DE2342007A1

DE2342007A1 - 1-arylidenamino-4-(2-oxo-3-phenyl-3benzofuryl)-piperazine

Info

Publication number: DE2342007A1
Application number: DE19732342007
Authority: DE
Inventors: John Willis Cusic; Charles Raymond Ellefson; Ernest Franklin Levon
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1972-08-21
Filing date: 1973-08-20
Publication date: 1974-03-07
Also published as: CH584216A5; BE803829A; AR197057A1; FR2196804B1; US3773759A; IL43024A0; NL7311449A; SE395005B; IE38101B1; CA981669A; AU5940573A; IL43024A; FR2196804A1; ZA735669B; IE38101L; JPS4962490A; AU473692B2; GB1396465A

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPL-CHEM. WAtTEK Bill ALFRED HOEPPENER

DR. JUR. DtfL-CHEM. H-J. WOLFP DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623 FRANKFURT AM MAJN-HÖCHST

Unsere Nr. 13 331

G.D. 3earle ά. Go. 3kokie, 111.,-V.St.A.

U. Aug. 1973

-Ar^l id enaiBino-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-piperazine

ule vorliegende Erfindung betrifft i-Ärylidenamino-4-(2-oxo-3-phenyl-5-benzoi'uryl)-piperazine der allgemeinen -c'ormel

W-N=G

(i)

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worin R einen Phenyl-, 3» 4-I¹Jethylendioxyphenyl-, Pyridyl- oder Äiethylpyridylrest bedeutet.

Den Verbindungen der formel I aind für die Zwecke vorliegender Erfindung die nicht-toxischen pharmazeutisch zulässigen oäureadditionssalze gleichwertig« Mese üalze werden mit verschiedenen anorganischen und starken organischen oäuren erhalten, beispielsweise mit Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, oulfaminsäure, Zitronensäure, Lilchsäure, Iwaleinsaure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, weinsäure, Zimtsäure, üsaigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure und dgl.

Jjie erfindungsgemäken Verbindungen werden zweckmäßig hergestellt, indem man 1-Ainino-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-piperazin mit einer Verbindung der formel

C=Z (II)

worin R die obige Bedeutung besitzt und 2^ G=Z eine Carbonylgruppe oder einen der Carbonylgruppe hinaichtlich der lieaktion mit Hydrazin unter Bildung des Hydrazone äquivalenten Rest darstellt , umsetzt.

Obgleich aldehyde,(d.h. Verbindungen der formel II, worin ^C=Z eine Oarbonylgruppe ist) im allgemeinen die bevorzugten Ausgangsmaterialien dieses Verfahrens darstellen, können auch Anlagerungaverbindungen von Oarbonylverbindungen der Pori&el II verwendet werden. !Beispielsweise kann man acetale (d.h. Verbindungen bei denen H^U=S = ^ü(O-Älkyl)p ) und Dialkanoate (d.h. Verbindungen bei denen Zr(J=Z = Hirc(ü-üU-^lkyl)₂) verwenden, ferner kann man Imino- und ilydrazoderivate der üarbonylverbindungen der «'orriiel Il einsetzen, die zur Umsetzung mit einem Hydrazin unter

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befähigt sind, Bildung dee Hydrazone/ beispielsweise

^H\

Das Verfahren wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind wässrigsaure Medien, z.B. wässrige Essigsäure, Wasser, niedere aliphatisch^ Alkohole, z.B. Äthanol,'2-Propanol und 2-Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol und x'oluol und verschiedene Gemische davon. In bestimmten fällen kann ein Überschuß der Carbonylverbindung II als Lösungsmittel verwendet werden. .Reaktionszeit und -temperatur sind nicht kritisch.

weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der formel I besteht darin, dau man ein 3-Halogen-3-phenyl-2-benzofuranon, dessen Halogensubstituent aus Brom oder Chlor besteht, mit einem 1-ürylidenaminopiperazin der Formel

H ^%

H-N N-N=C_v (III)

umsetzt, worin H die obige Bedeutung besitzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem nicht-protoniechen Lösungsmittel niedriger Polarität wie Benzol, ΐοΐυοΐ oder Xylol durchgeführt. .Reaktionszeit und -temperatur sind nicht kritisch.

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Das im erstgenannten Verfahren als Ausgangamaterial dienende 1-Amino-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)piperazin kann erhalten werden, indem man 3-Brom-3-phenyl-2-benzofuranon (Herateilung nach der Methode von A. Bistrzycki und J. JTlatau, Ber., 3£ (1897) mit N-Nitrosopiperazin kondensiert, worauf man das resultierende 1-Nitroso-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)piperazin reduziert.

