FI62664B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-piperazinyl-11-metylen-morfantridin-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-piperazinyl-11-metylen-morfantridin-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62664B FI62664B FI762153A FI762153A FI62664B FI 62664 B FI62664 B FI 62664B FI 762153 A FI762153 A FI 762153A FI 762153 A FI762153 A FI 762153A FI 62664 B FI62664 B FI 62664B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- methylene
- formula
- framework
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 β-hydroxyethyl Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UUMMHAPECIIHJR-UHFFFAOYSA-N chromium(4+) Chemical compound [Cr+4] UUMMHAPECIIHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
KU U LUTUSJ U (.KAISU s s * (11) UTLÄGGNINCSSKRIFT οΖόόΑ (^¾ Patent oeddelat ^ (51) K».ik.3/intci.3 C 07 D 223/20 SUOMI—FINLAND (21) P^tmwk^mut-FKentiMeknlin 702153 (22) HakemtapaM—AiMeknlnpdag 28.07-76 (FI) (23) AlkupUvi—GHtlghutsdag 28.07.76 (41) Tulkit lulklMkal — Uhrit offtntHg 07 · 02.77 _ ' , (44) Nkhtavllulptnon |t kuuLJulkmlaun |*rm. — n , Λ Qo
Patent. och registerstyrelsen ' ' AmbIcm uthgd oeh uti^krtftwi puMcerad 29-10-o2 (32)(33)(31) «uolkw·—8«gird prtorftat 06.08.75
Sveitsi-Schweiz(CH) 1021*7/75 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Franz Martin Kiinzle, Bern, Sveitsi -Schweiz (CH) (7M Oy Kolster Ab (5^+) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-piperatsinyyli--11-metyleeni-morfantridiini-johdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya terapeutiskt anvandbara 6-piper-azinyl-ll-metylen-raorfantridin-derivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-piperatsinyyli-ll-metyleeni-morfantridiini-johdannaisten, joilla on kaava I, T1
/V
CH2 2 62664 jossa on vety, C^_^-alkyyli tai hydroksialkyyli, jossa on enintään 4 hiiliatomia, ja R2 on vety tai halogeeni, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kun R^ on alkyyli, se on edullisesti metyyli. Kun on hydroksialkyyli, siinä on edullisesti 2-4 hiiliatomia. Hydroksyyli-ryhmä on edullisesti pääteasemassa. on esim. /8-hydroksietyyli. R^ on edullisesti vety tai alkyyli.
Kun R2 on halogeeni, halogeeni merkitsee fluoria, klooria tai bromia, erityisesti kuitenkin fluoria tai klooria.
Suomalaisesta patenttijulkaisusta 42 561 tunnetaan morfantridiinejä, joilla on neuroleptistä, analgeettista ja kata-leptogeenista vaikutusta. Neuroleptiset aineet, joilla on kata-leptogeenista vaikutusta aiheuttavat ihmisellä ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia ja myöhäisliikuntahäiriöitä. Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet sitävastoin eivät ole kataleptogeenisia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan X mukaisten yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdisteiden, joilla on kaava II,
X
^^CH2 jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä ja X on sekundäärisistä amiineista vedyn kanssa lohkaistavissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava III, \ H-NN-Rx m jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa saadut yhdisteet muutetaan happoadditiosuoloikseen.
3 ή ^ 6 4
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan siis muuttaa happo-additiosuoloikseen ja päinvastoin.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa myös samalla tavalla kuin valmistettaessa sinänsä tunnetulla tavalla analogisia yhdisteitä:
Kaavan II mukaisissa yhdisteissä X on edullisesti halogeeni, erityisesti kloori, tai myös sulfhydriili, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkoksi- tai alkyylitio, esim. metoksi tai metyylitio, p-nitrobentsyylitio, tosyyli tai amino, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyylillä. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisimmin inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. ksyleenissä tai dioksaanissa, lämpötilassa 50-170°C, edullisesti 100-140°C.
Mikäli reagoiva ryhmä X on mahdollisesti substituoitu amino, suoritetaan reaktio tarkoituksenmukaisimmin katalyyttisten happomäärien läsnäollessa, jolloin happona käytetään esim. p-tolueenisulfonihappoa tai rikkihappoa, tai käytetään vastaavien kaavan II mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään ja puhdistetaan sinänsä tunnetulla tavalla.
