervall om 1/2 log 10 för erhållande av en slut- lig badkoncentration av 1 x 10-7 - 3 x 10-SM. Den histaminin- ducerade ökningen i förmakshastighet fick plana ut innan näs- 461 040 ta successiva koncentration tillsattes. Maximalt svar upp- nåddes oföränderligt vid koncentrationen 3 x 10_5M. Histami- net uttvättades flera gånger och förmaket fick återta kon- trollhastigheten. Testföreningen (3 x 10'5M) tillsattes däref- ter och efter 30 minuters inkubation upprepades histaminkoncen- trationssvaret under tillsats av de högre koncentrationer som krävdes.

Dissociationskonstanterna (KB) beräknades med hjälp av ett Schild-diagram medelst den metod som har angivits av Arunlak- shana, O. och Schild, H.0. (Br. J. Pharmacol. li (1959) 48) under användning av minst tre dosnivåer. Parallella förskjut- ningar i dos-svarskurvorna erhölls utan sänkning av det maxi- mala svaret vid de använda antagonistkoncentrationerna och re- sultaten återges i tabell 2 nedan.

TABELL 2 Aktivitet med avseende på isolerat höger hjärtförmak från marsvin Postensförh.

Förening N KB (umol) (cimetidin=1,0) cimetidin 20 0,41 (0,21-0,65)* 1.0 Exempel 1 12 0,003 (0.001-0,004) 137 Exempel 4 11 0,004 (0,001-0.010) 102 *95% konfidensintervall Föreningarna med formel I kan även framställas genom ringslut- ning av en förening med formel II med N,N'-tiobisftalimid med formeln 16 461 040 Användningen av N,N'-tiobisftalimid istället för S2Cl2 eller SCl2 för ringslutningsreaktionen resulterar i både högre ren- het och högre râutbyten av föreningarna med formel I. De där- vid framställda råprodukterna med formel I är vanligtvis re- na nog för att bilda kristallina salter direkt utan föregåen- de kromatografisk rening.

Vid detta förfarande omsätts utgângsdiimidamiden med formel II med en ungefärligen ekvimolär mängd N,N'-tiobisftalimid i ett inert organiskt lösningsmedel såsom CH2Cl2. Företrädesvis an- vänds utgångsdiimidamiden i form av sitt trihydrokloridsalt, i vilket fall tre molära ekvivalenter amin såsom trietylamin sätts till reaktionsblandningen för att neutralisera trihyd- rokloridsaltet. Reaktionen kan utföras genom omröring vid rumstemperatur ca 1 timme för att fullborda reaktionen. Den ftalimid som utfaller ur reaktionsblandningen extraheras där- efter med en stark bas (exempelvis en 10-20 %-ig vattenlös- ning av kaliumhydroxid) och det organiska lösningsmedelsskik- tet torkas, filtreras och koncentreras för erhållande av för- eningen med formel I i form av en râprodukt. Den N,N'-tiobis- ftalimid som används vid reaktionen är en känd förening, som kan framställas som beskrivs i Canadian Journal of Chemistry ii (1966) 2111-2113) eller såsom beskrivs nedan.

Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel.

Framställning av utgångsmaterial N,N'-tiobisftalimid En kyld (OQC) lösning av 14,7 g (0,1 mol) ftalimid i 80 ml di- metylformamid (DMF) behandlades droppvis med 5,15 g (0,05 mol) svaveldiklorid. Efter tillsats uppvärmdes blandningen till °C 4 timmar under omröring. Det fasta materialet tillvara- togs och torkades för erhållande av 12,5 g av den i rubriken angivna föreningen som ett DMF-solvat med smältpunkten 301- -315°C. Både IR- och NMR-spektra var i överensstämmelse med u. at... ...an-a- 17 461 040 den antagna strukturen.

Analys Ber. för C16H8N2O4S'C3H7NO: C 57.42 H 3,80 N 10,57 S 8,07 Funnet: C 57,50 H 3,80 N 10,29 S 8,57 DMF-solvatet kan avlägsnas genom omkristallisation av ovan an- givna material ur kloroform; smältpunkten för den DMF-fria produk- ten var 320-325°C. NMR-spektrum visade att DMF hade avlägsnats.

Analys Ber. för C16H8N2O4S: C 59,25 H 2,49 N 8,64 S 9,89 Funnet: C 59,21 H 2,21 N 8,91 S 10,14 Framställning av föreningar enligt uppfinningen Exemgel 1 3-amino-4-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol A. N-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propyl)etandiimidamidtri- hvdroklorid En suspension av 17,1 g (47,0 mmol) 3-amino-4-(3-(3-piperidi- nometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd enligt den offentliggjorda svenska patentansökningen 8006148-4) i 450 ml metanol behandlades med 38 ml koncentre- rad HCl. Den erhållna lösningen omrördes 3 timmar vid omgiv- ningens temperatur. Koncentrering av lösningen, följt av azeotropiskt avlägsnande av vatten med absolut etanol, gav färglösa kristaller. Dessa suspenderades i 200 ml absolut etanol, filtrerades och torkades i vakuum för erhållande av 16,6 g (82,6%) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 205-222°C)(sönderdelning).Omkristallisation ur 50% metanol/etylacetat gav ett analytiskt prov med smältpunk- ten 206-216°C (sönderdelning). __... ........._..« 18 461 040 Analys Ber. för C17H27N5O-3HCl: C 47,84 H 7,08 N 16,41 Funnet: C 47,56 H 7,18 N 16,75 En omrörd suspension av 2,13 g (5,0 mmol) N-(3-(3-piperidino- metylfenoxi)propyl)etandiimidamid-trihydroklorid (framställd i steg A) i 20 ml dimetylformamid (DMF) behandlades med 2,02 g (15,0 mmol) svavelmonoklorid och omrördes 4 timmar. Den er- hållna blandningen hälldes försiktigt i 200 ml vatten och al- kaliserades med kaliumkarbonat. Blandningen extraherades med 3 x 50 ml metylenklorid och efter torkning över magnesium- sulfat och koncentrering erhölls 2,1 g av ett mörkt gummi, som innehöll produkten. Produkten renades medelst preparativ hög- trycksvätskekromatografi på kiseldioxid under användning av CH2Cl2(100):2-propanol(10):NH4OH(0,S) som mobil fas. De lämp- liga fraktionerna ifråga gav 0,89 g av den i rubriken angiv- na föreningen, som med fumarsyra i n-propanol gav 0,76 g (2l,4 %) av den i rubriken angivna föreningen som ett kristallint fumaratsalt med smältpunkten 187-187,5°C. HPLC antydde en ren- het av mer än 99 %.

