SE461040B - SUBSTITUTED 3,4-DIAMINO-1,2,5-THIADIAZOLES AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF - Google Patents

SUBSTITUTED 3,4-DIAMINO-1,2,5-THIADIAZOLES AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF

Info

Publication number
SE461040B
SE461040B SE8301725A SE8301725A SE461040B SE 461040 B SE461040 B SE 461040B SE 8301725 A SE8301725 A SE 8301725A SE 8301725 A SE8301725 A SE 8301725A SE 461040 B SE461040 B SE 461040B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
thiadiazole
amino
propylamino
methyl
formula
Prior art date
Application number
SE8301725A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE8301725L (en
SE8301725D0 (en
Inventor
R R Crenshaw
A A Algieri
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE8301725D0 publication Critical patent/SE8301725D0/en
Publication of SE8301725L publication Critical patent/SE8301725L/en
Publication of SE461040B publication Critical patent/SE461040B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

461 040 2 ning. De däri avslöjade föreningarna är emellertid också 1- -oxider eller 1,1-dioxider (p är 1 eller 2) och föreningar- na enligt föreliggande uppfinning kan icke framställas me-A delst något av de däri beskrivna förfarandena för framställ- ning av de kända föreningarna. 461 040 2 ning. However, the compounds disclosed therein are also 1-oxides or 1,1-dioxides (p is 1 or 2) and the compounds of the present invention can not be prepared by any of the methods described therein for the preparation of the compounds known compounds.

I de två ovan anförda publikationerna innefattar de förfaran- den som beskrivs för framställning av de kända föreningarna användningen (som utgàngsmaterial eller mellanprodukt) av en 1,2,5-tiadiazol-1-oxid eller -1,1-dioxid med antingen amino- grupper eller lämpliga ”utträdande grupper" 1 3- och 4-stäl1- ningarna. De önskade substituenterna i 3- och 4-ställningarna erhålls därefter genom substitution på aminogrupperna eller genom utbyte av den “utträdande gruppen". Vi har gjort omfat- tande försök att framställa föreningarna enligt föreliggande uppfinning medelst liknande förfaranden, dvs. genom att använ da 1,2,5-tiadiazol med aminogrupper eller lämpliga "utträdan- de grupper" 1 3- och 4-ställningarna som utgångsmaterial el- ler mellanprodukter. Ehuru talrika variationer har försökts jämte varierande reaktionsbetingelser har vi icke kunnat iso- lera föreningarna enligt föreliggande uppfinning på nämnda sätt.In the two publications cited above, the processes described for the preparation of the known compounds comprise the use (as starting material or intermediate) of a 1,2,5-thiadiazole-1-oxide or -1,1-dioxide with either amino acid groups or suitable "leaving groups" in the 3- and 4-positions. The desired substituents in the 3- and 4-positions are then obtained by substitution on the amino groups or by exchanging the "leaving group". We have made extensive attempts to prepare the compounds of the present invention by similar methods, i.e. by using 1,2,5-thiadiazole with amino groups or suitable "leaving groups" in the 3- and 4-positions as starting materials or intermediates. Although numerous variations have been attempted along with varying reaction conditions, we have not been able to isolate the compounds of the present invention in the manner mentioned.

Vi har nu funnit att föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning kan framställas genom ringslutning av motsvarande sub- stituerade etandiimidamid med formeln 1 QSNHR II HN A-(cx2)mz(cu2)nN:åf Mellanprodukten II kan i sin tur framställas medelst olika förfaranden.We have now found that the compounds of the present invention can be prepared by cyclization of the corresponding substituted ethanediimidamide of formula 1 QSNHR II HN A- (cx2) mz (cu2) nN: The intermediate II can in turn be prepared by various methods.

Uppfinningen avser histamin-H2-receptorantagonister med for- meln . ......Å.._.......«.«..~a-na|-nu+. 461 040 Å- (C142 Jm: (an: ynn 1 W I \ N sly vari RI är väte, alkyl med 1-6 kolatomer eller m är 0 eller 1: n är 2 eller 3: Z är syre eller svavel; och A är 1 1:5 ' R mcflz % , /Nfcaz R o 3 s eller 7 _ 461 040 6 där R är väte eller alkyl med 1-6 kolatomer och R och R vardera oberoende av varandra år alkyl med l-6 kol- i atomer eller R och R tillsamans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, piperidino eller 1,2,3,6-tetrahydropyridyl; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.The invention relates to histamine H2 receptor antagonists of formula. ...... Å .._....... «.« .. ~ a-na | -nu +. 461 040 Å- (C142 Jm: (an: ynn 1 WI \ N sly wherein R 1 is hydrogen, alkyl having 1-6 carbon atoms or m is 0 or 1: n is 2 or 3: Z is oxygen or sulfur; and A is 1 1: 5 'R mc fl z%, / Nfcaz R o 3 s or 7 - 461 040 6 where R is hydrogen or alkyl of 1-6 carbon atoms and R and R are each independently alkyl of 1-6 carbon atoms or R and R together with the nitrogen atom to which they are attached may be pyrrolidino, piperidino or 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, and non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.

Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av föreningarna med formel I.The invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula I.

Inom ramen för föreliggande uppfinning faller alla möjliga tautomera former, diastereoisomera former och optiskt aktiva isomerer av föreningarna med formel I liksom blandningar där- av. Uttrycket “ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter" av- ser syraadditionssalter bildade med sådana syror som klorväte syra, bromvätesyra, salpetersyra, svavelsyra, ättiksyra, pro- pionsyra, fumarsyra, metansulfonsyra, maleinsyra, vínsyra, citronsyra, levulinsyra, bensoensyra, bärnsstenssyra och lik- nande.The present invention encompasses all possible tautomeric forms, diastereoisomeric forms and optically active isomers of the compounds of formula I as well as mixtures thereof. The term "non-toxic, pharmaceutically acceptable salts" refers to acid addition salts formed with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, boronic acid, levulic acid nande.

I föreningarna med formel I är RI företrädesvis väte eller alkyl med 1-6 kolatomer, isynnerhet väte eller metyl och fram- förallt väte. Substituenten A är företrädesvis en substituerad fenylgrupp, substituerad furylgrupp eller substituerad tienyl- grupp och är isynnerhet en substituerad fenylgrupp. Substituen- ten Z är svavel eller syre och, när A är en substituerad fenyl- grupp, är Z företrädesvis syre. Det är föredraget att, när A är en substituerad fenylgrupp, m är 0 och n är 3. Rs är före- trädesvis väte eller metyl och är isynnerhet väte. R6 och R7 är företrädesvis alkyl med 1-6 kolatomer eller tillsammmans med den kväveatom till vilken de är bundna är pyrrolidino eller piperidino. I 461 040 Föreningarna med formel I kan framställas genom omsättning av en förening med formel II med svavelmonoklorid (S2Cl2), sva- veldiklorid (SCl2) eller kemiska ekvivalenter därav enligt följande: 1 a. :i 'Nm i. szciz eller sciz 1 A-(ça2)mz(cx2>nNn:zr_T§nxn \S/ där A, m, Z, n och R1 har ovan angivna betydelse. Minst ca 1 mol av S2Cl2 är SCl2 bör användas per mol av föreningen II; det är föredraget att använda ett överskott av S2Cl2 eller SCl2, exempelvis från ca 2 till ca 3 mol S2Cl2 eller SCl2 per mol av föreningen II. Det har visat sig att SCI2 ofta ger en orenare produkt och lägre utbyte av renad produkt och det är därför föredraget att använda S2Cl2 för reaktionen. Reaktions- temperaturen är icke kritisk; det är föredraget att utföra reaktionen vid en temperatur av från ca 0°C till ca 50°C och det är synnerligen lämpligt att utföra reaktionen vid omgiv- 'ningens temperatur. Reaktionstiden är icke kritisk och är be- roende av temperaturen. Normalt används en reaktionstid av från ca 30 minuter till ca. 6 timmar. Vid omgivningens tempe- ratur föredras vanligen reaktionstider från ca 1,5 till 4 tim- mar. Reaktionen kan utföras i ett inert organiskt lösningsme- del, företrädesvis en blandning av ett inert organiskt lös- ningsmedel och dimetylformamid. Reaktionen utförs i synnerhet i dimetylformamid. 461 040 Enligt en föredragen utföringsform har föreningarna med formel I strukturen 1 n \Ncx2 ns/ x en m4 :mal - ~ "zc 2 2 fi Ia 1 s 1 vari R är väte eller metyl och R och R vardera är metyl el- ler tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna är en pyrrolidino- eller piperidinoring, och ogiftiga, farmaceu- tiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.In the compounds of formula I, R 1 is preferably hydrogen or alkyl of 1-6 carbon atoms, in particular hydrogen or methyl and especially hydrogen. Substituent A is preferably a substituted phenyl group, substituted furyl group or substituted thienyl group and is in particular a substituted phenyl group. The substituent Z is sulfur or oxygen and, when A is a substituted phenyl group, Z is preferably oxygen. It is preferred that when A is a substituted phenyl group, m is 0 and n is 3. R 5 is preferably hydrogen or methyl and is especially hydrogen. R 6 and R 7 are preferably alkyl of 1-6 carbon atoms or together with the nitrogen atom to which they are attached pyrrolidino or piperidino. The compounds of formula I can be prepared by reacting a compound of formula II with sulfur monochloride (S2Cl2), sulfur dichloride (SC12) or chemical equivalents thereof as follows: 1 a.: I 'Nm i. Szciz or sciz 1 A - (ça2) mz (cx2> nNn: zr_T§nxn \ S / where A, m, Z, n and R1 have the meaning given above. At least about 1 mole of S2Cl2 is SCl2 should be used per mole of compound II; it is preferred to use an excess of S2Cl2 or SC12, for example from about 2 to about 3 moles of S2Cl2 or SC12 per mole of compound II. It has been found that SCI2 often gives a purer product and lower yield of purified product and it is therefore preferred to use The reaction temperature is not critical, it is preferable to carry out the reaction at a temperature of from about 0 ° C to about 50 ° C, and it is particularly convenient to carry out the reaction at ambient temperature. and is dependent on the temperature Normally a reaction time of from is used n about 30 minutes to approx. 6 hours. At ambient temperatures, reaction times of about 1.5 to 4 hours are usually preferred. The reaction may be carried out in an inert organic solvent, preferably a mixture of an inert organic solvent and dimethylformamide. The reaction is carried out in particular in dimethylformamide. According to a preferred embodiment, the compounds of formula I have the structure 1 n \ Ncx2 ns / x en m4: mal - ~ "zc 2 2 fi Ia 1 s 1 wherein R is hydrogen or methyl and R and R are each methyl or together with the nitrogen atom to which they are attached is a pyrrolidino or piperidine ring, and non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.

Enligt ytterligare en föredragen utföringsform har föreningar- na med formel I strukturen “Ä 1 s/uçnz azscxzcr-xznx Ha Ib R o ;/ \i " 'Ks/N vari Rl är väte eller metyl och R6 och R7 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.According to a further preferred embodiment, the compounds of formula I have the structure "Ä 1 s / uçnz azscxzcr-xznx Ha Ib R o; / \ i" 'Ks / N wherein R 1 is hydrogen or methyl and R 6 and R 7 are each independently methyl or ethyl, and non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.

Enligt en ytterligare föredragen utföringsform har föreningar- na med formeln I strukturen RS 7 “\ /Ncnz azscxxzcnznn Nxml Rs \ \S/' 461 040 vari R1 är väte eller metyl och R6 och R7 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl,och ogiftiga, farmaceutiskt god- tagbara salter, hydrater och solvat därav.In a further preferred embodiment, the compounds of formula I have the structure R 7 wherein R 1 is hydrogen or methyl and R 6 and R 7 are each independently methyl or ethyl, and non-toxic , pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.

Enligt ytterligare en föredragen utföringsform har föreningar- na med formel I strukturen ' _ KÄ / i G/ucxz \ ocuzcxzcaznu , mm m R N I N/ \N ~ _ xs/ vari R1 är väte eller metyl och R6 och R7 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl eller tillsammans med den kväve- atom till vilken de är bundna är piperidino, och ogiftiga, far- maceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.According to a further preferred embodiment, the compounds of formula I have the structure '_ KÄ / i G / ucxz \ ocuzcxzcaznu, mm m RNIN / \ N ~ _ xs / wherein R 1 is hydrogen or methyl and R 6 and R 7 are each independently methyl. or ethyl or together with the nitrogen atom to which they are attached are piperidino, and non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.

De mest föredragna föreningarna med formel I är: 1) 3-amino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-4,2,5- tiadiazol; 2) 3-amino~4-(2-((5-dimetylaminomety1-2-furylkmetyltioíetyl- am1no}-1,2,S-tiadiazol; _3) 3-amino-4-{2-(5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyl- t1o)etylamino)-1,2,S-tiadiazol; 4) 3-amino-4-(3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol; S) 3-metylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,S-tiadiazoly 6) 3-bensylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- -1,2,5-tiadiazol, 7) 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio)etyl- 461 040 amino)-1,2,5-tiadiazol; 8) 3-amino-4-(2-((5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio)etyl- amino)-1,2,5-tiadiazol; 9) 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- -1,2,5-tiadiazol och ) 3-amino-4-(3-(4-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- -1,2,5-tiadiazol, och deras ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydra- ter och solvat.The most preferred compounds of formula I are: 1) 3-amino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -4,2,5-thiadiazole; 2) 3-amino-4- (2 - ((5-dimethylaminomethyl-2-furylmethylthioethylamino) -1,2,5-thiadiazole; 3) 3-amino-4- {2- (5-dimethylaminomethyl-4- methyl-2-thienyl) methyl-thio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole; 4) 3-amino-4- (3- (3-pyrrolidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole; S) 3-methylamino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazoly 6) 3-benzylamino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2, 5-thiadiazole, 7) 3-amino-4- (2 - ((5-dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio) ethyl-461,040 amino) -1,2,5-thiadiazole; 8) 3-amino-4- (2 - ((5-piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole; 9) 3-amino-4- (3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole and) 3-amino-4- (3- (4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole, and their non-toxic pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates.

De mellanprodukter med formel II som används vid framställ- ningen av föreningarna med formel I kan i sin tur framställas medelst olika förfaranden. Vid ett förfarande behandlas motsva- rande 3-(amino eller substituerad amino)-4-(substituerad ami- no)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid med formeln III med en stark mine- ralsyra (företrädesvis HCI) för framställning av föreningen med formel II l A-mz(cn2>nNH NHR / .ÄN :Iz Ü _ J/HCl 1 A-(ca2)mz(cH2)nNH NHR :I í ¿ h: Reaktionen kan utföras i ett inert lösningsmedel och utförs företrädesvis i metanol. Reaktionstemperaturen är icke kritisk 461 040 och utförs isynnerhet vid rumstemperatur. Föreningarna med formel III är kända eller kan lätt framställas medelst de förfaranden som är beskrivna i vår offentliggjorde svenska patentansökan 8006148-4. vid ett alternativt förfarande kan föreningarna med formel II framställas medelst följande reaktionsschema. cH3o\ w 00-13 A- (ca: )mz (cnynnxz + V HN/Cíxn , w v auf-x, A- (cfigma (GHz) nNH\ QR :n Reaktionen kan utföras i ett inert lösningsmedel och utförs företrädesvis i metanol. Utgångsmaterialen med formel IV är kända eller kan lätt framställas medelst kända förfaranden, exempelvis medelst de förfaranden som beskrivs i vår offent- liggjorde svenska patentansökan 8006148-4. 461 040 För terapeutiskt bruk administreras de farmakologiskt aktiva É föreningarna med formel I vanligtvis som en farmaceutisk kom- position, vilken såsom en eller enda väsentliga aktiva be- § ståndsdel innefattar minst en sådan förening i sin basform el- Å ler i form av ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraad- ditionssalt, i förening med en farmaceutiskt godtagbar bärare.The intermediates of formula II used in the preparation of the compounds of formula I may in turn be prepared by various methods. In one process, the corresponding 3- (amino or substituted amino) -4- (substituted amino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide of formula III is treated with a strong mineral acid (preferably HCl) to preparation of the compound of formula II 1 A-mz (cn2> nNH NHR / .ÄN: Iz Ü _ J / HCl 1 A- (ca2) mz (cH2) nNH NHR: I í ¿h: The reaction can be carried out in an inert solvent The reaction temperature is not critical 461 040 and is carried out in particular at room temperature The compounds of formula III are known or can be easily prepared by the methods described in our published Swedish patent application 8006148-4. formula II is prepared by the following reaction scheme: cH 30 \ w 00-13 A- (ca:) mz (cnynnxz + V HN / Cíxn, wv auf-x, A- (c fi gma (GHz) nNH \ QR) n The reaction can be carried out in a inert solvent and is preferably carried out in methanol The starting materials of formula IV are known or can be easily prepared by known a procedures, for example by means of the procedures described in our published Swedish patent application 8006148-4. For therapeutic use, the pharmacologically active compounds of formula I are usually administered as a pharmaceutical composition which, as one or only essential active ingredient, comprises at least one such compound in its basic form or in the form of a non-toxic , pharmaceutically acceptable acid addition salt, in association with a pharmaceutically acceptable carrier.