Edellä esitetyssä menetelmässä lähtöaineina käytettäviä kaavan II mukaisia yhdisteitä saadaan esim. saattamalla yhdisteet, joilla on kaava IV
jossa R2:lla on edellä mainittu merkitys, reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava V
CH^-MgY V
jossa Y on kloori, bromi tai jodi, erityisesti bromi, olosuhteissa, jotka ovat tavanomaisia Grignard-reaktioiden yhteydessä, hydrolysoimalla reaktiotuote sinänsä tunnetulla tavalla, lohkaisemalla 4 6 2 6 64 11-metyyli-ll-hydroksi-reaktiotuotteesta vettä sinänsä tunnetulla tavalla, ja saattamalla saadut yhdisteet, joilla on kaava VI,
R x ,/NH-CO
2! J Ί v.s . ,.....
Il CH2 jossa R2:lla on edellä mainittu merkitys, reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla yhdisteiksi, joilla on kaava II, jossa X on halogeeni, ja sitten yhdisteiksi, joilla on kaava II, jossa X:llä on, halogeenia lukuunottamatta, edellä mainittu merkitys.
Mikäli tarvittavien lähtöaineiden valmistusta ei ole selostettu, nämä ovat tunnettuja tai valmistettavissa tunnetuin menetelmin tai tässä selostettavin tai vastaavin tunnetuin menetelmin.
Keksinnön mukaisesti saatavilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edullisia farmakodynaamisia ominaisuuksia. Niitä voidaan käyttää sekä mielisairauksia ehkäisevinä lääkkeinä (erityisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on halogeeni) että unilääkkeinä (Hypnotika) (erityisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on vety).
Erityisen edullisia tämän keksinnön yhdisteistä ovat mieli-tautia ehkäisevänä aineena 6-(4-metyyli-piperatsinyyli-l)-3-k.loori- 11-metyleeni-morfantridiini ja unilääkkeenä 6-(piperatsinyyli-1)-11-metyleeni-morfantridiini.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa myös farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloinaan, esim. hydroklori-dina, metaanisulfonaattina tai maleinaattina, joiden aktiivisuus-aste on sama kuin vapaiden emästen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen anto voi tapahtua joko suun kautta tabletteina, rakeina, kapseleina tai drageina, tai parenteraalisesti injektioliuoksina.
Seuraavissa esimerkeissä lämpötilat on ilmoitettu Celsiusasteina ja ne ovat korjaamattomia.
6 l 6 fr 4 5
Esimerkki 1 6-(4-metyyli-piperatsinyyli-l)-11-metyleeni-morfantridiin1 a) 6-kloori-ll-metyleeni-morfantridiini
Seosta, jossa on 8 g 5,6-dihydro-ll-metyleeni-morfantridin- 6-onia yhdessä 3 ml:n kanssa Ν,Ν-dimetyylianiliinia ja 80 ml:n kanssa fosforioksikloridia, kuumennetaan 2 tuntia. Saatu tumma liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännökseen lisätään absoluuttista ksyleeniä ja haihdutetaan vielä kerran kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 80 ml:aan ksyleeniä ja liuos kaadetaan jää-vesi-seokseen. Seosta ravistellaan perusteellisesti 2 kertaa ksyleenin kanssa. Ksyleeniuutteet yhdistetään, pestään perätysten laimealla suolahapolla, vedellä ja kyllästetyllä keittosuolan vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja käsitellään lopuksi aktiivihiilellä.
Ksyleeniliuos suodatetaan A^O^sn läpi ja haihdutetaan vakuumissa 100-150 ml:n tilavuiseksi. Tämä liuos sisältää 6-kloori-ll-metyleeni-morfantridiinia, jota lisätään tässä muodossa seuraavassa vaiheessa tapahtuvaan reaktioon.
b) 6-(4-metyyli-piperatsinyyli-l)-11-metyleeni-morfantridiini
Vaiheessa a) saatuun 6-kloori-ll-metyleeni-morfantridiinin ksyleeniliuokseen lisätään 8 g N-metyyli-piperatsiinia ja seosta kiehutetaan 4 tuntia. Tällöin erottuu N-metyyli-piperatsiinin suolahapposuolaa. Seokseen lisätään vettä sekä 25 ml väkevää natriumhydroksidiliuosta. Sen jälkeen ravistellaan 2 kertaa eetterin kanssa, orgaaninen faasi pestään vedellä ja uutetaan 2-n suolahapolla.
