AT212322B

AT212322B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinon-Derivaten

Info

Publication number: AT212322B
Application number: AT517159A
Authority: AT
Inventors: Uberto Teotino; Giulio Maffli
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1958-07-17
Filing date: 1959-07-15
Publication date: 1960-12-12

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinon-Derivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von netten   Pyddazblon-Derivatell der     allgemeinen Formel I :    
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 in der Z einen Vinylen-oder Äthylenrest, R einen niedrigen Alkylrest,   R'und R",   die gleich oder verschieden sein können, einen niedrigen Alkylrest oder Wasserstoff bedeuten. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können, wie pharmakologische Versuche gezeigt haben, als zentral wirkende Hustenmittel verwendet werden. Da sie keine narkotische Wirkung besitzen, sind sie manchen natürlichen oder synthetischen Arzneimitteln überlegen, die gewöhnlich in der Hustenbehandlung angewendet werden. 
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 gehend betrieben und es wurden bereits einige therapeutische Mittel entwickelt, die imstande sind, die Schwelle der Empfindlichkeit des Hustenzentrums des verlängerten Marks gegenüber zentripetalen   Husten-   impulsen ohne unerwünschte narkotische Wirkung zu erhöhen. Man hat aber nunmehr gefunden, dass die 
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 Wirkung zeigen und von den bekannten Nebenwirkungen der gewöhnlich angewendeten Arzneimittel frei sind.

   Die folgende Tabelle gibt die durchschnittliche gegen Husten, der durch Einatmung von Acrolein als Aerosol bei Meerschweinchen verursacht wurde,   schützende Dosis einiger erfindungsgemäss   erhältlicher Verbindungen in mg/kg an. 



    Tabelle l :    
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<tb> 
<tb> Durchschnittliche <SEP> schützende <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> 
<tb> 2-Methyl-4, <SEP> 5-dihydro-3-pyridazinon-6-earbonsäureamid <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbon$äureamid <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäuremethylamid <SEP> 10
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurediäthylamid <SEP> 5
<tb> 2-Butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-6-carbonsäureamid <SEP> 10
<tb> Codein <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 

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Eine andere günstige Eigenschaft der neuen Verbindungen ist ihre sehr niedrige akute und chronische Giftigkeit, die die Verabreichung von hohen und häufigen Dosen gestattet Die folgende Tabelle vergleicht die akute Giftigkeit der gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen mit derjenigen der gewöhnlich angewendeten Hustenmittel. 



   Tabelle 2 : 
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<tb> 
<tb> Mittlere <SEP> letale <SEP> Dosis <SEP> bei <SEP> Mäusen <SEP> (mg/kg)
<tb> subkutan <SEP> oral
<tb> 2-Methyl-4, <SEP> 5-dillydro-3-pyridazinon-6-carbonsäureaznid <SEP> > 1500 <SEP> > 1500
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäureamid <SEP> > 1500 <SEP> > 1500 <SEP> 
<tb> 2- <SEP> Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäuremethylamid <SEP> 1200 <SEP> > <SEP> 1500 <SEP> 
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurediäthylamid <SEP> 840 <SEP> 1220
<tb> 2-Butyl-4, <SEP> 5-dihydro-3-pyridazinon-6-carbonsSureamid <SEP> 1200 <SEP> > 1500
<tb> Codein <SEP> 370 <SEP> 250
<tb> Dextromethomorphan-hydrobromid <SEP> 275 <SEP> 165
<tb> Nonaäthylenglykolmethyl-p-butylaminobenzoat <SEP> 230 <SEP> 700
<tb> 
 
Auch die chronische Giftigkeit der neuen Verbindungen ist sehr niedrig :

   Dosen bis   3"00   mg/kg wurden Hunden täglich 3 Monate lang ohne unerwünschte Nebenwirkungen verabreicht. Für therapeutische Zwecke können die Verbindungen der Formel I allein oder in Vereinigung mit einem Träger angewendet werden. Letzterer kann ein festes Material, eine sterile Flüssigkeit oder ein Sirup sein. Wenn die orale Therapie bevorzugt wird, wie es für diese Art von Arzneimitteln   üblich   ist, wird die Substanz als Pulver, in Kapseln, Tabletten oder andern festen Formen verabreicht. Für parenterale Anwendungen kann man als Lösungsmittel steriles destilliertes Wasser, worin einige Verbindungen sehr löslich sind, verwenden.

   Obgleich klinisch schätzbare Effekte bereits mit Dosen von   5 - 20   mg erreicht werden, ist die zweckmässige Dosis gewöhnlich höher und kann ohne Gefahr 500 mg und mehr in den hartnäckigen Fällen erreichen. 