De farmaceutiska kompositionerna kan administreras oralt, pa- renteralt eller rektalt som suppositorier. En mångfald farma- ceutiska beredningsformer kan utnyttjas. Om en fast bärare an- vänds kan således preparatet föreligga i tablettform, införas i en hård gelatinkapsel i pulver- eller granulatform eller fö- religga i form av en pastill. Om en flytande bärare utnyttjas kan preparatet föreligga i form av en sirap, emulsion, mjuk gelatinkapsel, steril lösning för injektionsändamål eller som en vattenhaltig eller vattenfri flytande suspension. De farma- ceutiska kompositionerna framställs medelst för den önskade preparatformen konventionell teknik.The pharmaceutical compositions may be administered orally, parenterally or rectally as suppositories. A variety of pharmaceutical dosage forms can be used. Thus, if a solid carrier is used, the preparation may be in tablet form, inserted into a hard gelatin capsule in powder or granular form or presented in the form of a lozenge. If a liquid carrier is used, the preparation may be in the form of a syrup, emulsion, soft gelatin capsule, sterile solution for injection or as an aqueous or anhydrous liquid suspension. The pharmaceutical compositions are prepared by conventional techniques for the desired form of preparation.

Doseringen av föreningarna enligt föreliggande uppfinning be- ror icke endast på sådana faktorer som patientens vikt utan även på önskad grad av magsyrainhibering och på potensen hos den speciella förening ifråga som används. Valet vad gäller den använda doseringen (och antalet gånger som preparatet skall administreras per dag) avgörs av läkaren och kan varie- ras genom titration av doseringen till de speciella omstän- digheter som gäller för patienten ifråga. Med de föredragna föreningarna enligt föreliggande uppfinning innehåller varje oral doseringsenhet den aktiva beståndsdelen i en mängd av 2 - 300 mg och isynnerhet av 4 - 100 mg. Den aktiva bestånds- ll 461 040 delen administreras företrädesvis i lika stora doser 1 - 4 gånger per dag.The dosage of the compounds of the present invention depends not only on such factors as the weight of the patient but also on the desired degree of gastric acid inhibition and on the potency of the particular compound used. The choice regarding the dosage used (and the number of times the preparation is to be administered per day) is decided by the physician and can be varied by titrating the dosage to the particular circumstances of the patient in question. With the preferred compounds of the present invention, each oral dosage unit contains the active ingredient in an amount of 2 to 300 mg and in particular 4 to 100 mg. The active ingredient 461 040 is preferably administered in equal doses 1 to 4 times a day.

Histamin-H2-receptorantagonister har visat sig vara effektiva inhibitorer av magsaftutsöndringen hos djur inklusive människa (se Brimblecombe gt al., J. Int. Med. Res. Q (1975) 86). Kli- nisk utvärdering av histamin-H2-receptorantagonisten cimeti- din har visat att föreningen ifråga är ett effektivt terapeu- tiskt medel för behandling av peptiskt magsår (se Gray et al., Lancet 1 (1977) 8001). Vissa av de föredragna föreningarna en- ligt föreliggande uppfinning har jämförts med cimetidin vid olika tests och har visat sig vara mera potenta än cimetidin både som histamin-H2-receptorantagonist med avseende på iso- lerat höger hjärtförmak hos marsvin och som inhibitor av mag- syrautsöndringen hos råttor och hundar.Histamine H2 receptor antagonists have been shown to be effective inhibitors of gastric juice secretion in animals including humans (see Brimblecombe gt al., J. Int. Med. Res. Q (1975) 86). Clinical evaluation of the histamine H2-receptor antagonist cimethidine has shown that the compound in question is an effective therapeutic agent for the treatment of peptic ulcer (see Gray et al., Lancet 1 (1977) 8001). Some of the preferred compounds of the present invention have been compared with cimetidine in various tests and have been shown to be more potent than cimetidine both as a histamine H2 receptor antagonist with respect to isolated right atria in guinea pigs and as an inhibitor of gastric acid secretion. in rats and dogs.

Bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten på råtta med magfistel Long-Evans-råttor av hankön med en vikt av ca 240-260 g vid tidpunkten för införandet av kanylerna användes. Konstruktio- nen och införandet av den rostfria stâlkanylen i den främre väggen av magsäcken utfördes i huvudsak såsom beskrivits av Pare gt gl. (Laboratory Animal Science 21 (1977) 244). Fistel- komponenterna utformades och operationsförfarandet utfördes exakt såsom beskrivits i hänvisningen ovan. Efter operationen hölls djuren individuellt i burar med solid botten med såg- spån och fick tillgång till föda och vatten ad libitum under hela återhämtningsperioden. Djuren användes icke för testända- mål under minst 15 dagar efter operationen.Determination of the gastric juice secretory inhibitory activity in male gastric fistula Long-Evans rats weighing approximately 240-260 g at the time of insertion of the cannulas was used. The construction and insertion of the stainless steel cannula into the anterior wall of the stomach was performed essentially as described by Pare gt gl. (Laboratory Animal Science 21 (1977) 244). The fistula components were designed and the surgical procedure was performed exactly as described in the reference above. After the operation, the animals were kept individually in cages with a solid bottom with sawdust and had access to food and water ad libitum throughout the recovery period. The animals were not used for test purposes for at least 15 days after the operation.

Djuren fick fasta men hade tillgång till vatten ad libitum under 20 timmar före varje försök. Omedelbart före uppsamling öppnades kanylen och magsäcken tvättades försiktigt med 30-40 ml varm saltlösning eller destillerat vatten i syfte att av- lägsna eventuellt kvarvarande innehåll. Katetern skruvades därefter i kanylen istället för skruvpluggen och råttan in- fördes i en av klar plast tillverkad rektangulär bur med läng- 12 461 040 den 40 cm, bredden 15 cm och höjden 13 cm. Burens botten upp- visade en slits med en bredd av ca 1,5 cm och en längd av 25 cm, vilken slits löpte i burens mitt för upptagande av kate- tern, som hängden genom slitsen. Pâ detta sätt begränsades icke råttans rörelse utan råttan kunde röra sig fritt i buren un- der uppsamlingsperioderna. Den senare delen av försöket utför- des såsom beskrivits av Ridley et al. (Research Comm. Chem.The animals were fasted but had access to water ad libitum for 20 hours before each experiment. Immediately before collection, the cannula was opened and the stomach was gently washed with 30-40 ml of warm saline or distilled water in order to remove any remaining contents. The catheter was then screwed into the cannula instead of the screw plug and the rat was inserted into a rectangular cage made of clear plastic with a length of 40 cm, a width of 15 cm and a height of 13 cm. The bottom of the cage showed a slit with a width of about 1.5 cm and a length of 25 cm, which slit ran in the middle of the cage for receiving the catheter, which hung through the slit. In this way, the movement of the rat was not restricted, but the rat was able to move freely in the cage during the collection periods. The latter part of the experiment was performed as described by Ridley et al. (Research Comm. Chem.

Path. Pharm. 17 (1977) 365).Path. Pharm. 17 (1977) 365).

Utsöndrad magsaft, som tillvaratogs under den första timmen efter tvättningen av magsäcken, kasserades eftersom den kunde vara förorenad. För oral utvärdering avlâgsnades därefter ka- tetern från kanylen och ersattes med skruvpluggen. Vatten (2 ml/kg) administrerades oralt via en magsond och djuret återfördes till buren under 45 minuter. Efter denna tidpunkt avlägsnades skruvpluggenoch ersattes med en kateter, till vilken en liten plastampull hade anslutits för att uppsamla den utsöndrade magsaften. Ett 2-timmars prov uppsamlades (detta representerar kontrollutsöndringen), katetern avlägs- nades och ersattes med skruvpluggen. Testföreningen admini- strerades nu oralt i en volym av 2 ml/kg via magsond. 45 minu- ter senare avlägsnades ånyo skruvpluggen, ersattes med den till en liten plastampull anslutna katetern och ett nytt 2- timmarsprov uttogs. Utsöndringen i det andra provet jämfördes med utsöndringen i kontrollprovet i syfte att bestämma verk- ningarna av testföreningen.Excreted gastric juice, which was recovered during the first hour after washing the stomach, was discarded as it could be contaminated. For oral evaluation, the catheter was then removed from the cannula and replaced with the screw plug. Water (2 ml / kg) was administered orally via a gastric tube and the animal was returned to the cage for 45 minutes. After this time, the screw plug was removed and replaced with a catheter to which a small plastic ampoule had been connected to collect the secreted gastric juice. A 2-hour sample was collected (this represents the control excretion), the catheter was removed and replaced with the screw plug. The test compound was now administered orally in a volume of 2 ml / kg via gastric tube. 45 minutes later, the screw plug was again removed, replaced with the catheter connected to a small plastic ampoule and a new 2-hour sample was taken. The excretion in the second sample was compared with the excretion in the control sample in order to determine the effects of the test compound.

När testföreningarna utvärderades parenteralt tillfördes test- föreningen genom intraperitoneal eller subkutan injektion i en volym av 2 ml/kg omedelbart efter kassering av de första 60 minuternas utsöndring. Ett 2-timmars-prov upptogs (kon- trollutsöndring) och djuren tillfördes testföreningen genom intraperitoneal eller subkutan injektion i en volym av 2 ml/kg.When the test compounds were evaluated parenterally, the test compound was administered by intraperitoneal or subcutaneous injection in a volume of 2 ml / kg immediately after discarding the first 60 minutes of secretion. A 2-hour sample was taken (control secretion) and the animals were administered the test compound by intraperitoneal or subcutaneous injection in a volume of 2 ml / kg.

Ett ytterligare 2-timmars-prov uttogs och utsöndringen vid detta prov jämfördes med utsöndringen under kontrollperioden för att bestämma verkningarna av föreningen.An additional 2-hour sample was taken and the excretion in this sample was compared with the excretion during the control period to determine the effects of the compound.

Proven centrifugerades och infördes i ett graderat centrifug- 13 461 040 rör för volymbestämning. Den titrerbara aciditeten uppmättes genom titrering av 1 ml prov till pH 7,0 med 0,02 N NaOH un- der användning av en autoburett och en elektrometriskt pH- -mätare (Radiometer). Den titrerbara syramängden i mikroekviva- lenter beräknades genom multiplicering av volymen i milli- liter med syrakoncentrationen i milliekvivalenter per liter.The samples were centrifuged and introduced into a graduated centrifuge tube for volume determination. The titratable acidity was measured by titrating 1 ml of sample to pH 7.0 with 0.02 N NaOH using an autoburette and an electrometric pH meter (Radiometer). The titratable amount of acid in microequivalents was calculated by multiplying the volume in milliliters by the acid concentration in milliequivalents per liter.

Resultaten återges nedan som procentuell inhibering i förhål- lande till kontrollproven. Dos-svarskurvor uppritades och EDSO-värdena beräknades medelst regressionsanalys. Minst 3 råttor användes på varje doseringsnivà och minst 3 doserings- nivåer utnyttjades för bestämning av den dos-svarskurva.The results are presented below as a percentage inhibition in relation to the control samples. Dose-response curves were plotted and the EDSO values were calculated by regression analysis. At least 3 rats were used at each dose level and at least 3 dose levels were used to determine the dose-response curve.

TABELL 1 Magsaftsutsöndringshämmande aktivitet hos råtta med magfistel ED50 sk Potensförhållande Förening pmol/kg (cimetidin = 1,0) cimetidin 3,48 1,0 1,68-5,75)* Exempel 1 0,094 37 (0,043-0,20) Exempel 2 0,77 4,5 (0,4S-1,4) Exempel 3 ^« 0,5 -7 Exempel 4 0,18 20 (O,10-0,36) *95 % konfidensintervall Bestämning av histamin-H,-receptorantagonism under användning av isolerat hjärtförmak från marsvin Histamin åstadkommer koncentrationsberoende ökningar av kon- traktionshastigheten hos isolerat, spontant slående marsvins- högerförmak. Black et §l.: Nature (ååfi) (1972) 335 beskriver de receptorer som är involverade i denna histamineffekt såsom 14 461 040 histamin-H2-receptorer när de rapnorterar egenskaperna hos burimamid, en konkurrerande antagonist till dessa receptorer.TABLE 1 Gastric secretion inhibitory activity in rat with gastric fistula ED50 so-called Potency ratio Compound pmol / kg (cimetidine = 1.0) cimetidine 3.48 1.0 1.68-5.75) * Example 1 0.094 37 (0.043-0.20) Example 0.77 4.5 (0.4S-1.4) Example 3 + 0.5 -7 Example 4 0.18 (0.10-0.36) * 95% confidence interval Determination of histamine-H, -receptor antagonism using isolated guinea pig heart atria Histamine causes concentration-dependent increases in the contraction rate of isolated, spontaneously striking guinea pig right atria. Black et al .: Nature (yyyy) (1972) 335 describes the receptors involved in this histamine effect as 14,461,040 histamine H2 receptors when they report the properties of burimamide, a competing antagonist to these receptors.

Senare genomförda undersökningar av Hughes och Coret: Proc.Subsequent studies by Hughes and Coret: Proc.

Soc. Exp. Biol. Med. lig (1975) 127 och Verma och McNeill: J. Pharmacol. Exp. Ther. 220 (1977) 352 bekräftar den slut- sats som har dragits av Black och medarbetare, nämligen att den positiva kronotropa effekten av histamin på isolerat marsvinshögerförmak förmedlas via histamin-H2-receptorer.Soc. Exp. Biol. With. (1975) 127 and Verma and McNeill: J. Pharmacol. Exp. Ther. 220 (1977) 352 confirms the conclusion drawn by Black and co-workers, namely that the positive chronotropic effect of histamine on isolated guinea pig right atrium is mediated via histamine H2 receptors.

Black gt al.: Agents and Actions 3 (1973) 133 och Brimble- combe gt §l.: Fed. Proc. gå (1976) 1931 har utnyttjat iso- lerat marsvinshögerförmak såsom hjälpmedel vid jämförelse av aktiviteterna av histamin-H2-receptorantagonister. De ne- dan angivna jämförelseförsöken har utförts under användning av en modifikation av det förfarande som anges av Reinhardt gt al.: Agents and Actions 1 (1974) 217.Black gt al .: Agents and Actions 3 (1973) 133 and Brimble- combe gt §l .: Fed. Proc. go (1976) 1931 has used isolated guinea pig right atrium as an aid in comparing the activities of histamine H2 receptor antagonists. The comparison experiments given below have been performed using a modification of the procedure set forth by Reinhardt et al .: Agents and Actions 1 (1974) 217.