Hapan uute pestään 2-n natriumhydroksidin vesiliuoksella alkaliseksi ja erottunut öljy uutetaan 2 kertaa eetterillä. Ectte-riliuokset yhdistetään, pestään vedellä ja kyllästetyllä keiLLo-suolan vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, käsitellään aktiivihiilellä, ja sen jälkeen suodatetaan aluminiumoksidin läpi. Kun jäännös on kiteytetty uudelleen eetteri/petrolieetteri-seok-sesta, saatu 6-(4-metyyli-piperatsinyyli-l)-11-metyleeni-morfantri-diini (prismoja) sulaa 119-120°C:ssa.
Käyttämällä esimerkissä 1 selostettua menetelmää ja sopivia lähtötuotteita, saadaan seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä: ® ό /’ (S <' 4
Esimerkki R^ R2 Sp.
2 H H 190-195°C (haj.) (maleinaatti) 208-211°C (haj.) (metaanisu1fonaaLti)
3 HO-CH2-CH2- H 151-155°C
(maleinaatti)
4 HO-CH2-CH2- Cl 14 7-149°C
5 H Cl 130-138°C
(maleinaatti)
6 CH3 Cl 162-164°C
7 H F 125-126°C
8 CH3 F 138-140°C
Lähtöaineen valmistus;
Edellä esitetyissä esimerkeissä lähtöaineena käytetyn 3-halogeeni-ll-metyleeni-5,6-dihydro-morfantridin-6-onin valmistus voidaan suorittaa seuraavasti: a) 3-fluori-5,6-dihydro-morfantridin-6,11-dioni Liuos, jossa on 88 g kromi-IV-oksidia 60 ml:ssa vettä, tiputetaan 4 tunnin kuluessa 60°C:seen, sekoitettuun liuokseen, jossa on 68 g 3-fluori-5,6-dihydro-morfantridin-6-onia 1,5 litrassa jääetikkaa. Kuumennetaan palautusjäähdyttäen vielä tunnin ajan, annetaan jäähtyä ja kaadetaan jääveteen. Kiteytymä suodatetaan erilleen ja pestään suurella määrällä vettä. Kuivauksen jälkeen saadaan otsikon yhdistettä, jonka sp. on 282-285°C (sublimoi-tumista).
Vastaavalla tavalla valmistettu 3-kloori-5,6-dihydro-morf antridin-6 , 11-dioni sulaa 293-295°C:ssa.
b) 3-fluori-ll-metyleeni-5,6-dihydro-morfantridin-6-oni Grignard-liuokseen, joka on valmistettu 5,6 g:sta magnesiumia, 30,6 g:sta metyylijodidia ja 80 ml:sta absoluuttista eetteriä, lisätään 150 mg absoluuttista tetrahydrofuraania (annoksittain -) reaktio eksoterminen) ja jäähdytetään 10°C:seen.
Typpikaasun suojaamana seokseen lisätään pienin erin suspensio, jossa on 19 g 3-fluori-5,6-dihydro-morfantridin-6,11-dionia noin 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Sekoitetaan vielä 7 6^664 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadetaan sitten jääkylmään ammo-niakaaliseen ammoniumkloridin vesiliuokseen. Sitten uutetaan eetterillä, pestään suolavedellä ja haihdutetaan kuiviin. Ilartsimaincn jäännös liuotetaan pieneen määrään asetonia, lisätään 18 g pyri-diinihydrokloridia ja lämmitetään typpeä astiaan johtaen. Asetonin poistamisen jälkeen lämmitetään 90 minuuttia 130-140°C:ssa, jäähdytetään hieman, sekoitetaan veden kanssa, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Asetoni/petrolieetteriseokscsta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan otsikon yhdistettä, jonka sp. on 220-230°C (kidemuutos 160°C:sta alkaen).
