CH436308A - Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthridine - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthridine Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthridine der Formel:
EMI1.1     
 sowie von Säureadditionssalzen davon. In Formel I bedeutet R1 eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, wobei letztere acyliert sein kann, oder eine Alkoxyalkylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen,   R2    und   R.    sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder Halogen. Allfällige Substituenten in den Benzolkernen befinden sich vorzugsweise in 3- oder 8-Stellung.



   Die gewünschten Produkte (I) werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man Verbindungen der Formel:
EMI1.2     
 worin R2 und R3 die genannte Bedeutung haben, mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel   RI-OH,    worin R1 die genannte Bedeutung hat, umsetzt, wobei die Reaktionsgemische in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewonnen werden.



  Als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der Formel R1-OH kommen insbesondere Halogenwasserstoffsäureester in Betracht. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, durch Erwärmen auf Rückflusstemperatur.  



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind in den meisten Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und bilden mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, To  luolsulfonsäure    und dergleichen, in Wasser beständige Additionssalze, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können.



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen und ihre Säureadditionssalze sind neue Verbindungen, die als Wirkstoff in Arzneimitteln oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Verwendung finden. Insbesondere fallen die Produkte als Neuroplegika, Neuroleptika und Analgetika in Betracht. Einzelne davon eignen sich zur Behandlung psychotischer Zustände. Diese Wirksamkeit äussert sich pharmakologisch in starker Motilitätsdämpfung bei Mäusen, die mit kataleptischer Wirkung einhergehen kann. Die Motilitätsdämpfung wird durch Messung der Laufaktivität nach der Methode von Caviezel und Baillod [Pharm. Acta Helv. 33, 469 (1958)] erfasst. Die Laufaktivitätswerte einiger erfindungsgemässer Produkte sowie deren Toxizität werden in der folgenden Tabelle I mit den entsprechenden Zahlen für Chlorpromazin verglichen.



   Tabelle   l       Wirkstoff Toxizität Maus Laufaktivität Maus
LDso mg/kg p. o. EDso mg/kg p. o.   



  Chlorpromazin 135 3,5    6-(4-Methyl-1 -piperazinyl)- morphanthridin 415 1,7    3   -Chlor-6-(4-methyl- 1 piperazinyl)-    morphanthridin 530 4,6   8-Chlor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-    morphanthridin 180 0,18
Beispiel 1
Zu einer auf 600 C erwärmten Lösung von 5,54 g 6-(1-Piperazinyl)-morphanthridin in 50   ml    Benzol wird eine Lösung von 1,42 g Methyliodid in 30 ml Benzol getropft. Das Gemisch wird während 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen nutscht man das Hydroiodid des Ausgangsmaterials ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.

   Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther zur Kristallisation gebracht und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, wobei man 2,4 g   6-(4-Methyl 1 -piperazinyl)-morphanthridin    vom Schmelzpunkt   137,5-138,50    C erhält.



   In analoger Weise wie im vorerwähnten Beispiel erhält man aus entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle II genannten Produkte. Darin haben R1, R2 und Rs die früher angegebene Bedeutung.



  In der rechten Kolonne bedeutet Ac Aceton,   Ä    Äther, Ch Chloroform und Pe Petroläther.   

Claims (1)

1. Tabelle II Beispiel R1 R2 > R2 Physikalische Konstanten 2 -CH3 8-C1 Smp. der Base: 135-137 C (aus Ae/Pe) 3 -CH3 3-C1 Smp. der Base: 202-204 C (aus Ch/Pe) 4 -CH3 2-C1. Smp. der Base: 163-164,50 C (aus Ae/Pe) 5 ZH2) 2-OH H Smp. der Base: 143-145 C (aus Ac/Pe) 6 -(CH2)2-O-CO-CH H Smp. der Base:

   105-107 C (aus Ac/Pe) PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6-basisch substituierten Morphanthridinen der Formel: EMI2.1 worin R1 eine Aikyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, wobei letztere acyliert sein kann, oder Alkoxyalkylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen bedeutet, R2 und erz gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten sowie von Säureaddltions- salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel:

   EMI3.1 worin R2 und R5 die genannte Bedeutung haben, mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel R1-OH, worin R1 die genannte Bedeutung hat, umsetzt, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewonnen werden.