Analys Ber,för (C17H25N50S)2-C4H4O4: C 56,27 H 6,71 N 17,27 S 7,90 Funnet: C 56,09 H 6,36 N 16,98 S 8,08 En del av fumaratet suspenderades i vatten, neutraliserades med kaliumkarbonat och extraherades med CH2Cl2. CH2Cl2 koncen- trerades och den fria basen av den i rubriken angivna fören- ingen utkristalliserade med smältpunkten 43-47°C. En portion av den fria basen omvandlades till hydrokloridsaltet med en smäiupunkt av 13a-14o°c.

Analys Ber. för C17H25N5OS-HCl: C 53,18 H 6,83 N 18,24 S 8,35 Funnet: C 53,14 H 6,88 N 18,49 S 8,74 19 461 040 Exempel 2 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etyl- amino)-1,2,5-tiadiazol A. N-(2-((S-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etyl)etan- diimidamidtrihydrokloridhydrat En suspension av 6,59 g (20,0 mmol) 3-amino-4-(2-((5-dimetyl- aminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd enligt den offentliggjorda svenska patentansök- ningen 8006148-4) i 200 ml metanol uppvärmdes försiktigt för fullständig upplösning av materialet och behandlades däref- ter med 13,3 ml koncentrerad HCl. Efter omröring 2,5 timmar vid omgivningens temperatur koncentrerades lösningen och åter- stoden triturerades med 70 ml absolut etanol. Kristallerna tillvaratogs genom filtrering och torkades i vakuum för er- hållande av 4,3 g (52 %) av den i rubriken angivna förening- en med smältpunkten 166-169°C (sönderdelning).

Analys Ber. för C12H21N5OS'3HCl-H20: C 35,08 H 6,38 N 17,05 S 7,80 Funnet: C 34,85 H 6,24 N 17,45 S 7,97 B. 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltío)-etyl- amino)-1,2,5-tiadiazol Till en omrörd suspension av 12,3 9 (30,0 mmol) N-(2-((5-di- metylaminometyl-2-furyl)metyltio)etyl)etandiimidamidtrihydro- kloridhydrat (framställd i steg A) 1 150 ml DMF sattes 7,2 ml svavelmonoklorid (12,1 g; 90 mmol). Efter omröring 1 4 timmar vid omgivningens temperatur avlägsnades ungefärligen hälften av DMF under reducerat tryck. Den kvarvarande svarta lösning- en hälldes i 1 liter vatten, alkaliserades med kaliumkarbonat och extraherades först med etylacetat och därefter med kloro- form. Efter torkning över magnesiumsulfat, filtrering och koncentrering erhölls 9,0 g av ett svart gummi, som innehöll produkten. Denna renades genom preparativ högtrycksvätskekro- matografi på kiseldioxid under användning av etylacetat (100):2-propanol(10):NH4OH(0,5) som mobil fas. De lämpliga fraktionerna ifråga gav 124 g av den i rubriken angivna för- 461 040 eningen som ett gummi.

Behandling av en del av denna produkt med en ekvivalent mängd 2N saltsyra i metanol gav hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna föreningen.

Analys Ber. för C12H19N5S2O'HCl: C 41,18 H 5,76 N 20,02 S 18,33 Funnet: C 40,54 H 5,70 N 19,39 S 18,44 Behandling av produkten med en ekvivalent mängd cyklohexyl- sulfamsyra i aceton gav cyklohexylsulfamatsaltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 93-9S°C.

Analys Ber. för C12H19N5S2O-C6H13NO3S: C 43,88 H 6,55 N 17,06 S 19,53 Funnet: C 43,77 H 6,17 N 17,21 H 19,58 Exemgel 3 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)-metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol A. N-(2-((5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio)- etyl)etandiimidamid-trihydroklorid En omrörd lösning av 17,9 g (50,0 mmol) 3-amino-4-(2-((5-di- metylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-1,2,5- tiadiazol-1-oxid (framställd medelst det allmänna förfarandet som beskrivs i den offentliggjorda svenska patentsansökningen 8006148-4) i S00 ml metanol behandlades med 33,3 ml koncentre- rad saltsyra. Efter omröring 3 timmar koncentrerades reaktions- blandningen och överskottet vatten avlägsnades genom azeotro- pisk koncentrering med absolut etanol för erhållande av en prak- tiskt taget färglös kristallin återstod. Återstoden triturera- des med 200 ml absolut etanol vid OOC, filtrerades och torka- des för erhållande av 16,9 g (80 %) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 206-220°C (sönderdelning). Omkris- 21 461 040 tallisation ur 50% metanol-etylacetat gav en produkt med smältpunkten 210-z21°c (sönaerde1n1ng>.

