JPH0352877A - アミノアルキル置換２―アミノチアゾール―誘導体 - Google Patents

アミノアルキル置換２―アミノチアゾール―誘導体

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JPH0352877A
JPH0352877A JP2185457A JP18545790A JPH0352877A JP H0352877 A JPH0352877 A JP H0352877A JP 2185457 A JP2185457 A JP 2185457A JP 18545790 A JP18545790 A JP 18545790A JP H0352877 A JPH0352877 A JP H0352877A
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phenyl
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amino
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JP2185457A
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Beatrice Rendenbach-Mueller
ベアトリーチエ・レンデンバツハ―ミユラー
Liliane Unger
リリアネ・ウンガー
Hans-Juergen Teschendorf
ハンス―ユルゲン・テツシエンドルフ
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BASF SE
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、重要な治療特性を有し、かつ殊に高血圧を伴
って現われる病気及び中枢神経系の病気の治療に好適で
ある一般式Ｉのアミノアルキル置換２−アミノチアゾー
ル並びにこれをペースとする治療剤に関する。
［従来の技術］ ポーランド特許第１０６６７５号明細書中に神経遮断薬
としてのビペラジニルエチル−２−アミノチアゾールが
記載されている。これはドーパミン拮抗的に作用する。
欧州特許第３４５５３３号明細書に類似の置換２−アミ
ノチアゾールが特にドーバミンアゴニスト（　Ｄｏｐａ
ｍｉｎａｇｏｎｉｓｔｅｎ）として記載されている。し
かしながらその作用は、すべての場合に十分ではない。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明は、良好な薬理学的特性を有する新規の作用物質
を開発することを課題とする。
［課題を解決するための手段］ この課題の解決は、次の式工： ｐ３ ［式中Ｒｌ及びＲ２は同じか又は異なっていてよく、水
素、Ｃｌ−Ｃ５−アルキル、７エニルＣ１〜Ｃ５−アル
カノイルを表わし、Ｒ３は０１〜Ｃ５−アルキル、場合
によりノ＼ロゲン、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル又は０１〜Ｃ
５−アルコキシ１個で置換された７エニル並びにチェニ
ルを表わし、ｎは２〜６の整数であり、ＮＲ４Ｒ５は基
ａ，ｂ，ｃ，ｄ： （式中Ａｒは場合により０１〜Ｃ５−アルキルＣ１〜Ｃ
５−アルコキシ、ハロゲン、ニトロヒドロキシ又はトリ
７ルオルメチル１個で置換された７エニル環、ビリジル
ー　ピリミジニルー又はチェニル基を表わし、Ｒ６はＨ
又はＣ１〜Ｃ５−アルキルを表わし、かつＲ７は場合に
より、ＣＩ−Ｃ５−アルキル、０１〜Ｃ５−アルコキシ