Hartley-marsvin (350-450 g) av hankön avlivades genom slag mot huvudet. Hjärtat uttogs och placerades i en Petriskâl inne- hållande syresatt (95 % 02, 5% C02) modifierad Krebs lösning (g/liter: NaCl 6,6, KCl 0,35, MgSO4-7 H20 0,295, KH2P04 0,162, CaCl2 0,238, NaHCO3 2,1 och dextros 2,09). Det spontant slåen- de högerförmaket frigjordes från övrig vävnad och en silke- tråd (4-0) fästes vid vardera änden. Förmaket suspenderades i en 20-ml-muskelkammare, som innehöll syresatt modifierad Krebs lösning, som hölls vid 32oC. Förmakskontraktionerna re- gistrerades isometriskt medelst en Grass FT 0,03 kraftför- skjutningsomvandlare och registreringarna av kontraktions- kraft och -hastighet gjordes med en Beckman RP Dynograph.Male Hartley guinea pigs (350-450 g) were killed by blows to the head. The heart was removed and placed in a Petri dish containing oxygenated (95% O 2, 5% CO 2) modified Krebs solution (g / liter: NaCl 6.6, KCl 0.35, MgSO 4 -7 H 2 O 0.295, KH 2 PO 4 0.162, CaCl 2 0.238, NaHCO 3 2.1 and dextrose 2.09). The spontaneously striking right atrium was released from the rest of the tissue and a silk thread (4-0) was attached at each end. The atrium was suspended in a 20-ml muscle chamber containing oxygenated modified Krebs solution maintained at 32 ° C. The atrial contractions were recorded isometrically using a Grass FT 0.03 displacement converter and the recordings of contraction force and velocity were made with a Beckman RP Dynograph.

En vilobelastning av 1 g pâlades förmaket och det fick anta jämvikt under 1 timme. Mot slutet av jämviktsperioden sattes en koncentration av histamindihydroklorid under den maximala (3x10_6M) till badet i syfte att preparera vävnaden. Hista- min sattes därefter till badet medelst en kumulativ teknik ut- nyttjande intervall om 1/2 log 10 för erhållande av en slut- lig badkoncentration av 1 x 10-7 - 3 x 10-SM. Den histaminin- ducerade ökningen i förmakshastighet fick plana ut innan näs- 461 040 ta successiva koncentration tillsattes. Maximalt svar upp- nåddes oföränderligt vid koncentrationen 3 x 10_5M. Histami- net uttvättades flera gånger och förmaket fick återta kon- trollhastigheten. Testföreningen (3 x 10'5M) tillsattes däref- ter och efter 30 minuters inkubation upprepades histaminkoncen- trationssvaret under tillsats av de högre koncentrationer som krävdes.A resting load of 1 g was piled on the atrium and it was allowed to assume equilibrium for 1 hour. Towards the end of the equilibrium period, a concentration of histamine dihydrochloride was added below the maximum (3x10_6M) to the bath in order to prepare the tissue. Histamine was then added to the bath by a cumulative technique using an interval of 1/2 log 10 to obtain a final bath concentration of 1 x 10-7 - 3 x 10-SM. The histamine-induced increase in atrial rate was allowed to flatten out before nasal 461,040 t successive concentrations were added. Maximum response was achieved unchanged at the concentration 3 x 10_5M. The histamine was washed out several times and the atrium was allowed to regain control speed. The test compound (3 x 10 -5 M) was then added and after 30 minutes of incubation, the histamine concentration response was repeated while adding the higher concentrations required.

Dissociationskonstanterna (KB) beräknades med hjälp av ett Schild-diagram medelst den metod som har angivits av Arunlak- shana, O. och Schild, H.0. (Br. J. Pharmacol. li (1959) 48) under användning av minst tre dosnivåer. Parallella förskjut- ningar i dos-svarskurvorna erhölls utan sänkning av det maxi- mala svaret vid de använda antagonistkoncentrationerna och re- sultaten återges i tabell 2 nedan.The dissociation constants (KB) were calculated using a Schild diagram using the method given by Arunlakshana, O. and Schild, H.0. (Br. J. Pharmacol. Li (1959) 48) using at least three dose levels. Parallel shifts in the dose-response curves were obtained without lowering the maximum response at the antagonist concentrations used and the results are given in Table 2 below.

TABELL 2 Aktivitet med avseende på isolerat höger hjärtförmak från marsvin Postensförh.TABLE 2 Activity with regard to isolated right atrium from guinea pig Postensförh.

Förening N KB (umol) (cimetidin=1,0) cimetidin 20 0,41 (0,21-0,65)* 1.0 Exempel 1 12 0,003 (0.001-0,004) 137 Exempel 4 11 0,004 (0,001-0.010) 102 *95% konfidensintervall Föreningarna med formel I kan även framställas genom ringslut- ning av en förening med formel II med N,N'-tiobisftalimid med formeln 16 461 040 Användningen av N,N'-tiobisftalimid istället för S2Cl2 eller SCl2 för ringslutningsreaktionen resulterar i både högre ren- het och högre râutbyten av föreningarna med formel I. De där- vid framställda råprodukterna med formel I är vanligtvis re- na nog för att bilda kristallina salter direkt utan föregåen- de kromatografisk rening.Compound N KB (μmol) (cimetidine = 1.0) cimetidine 0.41 (0.21-0.65) * 1.0 Example 1 12 0.003 (0.001-0.004) 137 Example 4 11 0.004 (0.001-0.010) 102 * 95% confidence interval The compounds of formula I can also be prepared by cyclization of a compound of formula II with N, N'-thiobisphthalimide of formula 16 461 040 The use of N, N'-thiobisphthalimide instead of S2Cl2 or SC12 for the cyclization reaction results in both higher purity and higher crude yields of the compounds of formula I. The crude products of formula I thus prepared are usually pure enough to form crystalline salts directly without prior chromatographic purification.

Vid detta förfarande omsätts utgângsdiimidamiden med formel II med en ungefärligen ekvimolär mängd N,N'-tiobisftalimid i ett inert organiskt lösningsmedel såsom CH2Cl2. Företrädesvis an- vänds utgångsdiimidamiden i form av sitt trihydrokloridsalt, i vilket fall tre molära ekvivalenter amin såsom trietylamin sätts till reaktionsblandningen för att neutralisera trihyd- rokloridsaltet. Reaktionen kan utföras genom omröring vid rumstemperatur ca 1 timme för att fullborda reaktionen. Den ftalimid som utfaller ur reaktionsblandningen extraheras där- efter med en stark bas (exempelvis en 10-20 %-ig vattenlös- ning av kaliumhydroxid) och det organiska lösningsmedelsskik- tet torkas, filtreras och koncentreras för erhållande av för- eningen med formel I i form av en râprodukt. Den N,N'-tiobis- ftalimid som används vid reaktionen är en känd förening, som kan framställas som beskrivs i Canadian Journal of Chemistry ii (1966) 2111-2113) eller såsom beskrivs nedan.In this process, the starting dimidamide of formula II is reacted with an approximately equimolar amount of N, N'-thiobisphthalimide in an inert organic solvent such as CH 2 Cl 2. Preferably, the starting diimidamide is used in the form of its trihydrochloride salt, in which case three molar equivalents of amine such as triethylamine are added to the reaction mixture to neutralize the trihydrochloride salt. The reaction can be carried out by stirring at room temperature for about 1 hour to complete the reaction. The phthalimide precipitating from the reaction mixture is then extracted with a strong base (for example a 10-20% aqueous solution of potassium hydroxide) and the organic solvent layer is dried, filtered and concentrated to give the compound of formula I in form of a crude product. The N, N'-thiobisphthalimide used in the reaction is a known compound which can be prepared as described in the Canadian Journal of Chemistry ii (1966) 2111-2113) or as described below.

Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel.The invention is further illustrated by the following embodiments.

Framställning av utgångsmaterial N,N'-tiobisftalimid En kyld (OQC) lösning av 14,7 g (0,1 mol) ftalimid i 80 ml di- metylformamid (DMF) behandlades droppvis med 5,15 g (0,05 mol) svaveldiklorid. Efter tillsats uppvärmdes blandningen till °C 4 timmar under omröring. Det fasta materialet tillvara- togs och torkades för erhållande av 12,5 g av den i rubriken angivna föreningen som ett DMF-solvat med smältpunkten 301- -315°C. Både IR- och NMR-spektra var i överensstämmelse med u. at... ...an-a- 17 461 040 den antagna strukturen.Preparation of starting material N, N'-thiobisphthalimide A cooled (OQC) solution of 14.7 g (0.1 mol) of phthalimide in 80 ml of dimethylformamide (DMF) was treated dropwise with 5.15 g (0.05 mol) of sulfur dichloride . After addition, the mixture was heated to ° C for 4 hours with stirring. The solid was collected and dried to give 12.5 g of the title compound as a DMF solvate, m.p. 301-315 ° C. Both IR and NMR spectra were consistent with u ... at an ... a-17- 17 461 040 the assumed structure.

Analys Ber. för C16H8N2O4S'C3H7NO: C 57.42 H 3,80 N 10,57 S 8,07 Funnet: C 57,50 H 3,80 N 10,29 S 8,57 DMF-solvatet kan avlägsnas genom omkristallisation av ovan an- givna material ur kloroform; smältpunkten för den DMF-fria produk- ten var 320-325°C. NMR-spektrum visade att DMF hade avlägsnats.Analysis Ber. for C 16 H 8 N 2 O 4 S · C 3 H 7 NO: C 57.42 H 3.80 N 10.57 S 8.07 Found: C 57.50 H 3.80 N 10.29 S 8.57 The DMF solvate can be removed by recrystallization of the above materials. from chloroform; the melting point of the DMF-free product was 320-325 ° C. NMR spectra showed that DMF had been removed.

Analys Ber. för C16H8N2O4S: C 59,25 H 2,49 N 8,64 S 9,89 Funnet: C 59,21 H 2,21 N 8,91 S 10,14 Framställning av föreningar enligt uppfinningen Exemgel 1 3-amino-4-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol A. N-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propyl)etandiimidamidtri- hvdroklorid En suspension av 17,1 g (47,0 mmol) 3-amino-4-(3-(3-piperidi- nometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd enligt den offentliggjorda svenska patentansökningen 8006148-4) i 450 ml metanol behandlades med 38 ml koncentre- rad HCl. Den erhållna lösningen omrördes 3 timmar vid omgiv- ningens temperatur. Koncentrering av lösningen, följt av azeotropiskt avlägsnande av vatten med absolut etanol, gav färglösa kristaller. Dessa suspenderades i 200 ml absolut etanol, filtrerades och torkades i vakuum för erhållande av 16,6 g (82,6%) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 205-222°C)(sönderdelning).Omkristallisation ur 50% metanol/etylacetat gav ett analytiskt prov med smältpunk- ten 206-216°C (sönderdelning). __... ........._..« 18 461 040 Analys Ber. för C17H27N5O-3HCl: C 47,84 H 7,08 N 16,41 Funnet: C 47,56 H 7,18 N 16,75 En omrörd suspension av 2,13 g (5,0 mmol) N-(3-(3-piperidino- metylfenoxi)propyl)etandiimidamid-trihydroklorid (framställd i steg A) i 20 ml dimetylformamid (DMF) behandlades med 2,02 g (15,0 mmol) svavelmonoklorid och omrördes 4 timmar. Den er- hållna blandningen hälldes försiktigt i 200 ml vatten och al- kaliserades med kaliumkarbonat. Blandningen extraherades med 3 x 50 ml metylenklorid och efter torkning över magnesium- sulfat och koncentrering erhölls 2,1 g av ett mörkt gummi, som innehöll produkten. Produkten renades medelst preparativ hög- trycksvätskekromatografi på kiseldioxid under användning av CH2Cl2(100):2-propanol(10):NH4OH(0,S) som mobil fas. De lämp- liga fraktionerna ifråga gav 0,89 g av den i rubriken angiv- na föreningen, som med fumarsyra i n-propanol gav 0,76 g (2l,4 %) av den i rubriken angivna föreningen som ett kristallint fumaratsalt med smältpunkten 187-187,5°C. HPLC antydde en ren- het av mer än 99 %.Analysis Ber. for C 16 H 8 N 2 O 4 S: C 59.25 H 2.49 N 8.64 S 9.89 Found: C 59.21 H 2.21 N 8.91 S 10.14 Preparation of compounds of the invention Example gel 1 3-amino-4- (3-Piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole A. N- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propyl) ethanedimidamide trihydrochloride A suspension of 17.1 g (47.0 mmol) of 3-amino-4 - (3- (3-Piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide (prepared according to published Swedish patent application 8006148-4) in 450 ml of methanol was treated with 38 ml of concentrated HCl. The resulting solution was stirred at ambient temperature for 3 hours. Concentration of the solution, followed by azeotropic removal of water with absolute ethanol, gave colorless crystals. These were suspended in 200 ml of absolute ethanol, filtered and dried in vacuo to give 16.6 g (82.6%) of the title compound, m.p. 205-222 ° C) (decomposition). Recrystallization from 50% methanol / ethyl acetate gave an analytical sample, m.p. 206-216 ° C (dec.). __... ........._ .. «18 461 040 Analysis Ber. for C 17 H 27 N 5 O-3HCl: C 47.84 H 7.08 N 16.41 Found: C 47.56 H 7.18 N 16.75 A stirred suspension of 2.13 g (5.0 mmol) of N- (3- (3-Piperidinomethylphenoxy) propyl) ethanedimidamide trihydrochloride (prepared in step A) in 20 ml of dimethylformamide (DMF) was treated with 2.02 g (15.0 mmol) of sulfur monochloride and stirred for 4 hours. The resulting mixture was carefully poured into 200 ml of water and alkalized with potassium carbonate. The mixture was extracted with methylene chloride (3 x 50 mL) and after drying over magnesium sulfate and concentrating, 2.1 g of a dark gum was obtained, which contained the product. The product was purified by preparative high pressure liquid chromatography on silica using CH 2 Cl 2 (100): 2-propanol (10): NH 4 OH (0, S) as mobile phase. The appropriate fractions in question gave 0.89 g of the title compound, which with fumaric acid in n-propanol gave 0.76 g (2.1%) of the title compound as a crystalline fumarate salt, m.p. 187-187.5 ° C. HPLC indicated a purity of more than 99%.

Analys Ber,för (C17H25N50S)2-C4H4O4: C 56,27 H 6,71 N 17,27 S 7,90 Funnet: C 56,09 H 6,36 N 16,98 S 8,08 En del av fumaratet suspenderades i vatten, neutraliserades med kaliumkarbonat och extraherades med CH2Cl2. CH2Cl2 koncen- trerades och den fria basen av den i rubriken angivna fören- ingen utkristalliserade med smältpunkten 43-47°C. En portion av den fria basen omvandlades till hydrokloridsaltet med en smäiupunkt av 13a-14o°c.Analysis Ber, for (C 17 H 25 N 5 OS) 2-C 4 H 4 O 4: C 56.27 H 6.71 N 17.27 S 7.90 Found: C 56.09 H 6.36 N 16.98 S 8.08 Part of the fumarate was suspended in water, neutralized with potassium carbonate and extracted with CH 2 Cl 2. CH 2 Cl 2 was concentrated and the free base of the title compound crystallized out at melting point 43-47 ° C. A portion of the free base was converted to the hydrochloride salt with a melting point of 13a-140 ° C.