Die Ausgangsmateriali-en der ü'ormel III werden erhalten, indem man 1-Aminopiperazin mit dem entsprechenden Aldehyd der .Formel

C=O

worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie sind insbesondere ala Krampflöser brauchbar. Sie besitzen weiterhin Bradykininj^ntagonistische, Prostaglandin E_? (KJEp)-antagonistische sowie Wirkung auf das Zentralnervensystem.

Die krampflösende Wirkung geht aus den Ergebnissen hervor, die man bei einem aus der Methode von E.A. üwinyard et al., J. Pharm_acol. and Exp. Therapeutics, 1o6, 319 (1952) abgeleiteten Standardverfahren erhält. Bei diesem Verfahren werden 5o mg pro kg der zu testenden Verbindung intragastrisch an käuse verabreicht, die in Cfruppen von jeweils 10 Tieren unterteilt sind. Zu bestimmter Zeit nach Verabreichung der Testverbindung (2 1/2 Stunden) wird jede Maus durch einen Strom von 5o Milliampere gereizt, der über Hornhautelektroden o,2 Sekunden lang appliziert wird. Dieser Strom reicht aus, um bei loo'/S der Vergleichstiere einen

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maximalen Elektroschock-Anfall zu induzieren. Eine Verbindung wird als aktiv bewertet, falle die tonische Extensor komponente des Anfallablaufe am Hinterbein bei mindestens der Tiere der Tetstgruppe aufgehoben wird.

Aufgrund ihrer pharmakologiochen' Eigenschaften können die erfindungsgemäüen Verbindungen mit' pharmazeutischen Trägern vereinigt und in verschiedenen, zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen formen verabreicht werden.

In den folgenden Beispielen werden Mengen in Gewichtsteilen angegeben, falls nichts anderes gesagt wird. Das Verhältnis von G-ewichtsteilen zu Volumenteilen entspricht dem Verhältnis zwischen Gramm und Milliliter.

Beispiel 1

2o Teile 3-Brom-3-phenyl-2-benzofuranon werden in 26,4 Teilen Benzol gelöst und langsam zu 4o Teilen N-Nitrosopiperaζin in 26,4 Teilen Benzol von 25⁰U zugegeben. Das öemiech wird 2 1/2 Stunden gerührt und dann mit 22o Teilen Benzol verdünnt. Die ausgefällten Salze werden abfiltriert und das benzolische tfiltrat wird mit weiteren 22o Teilen. Benzol verdünnt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der zurückbleibende Jj'eststoff wird aus Äthanol kristallisiert. Man erhält auf diese v/eise das 1-Nitroso-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-piperazin vom Schmelzpunkt etwa 112-117°C.

Das 1-Nit roso-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-piperazin wird in 1-Amino-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-piperazin

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überführt, indem man 3»o i'eile der Nitrosoverbindung mit 1,22 Teilen Zink in 5o Volumenteilen 5a^iger wässriger Essigsäure 16 Stunden in Berührung bringt. Das Gemisch wird filtriert, um überschüssiges Zink zu entfernen, und ohne Reinigung dea resultierenden Hydrazins werden o,99 Seile Benzaldehyd zu dem G-emiach aus Hydrazin und wässriger Essigsäurelösung zugegeben. Das dabei ausfallende 1-Benzylidenamino-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzo~ furyl)piperazin wird mit 264 !'eilen Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden nacheinander mit 5o^iger wässriger Essigsäure, Wasser, 5/£iger wässriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Dann wird die Benzollösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt wird durch Chromatographieren an Silikagel gereinigt. Die Entwicklung der Säule beginnt mit einem 1:1-Gremisch aus Benzol und Hexan, und das gewünschte Hydrazon wird mit I0050 Benzol eluiert. Durch Kristallisieren aus Äthyläther erhält man das reine 1-Benzylidenamino-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-piperazin vom Schmelzpunkt etwa 14o bis 142⁰G.

Beispiel 2

4,8 I'eile 1-ITitro«o-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-piperazin (Herstellung siehe Beispiel 1) werden zum Hydrazin reduziert, indem man die Nitrosoverbindung 5 stunden mit 5o Volumenteilen eines Gemische aus 5o?'oiger wässriger Essigsäure, die 3}0 Teile Zinketaub enthält, umsetzt. Das Reaktionegemiech wird dann filtriert, um überschüssiges Zink zu entfernen, und ohne Reinigung des resultierenden Hydrazine werden 1,6 Teile 2-Pyridincarboxaldehyd. zum Gemisch aus

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Hydrazin und wässriger Essigsäurelösung zugegeben. Die Reaktionslösung wird gekühlt und mit 4o Volumenteilen konzentriertem Ammoniumhydroxyd basisch gestellt, dann wird mit 174 Teilen Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und die rohe Base wird an Kieselsäure chromatographiert. Das Produkt wird mit einem 1:9-Gemisch aus Äthylacetat und Benzol eluiert. Beim Umkristallisieren aus Äthyläther erhält man das 4~(2-üxo-3-phenyl~3-benzofuryl)-1-(2-pyridylmethylenamino)piperazin vom Schmelzpunkt etwa 125°G.

Beispiel 3

1o Teile 1-Nitroso-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)piperazin (Herstellung siehe Beispiel 1) werden zum Hydrazin reduziert, indem man die Nitrosoverbindung 5 Stunden mit 6o Volumenteilen eines Gemische aus 5o^iger wässriger üssigsäure, das 7»ο Teile Zinkstaub enthält, umsetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um überschüssiges Zink zu entfernen, und ohne Reinigung des resultierenden Hydrazins werden 3,4 Teile 4-Pyridincarboxaldehyd dem wässrig-essigsauren Heaktionsgemisch zugegeben. Die Lösung wird abgekühlt und mit I2o Volumenteilen konzentriertem Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und dann mit 218 Teilen Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte werden mit wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das resultierende Ol aus 4-(2-üxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-1-(4-pyridylmethylen-r amino)piperazin wird in Äthyläther aufgenommen. Der Zusatz von 3»7 Teilen Lialeinsäure in 5o Volumenteilen eines 1:1-G-eaischs aus Äther und Isopropanol führt zur Ausfällung

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des 4-(2-Oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-1-(4-pyridylmethylenamino)piperazin-maleato vom Üchmelzpunkt etwa 13ο bis 132°ü

Beispiel 4

5,9 Teile 1-Nitroso-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-piperazin (Herstellung siehe Beispiel 1) wurden zum Hydrazin reduziert, indem man die Nit rosoverbindung 5 stunden mit 5o Volumenteilen eines Gemische aus 5o$iger wässriger Essigsäure, das 4,ο Teile Zinkstaub enthielt, umsetzte. Überschüssiges Zink wurde abfiltriert und ohne Reinigung des Hydrazins wurden 2,3 Teile 3,4-lV'ethylendioxybenzaldehyd dem wässrigessigsauren Reaktionsgemisch zugesetzt. Die wässrig-essigsaure lösung y/urde mit Toluol extrahiert, die Toluolextrakte wurden vereinigt und nacheinander mit wasser, 5/Jiger wässriger Natriuiacarbonatlösung und nasser gewaschen. Dann wurden die Extrakte über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Toluol befreit. Das zurückbleibende 01 wurde an Srlikagel chromatographiert. Die entwicklung der Säule wurde mit einem 6:I-Gemisch aus .Benzol und Hexan begonnen und das Produkt wurde mit einem Gemisch aus 2 Volumen-^o Äthylacetat in Benzol eluiert. Dabei erhielt man dae 1-(3i4-Methylendioxybenzylidenamino)-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)piperazin vom F. etwa 133 bis 14o°U.

Beispiel 5

4,8 Teile 1-Nitroso-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-pipera· zin (Herstellung siehe Beispiel 1) wurden durch 5-stündige Umsetzung mit 5o Volumenteilen eines Gemische aus 5o⁽/3iger

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wässriger Essigsäure, das 3» ο Teile Zinkstaub enthielt, zum Hydrazin reduziert. Überschüssiges Zink wurde abdestilliert und ohne Reinigung des resultierenden Hydrazins wurden 1,6 i'eile 6-JViethyl-2-pyridincarboxaldehyd zugesetzt. Die Heaktionslösung wurde gekühlt und mit 4o Volumenteilen konzentrierter -hmmoniumhydroxydl-ösung basisch gestellt, dann mit 174 Teilen Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das resultierende ül wurde in Äthyläther aufgenommen und nach Zusatz von 2 Volumenteilen konzentrierter Salzsäure als HydroChlorid ausgefällt. Beim Entfernen des iithers erhielt man das 1-(6-Methyl-2-pyridylmethylenamino)-. 4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)piperazin-hydrochlorid,

Beispiel 6

2o,o i'eile i-(4-Pyridylmethylenamino)piperazin-dimaleat wurden durch vorsichtigen Zusatz von überschüssigem Kaliumcarbonat zu einer wässrigen Lösung des Salzes und anschließende Extraktion mit Chloroform in die freie Base überführt. Das Chloroform wurde abgedampft und die zurückbleibende Base wurde in 88 Teilen Benzol gelöst. Dann wurde eine Lösung von 7>o Teilen 3-Brom-3-phenyl-2-benzofuranon in 44 Teilen Benzol unter Kühren bei Raumtemperatur portionsweise zugesetzt. Danach wurde noch etwa 16 Stunden gerührt, anschließend wurde das Produkt an Kieselsäure chromatographiert. Durch Eluierung mit einem 1:4-Gemisch aus Äthylacetat und Benzol wurde daa 4-(2-Oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-1-(4-pyridlymethylenamino)piperazin erhalten, welches in Athyläther aufgenommen wurde. Nach Zusatz von toaleinsäure und Kristallisierung des resultierenden Niederschlags aus einem Gemisch aus Äthyläther und Isopropanol wurde das 4-(2-Oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-1-(4-pyridyl-methylenatrino)-

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piperazin-maleat vom P. etwa 125⁰C gewonnen, wiederholt man· das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung isomerer Pyridylausgangsmaterialien oder entsprechender Methylpyridy1verbindungen, so werden die entsprechend substituierten Produkte erhalten.

Beispiel 7

Nachstehend werden typische pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung, die erfindungagemäße Verbindungen enthalten, beschrieben, weitere, zur oralen Verabreichung dieser Verbindungen geeignete Zubereitungoformen sind Pastillen, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen.

!Tablette

-Bestandteil Lenge/Tablette

Verbindung der formel I 1oo mg

Lactose 31o mg

Maisstärke 11o mg

Polyvinylpyrrolidon , 17 mg

hydriertes Rhizinusöl 6 mg

Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus 2-Propanol und Wasser gelöst und auf Lactose verteilt. Das resultierende Gemisch wird an der Luft getrocknet und dann durch ein dieb mit o,37 mm lichter Ilaschenweite geaiebt. Sodann werden Laisstärke und Polyvinylpyrrolidon zugesetzt, es wird sorgfältig gemischt und wieder durch ein Sieb mit o,37 mm lichter Iviaschenweite gesiebt. Dann wird das Produkt mit 2-Propanol granuliert, auf Ablagen gesprüht

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und 16 Stunden bei 49°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird gesiebt, die Körnchen werden sorgfältig mit hydriertem Rhizinusöl vermischt und das Gemisch wird zu Tabletten verpreüt.

Kapsel

Bestandteil Menge/Kapsel

Verbindung der Formel I I00 mg L'aisstärke I60 mg

Lactose I60 mg

Talkum ' 12 mg

Der Wirkstoff wird sorgfältig mit Maisstärke und Lactose vermischt, durch ein Sieb mit o,37 mm lichter Maschenweite gesiebt und wieder gemischt. Dann wird ialkum zugegeben und das resultierende Gemisch wird sorgfältig vermischt und maschinell oder von Hand in einer Menge von 432 mg in entsprechend große harte Gelatinekapseln eingefüllt, üine besonders geeignete Verbindung zur Verwendung in Zuberei- . tungen der oben beschriebenen Art ist das 4-(2-üxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-1-(4-pyridylmethylenamino)piperazin, insbesondere in Form des fcaleinsäuresalzes.

Weitere pharmazeutisch zulässige Träger zur Verwendung in Formulierungen der oben beschriebenen Art' sind z.B. Zucker wie Sucrose, Mannit und Sorbit, Stärken wie Tapiokastärke und Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose und kethylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat und xricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate wie kagneeiumatearat, Stearinsäure, Pflanzenöle wie Erdnuüöl, Baumwoilsamenöl,

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üesamöl, Olivenöl oder L-aisöl, nicht-ionische, kationische und anionische oberflächenaktive Iuittel, Äthylenglycolpolymere, ß-Oyclodextrln, Fettalkohole und hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nicht-toxische und verträgliche füllstoffe, .Bindemittel, oprengmittel und Gleitmittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Formulierungen angewandt werden.

In Formulierungen der oben beschriebenen Art liegen die neuen Verbindungen der -'■''ormel I in der zur erzielung des angestrebten Effekts vorgesehenen itlenge vor. Obgleich Mengen von 1oo mg pro JjQsiseinheit häufig zweckmäßig sind, können falls erwünscht auch größere oder kleinere «irkstof !'mengen in eine Dosiseinheit eingearbeitet werden, uie üagesdosis hängt von verschiedenen Faktoren ab, z.B. von der jeweils verwendeten Verbindung, dem Krankheitszustand und der individusLlen .neaktion des Patienten, i'ypische liosen bei Verwendung als Krampf löser liegen bei oraler Verabreichung zwischen etwa 1oo und 600 mg.

l»ie erf indungsgemäiien Verbindungen sind in zahlreichen Fällen therapeutisch verwendbar. Insbesondere können sie als krampflösende Litte! eingesetzt v/erden, besonders bei der Behandlung von schweren Fällen von Epilepsie.