Analys Ber. för C13H23N5S2-3HCl: C 36,92 H 6,20 N 16,56 S 15,17 Funnet: C 36,76 H 6,33 N 16,97 S 15,54 B. 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminomety1-4-metyl-2-tienyl)- metyltio)etylamino)-1,2,S-tiadiazol Till en omrörd suspension av 6,34 g (15,0 mmol) N-(2-((5- -dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio)etyl)etandiimid- amidtrihydroklorid (framställd i steg A) i 60 ml DMF sattes 6,1 g (45,0 mmol) svavelmonoklorid. Efter omröring 4 timmar vid omgivningens temperatur hälldes reaktionsblandningen i 800 ml vatten, alkaliserades med kaliumkarbonat och extrahe- rades flera gånger med 100-ml-portioner av metylenklorid. Ex- trakten torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och kon- centrerades för erhållande av 3,4 g av ett svart gummi, som innehöll produkten. Produkten renades medelst preparativ hög- trycksvätskekromatografi på kiseldioxid under användning av CB2Cl2(100):2-propanol(10):NH40H(0,5) som mobil fas. Ytterli- gare rening uppnâddes genom ytterligare preparativ högtrycks- vätskekromatografi på kiseldioxid under användning av CH2Cl2(100):CH3OH(2,5):NH4OH(0,5) som mobil fas. De lämpliga fraktionerna ifråga gav den i rubriken angivna föreningen (renhet ca 98 %). Behandling av produkten med en ekvivalent mängd 2N saltsyra gav hydrokloridsaltet av den i rubriken an- givna föreningen.

Analys Ber. för C13H21N5S3°HCl: C 41,09 H 5,84 N 18,43 S 25,32 Funnet: C 40,78 H 5,63 N 18,31 S 25,44 22 461 040 Exempel 4 3-amino-4-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol A. N-(3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propyl)etandiimidamid- trihydroklorid En suspension av 13,4 g (38,3 mmol) 3-amino-4-(3-(3-pyrrolidi- nometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd enligt den offentliggjorda svenska patentansökningen 8006148-41 i 350 ml metanol behandlades med 25,5 ml koncentrerad saltsyra.

Den erhållna lösningen omrördes 3 timmar vid omgivningens tem- peratur. Koncentrering av lösningen följt av azeotropiskt av- lägsnande av vatten med absolut etanol gav produkten. Den kristallina återstoden triturerades med 150 ml absolut etanol och filtrerades samt torkades för erhållande av 10,8 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 195-203°C (sön- derdelning).

Analys Ber. för C16H25N5O-3HCl: C 46,55 H 6,84 N 16,97 Funnet: C 46,55 H 6,93 N 16,93 B. 3-amino-4-(3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamino)- -1,2,5-tiadiazol En omrörd suspension av 8,25 g (20,0 mmol) N-(3-(3-pyrrolidi- nometylfenoxi)propyl)etandiimidamidtrihydroklorid (framställd i steg A) i 80 ml DMF behandlades med 5,4 g (40,0 mmol) sva- velmonoklorid och omrördes 3 timmar under kväveatmosfär. Kon- centrering av reaktionsblandningen gav ett mörkt gummi, som suspenderades 1 500 ml vatten, alkaliserades med kaliumkarbo- nat och extraherades med 3 x 100 ml metylenklorid. Extrakten torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades för erhållande av 7,5 g av ett mörkt gummi, som innehöll pro- dukten. Produkten renades genom preparativ högtrycksvätskekro- matografi pâ kiseldioxid under användning av CH2Cl2(100:2- -propanol(5):NH4OH(0,5) som mobil fas. Fraktioner innehållan- de den önskade produkten kombinerades och koncentrerades för ,.._.,,..,~..v.......a_-_--- 23 461 040 erhållande av 1,64 g (24,6 %) av den renade, i rubriken an- givna produkten. Behandling av produkten i absolut etanol med en ekvivalent mängd 2N saltsyra gav hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna föreningen (1,13 g) med smältpunkten 138- -14o°c.

Analys Ber. för C16H23N5OS-HCl: C 51,95 H 6,54 N 18,93 S 8,67 Funnet: C 51,97 H 6,36 N 18,63 S 8,76 Exempel S Det allmänna förfarandet enligt exempel 1, steg A cch B, upp- repas med undantag av att den däri använda 3-amino-4-(3-(3- -piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxiden ersätts med en ekvimolär mängd av (a) 3-amino-4-(3-(3-dimetylaminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (b) 3-amino-4-(3-(3-dietylaminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (c) 3-amino-4-(3-(3-(2-metylpyrrolidino)metylfenoxi)- propylamino)-1.2,5-tiadiazol-1-oxid, (d) 3-amino-4-(3-(3-metylpyrrolidino)metylfenoxi)- propylaminø)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (e) 3-amino-4-(3-(3-(4-metylpiperidino)metylfenoxi)- prøpylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (f) 3-amino-4-(3-(3-morfolinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol-1-oxid, (9) 3-amino-4-(3-(3-(N-metylpiperazinø)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (h) 3-amino-4-(3-(3-diallylaminometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol-1-oxid, 24 461 040 (i) 3-amino-4~(3-(3-hexametyleniminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (j) 3-amino-4-(3-(3-heptametyleniminometylfenoxi)propyl- amino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (k) 3-amino-4-(3-(3-(3-azabicyklo(3.2.2)non-3-yl)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid och (1) 3-amino-4-(3-(3-(3-pyrrolino)metylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, varvid man erhåller (a) 3-amino-4-(3-(3-dimetylaminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (b) 3-amino-4-(3-(3-dietylaminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (c) 3-amino-4-(3-(3-(2-metylpyrrolídino)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol, (d) 3-amino-4-(3-(3-(3-metylpyrrolidino)metylfenoxi)- propylaminø)-1,2,5-tiadiazol, (e) 3-amino-4-(3-(3-(4-metylpiperidino)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol, (f) 3-amino-4-(3-(3-morfolinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol, (g) 3-amino-4-(3-(3-(N-metylpiperazino)metylfenoxi)- propylamino}~1,2,5-tiadiazol, (h) 3-amino-4-(3-(3-diallylaminometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol, (i) 3-amino-4-(3-(3-hexametyleniminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (j) 3-amino-4-(3-(3-heptametyleniminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (k) 3-amino-4-(3-(3-(3-azabicyklo(3.2.2)non-3-yl)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol respektive (1) 3-amino-4-(3-(3-(3-pyrrolino)metylfenoxi)propylamino)- -1,2,5-tiadiazol. 461 040 Exemgel 6 3-amino~4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,S- tiadiazol 2 Detta är en variation av exempel 1, steg B, under användning av mindre svavelmonoklorid och kortare reaktionstid.