Analys Ber. för C17H25N5OS-HCl: C 53,18 H 6,83 N 18,24 S 8,35 Funnet: C 53,14 H 6,88 N 18,49 S 8,74 19 461 040 Exempel 2 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etyl- amino)-1,2,5-tiadiazol A. N-(2-((S-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etyl)etan- diimidamidtrihydrokloridhydrat En suspension av 6,59 g (20,0 mmol) 3-amino-4-(2-((5-dimetyl- aminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd enligt den offentliggjorda svenska patentansök- ningen 8006148-4) i 200 ml metanol uppvärmdes försiktigt för fullständig upplösning av materialet och behandlades däref- ter med 13,3 ml koncentrerad HCl. Efter omröring 2,5 timmar vid omgivningens temperatur koncentrerades lösningen och åter- stoden triturerades med 70 ml absolut etanol. Kristallerna tillvaratogs genom filtrering och torkades i vakuum för er- hållande av 4,3 g (52 %) av den i rubriken angivna förening- en med smältpunkten 166-169°C (sönderdelning).Analysis Ber. for C 17 H 25 N 5 OS-HCl: C 53.18 H 6.83 N 18.24 S 8.35 Found: C 53.14 H 6.88 N 18.49 S 8.74 19 461 040 Example 2 3-amino-4- (2 - ((5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole A. N- (2 - ((S-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio) ethyl) ethane- diimidamide trihydrochloride hydrate A suspension of 6.59 g (20.0 mmol) of 3-amino-4- (2 - ((5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole-1- oxide (prepared according to published Swedish patent application 8006148-4) in 200 ml of methanol was carefully heated to completely dissolve the material and then treated with 13.3 ml of concentrated HCl. After stirring for 2.5 hours at ambient temperature, the solution was concentrated and the residue was triturated with 70 ml of absolute ethanol. The crystals were collected by filtration and dried in vacuo to give 4.3 g (52%) of the title compound, m.p. 166-169 ° C (dec.).

Analys Ber. för C12H21N5OS'3HCl-H20: C 35,08 H 6,38 N 17,05 S 7,80 Funnet: C 34,85 H 6,24 N 17,45 S 7,97 B. 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltío)-etyl- amino)-1,2,5-tiadiazol Till en omrörd suspension av 12,3 9 (30,0 mmol) N-(2-((5-di- metylaminometyl-2-furyl)metyltio)etyl)etandiimidamidtrihydro- kloridhydrat (framställd i steg A) 1 150 ml DMF sattes 7,2 ml svavelmonoklorid (12,1 g; 90 mmol). Efter omröring 1 4 timmar vid omgivningens temperatur avlägsnades ungefärligen hälften av DMF under reducerat tryck. Den kvarvarande svarta lösning- en hälldes i 1 liter vatten, alkaliserades med kaliumkarbonat och extraherades först med etylacetat och därefter med kloro- form. Efter torkning över magnesiumsulfat, filtrering och koncentrering erhölls 9,0 g av ett svart gummi, som innehöll produkten. Denna renades genom preparativ högtrycksvätskekro- matografi på kiseldioxid under användning av etylacetat (100):2-propanol(10):NH4OH(0,5) som mobil fas. De lämpliga fraktionerna ifråga gav 124 g av den i rubriken angivna för- 461 040 eningen som ett gummi.Analysis Ber. for C 12 H 21 N 5 OS · 3HCl-H 2 O: C 35.08 H 6.38 N 17.05 S 7.80 Found: C 34.85 H 6.24 N 17.45 S 7.97 B. 3-amino-4- ( 2 - ((5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio) -ethylamino) -1,2,5-thiadiazole To a stirred suspension of 12.3 9 (30.0 mmol) N- (2 - ((5 -dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio) ethyl) ethanedimidamide trihydrochloride hydrate (prepared in step A) To 150 ml of DMF was added 7.2 ml of sulfur monochloride (12.1 g; 90 mmol). After stirring for 4 hours at ambient temperature, approximately half of the DMF was removed under reduced pressure. The residual black solution was poured into 1 liter of water, alkalized with potassium carbonate and extracted first with ethyl acetate and then with chloroform. After drying over magnesium sulfate, filtration and concentration, 9.0 g of a black gum was obtained, which contained the product. This was purified by preparative high pressure liquid chromatography on silica using ethyl acetate (100): 2-propanol (10): NH 4 OH (0.5) as mobile phase. The appropriate fractions in question gave 124 g of the title compound as a gum.

Behandling av en del av denna produkt med en ekvivalent mängd 2N saltsyra i metanol gav hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna föreningen.Treatment of a portion of this product with an equivalent amount of 2N hydrochloric acid in methanol gave the hydrochloride salt of the title compound.

Analys Ber. för C12H19N5S2O'HCl: C 41,18 H 5,76 N 20,02 S 18,33 Funnet: C 40,54 H 5,70 N 19,39 S 18,44 Behandling av produkten med en ekvivalent mängd cyklohexyl- sulfamsyra i aceton gav cyklohexylsulfamatsaltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 93-9S°C.Analysis Ber. for C 12 H 19 N 5 S 2 O · HCl: C 41.18 H 5.76 N 20.02 S 18.33 Found: C 40.54 H 5.70 N 19.39 S 18.44 Treatment of the product with an equivalent amount of cyclohexylsulfamic acid in acetone gave the cyclohexylsulfamate salt of the title compound, m.p. 93-9 ° C.

Analys Ber. för C12H19N5S2O-C6H13NO3S: C 43,88 H 6,55 N 17,06 S 19,53 Funnet: C 43,77 H 6,17 N 17,21 H 19,58 Exemgel 3 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)-metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol A. N-(2-((5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio)- etyl)etandiimidamid-trihydroklorid En omrörd lösning av 17,9 g (50,0 mmol) 3-amino-4-(2-((5-di- metylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-1,2,5- tiadiazol-1-oxid (framställd medelst det allmänna förfarandet som beskrivs i den offentliggjorda svenska patentsansökningen 8006148-4) i S00 ml metanol behandlades med 33,3 ml koncentre- rad saltsyra. Efter omröring 3 timmar koncentrerades reaktions- blandningen och överskottet vatten avlägsnades genom azeotro- pisk koncentrering med absolut etanol för erhållande av en prak- tiskt taget färglös kristallin återstod. Återstoden triturera- des med 200 ml absolut etanol vid OOC, filtrerades och torka- des för erhållande av 16,9 g (80 %) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 206-220°C (sönderdelning). Omkris- 21 461 040 tallisation ur 50% metanol-etylacetat gav en produkt med smältpunkten 210-z21°c (sönaerde1n1ng>.Analysis Ber. for C 12 H 19 N 5 S 2 O-C 6 H 13 NO 3 S: C 43.88 H 6.55 N 17.06 S 19.53 Found: C 43.77 H 6.17 N 17.21 H 19.58 Example gel 3 3-amino-4- (2- ((5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) -methylthio) -ethylamino) -1,2,5-thiadiazole A. N- (2 - ((5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) methylthio ) - ethyl) ethanedimidamide trihydrochloride A stirred solution of 17.9 g (50.0 mmol) of 3-amino-4- (2 - ((5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide (prepared by the general procedure described in the published Swedish patent application 8006148-4) in S00 ml of methanol was treated with 33.3 ml of concentrated hydrochloric acid. After stirring for 3 hours, the reaction mixture was concentrated and the excess water was removed by azeotropic concentration with absolute ethanol to give a practically colorless crystalline residue. The residue was triturated with 200 ml of absolute ethanol at 0 ° C, filtered and dried to give 16.9 g (80%) of the title compound, m.p. 206-220 ° C (dec.). Recrystallization from 50% methanol-ethyl acetate gave a product, m.p. 210 DEG-21 DEG C. (dec.).

Analys Ber. för C13H23N5S2-3HCl: C 36,92 H 6,20 N 16,56 S 15,17 Funnet: C 36,76 H 6,33 N 16,97 S 15,54 B. 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminomety1-4-metyl-2-tienyl)- metyltio)etylamino)-1,2,S-tiadiazol Till en omrörd suspension av 6,34 g (15,0 mmol) N-(2-((5- -dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio)etyl)etandiimid- amidtrihydroklorid (framställd i steg A) i 60 ml DMF sattes 6,1 g (45,0 mmol) svavelmonoklorid. Efter omröring 4 timmar vid omgivningens temperatur hälldes reaktionsblandningen i 800 ml vatten, alkaliserades med kaliumkarbonat och extrahe- rades flera gånger med 100-ml-portioner av metylenklorid. Ex- trakten torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och kon- centrerades för erhållande av 3,4 g av ett svart gummi, som innehöll produkten. Produkten renades medelst preparativ hög- trycksvätskekromatografi på kiseldioxid under användning av CB2Cl2(100):2-propanol(10):NH40H(0,5) som mobil fas. Ytterli- gare rening uppnâddes genom ytterligare preparativ högtrycks- vätskekromatografi på kiseldioxid under användning av CH2Cl2(100):CH3OH(2,5):NH4OH(0,5) som mobil fas. De lämpliga fraktionerna ifråga gav den i rubriken angivna föreningen (renhet ca 98 %). Behandling av produkten med en ekvivalent mängd 2N saltsyra gav hydrokloridsaltet av den i rubriken an- givna föreningen.Analysis Ber. for C 13 H 23 N 5 S 2 -3HCl: C 36.92 H 6.20 N 16.56 S 15.17 Found: C 36.76 H 6.33 N 16.97 S 15.54 B. 3-amino-4- (2- ((5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole To a stirred suspension of 6.34 g (15.0 mmol) of N- (2 - ((5 - -dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) methylthio) ethyl) ethanediimide trihydrochloride (prepared in step A) In 60 ml of DMF was added 6.1 g (45.0 mmol) of sulfur monochloride. After stirring for 4 hours at ambient temperature, the reaction mixture was poured into 800 ml of water, alkalized with potassium carbonate and extracted several times with 100 ml portions of methylene chloride. The extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 3.4 g of a black gum containing the product. The product was purified by preparative high pressure liquid chromatography on silica using CB2Cl2 (100): 2-propanol (10): NH4OH (0.5) as mobile phase. Further purification was achieved by further preparative high pressure liquid chromatography on silica using CH 2 Cl 2 (100): CH 3 OH (2.5): NH 4 OH (0.5) as mobile phase. The appropriate fractions in question gave the title compound (purity about 98%). Treatment of the product with an equivalent amount of 2N hydrochloric acid gave the hydrochloride salt of the title compound.

Analys Ber. för C13H21N5S3°HCl: C 41,09 H 5,84 N 18,43 S 25,32 Funnet: C 40,78 H 5,63 N 18,31 S 25,44 22 461 040 Exempel 4 3-amino-4-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol A. N-(3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propyl)etandiimidamid- trihydroklorid En suspension av 13,4 g (38,3 mmol) 3-amino-4-(3-(3-pyrrolidi- nometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd enligt den offentliggjorda svenska patentansökningen 8006148-41 i 350 ml metanol behandlades med 25,5 ml koncentrerad saltsyra.Analysis Ber. for C 13 H 21 N 5 S 3 O HCl: C 41.09 H 5.84 N 18.43 S 25.32 Found: C 40.78 H 5.63 N 18.31 S 25.44 22 461 040 Example 4 3-amino-4- (3-Pyrrolidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole A. N- (3- (3-pyrrolidinomethylphenoxy) propyl) ethanedimidamide trihydrochloride A suspension of 13.4 g (38.3 mmol) of 3-amino-4 - (3- (3-pyrrolidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide (prepared according to published Swedish patent application 8006148-41 in 350 ml of methanol was treated with 25.5 ml of concentrated hydrochloric acid.

Den erhållna lösningen omrördes 3 timmar vid omgivningens tem- peratur. Koncentrering av lösningen följt av azeotropiskt av- lägsnande av vatten med absolut etanol gav produkten. Den kristallina återstoden triturerades med 150 ml absolut etanol och filtrerades samt torkades för erhållande av 10,8 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 195-203°C (sön- derdelning).The resulting solution was stirred for 3 hours at ambient temperature. Concentration of the solution followed by azeotropic removal of water with absolute ethanol gave the product. The crystalline residue was triturated with 150 ml of absolute ethanol and filtered and dried to give 10.8 g of the title compound, m.p. 195-203 ° C (dec.).

Analys Ber. för C16H25N5O-3HCl: C 46,55 H 6,84 N 16,97 Funnet: C 46,55 H 6,93 N 16,93 B. 3-amino-4-(3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamino)- -1,2,5-tiadiazol En omrörd suspension av 8,25 g (20,0 mmol) N-(3-(3-pyrrolidi- nometylfenoxi)propyl)etandiimidamidtrihydroklorid (framställd i steg A) i 80 ml DMF behandlades med 5,4 g (40,0 mmol) sva- velmonoklorid och omrördes 3 timmar under kväveatmosfär. Kon- centrering av reaktionsblandningen gav ett mörkt gummi, som suspenderades 1 500 ml vatten, alkaliserades med kaliumkarbo- nat och extraherades med 3 x 100 ml metylenklorid. Extrakten torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades för erhållande av 7,5 g av ett mörkt gummi, som innehöll pro- dukten. Produkten renades genom preparativ högtrycksvätskekro- matografi pâ kiseldioxid under användning av CH2Cl2(100:2- -propanol(5):NH4OH(0,5) som mobil fas. Fraktioner innehållan- de den önskade produkten kombinerades och koncentrerades för ,.._.,,..,~..v.......a_-_--- 23 461 040 erhållande av 1,64 g (24,6 %) av den renade, i rubriken an- givna produkten. Behandling av produkten i absolut etanol med en ekvivalent mängd 2N saltsyra gav hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna föreningen (1,13 g) med smältpunkten 138- -14o°c.Analysis Ber. for C 16 H 25 N 5 O-3HCl: C 46.55 H 6.84 N 16.97 Found: C 46.55 H 6.93 N 16.93 B. 3-amino-4- (3- (3-pyrrolidinomethylphenoxy) propylamino) - -1,2,5-thiadiazole A stirred suspension of 8.25 g (20.0 mmol) of N- (3- (3-pyrrolidinomethylphenoxy) propyl) ethanedimidamide trihydrochloride (prepared in step A) in 80 ml of DMF was treated with 5 .4 g (40.0 mmol) of sulfur monochloride and stirred for 3 hours under a nitrogen atmosphere. Concentration of the reaction mixture gave a dark gum, which was suspended in 1,500 ml of water, alkalized with potassium carbonate and extracted with 3 x 100 ml of methylene chloride. The extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 7.5 g of a dark gum containing the product. The product was purified by preparative high pressure liquid chromatography on silica using CH 2 Cl 2 (100: 2 -propanol (5): NH 4 OH (0.5) as the mobile phase. Fractions containing the desired product were combined and concentrated to. ,, .., ~ ..v ....... a _-_--- 23 461 040 obtaining 1.64 g (24.6%) of the purified title product. the product in absolute ethanol with an equivalent amount of 2N hydrochloric acid gave the hydrochloride salt of the title compound (1.13 g), m.p. 138 DEG-140 DEG.

