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Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden
In der österr. Patentschrift Nr. 281822 wird ein Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel :
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in der Rl ein Brom- oder Jodatom bedeutet, beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass sich neue Zimtsäureamide der allgemeinen Formel :
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in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, nach folgendem Verfahren herstellen lassen :
Abspaltung der Reste D und/oder Dl aus einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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in der Hal wie eingangs definiert ist und einer der Reste D und D ein Wasserstoffatom und der andere
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ein Wasserstoffatom darstellt, eine Doppelbindung bedeuten. a) Bedeuten B und B, zusammen eine Doppelbindung und einer der Reste D oder D ein Wasserstoffatom und der andere der Reste D oder D ein Halogenatom, so wird eine Verbindung der Formel II vorteilhaft in einem Lösungsmittel, z. B. in Pyridin/Eisessig, mit einem Enthalogenierungsmittel, z. B.
Zinkstaub, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt. b) Bedeuten B und B Wasserstoffatome und D und D Halogenatome, so erfolgt die Enthalogenierung
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in der Weise durchgeführt werden, dass eine Verbindung der Formel n längere Zeit, z. B. ein bis zwei
Tage, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, z. B. in Dioxan oder Xylol, erhitzt wird, z. B. auf die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind teilweise neu und lassen sich nach bekann- ten Methoden darstellen. So lässt sich beispielsweise ein a-Halogenzimtsäureamid der Formel il durch
Olefinierung eines 4-Halogen-benzaldehyds mit einem Halogen-diäthyl-phosphonessigester und nach- folgende Überführung des erhaltenen Esters über das entsprechende Säurechlorid in ein Amid der Formel II herstellen.
Ein ss-Halogenzimtsäureamid der Formel 11 erhält man beispielsweise durch Anlagerung von Halogenwasserstoff an ein entsprechendes Propiolsäureamid.
Ein a, ss-Dihalogen-propionsäureamid der Formel n erhält man z. B. durch Anlagerung von Halogen an ein entsprechendes Zimtsäureamid oder durch Umsetzung eines entsprechenden Säurehalogenids mit 4-Hydroxy-piperidin.
Das erfindungsgemäss hergestellte neue Zimtsäureamid der Formel I besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Die Substanz
A = 4-Chlorzimtsäure- (4-hydroxy-piperidid) wurde hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung im Vergleich zu
B = Phenylbutazon und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wirkung im Vergleich zu
C = Aminopyrin und
D = Phenacetin untersucht,
1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et aL (Proc. Soc. exper. BioL Med. 111 [1962], S. 544 bis 547) und gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Hillebrecht (Arzneimittelforschung, 4 [1954], S. 607 bis 614) nach oraler Gabe von mindestens drei Dosen an mindestens vierzehn Tieren/Dosis getestet.
Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy al appl Immun. 12 [1958], S. 89 bis 97), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35%igue Abschwächung (ED..) der jeweiligen Schwellung bewirkt :
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<tb> Substanz <SEP> Carrageenin-Ödem <SEP> Kaolin-Ödem
<tb> ED <SEP> mg/kg <SEP> ED <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb> B <SEP> 74 <SEP> 62
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2. Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens vier Dosen an mindestens zehn Tieren/Dosis.
Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturerniedrigung des Einzeltieres wurde durch graphische Interpolation die Dosis bestimmt, die eine Senkung der Körpertemperatur um 1, 50C (ED 0) bewirkt : - 1, 5 C
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<tb> Substanz <SEP> ED-1,5 C <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 5,5
<tb> C <SEP> 70
<tb> D <SEP> 80 <SEP>
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Die akute Toxizität der Substanzen A bis D wurde an Gruppen zu mindestens je zehn Ratten mit mindestens drei Dosen/Gruppe bestimmt.
Es wurde die DD , die Dosis, bei deren peroraler Verabreichung 50% der Tiere innerhalb 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt :
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<tb> Substanz <SEP> LD <SEP> g/kg <SEP>
<tb> A-5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 98 <SEP>
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP>
<tb> D <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP>
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:1, 5 g (3,2 mMol) α,ss-Dibrom-ss-(4-bromphenyl)-propionsäure-(4-hydroxy-piperidid) (Fp. 1730C), suspendiert in 40 ml Äthanol, werden portionsweise mit 3, 8 g (58 mMol) Zinkstaub versetzt. Das Gemisch wird 5 h unter Rückfluss erhitzt. Man filtriert heiss ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, nimmt den Rückstand im Gemisch aus Chloroform und wenig Methanol auf und wäscht die Lösung mit verdünnter Natronlauge und Wasser.
Das aus der organischen Phase isolierte rohe 4-Bromzimtsäure- (4-hydroxy- - piperidid) wird aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute : 0, 55 g (55% d. Th.) ; Fp. 159 bis 161 C.
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Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten.
Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200, 00 bis 600, 00 mg, bevorzugt 300, 00 bis 400, 00 mg.
Tagesdosis : 400, 00 bis 1200, 00 mg, bevorzugt 600, 00 bis 800, 00 mg.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel :
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inderHaleinChlor-, Brom-oderiodatombedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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