Till en omrörd suspension av 12,08 g (28,3 mmol) N-(3-(3-pi- peridinometylfenoxi)propyl)etandiimidamidtrihydroklorid i 120 ml DMF sattes 7,64 g (56,6 mmol) svavelmonoklorid och blandningen omrördes 3 timmar under kväveatmosfär. DMF av- lägsnades under reducerat tryck, varvid man erhöll ett svart gummi som suspenderades i vatten, alkaliserades med kalium- karbonat och extraherades med 3 x 100 ml CH2Cl2. De kombine- rade extrakten torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades till ett svart gummi. Detta gummi renades ge- nom preparativ högtrycksvätskekromatografi på kiseldioxid un- der användning av CH2Cl2(100):2-propanol(5):NH40H(0,5) som mobil fas. De lämpliga fraktionerna ifråga gav 3,1 g av den i rubriken angivna produkten som en mörk olja, som med fumar- syra i n-propanol gav 2,66 g (23,2 %) av den i rubriken angiv- na föreningen som ett kristallint fmmuatafli med smältpunkten 186-186,5°C. HPLC antydde en renhet av 99 %.

Analys Ber. för (C17H25N5OS)2-C4H4O4: C 56,27 H 6,71 N 17,27 S 7,90 Funnet: C 56,27 H 6,96 N 17,31 S 7,98 Exemgèl 7 3-amino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol Detta är en variation av exempel 1, steg B, under utnyttjande av svaveldiklorid istället för svavelmonoklorid. 26 461 040 Till en omrörd suspension av 854 mg (2 mmol) N-(3-(3-piper- idinometylfenoxi)propyl)etandiimidamid-trihydroklorid i 6 ml DMF under kväve i isbad sattes 206 mg (2 mmol) SCl2 i 2 ml DMF. Reaktionsblandningen omrördes vid omgivningens tempera- tur, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen.

Exempel 8 3-metylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- -tiadiazol A- N-metyl-N'-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propyl)etandiim- idamid-trihydroklorid En suspension av 4,13 g (10,9 mmol) 3-metylamino-4-(3-(3-pi- peridinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd i enlighet med den offentliggjorde svenska pa- tentansökningen 8006148-4 ) i 95 ml metanol behandlades med 7,2 ml koncentrerad HCl. Efter omröring vid omgivningens temperatur under 3 timmar koncentrerades lösningen och åter- stoden triturerades med aceton, filtrerades och torkades för erhållande av 4,35 g (90,4 %) produkt. Ett prov omkristallise- rades ur en vattenlösning av isopropylalkohol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 207 - - 22s°c (sönderdelning).

Analys Ber. för C18H29N5O-3HCl: C 49,03 H 7,33 N 15,89 Funnet: C 49,37 H 7,35 N 15,71 B. 3-metylamino-4-(3-(3fpiperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol En blandning av 3,74 g (8,47 mmol) N-metyl-N'-(3-piperidino- metylfenoxi)propyl)etandiimidamidtrihydroklorid (framställd i steg A), 34 ml CH2Cl2 och 3,5 ml trietylamin behandlades med 3,36 g (8,46 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) och omrördes 1 timme. Blandningen tvättades med 30 ml 10% KOH, 27 461 040 torkades över magnesiumsulfat, filtrerades, späddes med toluen och koncentrerades för erhållande av 3,6 g produkt. Produkten renades genom snabbkromatografering på 90 g silikagel (230- -400 mesh) under användning av etylacetat-metanol (95:5) som elueríngsmedel varvid man erhöll 1,9 g (62 %) av den i rubri- ken angivna föreningen. Behandling av produkten med en ekviva- lent mängd vattenhaltig HCl i 1-propanol gav hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 163,5- -1s4,s°c.

Analvs Ber. för C18H27N OS-HCl: C 54,32 H 7,04 N 17,60 S 8,06 Cl 8,91 Funnet: C 54,35 H 7,07 N 17,64 S 8,36 Cl 8,86 Exemgel 9 3-bensylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol A. N-bensyl-N'-(3-(3-pigeridinometylfenoxi)propyl)etan- diimidamidtrihydroklorid En suspension av 5,14 g (11,3 mmol) 3-bensylamino-4-(3-(3- -piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd i enlighet med den offentliggjorde svenska pa- tentansökningen 8006148-4) i 100 ml metanol behandlades med 7,55 ml koncentrerad HCl. Efter omröring vid omgivningens temperatur under 3 timmar koncentrerades lösningen och åter- stoden triturerades med aceton, filtrerades och torkades för erhållande av 5,16 g (88 %) av den i rubriken angivna fören- ingen med smältpunkten 187-205°C (sönderdelning).