、ハロゲン、ヒドロキシ又はトリフルオルメチル１個に
より置換されたフエニル又はチェニル基を表わす）を表
わす］のアミノアルキル置換された２−アミノチアゾー
ル並びに生理学的に認容性の酸との塩にある。その際、
Ｒ３は、Ｒ１及びＲ２が、両方同時にＨを表わさない場
合か、又はＮＲ４Ｒ５が基ｄを表わす場合には、０１〜
Ｃ５−アルキルのみを表わすという条件がある。
ハロゲンとは、弗素、塩素、臭素及び り有利でないが）沃素をも意味する。
一般式Ｉの化合物は、例えば ａ）一般式■： （あま Ｏ Ｅ式中Ｒ３　，Ｒ４　，Ｒ５及びｎは前記定義のもので
あり、かつＨａｌは塩素一、臭素一又は沃素原子を表わ
す１のａ−ハロゲンケトン又はこの化合物のハロゲン水
素酸塩と一般弐■： Ｓ ［式中Ｒｌ及びＲ２は前記定義のものである］のチオ尿
素とを反応させるか、又は ｂ）一般式■： Ｒ３ ［式中Ｒｌ　，Ｒ２　，Ｒ３及びｎは前記定義のもので
あり、Ｘは核放出性離脱基、例えば塩素、臭素又はＲ８
ＳＯ２０を表わし、ここでＲ８は低級アルキル又は場合
によりＣ１〜３−アルキル又はハロゲンにより置換され
たフェニルを表わす１の化合物を一般式Ｖ： ＨＮＲ４Ｒ５　　　　　　　　　　　　　　Ｖ［式中Ｒ
４及びＲ５は前記のものを表わす］の アミンと反応させるか、又は Ｃ）一般式■： ［式中、Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　，Ｒ５及びｎは前記定
義のものである］の２−アミ／チアゾールをアルキル化
試薬Ｒｌ−Ｘ又はＲ１２ＳＯ４又はアルデヒドＲＣＨＯ
を用いて還元剤の存在下にアルキル化するか、又はアシ
ル化剤 Ｏ １１ ＲＣ−Ｙ を用いてアシル化することによって製造することができ
る。
方法ａ）の場合には、この反応を有利に溶剤中で室温と
使用溶剤の沸点との間の温度で、場合によっては酸結合
剤の存在下で行なう。溶剤としては、例えば脂肪族アル
コール、ジメチルホルムアミド、氷酢酸、水又は溶剤混
合物を使用することができ、酸結合剤としては無機塩基
、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム又は第三有機
塩基、例えばトリエチルアミン又はビリジンを使用する
ことができる。後者を過剰に使用すると、同時に溶剤と
して役立てることができる。反応生戊物は、自体慣用の
方法で、例えば濾過、溶剤の留去又は反応混合物からの
抽出によって得ることができる。得られた化合物の精製
は、慣用の方法で、例えば溶剤からの再結晶、クロマト
グラ７イー又は酸付加化合物への変換により行なわれる
。
出発物質として使用された一般式■のσ−ハロゲンケト
ンは、一般式■： Ｏ ［式中Ｒ３　，Ｒ４　，Ｒ５及びｎは前記のものを表わ
す］の相応するケトンのハロゲン化により得られる。ハ
ロゲン化は、有利に当モル量の塩素、臭素又は沃素を用
いて行なう。こうして得られた式■の化合物は、更に精
製する必要はない。
方法ｂ）の場合には、反応を、融液中で、所望の場合に
は、溶剤、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン又は
キシレンの存在下でも、室温及び使用溶剤の沸点の間の
温度で、有利には塩基、例えばナトリウムメチレート、
ナトリウムエチレート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、アミン、例えばビリジンの存在下
で行なう。場合によっては、過剰にあるアミノ戊分Ｖも
試薬、塩基及び溶剤として作用しうる。出発物質として
使用される式■の化合物は、部分的に文献中に記載され
ているか、又は同様に、例えば一般式■：０ ［式中Ｒ３及びｎは前記のものを表わす］のω一クロル
ケトンのハロゲン化及び引き続くハロゲン化ケトンと式
■のチオ尿素一誘導体との反応によって製造することが
できる。
方法Ｃ）！；よる反応は、アミンのアルキル化及びアシ
ル化のための文献から公知であるような方法により行な
う。溶剤不在で戊分を相互に融解させることができる。
しかしながら、不活性溶剤、例えば芳香族炭化水素、例
えばトルエン又はキシレン、エーテル、例えばテトラヒ
ドロフラン又はジオキサン、ケトン、例えばアセトン又
はブタノン、アミド、例えばジメチルホルムアミド又は
Ｎ−メチルビロリドン又はニトリル、例えばアセトニト
リルの存在下で反応させることも可能である。酸結合剤
、例えば水酸化物、炭酸塩又はアミン、例えばトリエチ
ルアミン又はビリジンの添加が有利である。前記方法の
変法により、文献から公知の還元性アミノ化のための反
応条件に相応して、好適な還元剤、有利にナトリウムボ
ラネート又はシアノ水素化硼素ナトリウムの添加下にア
ルキル化剤としてのアルデヒドを使用することができる
。式■の化合物をアシル化剤を用いて相応するＮ−アシ
ルー誘導体に変換することができる。アシル化剤として
は、殊に相応するハロゲン化物（例えば塩化アシル及び
臭化アシル）及び無水物が好適である。有利に溶液もし
くは懸濁液中で、不活性溶剤、例えばエーテル、例えば
ジエチル工一テル、テトラヒド口７ラン、ジ才キサン、
ハロゲン炭化水素、例えば１．２−ジクロルエタン又は
クロルベンゼン、炭化水素、例えばトルエン又はジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル又は溶剤混合物の使用
下に、有利に塩基、例えばアルカリ金属一又はアルカリ
土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又はアミンの存
在下にアシル化する。このアシル化はエステル、有利に
相応する酸のメチルエステルを用いて、有利には前記の
溶剤１種中でか、又は過剰のエステル中で実施すること
もできる。
場合によっては、得られた本発明による化合物を生理学
的に認容性の酸を用いてその酸付加塩に変換する。慣用
の生理学的に認容性の有機及び無機酸としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸
、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸又は安息香酸が
これに該当する。他の酸は、７才ルトシュリット・デア
・アルッナイミッテル７ｔルシュング（Ｆｏｒｔｓｃｈ
ｒＬｔｅ　ｄｅｒ　Ａｒｚｎｅｉｎ＋ｉｔｔｅｌｆｏｒ
ｓｃｈｕｎｇ）、第ｌＯ巻、２２４ｆ頁、ピルクホイザ
ー・フエアラーク、バーゼル・ウント・ストットガルト
（Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ，　Ｂａｓｅ
ｌ　ｕｎｄ　Ｓｔｕｔｔ．ｇａｒｔ）ｌ９６６から採用
することができる。
酸付加塩は、一般に自体公知の方法で、有機溶剤、例え
ば低級アルコール、例えばメタノール、エタノール又は
プロバノール、エーテル、例えばメチルーｔ−ブチルエ
ーテル、ケｌ・ン、例えばアセトン又はメチルエチルケ
トン又はエステル、例えば酢酸エチルエステル中で、遊
離塩基又はその溶液と相応する酸又はその溶液とを混合
することによって得られる。良好な結晶分離のために、
前記溶剤の混合物を使用することもできる。更に本発明
による化合物Ｉの酸付加化合物の薬物学的に代表しうる
水溶液は遊離塩基を酸水溶液中に溶解させることによっ
て製造することができる。