Analys Ber. för C16H23N5OS-HCl: C 51,95 H 6,54 N 18,93 S 8,67 Funnet: C 51,97 H 6,36 N 18,63 S 8,76 Exempel S Det allmänna förfarandet enligt exempel 1, steg A cch B, upp- repas med undantag av att den däri använda 3-amino-4-(3-(3- -piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxiden ersätts med en ekvimolär mängd av (a) 3-amino-4-(3-(3-dimetylaminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (b) 3-amino-4-(3-(3-dietylaminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (c) 3-amino-4-(3-(3-(2-metylpyrrolidino)metylfenoxi)- propylamino)-1.2,5-tiadiazol-1-oxid, (d) 3-amino-4-(3-(3-metylpyrrolidino)metylfenoxi)- propylaminø)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (e) 3-amino-4-(3-(3-(4-metylpiperidino)metylfenoxi)- prøpylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (f) 3-amino-4-(3-(3-morfolinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol-1-oxid, (9) 3-amino-4-(3-(3-(N-metylpiperazinø)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (h) 3-amino-4-(3-(3-diallylaminometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol-1-oxid, 24 461 040 (i) 3-amino-4~(3-(3-hexametyleniminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (j) 3-amino-4-(3-(3-heptametyleniminometylfenoxi)propyl- amino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (k) 3-amino-4-(3-(3-(3-azabicyklo(3.2.2)non-3-yl)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid och (1) 3-amino-4-(3-(3-(3-pyrrolino)metylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, varvid man erhåller (a) 3-amino-4-(3-(3-dimetylaminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (b) 3-amino-4-(3-(3-dietylaminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (c) 3-amino-4-(3-(3-(2-metylpyrrolídino)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol, (d) 3-amino-4-(3-(3-(3-metylpyrrolidino)metylfenoxi)- propylaminø)-1,2,5-tiadiazol, (e) 3-amino-4-(3-(3-(4-metylpiperidino)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol, (f) 3-amino-4-(3-(3-morfolinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol, (g) 3-amino-4-(3-(3-(N-metylpiperazino)metylfenoxi)- propylamino}~1,2,5-tiadiazol, (h) 3-amino-4-(3-(3-diallylaminometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol, (i) 3-amino-4-(3-(3-hexametyleniminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (j) 3-amino-4-(3-(3-heptametyleniminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (k) 3-amino-4-(3-(3-(3-azabicyklo(3.2.2)non-3-yl)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol respektive (1) 3-amino-4-(3-(3-(3-pyrrolino)metylfenoxi)propylamino)- -1,2,5-tiadiazol. 461 040 Exemgel 6 3-amino~4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,S- tiadiazol 2 Detta är en variation av exempel 1, steg B, under användning av mindre svavelmonoklorid och kortare reaktionstid.Analysis Ber. for C 16 H 23 N 5 OS-HCl: C 51.95 H 6.54 N 18.93 S 8.67 Found: C 51.97 H 6.36 N 18.63 S 8.76 Example S The general procedure of Example 1, step A and B, is repeated except that the 3-amino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide used therein is replaced with an equimolar amount of (a ) 3-amino-4- (3- (3-dimethylaminomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide, (b) 3-amino-4- (3- (3-diethylaminomethylphenoxy) propylamino) - 1,2,5-thiadiazole-1-oxide, (c) 3-amino-4- (3- (3- (2-methylpyrrolidino) methylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide, (d) ) 3-amino-4- (3- (3-methylpyrrolidino) methylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide, (e) 3-amino-4- (3- (3- (4) -methylpiperidino) methylphenoxy) -propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide, (f) 3-amino-4- (3- (3-morpholinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1 oxide, (9) 3-amino-4- (3- (3- (N-methylpiperazino) methylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide, (h) 3-amino-4- (3- (3-diallylaminomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide, 24 461 040 (i) 3-amino-4- (3- (3-hexamethyleneiminomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide, (j) 3-amino-4- (3- (3-heptamethyleneiminomethylphenoxy) ) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide, (k) 3-amino-4- (3- (3- (3-azabicyclo (3.2.2) non-3-yl) methylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide and (1) 3-amino-4- (3- (3- (3-pyrrolino) methylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1 oxide to give (a) 3-amino-4- (3- (3-dimethylaminomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole, (b) 3-amino-4- (3- (3-diethylaminomethylphenoxy) ) propylamino) -1,2,5-thiadiazole, (c) 3-amino-4- (3- (3- (2-methylpyrrolidino) methylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole, (d) 3 -amino-4- (3- (3- (3-methylpyrrolidino) methylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole, (e) 3-amino-4- (3- (3- (4-methylpiperidino)) methylphenoxy) -propylamino) -1,2,5-thiadiazole, (f) 3-amino-4- (3- (3-morpholinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole, (g) 3-amino-4 - (3- (3- (N-methylpiperazino) methylphenoxy) propylamino} 1,2,5-thiadiazole, (h) 3-amino-4- (3- (3-diallylaminomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole, (i) 3-amino-4- (3- (3-hexamethyleneiminomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole, (j) 3-amino-4- (3- ( 3-heptamethyleneiminomethylphenoxy) propylamino) - 1,2,5-thiadiazole, (k) 3-amino-4- (3- (3- (3-azabicyclo (3.2.2) non-3-yl) methylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole and (1) 3-amino-4- (3- (3- (3-pyrrolino) methylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole, respectively. 461 040 Example gel 6 3-amino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole 2 This is a variation of Example 1, step B, using less sulfur monochloride and shorter reaction time.

Till en omrörd suspension av 12,08 g (28,3 mmol) N-(3-(3-pi- peridinometylfenoxi)propyl)etandiimidamidtrihydroklorid i 120 ml DMF sattes 7,64 g (56,6 mmol) svavelmonoklorid och blandningen omrördes 3 timmar under kväveatmosfär. DMF av- lägsnades under reducerat tryck, varvid man erhöll ett svart gummi som suspenderades i vatten, alkaliserades med kalium- karbonat och extraherades med 3 x 100 ml CH2Cl2. De kombine- rade extrakten torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades till ett svart gummi. Detta gummi renades ge- nom preparativ högtrycksvätskekromatografi på kiseldioxid un- der användning av CH2Cl2(100):2-propanol(5):NH40H(0,5) som mobil fas. De lämpliga fraktionerna ifråga gav 3,1 g av den i rubriken angivna produkten som en mörk olja, som med fumar- syra i n-propanol gav 2,66 g (23,2 %) av den i rubriken angiv- na föreningen som ett kristallint fmmuatafli med smältpunkten 186-186,5°C. HPLC antydde en renhet av 99 %.To a stirred suspension of 12.08 g (28.3 mmol) of N- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propyl) ethanedimidamide trihydrochloride in 120 ml of DMF was added 7.64 g (56.6 mmol) of sulfur monochloride and the mixture was stirred. hours under a nitrogen atmosphere. DMF was removed under reduced pressure to give a black gum which was suspended in water, alkalized with potassium carbonate and extracted with 3 x 100 ml CH 2 Cl 2. The combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to a black gum. This rubber was purified by preparative high pressure liquid chromatography on silica using CH 2 Cl 2 (100): 2-propanol (5): NH 4 OH (0.5) as mobile phase. The appropriate fractions in question gave 3.1 g of the title product as a dark oil, which with fumaric acid in n-propanol gave 2.66 g (23.2%) of the title compound as a crystalline fmmuata fl i with a melting point of 186-186.5 ° C. HPLC indicated a purity of 99%.

Analys Ber. för (C17H25N5OS)2-C4H4O4: C 56,27 H 6,71 N 17,27 S 7,90 Funnet: C 56,27 H 6,96 N 17,31 S 7,98 Exemgèl 7 3-amino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol Detta är en variation av exempel 1, steg B, under utnyttjande av svaveldiklorid istället för svavelmonoklorid. 26 461 040 Till en omrörd suspension av 854 mg (2 mmol) N-(3-(3-piper- idinometylfenoxi)propyl)etandiimidamid-trihydroklorid i 6 ml DMF under kväve i isbad sattes 206 mg (2 mmol) SCl2 i 2 ml DMF. Reaktionsblandningen omrördes vid omgivningens tempera- tur, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen.Analysis Ber. for (C17H25N5OS) 2-C4H4O4: C 56.27 H 6.71 N 17.27 S 7.90 Found: C 56.27 H 6.96 N 17.31 S 7.98 Example 7 3-amino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole This is a variation of Example 1, step B, using sulfur dichloride instead of sulfur monochloride. To a stirred suspension of 854 mg (2 mmol) of N- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propyl) ethanedimidamide trihydrochloride in 6 ml of DMF under nitrogen in an ice bath was added 206 mg (2 mmol) of SC12 in 2 ml. DMF. The reaction mixture was stirred at ambient temperature to give the title compound.

Exempel 8 3-metylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- -tiadiazol A- N-metyl-N'-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propyl)etandiim- idamid-trihydroklorid En suspension av 4,13 g (10,9 mmol) 3-metylamino-4-(3-(3-pi- peridinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd i enlighet med den offentliggjorde svenska pa- tentansökningen 8006148-4 ) i 95 ml metanol behandlades med 7,2 ml koncentrerad HCl. Efter omröring vid omgivningens temperatur under 3 timmar koncentrerades lösningen och åter- stoden triturerades med aceton, filtrerades och torkades för erhållande av 4,35 g (90,4 %) produkt. Ett prov omkristallise- rades ur en vattenlösning av isopropylalkohol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 207 - - 22s°c (sönderdelning).Example 8 3-Methylamino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole A-N-methyl-N '- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propyl) ethanedimidamide trihydrochloride A suspension of 4.13 g (10.9 mmol) of 3-methylamino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide (prepared according to the published the Swedish patent application 8006148-4) in 95 ml of methanol was treated with 7.2 ml of concentrated HCl. After stirring at ambient temperature for 3 hours, the solution was concentrated and the residue was triturated with acetone, filtered and dried to give 4.35 g (90.4%) of product. A sample was recrystallized from an aqueous solution of isopropyl alcohol to give the title compound, m.p. 207 DEG-22 DEG C. (dec.).

Analys Ber. för C18H29N5O-3HCl: C 49,03 H 7,33 N 15,89 Funnet: C 49,37 H 7,35 N 15,71 B. 3-metylamino-4-(3-(3fpiperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol En blandning av 3,74 g (8,47 mmol) N-metyl-N'-(3-piperidino- metylfenoxi)propyl)etandiimidamidtrihydroklorid (framställd i steg A), 34 ml CH2Cl2 och 3,5 ml trietylamin behandlades med 3,36 g (8,46 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) och omrördes 1 timme. Blandningen tvättades med 30 ml 10% KOH, 27 461 040 torkades över magnesiumsulfat, filtrerades, späddes med toluen och koncentrerades för erhållande av 3,6 g produkt. Produkten renades genom snabbkromatografering på 90 g silikagel (230- -400 mesh) under användning av etylacetat-metanol (95:5) som elueríngsmedel varvid man erhöll 1,9 g (62 %) av den i rubri- ken angivna föreningen. Behandling av produkten med en ekviva- lent mängd vattenhaltig HCl i 1-propanol gav hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 163,5- -1s4,s°c.Analysis Ber. for C 18 H 29 N 5 O-3HCl: C 49.03 H 7.33 N 15.89 Found: C 49.37 H 7.35 N 15.71 B. 3-methylamino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1, 2,5-Thiadiazole A mixture of 3.74 g (8.47 mmol) of N-methyl-N '- (3-piperidinomethylphenoxy) propyl) ethanedimidamide trihydrochloride (prepared in step A), 34 ml of CH 2 Cl 2 and 3.5 ml triethylamine was treated with 3.36 g (8.46 mmol) of N, N'-thiobisphthalimide (DMF solvate) and stirred for 1 hour. The mixture was washed with 30 ml of 10% KOH, dried over magnesium sulfate, filtered, diluted with toluene and concentrated to give 3.6 g of product. The product was purified by flash chromatography on 90 g of silica gel (230-400 mesh) using ethyl acetate-methanol (95: 5) as eluent to give 1.9 g (62%) of the title compound. Treatment of the product with an equivalent amount of aqueous HCl in 1-propanol gave the hydrochloride salt of the title compound, m.p. 163.5-1-4, s ° c.

Analvs Ber. för C18H27N OS-HCl: C 54,32 H 7,04 N 17,60 S 8,06 Cl 8,91 Funnet: C 54,35 H 7,07 N 17,64 S 8,36 Cl 8,86 Exemgel 9 3-bensylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol A. N-bensyl-N'-(3-(3-pigeridinometylfenoxi)propyl)etan- diimidamidtrihydroklorid En suspension av 5,14 g (11,3 mmol) 3-bensylamino-4-(3-(3- -piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd i enlighet med den offentliggjorde svenska pa- tentansökningen 8006148-4) i 100 ml metanol behandlades med 7,55 ml koncentrerad HCl. Efter omröring vid omgivningens temperatur under 3 timmar koncentrerades lösningen och åter- stoden triturerades med aceton, filtrerades och torkades för erhållande av 5,16 g (88 %) av den i rubriken angivna fören- ingen med smältpunkten 187-205°C (sönderdelning).Analvs Ber. for C 18 H 27 N OS-HCl: C 54.32 H 7.04 N 17.60 S 8.06 Cl 8.91 Found: C 54.35 H 7.07 N 17.64 S 8.36 Cl 8.86 Example 9 3-Benzylamino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole A. N-benzyl-N '- (3- (3-pigeridinomethylphenoxy) propyl) ethanediimidamide trihydrochloride A suspension of 5 , 14 g (11.3 mmol) of 3-benzylamino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide (prepared in accordance with the published Swedish patent application 8006148 -4) in 100 ml of methanol was treated with 7.55 ml of concentrated HCl. After stirring at ambient temperature for 3 hours, the solution was concentrated and the residue was triturated with acetone, filtered and dried to give 5.16 g (88%) of the title compound, m.p. 187-205 ° C (dec.) .

Analxs Ber. för C24H33N5O-3HCl: C 55,75 H 7,03 N 13,55 Cl 20,57 Funnet: C 54.88 H 6,75 N 13,33 Cl 20,20 28 461 040 B. 3-bensylamino-4-(3-(3-piperidinometyl)fenoxi)propylami- no)-1,2,5-tiadiazol En blandning av 4,73 g (9,16 mmol) N-bensyl-N'-(3-(3-piperidi- nometylfenoxi)propy1)etandiimidamidtrihydroklorid (framställd i steg A), 45 ml CH2Cl2 och 3,8 ml trietylamin behandlades med 3,64 g (9,16 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) och omrördes 1 timme. Blandningen tvättades med 44 ml 10 % KOH, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades, späddes med toluen och koncentrerades. Aterstoden kromatograferadea genom snabb- kromatografi på 110 g silikagel (230-400 mesh) under använd- ning av etylacetat som elueringsmedel, varvid man erhöll 3,1 g (77 %) av den i rubriken angivna föreningen. Behandling av produkten med en ekvivalent mängd vattenhaltig HCl i 2-propan- ol gav hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 138-141°C.Analxs Ber. for C 24 H 33 N 5 O-3HCl: C 55.75 H 7.03 N 13.55 Cl 20.57 Found: C 54.88 H 6.75 N 13.33 Cl 20.20 28 461 040 B. 3-Benzylamino-4- (3 - (3-piperidinomethyl) phenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole A mixture of 4.73 g (9.16 mmol) of N-benzyl-N '- (3- (3-piperidinomethylphenoxy)) propyl) ethanedimidamide trihydrochloride (prepared in step A), 45 ml of CH 2 Cl 2 and 3.8 ml of triethylamine were treated with 3.64 g (9.16 mmol) of N, N'-thiobisphthalimide (DMF solvate) and stirred for 1 hour. The mixture was washed with 44 mL of 10% KOH, dried over magnesium sulfate, filtered, diluted with toluene and concentrated. The residue was chromatographed by flash chromatography on 110 g of silica gel (230-400 mesh) using ethyl acetate as eluent to give 3.1 g (77%) of the title compound. Treatment of the product with an equivalent amount of aqueous HCl in 2-propanol gave the hydrochloride salt of the title compound, m.p. 138-141 ° C.