Vastaavalla tavalla valmistettu 3-kloori-ll-metylecni-5,6-dihydro-morfantridin-6-oni sulaa 247-249°C:ssa.
Claims (1)
- 6^664 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-piperatsinyy1i-11-metyleeni-morfantridiini-johdannaisten, joilla on kaava I, I1 /N v. Γ ) , I ! ! R9 ^ · N = C · ^ γ· γ ^ Ύ CH2 jossa on vety, C^_^-alkyyli tai hydroksialkyyli, jossa on enintään 4 hiiliatomia, ja on vety tai halogeeni, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteiden, joilla on kaava II, X 2 γ· n : | II li" CH2 jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä ja X on sekundäärisistä amiineista vedyn kanssa lohkaistavissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joilla on kaava III, /~\ H-N N-R, III V__/ jossa merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa saadut yhdis teet muutetaan happoadditiosuoloikseen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1024775 | 1975-08-06 | ||
| CH1024775A CH601287A5 (fi) | 1975-08-06 | 1975-08-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762153A7 FI762153A7 (fi) | 1977-02-07 |
| FI62664B true FI62664B (fi) | 1982-10-29 |
| FI62664C FI62664C (fi) | 1983-02-10 |
Family
ID=4361070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762153A FI62664C (fi) | 1975-08-06 | 1976-07-28 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-piperazinyl-11-metylen-morfantridin-derivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5219690A (fi) |
| AU (1) | AU1661376A (fi) |
| BE (1) | BE844881A (fi) |
| CA (1) | CA1070685A (fi) |
| CH (1) | CH601287A5 (fi) |
| DE (1) | DE2633782A1 (fi) |
| DK (1) | DK342976A (fi) |
| ES (1) | ES450498A1 (fi) |
| FI (1) | FI62664C (fi) |
| FR (1) | FR2320103A1 (fi) |
| GB (1) | GB1551442A (fi) |
| GR (1) | GR70677B (fi) |
| IE (1) | IE44449B1 (fi) |
| IL (1) | IL50198A0 (fi) |
| NL (1) | NL7608567A (fi) |
| NO (1) | NO145538C (fi) |
| NZ (1) | NZ181684A (fi) |
| PH (1) | PH11347A (fi) |
| PT (1) | PT65435B (fi) |
| SE (1) | SE7608519L (fi) |
| ZA (1) | ZA764731B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH624682A5 (fi) * | 1976-11-10 | 1981-08-14 | Sandoz Ag | |
| DE2918778A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 6-substituierte 11-alkylen-morphantridine |
| IT1207417B (it) * | 1982-03-15 | 1989-05-17 | Menarini Sas | Azepina-6-one ad attivita'composti triciclici derivati dalla farmacologica, e procedimenti di 5,6-diidro-11h-dibenzo (b,e)fabbricazione relativi |
| JPS6266910U (fi) * | 1985-10-11 | 1987-04-25 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3389139A (en) * | 1963-06-14 | 1968-06-18 | Wander Ag Dr A | 6-homopiperazino and piperazinomorphanthridines |
| CH436308A (de) * | 1964-05-27 | 1967-05-31 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthridine |
| DE1670053A1 (de) * | 1966-02-18 | 1970-08-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Morphanthridins |
-
1975
- 1975-08-06 CH CH1024775A patent/CH601287A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-07-28 SE SE7608519A patent/SE7608519L/xx unknown
- 1976-07-28 DE DE19762633782 patent/DE2633782A1/de not_active Withdrawn
- 1976-07-28 FI FI762153A patent/FI62664C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-29 DK DK342976A patent/DK342976A/da unknown
- 1976-07-29 NO NO762644A patent/NO145538C/no unknown
- 1976-08-02 NL NL7608567A patent/NL7608567A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-08-04 GR GR51411A patent/GR70677B/el unknown
- 1976-08-04 IL IL50198A patent/IL50198A0/xx unknown
- 1976-08-04 GB GB32458/76A patent/GB1551442A/en not_active Expired