受容器結合試験 ラツテ（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｖｌｅｙ　．　Ｃｈａｒ
ｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）の線条体（Ｓｔｒｉａｔａ）を、
摘出後直ちに０．３２Ｍシ１糖溶液（０℃）中で均質化
した。この均質物をガーゼで濾過し、濾液を１０００ｇ
で遠心分離（４℃で５分）し、かつ生じた上澄みを４０
０００９で遠心分離（４℃でｌＯ分）した。残分（膜）
をインキュベーション緩衝液（トリス−ＨＣＩ　５０肩
Ｍ，ＭｇＣ　１２　１　ｍＭ及び０．１％アスコルビン
酸、ｐＨ７．４）中にいれ、３７゜０で２０分恒温保持
した。引き続き２度インキュベーション緩衝液を用いて
、再懸濁及び再遠心分離により洗浄した。膜を少量宛、
液体窒素中で凍結させた。
検査バッチ（ｌ肩０は、膜（プロテイン３８０μ９）　
、３Ｈ−ＡＤＴＮ　［ＮＥＷ，　　ドライアイヒ　ジャ
ーマニイ（Ｄｒｅｉｅｉｃｈ　Ｇｅｒｍａｎｙ）　，比
較放射能１　．４　Ｔ　Ｂｑ／ｍ　ｍｏｌｌ　　ｌ　ｎ
Ｍ及びＳＣＨ２３３９０　（全結合）０．１μＭから構
戊されているか、又はａ）付加的にスピベロン（　Ｓｐ
ｉｐｅｒｏｎ）（非特異的結合）５０ｎＭ又はｂ）検査
物質を有している。パッチを三組製造した。
恒温保持（２５℃で４０分）終了後に、バッチをガラス
繊維フィルター［ワットマンＧＦ／Ｂ　（Ｗｈａｔｍａ
ｎ　Ｇ　Ｆ　／　Ｂ　）　］　を通して濾過し、かつ水
冷の洗浄緩衝液（トリスーＨ　Ｃ　Ｉ，　ｐＨ７　．４
）で短時間洗浄した。フィルター上に残留した放射能を
、液体シンチレーション測定を用いて測定した。非特異
的結合は、全結合の約４０〜５０％であった。
競争曲線の評価及び解離定数の測定を、プログラム“リ
ガンド（　Ｌｉｇａｎｄ）″（Ｍｕｓｏｎ　ｕｎｄ　Ｒ
ｏ一ｄｂａｒｄ　：Ａｎａ１、　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　　
ｌ　０　７．　２　２　０．１　９８０）による反復的
非線型回帰分析により行なう。
ドーパミン−Ｄ２一受容 器への検査物質の親和性 例　　　　　　　Ｋｉ（ｎＭ） ｌ６ ２　　　　　　　　２０ ３４ ４　　　　　　　　　１６ ５　　　　　　　　１０ ８　　　　　　　　　１０ ９　　　　　　　　　１４ １０　　　　　　　　　１０ １１　　　　　　　　　１０ １３　　　　　　　　　ｔｏ １４　　　　　　　　ｌ５ ｌ８　　　　　　　　２５ ２２　　　　　　　　１６ ２３　　　　　　　　２０ ２５　　　　　　　　　４ 本発明による化合物は、病気の克服、 特に高 血圧を伴って現われる病気及び中枢神経系の病気（例え
ばバーキンソン病、精神分裂病）の治療に好適である。
これらは特に有効なドーパミン性作用（ｄｏｐａｍｉｎ
ｅｒｇｅ　Ｗｉｒｋｕｎｇ）を有する。実施した検査は
、一般式Ｉの物質が前シナップス性ドーパミン受容器に
対する選択性を伴なうドーバミンアゴニスト活性（ｄｏ
ｐａｍｉｎａｇｏｎｉｓＬｉｓｃｈｅＡｋｔ　ｉｖｉ　
ｔａｅｔ）を有することを示す。式Ｉの化合物はＤ２一
受容器に対する高い親和性を示し；これらはマウスの固
有運動性を阻害し（光遮断檻中で測定）かつ黒質の片側
６−ヒドロキシドーパミンー病変を有するラッテの回転
挙動に影響する［Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ，　Ｕ．　ｕｎ
ｄ　ＡｂｕｔｈｎｏＬｔ，　Ｇ．Ｗ．，　Ｂｒａｉｎ　
Ｒｅｓｅａｒｃｈ　　２　４　．　４　８　５〜４　９
３、１９７０］ 本発明による化合物を通例法で経口的に、又は非経口的
（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内）に適用することがで
きる。適用を、蒸気又はスプｌ一一を用いて鼻一咽頭一
部を通して行なうことができる。
投薬量は、患者の午齢、状態及び体重並びに投薬種類に
よりきまる。一般に毎日の作用物質量は経口服用の場合
は、患者及び１日あたり約ｌＯ〜５００１１９であり、
かつ非経口適用の場合は、患者及び１日あたり約ｌ〜５
００１１９である新規化合物を慣用のガレーン式適用形
で固体又は液状で、例えば錠剤、フイルム錠剤、カプセ
ル、粉末、顆粒、糖衣錠、座薬、溶液又はスプレーとし
て使用することができる。これらは慣用の方法で製造す
る。その際、作用物質は、慣用のガレーン式助剤、例え
ば錠剤結合剤、填料、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調整剤
、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸
化防止剤及び／又は発泡ガスと共に加工することができ
る［Ｈ．　Ｓｕｃｋｅｒ　ａｔ　ａｌ：Ｐｈａｒｍａｚ
ｅｕｔｉｓｃｈｅＴｓｃｈｎｏｌｏｇｉｅ１Ｔｈｉｅｍ
ｅ−Ｖｅｒｌａｇ，　ＳＬｕｔＬｇａｒｔ，　　１９７
８参照］。そうして得られｔ；適用形は、作用物質を普
通、１〜９９重量％の量で含有する［実施例１ 例　　１ ２−メチルアミノー４−メチル−５−　［３−（４−７
エニルビベラジン−１−イル）一プロピル］一チアゾー
ル−２塩酸塩 ６−（４−フェニルピベラジン−１−イル）一ヘキサン
−２−オン２Ｑ　ｍｍｏｌを氷酢酸６５＋ｘ（２中に装
入し、かつ水冷下でＨＢｒ／氷酢酸（３３％）■１．６
ｍｆｆを添加した。引き続き、室温で氷酢酸３６＋ｘｌ
２中の臭素３．３ｇを滴加した。反応混合物を室温で１
時間、後撹拌し、蒸発濃縮し、ｆｆｌｌｌ３−ブロムー
６−（４−７ェニルビペラジ／−１−イル）一ヘキサン
−２−オンをエタノール中にいれ、チオ尿素２２．３ｍ
ｏｌを添加し、かつ還流下に５時間沸騰させた。冷却後
に晶出した固体を２　ｎ　　ＮａＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２中
に分配させた。有機相を分離し、Ｈ２０で洗浄し、Ｃ　
ａＣ　１２上で乾燥させ、かつ蒸発濃縮させた。残分を
エタノール中にいれ３Ｎのエーテル性ＨＣＩを添加した
。晶出された生戊物を吸引濾過し、乾燥させた。
収率：３６％；融点３０２℃（分解） 元素分析：　Ｃ１ｇＨ２３Ｎ３ＳＸ　２　ＨＣＩＸＨ２
０計算値Ｃ５１．３０　　Ｈ７．ｌ８　　ＣＩ　１６．
８２　　Ｎｌ３．２９０　３．８０　　５７．６１ 実測値Ｃ　５１．Ｏ　　Ｈ　７．２　　Ｃ　Ｉ　１６．
９　　Ｎ　１３．００　３．９　　Ｓ７．４ 例　　２ ２−アミノー４−メチル−５−　［３−　（Ｎ−メチル
ーＮ−フェネチルアミノ）一グロビル］一チアゾールー
フマル酸塩 ２−アミノー５−（３−クロルプロビル）−４−メチル
チアゾールー塩酸塩２　５　ｍ　ｍｏｌ，Ｎ　−メチル
フエネチルアミン２５ｌｔｌｆｆｉＯｌ１トリエチルア
ミン７ｒｍＱ，　Ｎａ２ＣＯ３　２．６９及びスバーテ
ル先端量のＮａＩをエタノール７０ｍＱ中で７２時間還
流下に沸騰させた。不溶の塩を濾別し、その濾液を蒸発
濃縮し、残分をｉ−プロバノール中にとかした。ｉ−グ
ロパノール中に溶かされたフマル酸５．２ｇの添加後に
沈殿する固体を吸引濾過し、エタノール中に熱時にとか
し、かつ不溶の戊分を分離した。溶液の冷却後に晶出し
た固体を吸引濾過し、乾燥させた。
収率：３８％；融点９５〜９８℃（分解）次の例のもの
を同様にして製造した。生戊物を遊離塩基又は慣用の酸
との塩の形で単離した例　　３ ４−メチル−２−７エニルアミノー５−［３一（４−７
ェニルー１．２．３．６−テトラヒドロビリジル）一ブ
ロビル］−チアゾールー２塩酸塩 収率：２２％；融点２　３　６　”Ｏ　（分解；アセト
ン、メチルーｔ−ブチルエーテル） 例　　４ ２−アミノー４−（４−メトキシ７エニル−５　−　［
２　−　（４−７ェニルー１．２，３．６−テトラヒド
ロビリジル）一エチル］一チアゾーノレ 収率：１９％；融点１６３℃（分解，メタノ一ル） 例　　５ ２−アミノー５−　［２−　（４−７エニルー１２．３
．６−テトラヒドロビリジル）一エチル］一４−チェン
ー２−イルーチアゾール−２塩酸塩 収率：３３％；融点２８０℃（エタノール）例　　６ ２−アミノー４−（４−クロル７エニル−５［２−（４
−フエニルー１，２．３．６−テトラヒドロビリジル）
一エチル］一チアゾール−２塩酸塩 収率，２８％，融点１７２℃（分解：エタノール） 例　　７ ２−アミノー４−７エニルー・５−　［４−　（４−７
エニルー１．２，３．６−テトラヒド口ビリジル）一ブ
チル］一チアゾール−２塩酸塩収率二２８％；融点１４
０℃（分解：ｉ−プロバノール、メチルーｔ−ブチルエ
− テル） 例　　８ ２−アミノー４−７ェニルー５−　［２−　（４一７ェ
ニルー１．２．３．６−テトラヒドロピリジル）一エチ
ル］一チアゾールー酒石酸塩２−アミノー５−（２−ク
ロルエチル）−４−７エニルチアゾール２　０　１１１
１１１０１及び４　−　７　ｚ　二ルー１．２．３．６
−テトラヒドロピリジン２０ＩＩＩＩＩＩｏｌを十分に
混合し、かつＮ２一雰囲気下で完全に反応するまで（２
０分）１２０℃に加熱した。冷却後に、固化した融液を
水と共に撹拌し、油状固体残分を分離し、メタノールと
十分に撹拌し固体を吸引濾過した。濾滓を２ｎ　ＮａＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃ１２中に分配させ、有機相を分離し、乾燥
させ、かつ蒸発濃縮させた。残分をメタノール中に熱時
にとかし、当量の酒石酸を添加し、沈殿した固体を吸引
濾過し、かつ酢酸からの再結晶により精製した。
収率：２０％；融点１３２〜１３３℃ 次の例のものを同様にして製造した。必要な場合には粗
生戊物の仕上げ及び精製を変えた。
特に、一般に慣用の方法、例えばカラムクロマトグラ７
イー又は種々のｐＨ一値での抽出を使用した。生戊物を
塩酸塩、フマル酸塩又は酒石酒塩の形で単離した。
例　　９ ２−アミノー４−７エニル−５−　［３−　（４−７エ
ニルビペラジン−１−イル）一プロビル】−チアゾール
−３塩酸塩 収率：２２％：融点１８５℃（エタノール）例ｌＯ ２−アミノー４−メチル−５−　［３−　（Ｎ一７エネ
チルーＮ−プロピルアミノ）一ブロピル］一チアゾール
−７マル酸塩 Ｎ−グロビルーフェネチルアミン１．５当量を使用した
。
収率：２ｌ％；融点９５〜９８℃（分解；メチルーｔ−
ブチルエーテル） 例１１ ２−アミノー４−７エニルー５−　［３＝　（４−７ェ
ニル−１．２．３．６−テトラヒド口ピリジル）一プロ
ビル１−チアゾールー酒石酸塩収率：２７％；融点１３
５〜１３６℃（メタノール） 例ｌ２ ２−アミノー４−７エニルー５−［２−（４−（ピリミ
ド−２−イル）一ピペラジン−１一イル）一エチル］一
酒石酸塩 収率：２６％：融点１２３〜１２４℃（メタノール） 例ｌ３ ２−アミノー４−フエニル−５−　［３−　（４一（ピ
リミド−２−イル）一ビペラジンー１−イル）一プロピ
ル１−チアゾールー酒石酸塩収率：２４％；融点１２７
〜１２８℃（酢酸エチルエステル） 例ｌ４ ２−アミノー４−フェニルー５−　［３−　（４一（２
−ピリジル）一ピペラジン−１−イル）一プロピル］　
−Ｉ￥１石酸塩 収率：２２％；融点１２５〜１２６℃（酢酸エチルエス
テル） 例ｌ５ ２−アミノー４−７ェニルー５−　［２−　（４−７エ
ニルビペリジン−１−イル）一エチル］一チアゾールー
酒石酸塩 収率：２４％：融点１１９〜１２０℃（酢酸エチルエス
テル） 例ｌ６ ２−アミノー５−　［２−　（４−　（４−フルオルフ
ェニル）一ビペラジンーｌ−イル）一エチル］　−４−
７エニルーチアゾール−ａ石酸塩収率：２５％；融点１
３０−１３１’Ｏ（酢酸エチルエステル） 例１７ ２−アミノー５−　［３−　（４−　（４−フルオル７
エニル）一ピベラジン−１−イル）−フロピル］　一４
−７エニルーチアゾール−ｆｉ石酸塩収率：２７％；融
点１２９〜１３０℃（メタノール） 例ｌ８ ２−アミノー５−　［３−　（４−　（２−クロル７エ
ニル）一ピペラジンーｌ−イル）一フロビル］−４−７
エニルーチアゾールーａ石ｓ塩収率＝２０％；融点１２
２〜１２３℃（メタノール） 例１９ ２−アミノー５−　［２−　（４−　（４−メチルフェ
ニル）一ピペラジン−１−イル）一エチル］一４−７エ
ニルチアゾールー酒石酸塩収率：２１％：融点１２２〜
１２３℃（酢酸エチルエステル） 例２０ ２−アミノー５−　［２−　（４−　（４−メトキシフ
ェニル）一ピペラジンーｌ−イル）一エチル］−４−７
ェニルチアゾール−ｆｉ石１１塩収率：２４％；融点１
２４〜１２５℃（メタノール） 例２ｌ ２−アミノー５−　［３−　（４−　（３−メトキシフ
エニル）一ピペラジンーｌ−イル）一プロピル］　−４
−７エニルチアゾールー酒石酸塩収率：２７％；融点１
４２〜１４４℃（酢酸エチルエステル） 例２２ ２−アミノー５−　［２−　（４−　（２−二トロフエ
ニル）一ビペラジンー１−イル）一エチル］−４−フエ
ニルチアゾールー酒石酸塩収率：２４％；融点１２１−
１２２℃（酢酸エチルエステル） 例２３ ２−アミノー４−フエニルー５−　［３−（Ｎ一フロビ
ルーＮ−フェネチルアミノ）一プロビルＪ−チアゾール
−２塩酸塩 Ｎ−グロビルメチルアミン３当量を使用した収率：４１
％；融点９５゜Ｃ（分解：酢酸エチルエステル） 例２４ ２−アセトアミノー４−フエニルー５−［３−（Ｎ−プ
ロピルーＮ−７エネチルアミノ）一プロピル］一チアゾ
ールー酒石酸塩 Ｎ−プロビルフェネチルアミン２当量を使用した。
収率：４６％；融点６５゜Ｃ（分解；メチルーｔ−ブチ
ルエーテル） 例２５ ２−アミノー４−メチル−５−［４−　（Ｎ−プロビル
ーＮ−フェネチルアミノ）一ブチル］一チアゾール−２
塩酸塩 Ｎ−プロピル７エネチルアミン３当量を使用した。
収率：３３％；融点１２５℃（分解；アセトン） 例２６ ２−アミノー４−７ェニルー５−　［４−　（Ｎ−プロ
ビルーＮ−７ェネチルアミノ）一ブチル］一チアゾール
−２塩酸塩 Ｎ−プロビル７エネチルアミン２、５当量を使用した。
収率：２９％；融点８０〜８３℃（酢酸エチルエステル
） 例２７ ２−アミノー４−メチル−５−　［５−　（Ｎ−プロビ
ルーＮ−フエネチルアミノ）一ペンチル］一チアゾール
−７マル酸塩 Ｎ−プロピル７エネチルアミン３．５当量を使用した。
収率：３１％；融点１７４〜１７５℃（エタノール） 例２８ ２−アミノー４−７ェニルー５−　［２−　（４一（２
−ビリジル）一ピペラジン−１−イル）一エチル］一チ
アゾールー酒石酸塩 収率：２１％；融点１　０　８　〜ｌ　ｌ　Ｏ’Ｏ　（
．）９ノール） 例２９ ２−アミノー５−　［２−　（４−　（３−クロル７エ
ニル）一ビベラジン−１−イル）一エチル］　　４　　
ｙｘニルチアゾールー酒石酸塩収率：２１％；融点１２
２〜１２３℃（酢酸エチルエステル） ガレーン式適用形の例： Ａ）　錠剤圧縮機で慣用の方法により次の組或の錠剤を
圧縮する： ｆ１ｌの物質　　　　　　４０　１１９コーンスターチ
　　　　１２０冨９ ゼラチン　　　　　　１３．５　１１９乳　　頭　　　
　　　　　　　　　　４５　講９アエ。，ｚ，（Ａｅｒ
。８、１■） （極微小体の化学的に純粋な珪酸） ２．２５肩９ バレイショデンプン （６％糊として’）　　　　６．７５肩９Ｂ）　例５の
物質　　　　２０　ｍｙ 核物質　　　　　　６０肩９ 糖衣物質　　　　　６０１ｍｇ 核物質はコーンスターチ９部、乳糖３部及びビニルビロ
リドンー酢酸ビニルーコポリマー（６０：４０）１部か
らなる。糖衣物質は蔗糖５部、コーンスターチ２部、炭
酸カルシウム２部及びタルク１部からなる。こうして製
造された糖衣錠に引き続き胃液抵抗性被覆を施こす。
Ｃ）　例７の物質１０９をＮａＣｌの添加下に水５００
０ｍ＜２中にとかし、かつＯ．ＩＮ　　ＮａＯＨでｐＨ
６．０に調整すると血液等張性溶液が生じる。この溶液
各々ｌｍＱをアンプルに充填し、かつ滅曹する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同じか又は異なっていてよ
    く、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルキル、フェニル、Ｃ＿
    １〜Ｃ＾５−アルカノイルであり、Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ
    ＿５−アルキル、非置換の又はハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ５−アルキル又はＣ＿１〜Ｃ＿５−アルコキシ１個によ
    って置換されたフェニル並びにチエニルであり、ｎは２
    〜６の整数であり、ＮＨ＾４Ｒ＾５は、基ａ、ｂ、ｃ、
    ｄである： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａｒは非置換の又はＣ＿１〜Ｃ＿５−アルキル、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ニトロ又はトリフルオルメチル１個により置換されたフ
    ェニル環又はピリジル−、ピリミジニル−又はチエニル
    基を表わし、Ｒ＾６は、Ｈ又はＣ＿１〜Ｃ＿５−アルキ
    ル、及びＲ＾７はチエニル又は非置換の又はＣ＿１〜Ｃ
    ＿５−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルコキシ、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ又はトリフルオルメチル１個によって置
    換されたフェニル基を表わす、ただし、Ｒ＾１及びＲ＾
    ２が両方同時にＨを表わさない場合か又は、ＮＲ＾４Ｒ
    ＾５が基ｄを表わす場合にはＲ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿５−
    アルキルのみを表わす］のアミノアルキル置換２−アミ
    ノチアゾール−誘導体並びにこれらの生理学的に認容性
    の酸との塩。
JP2185457A 1989-07-18 1990-07-16 アミノアルキル置換２―アミノチアゾール―誘導体 Pending JPH0352877A (ja)

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