Analys Ber. för C24H31N5OS'HCl: C 60,80 H 6,80 N 14,77 S 6,76 Cl 7,48 Funnet: C 60,53 H 6,64 N 14,99 S 6,91 Cl 7,47 Exemgel 10 3-amino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol Detta är en variation av exempel 1, steg B, under utnyttjande av N,N'-tiobisftalimid istället för svavelmonoklorid.Analysis Ber. for C 24 H 31 N 5 OS · HCl: C 60.80 H 6.80 N 14.77 S 6.76 Cl 7.48 Found: C 60.53 H 6.64 N 14.99 S 6.91 Cl 7.47 Example gel 3 3 -amino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole This is a variation of Example 1, step B, using N, N'-thiobisphthalimide instead of sulfur monochloride.

En blandning av 27,3 g (64,0 mmol) N-(3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propyl)-etandiimidamidtrihydroklorid (framställd i ex- empel 1, steg A), 250 ml CH2Cl2 och 26,6 ml (192,0 mmol) tri- etylamin behandlades portionsvis med 25,4 g (64,0 mmol) N,N'- -tiobisftalimid (DMF-solvat). Efter omröring vid omgivningens temperatur 1 timme tvättades blandningen med 120 ml 20% KOH, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades och upptogs därefter i 150 ml toluen och omkoncentrerades. Pro- 29 461 040 dukten upptogs i 250 ml 1-propanol och 10,7 ml 6N HCl, behand- lades med avfärgande kol och filtrerades genom Celite. Denna lösning koncentrerades till en volym av 100 ml, späddes med 175 ml torr 1-propanol och förvarades vid 0°C, varvid man erhöll 20,2 g (82,1 %) kristallint hydrokloridsalt av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 137-138OC.A mixture of 27.3 g (64.0 mmol) of N- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propyl) ethanedimidamide trihydrochloride (prepared in Example 1, step A), 250 ml of CH 2 Cl 2 and 26.6 ml ( 192.0 mmol) of triethylamine was treated portionwise with 25.4 g (64.0 mmol) of N, N'-thiobisphthalimide (DMF solvate). After stirring at ambient temperature for 1 hour, the mixture was washed with 120 ml of 20% KOH, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated and then taken up in 150 ml of toluene and reconcentrated. The product was taken up in 250 ml of 1-propanol and 10.7 ml of 6N HCl, treated with decolorizing carbon and filtered through Celite. This solution was concentrated to a volume of 100 ml, diluted with 175 ml of dry 1-propanol and stored at 0 ° C to give 20.2 g (82.1%) of crystalline hydrochloride salt of the title compound, m.p. 138OC.

Analys Ber. för C17H25N5OS-HCl: C 53,18 H 6,83 N 18,24 S 8,35 Funnet: C 52,78 H 6,74 N 18,52 S 8,66 Exemgel 11 3-amino-4-(3-(3:gyrrolidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- -tiadiazol Detta är en variation av exempel 4, steg B, under utnyttjande av N,N'-tiobisftalimid istället för svavelmonoklorid.Analysis Ber. for C 17 H 25 N 5 OS-HCl: C 53.18 H 6.83 N 18.24 S 8.35 Found: C 52.78 H 6.74 N 18.52 S 8.66 Example 11 3-amino-4- (3- (3: gyrrolidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5- -thiadiazole This is a variation of Example 4, step B, using N, N'-thiobisphthalimide instead of sulfur monochloride.

En blandning av 22,0 g (53,0 mmol) N-(3-(3-pyrrolidinometyl- fenoxi)propy1)-etandiimidamidtrihydroklorid (framställd i ex- empel 4, steg A), 200 ml CH2Cl2 och 22 ml trietylamin behand- lades med 21,2 g (53,0 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat).A mixture of 22.0 g (53.0 mmol) of N- (3- (3-pyrrolidinomethylphenoxy) propyl) ethanedimidamide trihydrochloride (prepared in Example 4, step A), 200 ml of CH 2 Cl 2 and 22 ml of triethylamine was charged with 21.2 g (53.0 mmol) of N, N'-thiobisphthalimide (DMF solvate).

Efter omröring vid omgivningens temperatur 1 timme tvättades blandningen med 100 ml 20 % KOH, torkades över magnesiumsul- fat, filtrerades, späddes med 100 ml toluen och koncentrera- des. Produkten behandlades med en ekvivalent vattenhaltig HCl i 1-propanol för erhållande av 13,2 g (67 %) av hydroklorid- saltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 135-137°c.After stirring at ambient temperature for 1 hour, the mixture was washed with 100 ml of 20% KOH, dried over magnesium sulphate, filtered, diluted with 100 ml of toluene and concentrated. The product was treated with one equivalent of aqueous HCl in 1-propanol to give 13.2 g (67%) of the hydrochloride salt of the title compound, m.p. 135-137 ° C.

Analys Ber. för C16H23N5OS-HCl: C 51,95 H 6,54 N 18,93 S 8,67 Funnet: C 51,92 H 6,55 N 19,30 S 9,06 461 040 Exemgel 12 3-amino-4-(2-(5-dimetylaminomety1-3-tienyl)metyltio)etylami- no)-1,2.5-tiadiazol A. N-(2-((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio)etyl)etan- diimidamidtrihydroklorid En suspension av 7,8 g (22,6 mmol) 3-amino-4-(2-((S-dimetyl- aminometyl-3-tienyl)metyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-ox- id (framställd i enlighet med den offentliggjorda svenska pa- tentansökningen 8006148-4) i 150 ml metanol behandlades med ,0 ml koncentrerad HCl. Efter omröring vid omgivningens tem- peratur under 3 timmar koncentrerades lösningen och återsto- den triturerades med 1-propanol, filtrerades och torkades för erhållande av 7,38 g (80 %) produkt. Ett prov omkristallise- rades ur metanol-aceton för erhållande av den i rubriken angiv- na föreningen med smältpunkten 190-205°C (sönderdelning).Analysis Ber. for C 16 H 23 N 5 OS-HCl: C 51.95 H 6.54 N 18.93 S 8.67 Found: C 51.92 H 6.55 N 19.30 S 9.06 461 040 Example gel 12 3-amino-4- ( 2- (5-Dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole A. N- (2 - ((5-dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio) ethyl) ethanediimidamide trihydrochloride A suspension of 7.8 g (22.6 mmol) 3-amino-4- (2 - ((S-dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide ( prepared in accordance with the published Swedish patent application 8006148-4) in 150 ml of methanol was treated with .0 ml of concentrated HCl. After stirring at ambient temperature for 3 hours, the solution was concentrated and the residue was triturated with 1-propanol, filtered and dried to give 7.38 g (80%) of product. A sample was recrystallized from methanol-acetone to give the title compound, m.p. 190-205 ° C (dec.).

Analys Ber. för C12H21N5S2~3HCl: C 35,25 H 5,92 N 17,13 Funnet: C 35,03 H 5,93 N 17,39 B. 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol En blandning av 6,13 g (15,0 mmol) N-(2-((5-dimetylaminometyl- -3-tienyl)-metyltio)etyl)etandiimidamidtrihydroklorid (fram- ställd i steg A), 60 ml CH2Cl2 och 6,3 ml trietylamin behand- lades med 5,96 g (15,0 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) och omrördes 1 timme. Blandningen tvättades med 100 ml 10 % KOH, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades, späddes med toluen och koncentrerades för erhållande av 5,1 g produkt. Be- handling av produkten med 0,5 molära ekvivalenter fumarsyra i 1-propanol gav fumarsyrasaltet av föreningen med smältpunkten 141-143oC. NMR-spektrumet i DMSO-dö visade närvaron av ca 0,2 mol 1-propanol. 31 461 040 Analys Ber. för (C12H19N5S3)2-O,12C H O: 3 8 43.68 ,61 17,75 24,38 43,41 ,53 17,54 24,24 Funnet: UIZIIIOUIZEÖ Exemgel 13 3-amino-4-(2-((5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio)etylamino)- 1,2,5-tiadiazol A. N-(2-((5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio)etyl)etan- diimidamidtrihydroklorid En suspension av 6,1 g (15,8 mmol) 3-amino-4-(2-((5-piperidi- nometyl-3-tienyl)metyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd i enlighet med den offentliggjorda svenska patent- ansökningen 8006148-4) i 80 ml metanol behandlades med 10,5 ml koncentrerad HCl. Efter omröring vid omgivningens temperatur under 3 timmar koncentrerades lösningen och återstoden tritu- rerades med 50 ml 1~propanol, filtrerades och torkades för er- hållande av 5,86 g (83 %) produkt. Ett prov omkristalliserades ur metanol-aceton för erhållande av den i rubriken angivna för- eningen med smältpunkten 201-214°C (sönderdelning).Analysis Ber. for C 12 H 21 N 5 S 2 · 3HCl: C 35.25 H 5.92 N 17.13 Found: C 35.03 H 5.93 N 17.39 B. 3-amino-4- (2 - ((5-dimethylaminomethyl-3- thienyl) methylthio) -ethylamino) -1,2,5-thiadiazole A mixture of 6.13 g (15.0 mmol) of N- (2 - ((5-dimethylaminomethyl--3-thienyl) -methylthio) ethyl) ethanedimidamide trihydrochloride (prepared in step A), 60 ml of CH 2 Cl 2 and 6.3 ml of triethylamine were treated with 5.96 g (15.0 mmol) of N, N'-thiobisphthalimide (DMF solvate) and stirred for 1 hour. The mixture was washed with 100 ml of 10% KOH, dried over magnesium sulfate, filtered, diluted with toluene and concentrated to give 5.1 g of product. Treatment of the product with 0.5 molar equivalents of fumaric acid in 1-propanol gave the fumaric acid salt of the compound, m.p. 141-143 ° C. The NMR spectrum of DMSO-dy showed the presence of about 0.2 mol of 1-propanol. 31 461 040 Analysis Ber. for (C12H19N5S3) 2-0.12C HO: 3 8 43.68, 61 17.75 24.38 43.41, 53 17.54 24.24 Found: UIZIIIOUIZEÖ Example gel 13 3-amino-4- (2 - ((5) -piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio) ethylamino) - 1,2,5-thiadiazole A. N- (2 - ((5-piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio) ethyl) ethanediimidamide trihydrochloride A suspension of 6.1 g (15.8 mmol) 3-amino-4- (2 - ((5-piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide (prepared according to the published Swedish patent application 8006148-4) in 80 ml of methanol was treated with 10.5 ml of concentrated HCl. After stirring at ambient temperature for 3 hours, the solution was concentrated and the residue was triturated with 50 ml of 1-propanol, filtered and dried to give 5.86 g (83%) of product. A sample was recrystallized from methanol-acetone to give the title compound, m.p. 201-214 ° C (dec.).

Analys Ber. för C15H25N5S2-3HCl: C 40,13 H 6,29 N 15,60 S 14,29 Funnet: C 39,97 H 6,47 N 15,28 S 14,63 B. 3-amino-4-(2-((5-piperidinometyl-3-tieny1)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol En blandning av 5,17 g (11,5 mmol) N-(2-((5-piperidinometyl~ -3-tienyl)-metyltio)etyl)etandiimidamidtrihydroklorid (fram- ställd i steg A), 48 ml CH2Cl2 och 4,8 ml trietylamin behand- lades med 4,57 g (11,5 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) 32 461 040 och omrördes 1 timme. Blandningen tvättades med 90 ml 10 % KOH, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades, späddes med toluen och koncentrerades för erhållande av 4,5 g produkt.Analysis Ber. for C 15 H 25 N 5 S 2 -3HCl: C 40.13 H 6.29 N 15.60 S 14.29 Found: C 39.97 H 6.47 N 15.28 S 14.63 B. 3-amino-4- (2- ((5-Piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole A mixture of 5.17 g (11.5 mmol) of N- (2 - ((5-piperidinomethyl--3-) thienyl) -methylthio) ethyl) ethanediimidamide trihydrochloride (prepared in step A), 48 ml of CH 2 Cl 2 and 4.8 ml of triethylamine were treated with 4.57 g (11.5 mmol) of N, N'-thiobisphthalimide (DMF solvate ) 32 461 040 and stirred for 1 hour. The mixture was washed with 90 ml of 10% KOH, dried over magnesium sulphate, filtered, diluted with toluene and concentrated to give 4.5 g of product.

Behandling av produkten med en ekvivalent cyklohexylsulfam- syra i metanol gav cyklohexylsulfamatsaltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 142-143°C.Treatment of the product with one equivalent of cyclohexylsulfamic acid in methanol gave the cyclohexylsulfamate salt of the title compound, m.p. 142-143 ° C.

Analys Ber. för C15H23N5S3-C6H13NO3S: C 45,96 H 6,61 N 15,31 S 23,38 Funnet: C 45,61 H 6,41 N 15,46 S 23,48 Exempel 14 De allmänna förfarandena enligt exempel 1, steg A och därefter enligt antingen exempel 1, steg B eller exempel 10 upprepas med undantag av att den däri använda 3-amino-4-(3-(3-piperidi- nometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxiden ersätts med en ekvimolär mängd (a) 3-etylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (b) 3-allylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi )propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (c) 3-(2-propynyl)-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (d) 3-(3-pyridylmetylamin0)~4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (e) 3-(6-metyl-3-pyridyl)metylamino-4-(3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid och (f) 3-(3,4-metylendioxibensylamino)-4-(3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, varvid man erhåller (a) 3-etylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, 33 461 040 (b) 3-allylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (C) 3-(2-propynyl)-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (d) 3-(3-pyridylmetylamino)-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol, (e) 3-(6-metyl-3-pyridyl)metylamino-4-(3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol respektive' (f) 3-(3,4-metylendioxibensylamino)-4-(3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol.Analysis Ber. for C 15 H 23 N 5 S 3 -C 6 H 13 NO 3 S: C 45.96 H 6.61 N 15.31 S 23.38 Found: C 45.61 H 6.41 N 15.46 S 23.48 Example 14 The general procedures of Example 1, step A and then according to either Example 1, Step B or Example 10, except that the 3-amino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide used therein replaced by an equimolar amount (a) 3-ethylamino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide, (b) 3-allylamino-4- (3- ( 3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) - 1,2,5-thiadiazole-1-oxide, (c) 3- (2-propynyl) -4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) - 1,2,5-thiadiazole -1-oxide, (d) 3- (3-pyridylmethylamino) -4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide, (e) 3- (6- methyl-3-pyridyl) methylamino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide and (f) 3- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -4- (3- (3-Piperidinomethyl-phenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide to give (a) 3-ethylamino-4- (3- (3-piperidinomethyl) ylphenoxy) propylamino) - 1,2,5-thiadiazole, 33 461 040 (b) 3-allylamino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) - 1,2,5-thiadiazole, (C) 3- ( 2-propynyl) -4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole, (d) 3- (3-pyridylmethylamino) -4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole, (e) 3- (6-methyl-3-pyridyl) methylamino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole and '( f) 3- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole.

Exempel 15 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxiIpropylamino)- 1,2,5-tiadiazol A. 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid En lösning av 4,65 9 (18,6 mmol) 3-(6-piperidinometyl-2-pyri- dyloxi)-propylamin (framställd i enlighet med den publicerade brittiska patentansökningen 2 098 988) i 50 ml metanol omsat- tes med 2,74 g (18,6 mmol) 3-amino-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1- -oxid i enlighet med det allmänna förfarande som beskrivs i den brittiska patentansökningen 2 067 987 för erhållande av en lösning innehållande 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-py- ridyloxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid. Ett renat prov smälte vid 14s-147°c.Example 15 3-Amino-4- (3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole A. 3-amino-4- (3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino) 1,2,5-Thiadiazole-1-oxide A solution of 4,65,9 (18,6 mmol) of 3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) -propylamine (prepared in accordance with published British patent application 2 Was reacted in 50 ml of methanol with 2.74 g (18.6 mmol) of 3-amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazole-1-oxide according to the general procedure described in British Patent Application 2,067,987 for obtaining a solution containing 3-amino-4- (3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide. melted at 14s-147 ° C.