- 1976-08-04 JP JP51092409A patent/JPS5219690A/ja active Pending
- 1976-08-04 NZ NZ181684A patent/NZ181684A/xx unknown
- 1976-08-04 PT PT65435A patent/PT65435B/pt unknown
- 1976-08-04 IE IE1723/76A patent/IE44449B1/en unknown
- 1976-08-04 CA CA258,374A patent/CA1070685A/en not_active Expired
- 1976-08-04 BE BE169558A patent/BE844881A/xx unknown
- 1976-08-04 PH PH18752A patent/PH11347A/en unknown
- 1976-08-05 AU AU16613/76A patent/AU1661376A/en not_active Expired
- 1976-08-05 ES ES450498A patent/ES450498A1/es not_active Expired
- 1976-08-06 ZA ZA00764731A patent/ZA764731B/xx unknown
- 1976-08-06 FR FR7624028A patent/FR2320103A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ181684A (en) | 1978-04-28 |
| FR2320103A1 (fr) | 1977-03-04 |
| CA1070685A (en) | 1980-01-29 |
| GB1551442A (en) | 1979-08-30 |
| FI762153A7 (fi) | 1977-02-07 |
| IE44449B1 (en) | 1981-12-02 |
| FI62664C (fi) | 1983-02-10 |
| NL7608567A (nl) | 1977-02-08 |
| IE44449L (en) | 1977-02-06 |
| DK342976A (da) | 1977-02-07 |
| ES450498A1 (es) | 1977-12-16 |
| JPS5219690A (en) | 1977-02-15 |
| NO762644L (fi) | 1977-02-08 |
| GR70677B (fi) | 1982-12-06 |
| NO145538B (no) | 1982-01-04 |
| DE2633782A1 (de) | 1977-02-17 |
| PT65435A (fr) | 1976-09-01 |
| NO145538C (no) | 1982-04-14 |
| PH11347A (en) | 1977-11-02 |
| BE844881A (fr) | 1977-02-04 |
| PT65435B (fr) | 1978-05-10 |
| FR2320103B1 (fi) | 1978-12-22 |
| ZA764731B (en) | 1978-03-29 |
| AU1661376A (en) | 1978-02-09 |
| IL50198A0 (en) | 1976-10-31 |
| SE7608519L (sv) | 1977-02-07 |
| CH601287A5 (fi) | 1978-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6056143B2 (ja) | アミジン誘導体ならびにその製造法 | |
| NO162965B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater. | |
| CN111518104B (zh) | 一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| US4857644A (en) | Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents | |
| PL106076B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotiazyny | |
| JPH02138266A (ja) | ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体 | |
| FI62664B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-piperazinyl-11-metylen-morfantridin-derivat | |
| JPS6343390B2 (fi) | ||
| JP2959598B2 (ja) | 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物 | |
| Yevich et al. | Antiallergics: 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido [2, 1-b] benzothiazol-4-ones | |
| Baggaley et al. | Inhibitors of blood platelet aggregation. Effects of some 1, 2-benzisothiazol-3-ones on platelet responsiveness to adenosine diphosphate and collagen | |
| JPH0256471A (ja) | 新規な（ヘテロ）アリル置換ジアゾール誘導体、その製造方法および治療への適用 | |
| JPH0352877A (ja) | アミノアルキル置換２―アミノチアゾール―誘導体 | |
| HU191126B (en) | Process for producing new n-imino-pyridinium-betaine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| JPS61502959A (ja) | ４↓−（イソキサゾリル）↓−チアゾ−ル↓−２↓−オキサミド酸誘導体 | |
| US5418235A (en) | Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof | |
| JPS596308B2 (ja) | テトラゾ−ルチオ−ル誘導体 | |
| JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| US4590192A (en) | Benzisothiazoles, their pharmaceutical compositions, and method of use | |
| Glamkowski et al. | 7-(Aminoacyl) and 7-(aminoalkyl) derivatives of 1, 2, 6, 7-tetrahydroindolo [1, 7-ab][1, 5] benzodiazepines as potential antidepressant agents | |
| US4152518A (en) | Halogenated thiobenzamides | |
| JPH08231514A (ja) | フェニルベンズイミダゾール誘導体 | |
| JPS5944312B2 (ja) | インダゾ−ル誘導体の製法 | |
| US4721788A (en) | 4-cyanopiperidine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |