AT340386B - Verfahren zur herstellung von neuen p- (2'-aminoalkyl)-anilinen und deren saureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen p- (2'-aminoalkyl)-anilinen und deren saureadditionssalzen

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AT340386B
AT340386B AT415476A AT415476A AT340386B AT 340386 B AT340386 B AT 340386B AT 415476 A AT415476 A AT 415476A AT 415476 A AT415476 A AT 415476A AT 340386 B AT340386 B AT 340386B
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sep
acid addition
alkyl group
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anilines
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Gosta Lennart Florvall
Svante Bertil Ross
Sven Ove Ogren
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Astra Laekemedel Ab
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Aminamphetamin-Derivate. 



   Stand der Technik :
Depressive Störungen wurdenbisher mehr oder weniger erfolgreich mit verschiedenen Verbindungen behandelt. Es wurden verschiedenartige chemische Substanzen verwendet, unter ihnen Amphetamin mit der folgenden Strukturformel : 
 EMI1.1 
 
Der euphorische Effekt und das Risiko   der Abhängigkeit habenjedoch   die Verwendung von Amphetamin in der Therapie stark eingeschränkt. 



   Die medizinische Anwendung von Amphetamin ist heutzutage hauptsächlich auf die Behandlung von Narkolepsie und von asthenischen Zuständen bei älteren Personen beschränkt. 



   Beschreibung der Erfindung : a) Allgemeines :
Es wurde gefunden, dass durch die richtige Substituierung von Amphetamin der euphorische Effekt oder der zentrale stimulierende Effekt der Substanz vermindert oder völlig ausgeschaltet werden kann. Das pharmakologische Profil der erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen zeigt, dass die Verbindungen als Antidepressantia und als neuartige Anxiolytika von potentiellem Wert sind. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen   p-     (2' -Aminoalkyl) -aniline   werden durch die folgende allge- meine Formel dargestellt : 
 EMI1.2 
 worin   R1   und    R2   unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder Halogen bedeuten,   R3 eine Alkylgruppe oder die Benzylgruppe bedeutet, R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe, die Benzylgruppe oder eine CIL-CEL-CH.-Brücke, welche in   
Ortho-Position zum N-Substituenten an den Phenylring gebunden ist,
R5 Wasserstoff oder die Methylgruppe und
R6 eine Alkylgruppe bedeuten, 
 EMI1.3 
 len, oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein p-   (2'-Acylaminoalkyl)-anilin   der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 worin R1,   R2,     R,     R4,   R5 und R6 die obige Bedeutung haben und Z eine aliphatische Acylgruppe bedeu- tet, hydrolysiert, gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optisch aktiven Antipoden auftrennt und/ oder eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt. b) Pharmazeutische Präparate :
In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion verabreicht, und zwar in Form von pharmazeutischen Präparaten welche das aktive Ingrediens entweder als freie Basis oder als pharmazeutisch annehmbares nicht toxisches Säureadditionssalz, wie   z.

   B.   Chlorhydrat, Bromhydrat, Lactat, Acetat, Sulfat oder Sulfamat in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Demgemäss sollen Begriffe, welche sich entweder im allge- meinen oder im besonderen auf die neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen beziehen, sowohl die freie Aminbase, als auch die Säureadditionssalze der freienBaseumfassen, es sei denn, der Zusammenhang, in dem diese Begriffe verwendet werden, wie   z. B.   in den Beispielen, wäre mit dem breiten Konzept unvereinbar. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein.

   Normalerweise beträgt die aktive Substanz zwischen 0, 1 und   95Gew.-%   des Präparates, genauer gesagt zwischen 0,5 und 20 Gew.-% für Präparate, welche für Injektionen vorgesehen sind, und zwischen 2 und 50   Grew.-%   für Präparate, welche zur oralen Verabreichung geeignet sind. 



   Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, welche eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in der Form von Dosiereinheiten für orale Anwendung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem   festen, pulverförmigen Träger, wie z. B. Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, wie z. B.   Kartoffelstärke, Getreidestärke oder   Amylopectin, Zellulosederivate   oder Gelatine und mit einem Gleitmittel, wie z. B. 
 EMI2.2 
 tive Substanzen oder verschiedene Mengen der aktiven Verbindung enthalten, leicht unterscheiden kann. 



   Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln) bestehend aus Gelatine und beispielsweise Glycerin, oder ähnlicher geschlossener Kapseln, kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl beigemischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägern, wie z. B. Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, wie z. B. Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin,   Zellulosederivaten oder   Gelatine enthalten. 



   Dosiereinheiten für rektale Anwendung können in der Form von Zäpfchen hergestellt werden, welche die aktive Substanz in Beimischung mit einer neutralen fettigen Base enthalten, oder in der Form von GelatineRektalkapseln, welche die aktive Substanz in Beimischung mit Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten. 



   Flüsse Präparate für orale   Anwendung können   die Form von Sirups oder Suspensionen haben, beispielsweise Lösungen, welche von etwa 0,2   Gew.-%   bis etwa 20 Gew.-% der beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einer Mischung aus Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Gewünschtenfalls können solche flüssige Präparate Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylzellulose als Verdickungsmittel enthalten. 



   Lösungen für parenterale Anwendungen durch   Injektionkönnen in   einer wässerigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch annehmbaren Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5   Gew.-%   bis etwa 10   Gew.-%   hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können zweckmässigerweise in Ampullen zu verschiedenen Dosiereinheiten hergestellt werden. 



   Geeignete perorale Dosen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen betragen 2 bis 20 mg, vor- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   :Motorische Aktivität bei Mäusen   Die exploratorische   Aktivität von Mäusen wurde in einem Lokomotionskäfig aufgezeichnet, in welchem die Bewegungen jedesmal dann gezählt wurden, wenn die Tiere einen elektrischen Strom in der Bodenplatte   kurzschlossen.   Die Aktivität wurde 1 h nach Verabreichung des Medikaments 10 min lang aufgezeichnet. 



  Die Tiere wurden individuell getestet. Es wurden Gruppen zu je sechs Mäusen verwendet und die Mäuse wurden nur einmal verwendet. Die Aktivität wurde in % der Aktivität von gleichzeitig getesteten Kontrollgruppen ausgedrückt. Die Verbindungen wurden in mindestens vier Dosierungen verabreicht. Die Verstärkung (+), bzw. die Abnahme (-) der Aktiviät verglichen mit Kontrollgruppen wurde ausgehend von Standarddosis-Reaktionskurven bestimmt. 



   Aggressives Verhalten bei Mäusen
Männliche Mäuse, welche drei Wochen oder länger isoliert gehalten werden, entwickeln ein aggressives Verhalten, wenn sie miteinander in einen Käfig gesperrt werden. Die angewendete Methode folgt jener von Valzelli et al (Europ. J. Pharmacol. 2 [1967], S. 144 mit der Ausnahme, dass zwei Mäuse aneinander getestet wurden. Die Aggressivität wurde während eines 5 minütigen Testes nach dem folgenden Schema bewertet : 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> 0 <SEP> Die <SEP> Tiere <SEP> zeigen <SEP> kein <SEP> Interesse <SEP> aneinander, <SEP> abgesehen <SEP> von <SEP> gelegentlichem <SEP> Beschnuppern.
<tb> 



  25 <SEP> Häufiges <SEP> heftiges <SEP> Beschnuppern <SEP> und <SEP> Schwanzwedeln <SEP> ; <SEP> die <SEP> Tiere <SEP> nehmen
<tb> eine <SEP> Kampfhaltung <SEP> ein <SEP> und <SEP> greifen <SEP> einander <SEP> gelegentlich <SEP> an-nicht
<tb> öfter <SEP> als <SEP> drei-bis <SEP> viermal <SEP> während <SEP> 5 <SEP> min.
<tb> 



  50 <SEP> Schwanzwedeln, <SEP> heftige <SEP> Angriffe <SEP> - <SEP> nicht <SEP> öfter <SEP> als <SEP> zehnmal <SEP> während
<tb> der <SEP> Testdauer.
<tb> 