B. N-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propyl)etandiimid- amidtrihydroklorid En metanolisk lösning av den i steg A framställda produkten späddes till 100 ml och 12,4 ml koncentrerad HCl tillsattes.B. N- (3- (6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propyl) ethanedimidamide trihydrochloride A methanolic solution of the product prepared in Step A was diluted to 100 ml and 12.4 ml of concentrated HCl was added.

Lösningen pmrördes vid omgivningens temperatur under 18 tim- mar och koncentrerades och återstoden upplöstes i 80 ml vat- ten och extraherades två gånger med CH2Cl2. Vattenskiktet koncentrerades, behandlades med n-propanol och koncentrerades 34 461 040 i högvakuum för erhållande av den i rubriken angivna förening- en som ett skum.The solution was stirred at ambient temperature for 18 hours and concentrated and the residue was dissolved in 80 ml of water and extracted twice with CH 2 Cl 2. The aqueous layer was concentrated, treated with n-propanol and concentrated in high vacuum to give the title compound as a foam.

C. 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol En blandning av ràprodukten enligt steg B i 80 ml CH2Cl2 och 7,69 ml trietylamin behandlades med 7,35 g (18,5 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMP-solvat). Efter omröring vid omgiv- ningens temperatur 1 timme tvättades blandningen med 50 ml 4N natriumhydroxid, vatten och en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av en råpro- dukt. Produkten renades medelst snabbkromatografi på 100 g si- likagel (230-400 mesh) under användning av etylacetat-metanol (95:5) som elueringsmedel, varvid man erhöll 3,63 g av den i rubriken angivna föreningen som en viskös olja. Behandling av produkten med en ekvivalent cyklohexylsulfamsyra i aceton gav cyklohexylsulfamatsaltet av den i rubriken angivna förening- en med smältpunkten 125,5-131°C.C. 3-Amino-4- (3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole A mixture of the crude product of step B in 80 ml of CH 2 Cl 2 and 7.69 ml of triethylamine was treated with 7 35 g (18.5 mmol) of N, N'-thiobisphthalimide (DMP solvate). After stirring at ambient temperature for 1 hour, the mixture was washed with 50 ml of 4N sodium hydroxide, water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to obtain a crude product. The product was purified by flash chromatography on 100 g of silica gel (230-400 mesh) using ethyl acetate-methanol (95: 5) as eluent to give 3.63 g of the title compound as a viscous oil. Treatment of the product with one equivalent of cyclohexylsulfamic acid in acetone gave the cyclohexylsulfamate salt of the title compound, m.p. 125.5-131 ° C.

Analvs Ber. för C16H24N6OS C6H13NO3S: C 50,07 H 7,07 N 18,58 S 12,15 Funnet: C 50,02 H 7,03 N 18,54 S 12,14 Exemgel 16 3-amino-4-(3-(6-dimetylaminometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol När en metanolisk lösning av 3-(6-dimetylaminometyl-2-pyrid- yloxi)propylamin (framställd enligt den publicerade brittiska patentansökningen 2 098 988) omsätts med 3-amino-4-metoxi- -1,2,5-tiadiazol-1-oxid i enlighet med det allmänna förfaran- de som beskrivs i den brittiska patentansökningen 2 067 987 och den erhållna 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxiden i tur och ordning om- 461 040 sätts enligt det allmänna förfarandet i exempel 1, steg A, och därefter enligt antingen exempel 1, steg B, eller exempel erhålls den i rubriken angivna föreningen.Analvs Ber. for C 16 H 24 N 6 OS C 6 H 13 NO 3 S: C 50.07 H 7.07 N 18.58 S 12.15 Found: C 50.02 H 7.03 N 18.54 S 12.14 Example gel 16 3-amino-4- (3- ( 6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy) propylamino) - 1,2,5-thiadiazole When a methanolic solution of 3- (6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy) propylamine (prepared according to published British patent application 2,098,988) is reacted with 3-amino-4-methoxy-1,2,2-thiadiazole-1-oxide according to the general procedure described in British Patent Application 2,067,987 and the resulting 3-amino-4- (3- ( The 6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) -propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide is successively reacted according to the general procedure of Example 1, Step A, and then according to either Example 1. step B, or for example, the title compound is obtained.

Exempel 17 3-amino-4-(2-((6-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltio)-etyl- amino)-1,2,5-tiadiazol När en suspension av 3-amino-4-(2-((6-dimetylaminometyl-2-py- ridyl)metyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd i enlighet med den publicerade brittiska patentansökningen 2 067 987) i tur och ordning omsätts enligt förfarandena i exempel 1, steg A och därefter enligt antingen exempel 1f steg B eller exempel 10 erhålls den i rubriken angivna fören- ingen.Example 17 3-Amino-4- (2 - ((6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole When a suspension of 3-amino-4- (2- ( (6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide (prepared in accordance with published British patent application 2,067,987) are successively reacted according to the procedures of Example 1. , step A and then according to either Example 1f Step B or Example 10, the title compound is obtained.

Exempel 18 3-amino-4-(2-((6-piperidinometyl-2-pyridyl)metyltio)etylami- no)-1,2,S-tiadiazol När en suspension av 3-amino-4-(2-((6-piperidinometyl-2-pyri- dyl)metyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd enligt den publicerade brittiska patentansökningen 2 067 987) i tur och ordning omsätts i enlighet med förfarandena i ex- empel 1, steg A, och därefter enligt antingen exempel 1, steg B eller exempel 10 erhålls den i rubriken angivna föreningen.Example 18 3-Amino-4- (2 - ((6-piperidinomethyl-2-pyridyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole When a suspension of 3-amino-4- (2 - (( 6-Piperidinomethyl-2-pyridyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide (prepared according to published British patent application 2,067,987) is successively reacted according to the procedures of Examples 1, step A, and then according to either Example 1, step B or Example 10, the title compound is obtained.

Exempel 19 Det allmänna förfarandet enligt exempel 1, steg A, och däref- ter enligt antingen exempel 1, steg B eller exempel 10 uppre- pas med undantag av att den däri använda 3-amino-4-(3-(3-pi- peridinometylfenoxi)propylamino)-1,2,S-tiadiazol-1-oxiden er- sätts med en ekvimolär mängd 36 461 040 (a) 3-amino-4-(3-(3-piperidinometyltiofenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (b) 3-amino-4-(3-(3-dimetylaminometyltiofenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (c) 3-amino-4-(3-(3-pyrrolidinometyltiofenoxi)propylamino)- 1,2,S-tiadiazol-1-oxid, (d) 3-amino-4-(3-(4-dimetylaminometyl-2-pyridyloxi)-propyl- amin0)~1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (e) 3-amino-4-(34(5-dimetylaminometyl-3-tienyloxi)propyl- aminc)-1,2,5-tiadiazol-1~oxid, (f) 3-amino-4-(3-(5-piperidinometyl-3-tienyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (g) 3-amino-4-(2-((4-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid och (h) 3-amino-4-(2-((4-piperidinometyl-2-pyridyl)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, erhåller man (a) 3-amino-4-(3-(3-piperidinometyltiofenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (b) 3-amino-4-(3-(3-dimetylaminometyltiofenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (c) 3-amino-4-(3-(3-pyrrolidinometyltiofenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (d) 3-aminø~4-(3-(4-dimetylaminometyl~2-pyridyloxi)-propyl- amino)-1,2,5-tiadiazol, (e) 3-amino-4-(3-(5-dimetylaminometyl-3-tienyloxi)propyl- amino)-1,2,5-tiadiazol, (f) 3-amino-4-(3-(5-piperidinometyl-3-tienyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol. (g) 3-amino-4-(2-((4-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltio)- etylamino)-1,2,S-tiadiazol respektive (h) 3-amino-4-(2-((4-piperidinometyl-2-pyridyl)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol. ...flw-.Mmfi-.uu-fn-n-au-n av 461 040 Ovan angivna utgångsmaterial framställs i enlighet med de all- männa förfaranden som är beskrivna i den publicerade brittiska patentansökningen 2 067 987. Förstadieföreningarna till ut- gângsmaterialen framställs medelst de förfaranden och analoga allmänna förfaranden som beskrivs i de brittiska patentansök- ningarna 2 067 987, 2 098 988 och 2 063 875 samt i den publi- cerade europapatentansökningen nr. 49 173.Example 19 The general procedure of Example 1, Step A, and subsequently of either Example 1, Step B or Example 10 is repeated except that the 3-amino-4- (3- (3-pipidine) used therein is repeated. peridinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide is replaced by an equimolar amount 36 461 040 (a) 3-amino-4- (3- (3-piperidinomethylthiophenoxy) propylamino) - 1,2, 5-thiadiazole-1-oxide, (b) 3-amino-4- (3- (3-dimethylaminomethylthiophenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide, (c) 3-amino-4- ( 3- (3-pyrrolidinomethylthiophenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide, (d) 3-amino-4- (3- (4-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy) -propylamino) -1 , 2,5-thiadiazole-1-oxide, (e) 3-amino-4- (34 (5-dimethylaminomethyl-3-thienyloxy) propylamine) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide, (f ) 3-amino-4- (3- (5-piperidinomethyl-3-thienyloxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide, (g) 3-amino-4- (2 - ((4- dimethylaminomethyl-2-pyridyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide and (h) 3-amino-4- (2 - ((4-piperidinomethyl-2-pyridyl) methylthio) ethylamino ) -1,2,5-thiadiazole-1 oxide, obtaining (a) 3-amino-4- (3- (3-piperidinomethylthiophenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole, (b) 3-amino-4- (3- (3-dimethylaminomethylthiophenoxy)) propylamino) - 1,2,5-thiadiazole, (c) 3-amino-4- (3- (3-pyrrolidinomethylthiophenoxy) propylamino) - 1,2,5-thiadiazole, (d) 3-amino-4- (3 - (4-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy) -propylamino) -1,2,5-thiadiazole, (e) 3-amino-4- (3- (5-dimethylaminomethyl-3-thienyloxy) propylamino) - 1,2,5-thiadiazole, (f) 3-amino-4- (3- (5-piperidinomethyl-3-thienyloxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole. (g) 3-amino-4- (2 - ((4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole and (h) 3-amino-4- (2 - (( 4-piperidinomethyl-2-pyridyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole. ... fl w-.Mm fi-. uu-fn-n-au-n of 461 040 The above starting materials are prepared according to the general procedures described in published British patent application 2,067,987. The precursor compounds to the starting materials produced by the procedures and analogous general procedures described in British patent applications 2,067,987, 2,098,988 and 2,063,875 and in published European patent application no. 49 173.

Exemgel 20 3-amino-4-(3-(4-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol A. 3-(4-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamin När det i den brittiska patentansökningen 2 098 988 beskrivna allmänna förfarandet för framställning av 3-(6-piperidinomet- yl-2-pyridyloxi)propylamin följdes med undantag att den däri använda 2-klor-6-metylpyridinen ersattes med 2-brom-4-metylpy- ridin erhölls den i rubriken angivna föreningen som en olja.Example 20 3-Amino-4- (3- (4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole A. 3- (4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamine When in the British patent application The general procedure for the preparation of 3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamine described in 099898 was followed except that the 2-chloro-6-methylpyridine used therein was replaced by 2-bromo-4-methylpyridine. the title of the compound as an oil.

Analys Ber. för C14H23N3O: C 67,44 H 9,30 N 16,85 Funnet: C 67,54 H 8,98 N 16,55 B. 3-amino-4-(3-(4-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid En lösning av 6,5 g (26,0 mmol) av produkten enligt steg A i 90 ml metanol omsattes med 3,84 g (26,0 mmol) 3-amino-4-metoxi- -1,2,5-tiadiazol-1-oxid i enlighet med de allmänna förfaranden som beskrivs i den brittiska patentansökningen 2 067 987 för erhållande av 6,33 g produkt. Omkristallisation ur metanol- -acetonitril gav den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten 154-1sa°c.Analysis Ber. for C 14 H 23 N 3 O: C 67.44 H 9.30 N 16.85 Found: C 67.54 H 8.98 N 16.55 B. 3-amino-4- (3- (4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino ) - 1,2,5-thiadiazole-1-oxide A solution of 6.5 g (26.0 mmol) of the product according to step A in 90 ml of methanol was reacted with 3.84 g (26.0 mmol) of 3-amino -4-methoxy-1,2,2-thiadiazole-1-oxide according to the general procedures described in British patent application 2,067,987 to obtain 6.33 g of product. Recrystallization from methanol-acetonitrile gave the title compound, m.p. 154-1sa ° C.

Analvs Ber. för C16H24N6OS: C 52,73 H 5,64 N 23,06 S 8,80 Funnet: C 52,72 H 6,30 N 23,32 S 8,74 38 461 040 C. N-(3-(4-Bigeridinometyl-2-pyridyloxi)propyl)etandiimidamid- trihxdroklorid ,0 g (13,7 mmol) av produkten i steg B upplöstes i 80 ml met- anol och behandlades med 9,1 ml koncentrerad HCl. Efter omrör- ing 4,5 timmar vid omgivningens temperatur indunstades lösning- en till torrhet under reducerat tryck för erhållande av den i rubriken angivna föreningen.Analvs Ber. for C 16 H 24 N 6 OS: C 52.73 H 5.64 N 23.06 S 8.80 Found: C 52.72 H 6.30 N 23.32 S 8.74 38 461 040 C. N- (3- (4- Bigeridinomethyl-2-pyridyloxy) propyl) ethanedimidamide trihydrochloride, 0 g (13.7 mmol) of the product in step B were dissolved in 80 ml of methanol and treated with 9.1 ml of concentrated HCl. After stirring for 4.5 hours at ambient temperature, the solution was evaporated to dryness under reduced pressure to give the title compound.

D. 3-amino-4-(3-(4:pigeridinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol En blandning av den i steg C framställda produkten il50 ml CHZCI2 och 5,7 ml trietylamin behandlades med 5,44 g (13,7 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat). Efter omröring 1 timme vid omgivningens temperatur tvättades blandningen med 40 ml 4N nat- riumhydroxid, vatten och en mättad vattenlösning av natrium- klorid, torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunsta- des under reducerat tryck för erhållande av en ràprodukt. Pro- dukten renades medelst snabbkromatografering på 90 g silikagel (230-400 mesh) under användning av etylacetat-metanol (96:4) som elueringsmedel för erhållande av 3,44 g av den i rubriken an- givna föreningen som en viskös olja. Behandling av produkten med en ekvivalent cyklohexylsulfamsyra i aceton gav cyklohexyl- sulfamatet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunk- :en 124,5-126°c.D. 3-Amino-4- (3- (4: pigeridinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole A mixture of the product prepared in step C in 50 ml of CH 2 Cl 2 and 5.7 ml of triethylamine was treated with 5.44 g (13.7 mmol) of N, N'-thiobisphthalimide (DMF solvate). After stirring for 1 hour at ambient temperature, the mixture was washed with 40 ml of 4N sodium hydroxide, water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to obtain a crude product. The product was purified by flash chromatography on 90 g of silica gel (230-400 mesh) using ethyl acetate-methanol (96: 4) as eluent to give 3.44 g of the title compound as a viscous oil. Treatment of the product with one equivalent of cyclohexylsulfamic acid in acetone gave the cyclohexylsulfamate of the title compound, m.p. 124.5-126 ° C.

