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Verschiedene Derivate des Phenothiazins haben in letzter Zeit Bedeutung als Tranquilizer und Ataractica erlangt. Viele dieser Phenothiazinderivate rufen jedoch in hoher Dosierung Parkinsonismus hervor. Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, eine Verbindung zu finden, die diese Nachteile vermeidet.
Es wurde gefunden, dass das in der Literatur
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oxyd der Formel :
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wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweist, ohne dass sich schädliche Nebenwirkungen bemerkbar machen. Die neue Verbindung wirkt z. B. im Gegensatz zu 10- (N-ss-Hydroxyäthyl- piperazinyl-N'-propyl)-2-chlor-phenothiazin in hohen Dosen parenteral injiziert emetisch, so dass kein Parkinson-bzw. Kuhlenkampf-Syndrom ausgelöst wird. Das ist ein besonderer Vorteil gegenüber den bisher bekannten Neuroleptica der Phenothiazinreihe. Die neue Verbindung besitzt ausserdem eine äusserst geringe Toxizität, die wesentlich unter der verwandter Verbindungen liegt.
Zum Vergleich wurden 10- (N-ss-Oxy- äthyl-piperazinyl-N'-propyl)-2-chlor-phenothiazin, 10- (3'-Dimethylaminopropyl)-2-chlor-phenothia- zinsulfoxyd und 10- (3'-Dimethylaminopropyl)-2chlor-phenothiazin getestet. Aus den DL5oWerten ergibt sich, dass die Vergleichssubstanzen 11- bzw. 8- bzw. 7mal mehr toxisch sind als das erfindungsgemäss herstellbare 10- (N-ss-Oxyäthylpiperazinyl-N'-propyl) -2-chlor-phenothiazinsulfoxyd.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung des neuen 10- (N-ss-Hydroxyäthyl-piperazinyl-N'-propyl)-2chlor-phenothiazin-5-oxyd, welches darin be steht, dass man 10- (N-ss-Hydroxyäthyl-piperazinyl- N'-propyl)-2-chlor-phenothiazin oder eines seiner Salze mit einem Oxydationsmittel, vorzugsweise mit Wasserstoffperoxyd, oxydiert und das erhaltene Produkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, das Dihydrochlorid des 10- (N-ss-Oxyäthyl-piperazinyl-N'-propyl)-2-chlor-phenothiazins in wässeriger Lösung bei Raumtemperatur unter Rühren mit der berechneten Mange Wesserstoffperoxyd zu versetzen. Nach beendeter Oxydation wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, alkalisch gemacht und das gebildete 10- (N-ss-Oxyäthylpiperazinyl-N'-propyl)-2-chlor-phenothiazinsulfoxyd durch Ausschütteln mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit
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rid, isoliert.
Nach Umkristallisieren aus Aceton kristallisiert das neue 10- (N-ss-Oxyäthyl-piperazinyl-N'-pro- pyl)-2-chlor-phenothiazinsulfoxyd in derben Kri-
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255.
In 100 ml Wasser von Raumtemperatur lösen sich etwa 0, 465 g der Substanz.
Die neue Verbindung soll als Neurolepticum und Tranquilizer in der Humanmedizin verwendet werden.
Beispiel :
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in 250 g 7, 4% iger Salzsäure wird unter Rühren tropfenweise mit 25, 4 g 30%igem Wasserstoff- peroxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter Eiskühlung mit 500 cm3 20% iger Natronlauge versetzt.
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Das Gemisch wird dreimal mit je 250 cm3 Chloroform ausgeschüttelt, die vereinigten Chloroformauszüge mit Wasser neutral gewaschen, über Chlorcalcium getrocknet, filtriert und im Vakuum abgezogen. Der aus 10- (N-ss-Hydroxy- äthyl-piperazinyl-N'-propyl) -2-chlor-phenothiazin-5-oxyd bestehende ölige Rückstand (115 g) wird mit 1 1 Essigester verrührt und gekühlt.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Essigester gewaschen und getrocknet. Das bei 145 C schmelzende Rohprodukt wird in 30 Vol.-Teilen heissem Aceton gelöst und die filtrierte Lösung auf etwa
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(N-ss-Oxyäthyl-piperazinyl-N'-pro-pyl)-2-chlor-phenothiazin-5-oxyd in derben Kristallen vom Schmelzpunkt 180-1810 C isoliert.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen 10- (N-ss-Hydroxyäthyl-piperazinyl-N'-propyl)-2chlor-phenothiazin-5-oxyds, dadurch gekennzeichnet, dass man 10- (N-ss-Hydroxyäthyl-pipera- zinyl-N'-propyl)-2-chlor-phenothiazin oder eines seiner Salze mit einem Oxydationsmittel, vorzugsweise mit Wasserstoffperoxyd, oxydiert und das so erhaltene Produkt aus dem Reaktions-
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