  75 <SEP> Die <SEP> Tiere <SEP> verfolgen <SEP> einander, <SEP> greifen <SEP> an <SEP> und <SEP> beissen <SEP> fast <SEP> die <SEP> ganze
<tb> Zeit.
<tb> 



  100 <SEP> Angriffe <SEP> während <SEP> der <SEP> gesamten <SEP> Testdauer.
<tb> 
 



   Mit dem Lösungsmittel verabreichte Kontrollen wurden getestet, das wiederholte Testen hatte keinen Einfluss auf die   Aggressivität. Die   Tiere wurden für mehrere Untersuchungen verwendet, jedoch mit Intervallen von mindestens einer Woche. Es wurden Gruppen zu je zehn Mäusen verwendet. 



     ED50   ist die Dosis, welche den Aggressivität-Wert um 50% reduziert. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   Tabelle I Pharmakologische Effekte von   4-Amphetamin-Derivaten   
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Verstärkung <SEP> Motorische <SEP> Antivon <SEP> 5-HTP <SEP> Aktivität <SEP> aggressives
<tb> RI <SEP> R2 <SEP> 2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> ED50 <SEP> mg/kg <SEP> += <SEP> Zunahme <SEP> Verhalten
<tb> i. <SEP> P--= <SEP> Abnahme <SEP> bei <SEP> Mäusen
<tb> 0 <SEP> = <SEP> kein <SEP> Effekt <SEP> ED50 <SEP> mg/kg
<tb> i. <SEP> P. <SEP> 
<tb> 



  Diazepam <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Amphetamin <SEP> > -5 <SEP> +++ <SEP> * <SEP> 
<tb> p-Aminamphetamin <SEP> 11, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> p-Chloramphetamin <SEP> 0,8 <SEP> ++ <SEP> 0,3
<tb> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> CHS <SEP> 2-5-10
<tb> H <SEP> 2-Cl <SEP> CHS <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CHS <SEP> 0, <SEP> 25-2, <SEP> 5-5 <SEP> 
<tb> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> CHS <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> H <SEP> 2-CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 0, <SEP> 6-2, <SEP> 5-5 <SEP> 
<tb> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CHg <SEP> 0,7 <SEP> < 5
<tb> H <SEP> 3-Br <SEP> CHg <SEP> CHg <SEP> H <SEP> Chus <SEP> 1 <SEP> > 5
<tb> 2-Cl <SEP> 6-Cl <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 0, <SEP> 1- > 5
<tb> H <SEP> H <SEP> CHg- <SEP> (CH <SEP> ) <SEP> g- <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 1,

   <SEP> 5 <SEP> > 5
<tb> H <SEP> 2-Br <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 0
<tb> H <SEP> 2-CI <SEP> CHS <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.3 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 werden sodann zugegeben, die Mischung erhitzt und 1 h lang bei   700C   gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf zerkleinertes Eis gegossen und mit Natriumhydroxyd (PH 6) neutralisiert.

   Die rohe Verbindung wird abfiltriert und durch Rekristallisation aus Äthanol-Ligroin gereinigt, 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> : <SEP> 17, <SEP> 0C <SEP> H <SEP> N <SEP> 0
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 75 <SEP> 9, <SEP> 46 <SEP> 11, <SEP> 96 <SEP> 6, <SEP> 83% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 4 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> %. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI7.3 
 
Eine Lösung von3,   5g N-[&alpha;,&alpha;-Dimethyl-ss-(4-dimethyl-aminophenyl)äthyl]-acetamid   in einer Mischung aus 25 ml Wasser und 25 ml konzentrierter Salzsäure wird 16 h lang unter Rückfluss gehalten. Die Lösung wird sodann unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand zweimal aus Methanol-Isopropyläther rekristallisiert. 