Analxs Ber. för C24H33N5O-3HCl: C 55,75 H 7,03 N 13,55 Cl 20,57 Funnet: C 54.88 H 6,75 N 13,33 Cl 20,20 28 461 040 B. 3-bensylamino-4-(3-(3-piperidinometyl)fenoxi)propylami- no)-1,2,5-tiadiazol En blandning av 4,73 g (9,16 mmol) N-bensyl-N'-(3-(3-piperidi- nometylfenoxi)propy1)etandiimidamidtrihydroklorid (framställd i steg A), 45 ml CH2Cl2 och 3,8 ml trietylamin behandlades med 3,64 g (9,16 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) och omrördes 1 timme. Blandningen tvättades med 44 ml 10 % KOH, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades, späddes med toluen och koncentrerades. Aterstoden kromatograferadea genom snabb- kromatografi på 110 g silikagel (230-400 mesh) under använd- ning av etylacetat som elueringsmedel, varvid man erhöll 3,1 g (77 %) av den i rubriken angivna föreningen. Behandling av produkten med en ekvivalent mängd vattenhaltig HCl i 2-propan- ol gav hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 138-141°C.

Analys Ber. för C24H31N5OS'HCl: C 60,80 H 6,80 N 14,77 S 6,76 Cl 7,48 Funnet: C 60,53 H 6,64 N 14,99 S 6,91 Cl 7,47 Exemgel 10 3-amino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol Detta är en variation av exempel 1, steg B, under utnyttjande av N,N'-tiobisftalimid istället för svavelmonoklorid.

En blandning av 27,3 g (64,0 mmol) N-(3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propyl)-etandiimidamidtrihydroklorid (framställd i ex- empel 1, steg A), 250 ml CH2Cl2 och 26,6 ml (192,0 mmol) tri- etylamin behandlades portionsvis med 25,4 g (64,0 mmol) N,N'- -tiobisftalimid (DMF-solvat). Efter omröring vid omgivningens temperatur 1 timme tvättades blandningen med 120 ml 20% KOH, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades och upptogs därefter i 150 ml toluen och omkoncentrerades. Pro- 29 461 040 dukten upptogs i 250 ml 1-propanol och 10,7 ml 6N HCl, behand- lades med avfärgande kol och filtrerades genom Celite. Denna lösning koncentrerades till en volym av 100 ml, späddes med 175 ml torr 1-propanol och förvarades vid 0°C, varvid man erhöll 20,2 g (82,1 %) kristallint hydrokloridsalt av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 137-138OC.

Analys Ber. för C17H25N5OS-HCl: C 53,18 H 6,83 N 18,24 S 8,35 Funnet: C 52,78 H 6,74 N 18,52 S 8,66 Exemgel 11 3-amino-4-(3-(3:gyrrolidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- -tiadiazol Detta är en variation av exempel 4, steg B, under utnyttjande av N,N'-tiobisftalimid istället för svavelmonoklorid.

En blandning av 22,0 g (53,0 mmol) N-(3-(3-pyrrolidinometyl- fenoxi)propy1)-etandiimidamidtrihydroklorid (framställd i ex- empel 4, steg A), 200 ml CH2Cl2 och 22 ml trietylamin behand- lades med 21,2 g (53,0 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat).

Efter omröring vid omgivningens temperatur 1 timme tvättades blandningen med 100 ml 20 % KOH, torkades över magnesiumsul- fat, filtrerades, späddes med 100 ml toluen och koncentrera- des. Produkten behandlades med en ekvivalent vattenhaltig HCl i 1-propanol för erhållande av 13,2 g (67 %) av hydroklorid- saltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 135-137°c.

Analys Ber. för C16H23N5OS-HCl: C 51,95 H 6,54 N 18,93 S 8,67 Funnet: C 51,92 H 6,55 N 19,30 S 9,06 461 040 Exemgel 12 3-amino-4-(2-(5-dimetylaminomety1-3-tienyl)metyltio)etylami- no)-1,2.5-tiadiazol A. N-(2-((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio)etyl)etan- diimidamidtrihydroklorid En suspension av 7,8 g (22,6 mmol) 3-amino-4-(2-((S-dimetyl- aminometyl-3-tienyl)metyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-ox- id (framställd i enlighet med den offentliggjorda svenska pa- tentansökningen 8006148-4) i 150 ml metanol behandlades med ,0 ml koncentrerad HCl. Efter omröring vid omgivningens tem- peratur under 3 timmar koncentrerades lösningen och återsto- den triturerades med 1-propanol, filtrerades och torkades för erhållande av 7,38 g (80 %) produkt. Ett prov omkristallise- rades ur metanol-aceton för erhållande av den i rubriken angiv- na föreningen med smältpunkten 190-205°C (sönderdelning).