Analys Ber. för C H N OS-C H NO S: C 50,07 H 7,07 16 24 6 6 13 3 N 18,58 S 12,15 Funnet: C 50,47 H 7,12 N 18,33 S 11,87 Exemgel 21 3-amino-4-(3-(3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol Det allnänna förfarandet enligt exempel 15 upprepades med undantag av att den 39 461 040 däri använda 3-(6-piperidinometyl-2-pyridyløxi)propylaminen ersattes med en ekvivalent mängd 3-(3-(1,2,3,6-tetrahydro-1- -pyridyl)mety1fenoxi)propylamin för erhållande av 2,31 g pro- dukt. Kristallisation ur toluen gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 99,5-10400.Analysis Ber. for CHN OS-C H NO S: C 50.07 H 7.07 16 24 6 6 13 3 N 18.58 S 12.15 Found: C 50.47 H 7.12 N 18.33 S 11.87 Example gel 3-Amino-4- (3- (3- (1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl) methylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole The general procedure of Example 15 was repeated with the exception of by replacing the 3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamine used therein with an equivalent amount of 3- (3- (1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl) methylphenoxy) propylamine for obtaining 2.31 g of product. Crystallization from toluene gave the title compound, m.p. 99.5-10400.

Analys Ber. för C17N23N5OS: C 59,10 H 6,71 N 20,27 S 9,28 Funnet: C 58,78 H 6,71 N 19,90 S 9,26Analysis Ber. for C 17 N 23 N 5 OS: C 59.10 H 6.71 N 20.27 S 9.28 Found: C 58.78 H 6.71 N 19.90 S 9.26

Claims (8)

40 461 04040 461 040 1. Föreningar med formeln A- (cxz )mz (en: anwa. / \ l-6 kolatomer eller N _ \~./N S l l o na varl R är vate, alkyl med CH2 - m är 0 eller 1: n är 2 eller 3: Z är syre eller svavel; och A är - v R . \\N 'C32 . R O eller 41 461 040 där RS är väte eller alkyl med 1-6 kolatomer och R6 och R vardera oberoende av varandra är alkyl med 1-6 kol- atomer eller R och R tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, piperidino elle 1,2,3,6-tetrahydropyridyl; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydratert och solvat därav.Compounds of the formula A- (cxz) mz (en: anwa. / \ L-6 carbon atoms or N _ \ ~. / NS llo na wherein R is hydrogen, alkyl of CH2 - m is 0 or 1: n is 2 or 3: Z is oxygen or sulfur, and A is - v R. \\ N 'C32. RO or 41 461 040 where R5 is hydrogen or alkyl of 1-6 carbon atoms and R6 and R' are each independently alkyl of 1 -6 carbon atoms or R and R together with the nitrogen atom to which they are attached may be pyrrolidino, piperidino or 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, and non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, hydrated and solvated thereof. 2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R är väte eller metyl och R och R oberoende av varandra är metyl eller etyl eller tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna är en pyrrolidino- eller piperidinoring, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.Compounds according to claim 1, characterized in that R is hydrogen or methyl and R and R are independently methyl or ethyl or together with the nitrogen atom to which they are attached is a pyrrolidino or piperidine ring, and non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof. 3. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har formeln n7\ \ /NCH: 1 Ia as f/ xzcxzcflzflä ~ NHR 7/ in 1 6 7 vari R är väte eller metyl och R och R vardera är metyl eller tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna är en pyrrolidino- eller piperidinoring; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.Compounds according to claim 1, characterized in that they have the formula n7 \ nCH: 1 Ia as f / xzcxzc fl z fl ä ~ NHR 7 / in 1 6 7 wherein R is hydrogen or methyl and R and R are each methyl or together with the nitrogen atom to which they are attached is a pyrrolidino or piperidine ring; and non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof. 4. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har formeln 42 461 040 RL VNCH2 H2sca2cx2N1-1 H31 Ib R _ °. ;/ \: N\s/w 1 6 7 vari R är väte eller metyl och R och R vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.Compounds according to claim 1, characterized in that they have the formula 42 461 040 RL VNCH2 H2sca2cx2N1-1 H31 Ib R _ °. Wherein R is hydrogen or methyl and R and R are each independently methyl or ethyl; and non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof. 5. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har formeln RS \ F. scu cx ma NHR . I° NCH _ 2 2 “6/ 2 's ' 2 W 2' \ 1 5 vari R och R vardera ošeroende av varandra är väte eller metyl och R och R vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl; och ogiftiga, farmaceutískt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.Compounds according to claim 1, characterized in that they have the formula RS \ F. scu cx ma NHR. Wherein R 1 and R 2 are each independently hydrogen or methyl and R 1 and R 2 are each independently methyl or ethyl; and non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof. 6. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har formeln 117 Å V \\\NCH I/, 1 2 ocx ca ca NH mm 36/ \N 2 2 2 7-1 N/ \ \s)' 43 461 (140 1 6 7 vari R är väte eller metyl och R och R vardera obero- ende av varandra är metyl eller etyl eller tillsamans med den kväveatom till vilken de är bundna är piperidino; och ogiftiga, farmaceutískt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.Compounds according to claim 1, characterized in that they have the formula 117 Å V \\\ NCH I /, 1 2 ocx ca ca NH mm 36 / \ N 2 2 2 7-1 N / \ \ s) ' Wherein R is hydrogen or methyl and R and R are each independently methyl or ethyl or together with the nitrogen atom to which they are attached piperidino; and non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates hence. 7. Föreningarna 3-emino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)pro- pylamíno)-1,2,5-tiadiazol, 3-amino-4-(3-(3-piperidinome- tylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazolhydrokloríd, 3-amino- -4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltío)etylamino)- -1,2,5-tiadiazol, 3-amino-4-(2-((5-dimety1aminometyl-4-me- tyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-l,2,S-tiadiazol, 3-amino- -4-(3-(3-pyrrolídinometylfenoxi)propylamino)-l,2,5-tia- diazol, 3-metylamino-4-(3-(3-piperídinometylfenoxi)propyl- amino)-1,2,5-tiadiazol, 3-bensylamino-4-(3-(3-piperidino- metylfenoxi)propylamino)-l,2,5-tiadiazol, 3-amino-4-(2- -((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio)etylamino)-1,2,5- -tiadiazol, 3-amino-4-(2-((5-piperidinometyl-3-tienyl)me- tyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol, 3-amíno-4-(3-(6-piperi- dinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)-1,2,5-tíadiazol, 3- -amino-4-(3-(4-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamíno)- -1,2,5-tiadiazol, 3-amino-4-(3-(3-(1,2,3,6-tetrahydro-1- -pyridyl)metylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol enligt krav 1 och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.The compounds 3-emino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole, 3-amino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1 , 2,5-thiadiazole hydrochloride, 3-amino--4- (2 - ((5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole, 3-amino-4- (2- ((5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole, 3-amino-4- (3- (3-pyrrolidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2 , 5-thiadiazole, 3-methylamino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole, 3-benzylamino-4- (3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole, 3-amino-4- (2 - ((5-dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole, 3-amino-4 - (2 - ((5-piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio) ethylamino) -1,2,5-thiadiazole, 3-amino-4- (3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino ) -1,2,5-thiadiazole, 3-amino-4- (3- (4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole, 3-amino-4- (3- (3- (1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl) methylphenoxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazole according to claim 1 and unmarried pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof. 8. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med formel I eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtag- bart salt, hydrat eller solvat därav, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man företrädesvis vid en temperatur av 0 - 50°C och företrädesvis i ett reaktionsinert organiskt lösningsmedel omsätter en förening med formeln 44 461 040 A- (CHZ )mz (en: >nNH-/;_CProcess for the preparation of compounds according to claim 1 of formula I or a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, characterized in that preferably at a temperature of 0-50 ° C and preferably in a reaction-inert organic solvent reacts a compound of formula 44 461 040 A- (CH 2) m 2 (en:> nNH - /; C
SE8301725A 1982-03-29 1983-03-28 SUBSTITUTED 3,4-DIAMINO-1,2,5-THIADIAZOLES AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF SE461040B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36320782A 1982-03-29 1982-03-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8301725D0 SE8301725D0 (en) 1983-03-28
SE8301725L SE8301725L (en) 1983-11-25
SE461040B true SE461040B (en) 1989-12-18

Family

ID=23429274

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8301725A SE461040B (en) 1982-03-29 1983-03-28 SUBSTITUTED 3,4-DIAMINO-1,2,5-THIADIAZOLES AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF
SE8704689A SE464302B (en) 1982-03-29 1987-11-25 ETHANIIMIDAMIDES AS INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF HISTAMIN -H2 RECEPTOR ANTAGONISTS AND PROCEDURES FOR THE PRODUCTION OF THEREOF

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8704689A SE464302B (en) 1982-03-29 1987-11-25 ETHANIIMIDAMIDES AS INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF HISTAMIN -H2 RECEPTOR ANTAGONISTS AND PROCEDURES FOR THE PRODUCTION OF THEREOF

Country Status (30)

Country Link
JP (2) JPS58180477A (en)
KR (1) KR880002209B1 (en)
AT (1) AT386599B (en)
AU (2) AU557577B2 (en)
BE (1) BE896291A (en)
CH (2) CH655111A5 (en)
CS (2) CS250240B2 (en)
DD (2) DD219768A5 (en)
DE (1) DE3311281A1 (en)
DK (2) DK166677B1 (en)
ES (3) ES8404683A1 (en)
FR (2) FR2542741B1 (en)
GB (2) GB2117769B (en)
GR (1) GR78524B (en)
HU (2) HU188742B (en)
IE (1) IE55596B1 (en)
IL (1) IL68259A0 (en)
IT (1) IT1164633B (en)
LU (1) LU84716A1 (en)
MY (1) MY8700942A (en)
NL (1) NL8301063A (en)
NO (1) NO163055C (en)
NZ (1) NZ203726A (en)
OA (1) OA07356A (en)
PT (1) PT76459B (en)
SE (2) SE461040B (en)
SU (2) SU1419518A3 (en)
YU (1) YU44849B (en)
ZA (1) ZA832154B (en)
ZW (1) ZW7683A1 (en)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4593039A (en) * 1984-04-02 1986-06-03 Merck & Co., Inc. 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols
US4644006A (en) * 1984-06-22 1987-02-17 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
JPH0622828B2 (en) * 1986-06-30 1994-03-30 フアナツク株式会社 Direct pressure type mold clamping mechanism
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3018289A (en) * 1960-02-10 1962-01-23 Wyandotte Chemicals Corp Process for preparing oxamidines
GB1595291A (en) * 1976-09-21 1981-08-12 Smith Kline French Lab Pyrimidone and thiopyrimidone derivatives
NL189197C (en) * 1979-09-04 1993-02-01 Bristol Myers Squibb Co 3,4-SUBSTITUTED-1,2,5-THIADIAZOLO-1-OXIDES AND 1,1-DIOXIDES, PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS.
EP0040696B1 (en) * 1980-04-30 1986-08-27 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK81192A (en) 1992-06-18
JPH06135925A (en) 1994-05-17
KR880002209B1 (en) 1988-10-18
GR78524B (en) 1984-09-27
SE8301725L (en) 1983-11-25
JPH0568472B2 (en) 1993-09-29
GB8308518D0 (en) 1983-05-05
NO163055B (en) 1989-12-18
IT1164633B (en) 1987-04-15
DD219768A5 (en) 1985-03-13
DK141383D0 (en) 1983-03-28
CS250240B2 (en) 1987-04-16
DK81192D0 (en) 1992-06-18
DK166677B1 (en) 1993-06-28
FR2542741B1 (en) 1989-12-08
YU74483A (en) 1986-02-28
CH660880A5 (en) 1987-05-29
AU557577B2 (en) 1986-12-24
FR2597867B1 (en) 1989-12-08
NL8301063A (en) 1983-10-17
SU1355123A3 (en) 1987-11-23
AU586037B2 (en) 1989-06-29
AT386599B (en) 1988-09-12
LU84716A1 (en) 1983-12-05
ES520982A0 (en) 1984-05-16
ES8404683A1 (en) 1984-05-16
DE3311281A1 (en) 1983-11-24
ES527686A0 (en) 1985-06-16
SE464302B (en) 1991-04-08
SE8704689D0 (en) 1987-11-25
GB2117769B (en) 1985-08-29
YU44849B (en) 1991-04-30
MY8700942A (en) 1987-12-31
GB2149406B (en) 1986-01-02
DK141383A (en) 1983-09-30
GB2149406A (en) 1985-06-12
PT76459A (en) 1983-04-01
HU196386B (en) 1988-11-28
FR2597867A1 (en) 1987-10-30
NO163055C (en) 1990-03-28
ZA832154B (en) 1983-12-28
CH655111A5 (en) 1986-03-27
KR840004095A (en) 1984-10-06
OA07356A (en) 1984-08-31
NZ203726A (en) 1986-05-09
PT76459B (en) 1986-03-11
NO831100L (en) 1983-09-30
IT8348005A0 (en) 1983-03-28
ES527685A0 (en) 1985-06-16
ATA111083A (en) 1988-02-15
SU1419518A3 (en) 1988-08-23
GB2117769A (en) 1983-10-19
ZW7683A1 (en) 1984-01-04
HU188742B (en) 1986-05-28
GB8432809D0 (en) 1985-02-06
IE830686L (en) 1983-09-29
AU1290783A (en) 1983-10-06
SE8704689L (en) 1987-11-25
ES8505978A1 (en) 1985-06-16
CS250229B2 (en) 1987-04-16
IE55596B1 (en) 1990-11-21
IL68259A0 (en) 1983-06-15
BE896291A (en) 1983-09-28
FR2542741A1 (en) 1984-09-21
ES8505977A1 (en) 1985-06-16
SE8301725D0 (en) 1983-03-28
AU6327286A (en) 1987-01-08
JPS58180477A (en) 1983-10-21
DD210909A5 (en) 1984-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880000968B1 (en) 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones and its preparation process
EP0279681A3 (en) Saturated heterocyclic carboxamide derivatives
AU2010261791B2 (en) Anthelmintic agents and their use
UA74579C2 (en) Derivatives of arylmethylamine for use as tryptase inhibitors, a pharmaceutical composition based thereon (variants)
CA2075673A1 (en) (2-alkyl-3-pyridyl)methylpiperazine derivatives
US4440933A (en) Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles
CH666033A5 (en) 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS AND HYDRATES, METHOD FOR THE PRODUCTION OF THESE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SUCH CONNECTIONS.
SE461040B (en) SUBSTITUTED 3,4-DIAMINO-1,2,5-THIADIAZOLES AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF
JPH0352877A (en) Aminoalkyl-substituted 2-aminothiazole derivative
US4528375A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528378A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4600779A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528377A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4588826A (en) Ethanediimidamide intermediates
US4578471A (en) Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
JP3061631B2 (en) Novel heterocyclic compound and method for producing the same
US4517366A (en) Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
US4595758A (en) Ethanediimidamide intermediates
KR880002530B1 (en) Substituted ethanediimidamide and process of preparation thereof
DE69302515T2 (en) Anti-gastric ulcer pyridyloxy derivatives, process for their preparation and their use
CA1253144A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine h.sub.2-receptor antagonist activity
NO880872L (en) PROCEDURE FOR PREPARING A CHEMICAL COMPOUND.
NO157576B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE THIO-CYLAMIDE OF NICOTIC ACID-1-OXYD.
CS246052B2 (en) Method of 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and-1,1-dioxides production
SE447112B (en) INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF 4-HYDROXY-3- (5-METHYL-3-ISOXAZOLYL CARBAMOYL) -2-METHYL-2H-1,2-BENZOTIAZINE-1,1-DIOXIDE WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8301725-1

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8301725-1

Format of ref document f/p: F