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindung der 'allgemeinen Formel

O / ü

■Ν N-N=G

worin H den Phenyl-, 3» 4-&¹.ethylendioxyphenyl-, einen Pyridyl- oder iv.ethylpyridylre3t darstellt, oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch zulässiges oäureaddition3salz

2. 1-£enzylidenan;ino-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-piperazin.

3. 4-(2-üxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-1-(2-pyridylDiethylenamino)· piperazin.

4· 4-(2-üxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-1-(4-pyridylmethylenamino)-piperazin.

5. 1-(6-Lethyl-2-pyridylmethylenamino)-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzoi'uryl) piperazin.

6. 1-(3» 4-Iv.ethylendioxybenzylidenamino)-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzoi'uryl)-piperazin.

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7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen ii'ormel

N N-N=C

,H

worin ü einen Phenyl-, 3>4-&ethylendioxyphenyl-, Pyridyl- oder tiethylpyridylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) 1-Amino-4-(2-oxo-3-phenyl-3-bena£uryl)piperazin mit einer Verbindung der allgemeinen -ö'ormel

C=Z

worin Ii die obige Bedeutung besitzt und C=Z einen Carbo-

nylrest oder einen in Bezug auf die Umsetzung mit einem hydrazin unter Kydrazonbildung dem üarbonylrest äquivalenten .tieet darstellt, umsetzt oder

(b) ein 3-Halogen-3-p'henyl-2--benzoi'uranon, dessen Halogensubatituent au» Brom oder Chlor besteht, mit einer Verbindung der allgemeinen formel

H-N

N-N=C

worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt

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3. Verfahren zur Herstellung von 1-isenzylidenainino-4-( 2-oxo-3-phenyl-3-benzofur^l)-piperazin, dadurch gekennzeichnet, dat) man 1-.amino-4-(2-oxo-3;-ph.enyl-3-benzofuryl)piperazin ruit Benzaldehyd unsetzt.

9. Verfahren zur Herstellung von 4-i2-Üxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-1-(2-pyridylmethylenaraino)piperazin, dadurch gekenrzeichnet, daß man 1-Amino-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)· yiperazin mit 2-Pyridincarboxaldehyd umsetzt.

10. Verfahren zur Herstellung von 4-(2-üxo-3-phenyl-3-

benzofuryl)-1-(4-pyridylmethylenamino)piperazin, dadurch gekennzeichnet, daü man 1-^mino-4-(2-oxo-3-phenj-l-3-benzofuryl)· piperazin mit 4-l⁵yridincarboxaldehyd umaetzt.

11. Verfahren zur Herstellung von 1-(6-kethyl-2-pyridylniethylenamino)-4-(2-oxo-3-phenyi-3-benzof uryl)-piperazin, dadurch gekennzeichnet, daü man 1-üinino-4--(2-oxc—3-phenyl-3-benzoa:uryl)piperazin mit 6-1» ethyl-^-pyridincarboxaldehyd umaetzt.

12. Verfahren zur Heratexlung von 1-(3> 4-i*-ethjlendioxybenzyiidenamino)-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-piperazin, dadurch gekennzeichnet, daU man 1-_Jainino-4-(2-oxo-3-phenyl-3-benzofuryl)piperazin mit 3, 4-L·'.ethylendioxybenzaldehyd umsetzt. · '

13· Verfahren zur Herstellung von 4-(2-Üxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-1~(4-Pi^!ridylmethjlenamino)piperazin, dadurch gekennzeichnet, daii man 3--Brom-3-pb.en;,1-2-benzofuranon mit 1-(4-Pyridylmethi'lenacino)piperazin umsetzt.

14· Pharmazeutische Zubereitungen zur humanmedizinischen

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und tiermedizinischen Verwendung, enthaltend ein oder mehrere Verbindungen gemäß den ünaprüchen 1 bis 6.

15· Zubereitung nach Anspruch 14» gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-(2-Gxo-3-phenyl-3-benzofuryl)-1-(4-py ridylmethylenainino) piperazin.

tflir: G.D. öearle & Uo.

ökokie, 111., V.dt.A.

Hechtsanwalt

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