    Ausbeute : 1, 1g, Fp. 239, 5 bis 240, 50C.    
 EMI7.4 
 
In einer trockenen Stickstoffatmosphäre werden 104 ml Isopropylbromid in 100 ml Äther unter Rühren tropfenweise zu 24, 0 g Magnesiumspänen in 500 ml Äther zugegeben. Nach Zugabe der gesamten Halidmenge wird die Mischung 10 min am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird in einem Eisbad abgekühlt und gerührt, wobei ihr 86 g 2-Chlor-4-dimethylaminobenzaldehyd portionsweise zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird 1h lang am Rückfluss gehalten und sodann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Sodann wird eine Mischung von 200 ml konz. Salzsäure und 100 ml Wasser unter lebhaftem Rühren und Kühlung in Eiswasser tropfenweise zugesetzt. Sodann werden 2 l Wasser zugesetzt und die Mischung mit konz. Ammoniak zu PH 7 neutralisiert und mehreremale mit Äther extrahiert.

   Die vereinigtenExtraktewerdenmit Wasser gewaschen undüber Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand aus Petroleum- äther umkristallisiert. 
 EMI7.5 
 
 EMI7.6 
 
<tb> 
<tb> :C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N <SEP> 0
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 28 <SEP> 7,97 <SEP> 15,57 <SEP> 6, <SEP> 15 <SEP> 7,03%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 4 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> 7, <SEP> 0%.
<tb> 
 
 EMI7.7 
 
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man 60,   0g     2-Chlor-4-dimethylamino-&alpha;-isopropylbenzylalko-   hol 2 h lang auf 1600C erhitzt. Das rohe Produkt (45, 6 g) schmilzt bei 30 bis 320C. 



     Neutr.-Äquiv.   (bestimmt durch potentiometr. Titration mit Perchlorsäure in   Essigsäure) :   
 EMI7.8 
 
C1230 ml konz. Schwefelsäure werden unter Kühlen in Eis tropfenweise einer gerührten Lösung   von 48, 4 g     3-Chlor-4- (2, 2-dimethylvinyl)-N, N-dimethylanilinin50ml Acetonitril zugefügt.   Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und sodann in 11 zerkleinertes Eis gegossen und mit konz. Ammoniak (PH 6) neutralisiert. Die rohe Verbindung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. 



   Ausbeute : 38, 5 g, Fp. 110 bis 1200C. Rekristallisation aus Äthylacetat-Ligroin ergab 21, 6 g der reinen Verbindung mit Fp. 131 bis 133 C. 



   Analyse :   CH CIN O   
 EMI7.9 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N <SEP> 0
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 55 <SEP> 7, <SEP> 88 <SEP> 13, <SEP> 19 <SEP> 10, <SEP> 42 <SEP> 5, <SEP> 95% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 6 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 13, <SEP> 3 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> %.
<tb> 
 
 EMI7.10 
 
Eine Lösung von   21,   6   g     N-[&alpha;,&alpha;-Dimethyl-ss-(2-chlor-4-dimethylaminophenyl)äthyl]-acetamid in einer   Mischung aus 100 ml konz. Salzsäure und 50 ml Wasser werden 16 h lang am Rückfluss gehalten. Die Lösung wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Äthanol-Isopropyläther rekristallisiert. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



  Man erhält 5, 0 g der gewünschten Substanz vom Fp. 216 bis 2170C. 



   In der folgenden Tabelle II sind Daten für einige erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen angegeben. 



  Deren Herstellung erfolgt wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben worden ist. 



  Tabelle II 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

   RTabelle II (Fortsetzung)    
 EMI9.1 


Claims (1)

  1. HCl-SalzOQ Ausbeute % RekristallisiertPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen p- (2'-Amino-alkyl) -anilinen der allgemeinen Formel EMI10.1 worin RI und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder ein Halogen bedeuten, R 3 eine Alkylgruppe oder die Benzylgruppe bedeutet, R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe, die Benzylgruppe oder eine CH2-CH2-CH2-Brücke, welohe in Ortho-Position zum N-Substituenten an den Phenylring gebunden ist, R5 Wasserstoff oder die Methylgruppe, und R eine Alkylgruppe bedeuten, EMI10.2 len,underenSäureadditionssalzen,dadurchgekennzeichnet,dassmaneinp- (2'-Acylaminoalkyl)- - anilin der allgemeinen Formel EMI10.3 worin RI, R2, R3, R4, R5 und R6 die obige Bedeutung haben und Z eine aliphatische Acylgruppe bedeutet,
    hydrolysiert, gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optisch aktiven Antipoden auftrennt und/oder eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
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