Analys Ber. för C12H21N5S2~3HCl: C 35,25 H 5,92 N 17,13 Funnet: C 35,03 H 5,93 N 17,39 B. 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol En blandning av 6,13 g (15,0 mmol) N-(2-((5-dimetylaminometyl- -3-tienyl)-metyltio)etyl)etandiimidamidtrihydroklorid (fram- ställd i steg A), 60 ml CH2Cl2 och 6,3 ml trietylamin behand- lades med 5,96 g (15,0 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) och omrördes 1 timme. Blandningen tvättades med 100 ml 10 % KOH, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades, späddes med toluen och koncentrerades för erhållande av 5,1 g produkt. Be- handling av produkten med 0,5 molära ekvivalenter fumarsyra i 1-propanol gav fumarsyrasaltet av föreningen med smältpunkten 141-143oC. NMR-spektrumet i DMSO-dö visade närvaron av ca 0,2 mol 1-propanol. 31 461 040 Analys Ber. för (C12H19N5S3)2-O,12C H O: 3 8 43.68 ,61 17,75 24,38 43,41 ,53 17,54 24,24 Funnet: UIZIIIOUIZEÖ Exemgel 13 3-amino-4-(2-((5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio)etylamino)- 1,2,5-tiadiazol A. N-(2-((5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio)etyl)etan- diimidamidtrihydroklorid En suspension av 6,1 g (15,8 mmol) 3-amino-4-(2-((5-piperidi- nometyl-3-tienyl)metyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd i enlighet med den offentliggjorda svenska patent- ansökningen 8006148-4) i 80 ml metanol behandlades med 10,5 ml koncentrerad HCl. Efter omröring vid omgivningens temperatur under 3 timmar koncentrerades lösningen och återstoden tritu- rerades med 50 ml 1~propanol, filtrerades och torkades för er- hållande av 5,86 g (83 %) produkt. Ett prov omkristalliserades ur metanol-aceton för erhållande av den i rubriken angivna för- eningen med smältpunkten 201-214°C (sönderdelning).

Analys Ber. för C15H25N5S2-3HCl: C 40,13 H 6,29 N 15,60 S 14,29 Funnet: C 39,97 H 6,47 N 15,28 S 14,63 B. 3-amino-4-(2-((5-piperidinometyl-3-tieny1)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol En blandning av 5,17 g (11,5 mmol) N-(2-((5-piperidinometyl~ -3-tienyl)-metyltio)etyl)etandiimidamidtrihydroklorid (fram- ställd i steg A), 48 ml CH2Cl2 och 4,8 ml trietylamin behand- lades med 4,57 g (11,5 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) 32 461 040 och omrördes 1 timme. Blandningen tvättades med 90 ml 10 % KOH, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades, späddes med toluen och koncentrerades för erhållande av 4,5 g produkt.

Behandling av produkten med en ekvivalent cyklohexylsulfam- syra i metanol gav cyklohexylsulfamatsaltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 142-143°C.

Analys Ber. för C15H23N5S3-C6H13NO3S: C 45,96 H 6,61 N 15,31 S 23,38 Funnet: C 45,61 H 6,41 N 15,46 S 23,48 Exempel 14 De allmänna förfarandena enligt exempel 1, steg A och därefter enligt antingen exempel 1, steg B eller exempel 10 upprepas med undantag av att den däri använda 3-amino-4-(3-(3-piperidi- nometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxiden ersätts med en ekvimolär mängd (a) 3-etylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (b) 3-allylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi )propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (c) 3-(2-propynyl)-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (d) 3-(3-pyridylmetylamin0)~4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (e) 3-(6-metyl-3-pyridyl)metylamino-4-(3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid och (f) 3-(3,4-metylendioxibensylamino)-4-(3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, varvid man erhåller (a) 3-etylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, 33 461 040 (b) 3-allylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (C) 3-(2-propynyl)-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (d) 3-(3-pyridylmetylamino)-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol, (e) 3-(6-metyl-3-pyridyl)metylamino-4-(3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol respektive' (f) 3-(3,4-metylendioxibensylamino)-4-(3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol.

Exempel 15 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxiIpropylamino)- 1,2,5-tiadiazol A. 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid En lösning av 4,65 9 (18,6 mmol) 3-(6-piperidinometyl-2-pyri- dyloxi)-propylamin (framställd i enlighet med den publicerade brittiska patentansökningen 2 098 988) i 50 ml metanol omsat- tes med 2,74 g (18,6 mmol) 3-amino-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1- -oxid i enlighet med det allmänna förfarande som beskrivs i den brittiska patentansökningen 2 067 987 för erhållande av en lösning innehållande 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-py- ridyloxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid. Ett renat prov smälte vid 14s-147°c.

B. N-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propyl)etandiimid- amidtrihydroklorid En metanolisk lösning av den i steg A framställda produkten späddes till 100 ml och 12,4 ml koncentrerad HCl tillsattes.

Lösningen pmrördes vid omgivningens temperatur under 18 tim- mar och koncentrerades och återstoden upplöstes i 80 ml vat- ten och extraherades två gånger med CH2Cl2. Vattenskiktet koncentrerades, behandlades med n-propanol och koncentrerades 34 461 040 i högvakuum för erhållande av den i rubriken angivna förening- en som ett skum.

C. 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol En blandning av ràprodukten enligt steg B i 80 ml CH2Cl2 och 7,69 ml trietylamin behandlades med 7,35 g (18,5 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMP-solvat). Efter omröring vid omgiv- ningens temperatur 1 timme tvättades blandningen med 50 ml 4N natriumhydroxid, vatten och en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av en råpro- dukt. Produkten renades medelst snabbkromatografi på 100 g si- likagel (230-400 mesh) under användning av etylacetat-metanol (95:5) som elueringsmedel, varvid man erhöll 3,63 g av den i rubriken angivna föreningen som en viskös olja. Behandling av produkten med en ekvivalent cyklohexylsulfamsyra i aceton gav cyklohexylsulfamatsaltet av den i rubriken angivna förening- en med smältpunkten 125,5-131°C.

Analvs Ber. för C16H24N6OS C6H13NO3S: C 50,07 H 7,07 N 18,58 S 12,15 Funnet: C 50,02 H 7,03 N 18,54 S 12,14 Exemgel 16 3-amino-4-(3-(6-dimetylaminometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol När en metanolisk lösning av 3-(6-dimetylaminometyl-2-pyrid- yloxi)propylamin (framställd enligt den publicerade brittiska patentansökningen 2 098 988) omsätts med 3-amino-4-metoxi- -1,2,5-tiadiazol-1-oxid i enlighet med det allmänna förfaran- de som beskrivs i den brittiska patentansökningen 2 067 987 och den erhållna 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxiden i tur och ordning om- 461 040 sätts enligt det allmänna förfarandet i exempel 1, steg A, och därefter enligt antingen exempel 1, steg B, eller exempel erhålls den i rubriken angivna föreningen.

Exempel 17 3-amino-4-(2-((6-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltio)-etyl- amino)-1,2,5-tiadiazol När en suspension av 3-amino-4-(2-((6-dimetylaminometyl-2-py- ridyl)metyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd i enlighet med den publicerade brittiska patentansökningen 2 067 987) i tur och ordning omsätts enligt förfarandena i exempel 1, steg A och därefter enligt antingen exempel 1f steg B eller exempel 10 erhålls den i rubriken angivna fören- ingen.

Exempel 18 3-amino-4-(2-((6-piperidinometyl-2-pyridyl)metyltio)etylami- no)-1,2,S-tiadiazol När en suspension av 3-amino-4-(2-((6-piperidinometyl-2-pyri- dyl)metyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd enligt den publicerade brittiska patentansökningen 2 067 987) i tur och ordning omsätts i enlighet med förfarandena i ex- empel 1, steg A, och därefter enligt antingen exempel 1, steg B eller exempel 10 erhålls den i rubriken angivna föreningen.

Exempel 19 Det allmänna förfarandet enligt exempel 1, steg A, och däref- ter enligt antingen exempel 1, steg B eller exempel 10 uppre- pas med undantag av att den däri använda 3-amino-4-(3-(3-pi- peridinometylfenoxi)propylamino)-1,2,S-tiadiazol-1-oxiden er- sätts med en ekvimolär mängd 36 461 040 (a) 3-amino-4-(3-(3-piperidinometyltiofenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (b) 3-amino-4-(3-(3-dimetylaminometyltiofenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (c) 3-amino-4-(3-(3-pyrrolidinometyltiofenoxi)propylamino)- 1,2,S-tiadiazol-1-oxid, (d) 3-amino-4-(3-(4-dimetylaminometyl-2-pyridyloxi)-propyl- amin0)~1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (e) 3-amino-4-(34(5-dimetylaminometyl-3-tienyloxi)propyl- aminc)-1,2,5-tiadiazol-1~oxid, (f) 3-amino-4-(3-(5-piperidinometyl-3-tienyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (g) 3-amino-4-(2-((4-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid och (h) 3-amino-4-(2-((4-piperidinometyl-2-pyridyl)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, erhåller man (a) 3-amino-4-(3-(3-piperidinometyltiofenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (b) 3-amino-4-(3-(3-dimetylaminometyltiofenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (c) 3-amino-4-(3-(3-pyrrolidinometyltiofenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (d) 3-aminø~4-(3-(4-dimetylaminometyl~2-pyridyloxi)-propyl- amino)-1,2,5-tiadiazol, (e) 3-amino-4-(3-(5-dimetylaminometyl-3-tienyloxi)propyl- amino)-1,2,5-tiadiazol, (f) 3-amino-4-(3-(5-piperidinometyl-3-tienyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol. (g) 3-amino-4-(2-((4-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltio)- etylamino)-1,2,S-tiadiazol respektive (h) 3-amino-4-(2-((4-piperidinometyl-2-pyridyl)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol. ...flw-.Mmfi-.uu-fn-n-au-n av 461 040 Ovan angivna utgångsmaterial framställs i enlighet med de all- männa förfaranden som är beskrivna i den publicerade brittiska patentansökningen 2 067 987. Förstadieföreningarna till ut- gângsmaterialen framställs medelst de förfaranden och analoga allmänna förfaranden som beskrivs i de brittiska patentansök- ningarna 2 067 987, 2 098 988 och 2 063 875 samt i den publi- cerade europapatentansökningen nr. 49 173.

Exemgel 20 3-amino-4-(3-(4-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol A. 3-(4-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamin När det i den brittiska patentansökningen 2 098 988 beskrivna allmänna förfarandet för framställning av 3-(6-piperidinomet- yl-2-pyridyloxi)propylamin följdes med undantag att den däri använda 2-klor-6-metylpyridinen ersattes med 2-brom-4-metylpy- ridin erhölls den i rubriken angivna föreningen som en olja.

Analys Ber. för C14H23N3O: C 67,44 H 9,30 N 16,85 Funnet: C 67,54 H 8,98 N 16,55 B. 3-amino-4-(3-(4-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid En lösning av 6,5 g (26,0 mmol) av produkten enligt steg A i 90 ml metanol omsattes med 3,84 g (26,0 mmol) 3-amino-4-metoxi- -1,2,5-tiadiazol-1-oxid i enlighet med de allmänna förfaranden som beskrivs i den brittiska patentansökningen 2 067 987 för erhållande av 6,33 g produkt. Omkristallisation ur metanol- -acetonitril gav den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten 154-1sa°c.

Analvs Ber. för C16H24N6OS: C 52,73 H 5,64 N 23,06 S 8,80 Funnet: C 52,72 H 6,30 N 23,32 S 8,74 38 461 040 C. N-(3-(4-Bigeridinometyl-2-pyridyloxi)propyl)etandiimidamid- trihxdroklorid ,0 g (13,7 mmol) av produkten i steg B upplöstes i 80 ml met- anol och behandlades med 9,1 ml koncentrerad HCl. Efter omrör- ing 4,5 timmar vid omgivningens temperatur indunstades lösning- en till torrhet under reducerat tryck för erhållande av den i rubriken angivna föreningen.

D. 3-amino-4-(3-(4:pigeridinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol En blandning av den i steg C framställda produkten il50 ml CHZCI2 och 5,7 ml trietylamin behandlades med 5,44 g (13,7 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat). Efter omröring 1 timme vid omgivningens temperatur tvättades blandningen med 40 ml 4N nat- riumhydroxid, vatten och en mättad vattenlösning av natrium- klorid, torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunsta- des under reducerat tryck för erhållande av en ràprodukt. Pro- dukten renades medelst snabbkromatografering på 90 g silikagel (230-400 mesh) under användning av etylacetat-metanol (96:4) som elueringsmedel för erhållande av 3,44 g av den i rubriken an- givna föreningen som en viskös olja. Behandling av produkten med en ekvivalent cyklohexylsulfamsyra i aceton gav cyklohexyl- sulfamatet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunk- :en 124,5-126°c.

Analys Ber. för C H N OS-C H NO S: C 50,07 H 7,07 16 24 6 6 13 3 N 18,58 S 12,15 Funnet: C 50,47 H 7,12 N 18,33 S 11,87 Exemgel 21 3-amino-4-(3-(3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol Det allnänna förfarandet enligt exempel 15 upprepades med undantag av att den 39 461 040 däri använda 3-(6-piperidinometyl-2-pyridyløxi)propylaminen ersattes med en ekvivalent mängd 3-(3-(1,2,3,6-tetrahydro-1- -pyridyl)mety1fenoxi)propylamin för erhållande av 2,31 g pro- dukt. Kristallisation ur toluen gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 99,5-10400.

Analys Ber. för C17N23N5OS: C 59,10 H 6,71 N 20,27 S 9,28 Funnet: C 58,78 H 6,71 N 19,90 S 9,26

Claims (8)

40 461 040

1. Föreningar med formeln A- (cxz )mz (en: anwa. / \ l-6 kolatomer eller N _ \~./N S l l o na varl R är vate, alkyl med CH2 - m är 0 eller 1: n är 2 eller 3: Z är syre eller svavel; och A är - v R . \\N 'C32 . R O eller 41 461 040 där RS är väte eller alkyl med 1-6 kolatomer och R6 och R vardera oberoende av varandra är alkyl med 1-6 kol- atomer eller R och R tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, piperidino elle 1,2,3,6-tetrahydropyridyl; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydratert och solvat därav.

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R är väte eller metyl och R och R oberoende av varandra är metyl eller etyl eller tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna är en pyrrolidino- eller piperidinoring, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.

3. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har formeln n7\ \ /NCH: 1 Ia as f/ xzcxzcflzflä ~ NHR 7/ in 1 6 7 vari R är väte eller metyl och R och R vardera är metyl eller tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna är en pyrrolidino- eller piperidinoring; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.

4. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har formeln 42 461 040 RL VNCH2 H2sca2cx2N1-1 H31 Ib R _ °. ;/ \: N\s/w 1 6 7 vari R är väte eller metyl och R och R vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.

5. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har formeln RS \ F. scu cx ma NHR . I° NCH _ 2 2 “6/ 2 's ' 2 W 2' \ 1 5 vari R och R vardera ošeroende av varandra är väte eller metyl och R och R vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl; och ogiftiga, farmaceutískt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.

6. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har formeln 117 Å V \\\NCH I/, 1 2 ocx ca ca NH mm 36/ \N 2 2 2 7-1 N/ \ \s)' 43 461 (140 1 6 7 vari R är väte eller metyl och R och R vardera obero- ende av varandra är metyl eller etyl eller tillsamans med den kväveatom till vilken de är bundna är piperidino; och ogiftiga, farmaceutískt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.

7. Föreningarna 3-emino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)pro- pylamíno)-1,2,5-tiadiazol, 3-amino-4-(3-(3-piperidinome- tylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazolhydrokloríd, 3-amino- -4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltío)etylamino)- -1,2,5-tiadiazol, 3-amino-4-(2-((5-dimety1aminometyl-4-me- tyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-l,2,S-tiadiazol, 3-amino- -4-(3-(3-pyrrolídinometylfenoxi)propylamino)-l,2,5-tia- diazol, 3-metylamino-4-(3-(3-piperídinometylfenoxi)propyl- amino)-1,2,5-tiadiazol, 3-bensylamino-4-(3-(3-piperidino- metylfenoxi)propylamino)-l,2,5-tiadiazol, 3-amino-4-(2- -((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio)etylamino)-1,2,5- -tiadiazol, 3-amino-4-(2-((5-piperidinometyl-3-tienyl)me- tyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol, 3-amíno-4-(3-(6-piperi- dinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)-1,2,5-tíadiazol, 3- -amino-4-(3-(4-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamíno)- -1,2,5-tiadiazol, 3-amino-4-(3-(3-(1,2,3,6-tetrahydro-1- -pyridyl)metylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol enligt krav 1 och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.

8. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med formel I eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtag- bart salt, hydrat eller solvat därav, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man företrädesvis vid en temperatur av 0 - 50°C och företrädesvis i ett reaktionsinert organiskt lösningsmedel omsätter en förening med formeln 44 461 040 A- (CHZ )mz (en: >nNH-/;_C