  Um das therapeutische Präparat darzustellen, wird die ausgewählte Arzneimitteldosis unmittelbar in die Kapseln allein oder in Vereinigung mit festen inerten   Trägern   und bzw. oder andern therapeutischen Mitteln   gefüllt. Die   Tabletten können durch Vereinigung des Arzneimittels mit den gewöhnlich angewendeten Tablettenmaterialien, wie z. B. Lactose, Talk,   Kornstärke,     Stearinsäure,   Magnesiumstearat hergestellt werden. Die Ampullen werden durch Auflösung des Arzneimittels in sterilem destilliertem Wasser und Ergiessen der Lösung in die eine   genügendeFlüssigkeitsmenge   enthaltenden Ampullen vorbereitet, um die erwünschte Dosis des Arzneimittels zu erhalten.

   Das   Präparat   kann auch als Sirup hergestellt werden, 
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 die geeignete Dosis, mit oder ohne Zusatz eines Trägers und bzw. oder eines Geschmacksmittels und bzw. oder anderer Arzneimittel, verabreicht wird. 



   Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I besteht darin, dass ein 2-Alkyl- -3-pyridazinon-6-carbonsäurechlorid, oder -alkylester der Formel II : 
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 worin   Zeinen Vinylen- oder Äthylenrest   und X einen niedrigen Alkoxylrest oder Chlor bedeuten, mit überschüssigem Ammoniak oder mit einem niedrigen Alkylamin oder niedrigen Dialkylamin in einemLOsungsmittel, wie etwa. Wasser oder Äthyläther, umgesetzt wird. Mit diesem Verfahren wurden meist hochbefriedigende. Ergebnisse, insbesondere sehr günstige Ausbeuten, erzielt.

   Es wäre jedoch auch   mög-   lich, als Ausgangsverbindungen solche Substanzen zu verwenden, in welchen sich die substituierte oder unsubstituierte Carbamylgruppe bereits in 6-Stellung am Pyridazinring befindet, während das Stickstoff- 

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 alkyl oder mit einem andern geeigneten alkylierenden Mittel umgesetzt werden, um   die Endverbindungen   der Formel I zu erhalten. Andere Verfahren zur Herstellung der neuen Produkte sind ebenfalls denkbar, doch bieten sie an sich keine Vorteile. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 



     Beispiel l :   Eine Mischung von 10 g 4, 5-Dihydro-3-pyridazinon-6-carbonsäure und 100 cm3   2% iger Chlorwasserstofflösung   in Methylalkohol wird unter Rückfluss 6 Stunden erhitzt. Bei Kühlung fällt   6-Carbomethoxy-4, 5-dihydro-3-pyridazinon   aus, das gesammelt und getrocknet wird. Ausbeute 9 g (85%). Schmp. 136 - 137  C. Das Carbäthoxyanalog kann durch dasselbe Verfahren, unter Verwendung   von Äthylalkohol anstatt Methylalkohol, hergestellt   werden.

   Ausbeute   85%.   Schmp.   135 - 1360   C. 10 g 6-Carbomethoxy-4,   5-dihydro-3-pyridazinon   werden in einer aus 1, 5 g Natrium und 100 cms Methylalkohol vorbereiteten Natriummethylatlösung gelöst. 10 g Methyljodid werden dann bei Zimmertemperatur zugesetzt und die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur und etwa 1 Stunde bei 50 - 60  C gerührt, Das dabei als Nebenprodukt gebildete   Dinarrium-&alpha;-oxo-glutarat wird abfiltriert und das Filtrat zur Trock-   ne eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand aus Methylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 6, 5 g (60%) 6-Carbomethoxy-2-methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon. Schmp. 90 - 95  C. 



   10 g der oben erhaltenen Verbindung werden mit 25   cm3   konzentriertem Ammoniak gemischt ; das feste Material löst sich langsam, dann bildet sich ein Niederschlag. Nach 2 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wird das Produkt gesammelt und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Weitere Mengen des Produktes werden nach Konzentrieren der Mutterlauge erhalten. Ausbeute 6 g (66%)   6-Carbamyl-2. -methyl-   -4,5-dihydro-3-pyridazinon. Schmp.   170-172  C.   
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 14,2 g Methyljodid zugesetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, sorgfältig getrocknet und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Ausbeute   851o     2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäureamid,   Schmp. 198 - 2000 C.

   Diese Verbindung wird auch, wie im Beispiel 1 für   6-Carbomethoxy-2-methyl-4,   5-dihydro- -3-pyridazinon beschrieben, durch Reaktion des 2-Methyl-3-pyridazinon-5-carbonsäuremethylesters mit   konzentriertem Ammoniak dargestellt. Ausbeute 90%.   
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 Chloroform wird auf etwa 00 C gekühlt, dann wird eine   25% ige wässerige Methylaminlösung   unter Umrühren langsam zugesetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, die Wasserschicht mit Chloroform ex-   trahiert,   die vereinigten Chloroformextrakte zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Propylalkohol umkristallisiert. Ausbeute   92%   2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäuremethylamid.

   Schmp. 155 - 1570 C. 
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 ben Stunde wird der kristallisierte Niederschlag, der aus Diäthylaminhydrochlorid besteht, abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Es bildet sich ein Öl, das nach längerem Stehen kristallisiert. Dieses. Produkt wird aus Propylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 84% 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurediäthylamid, Schmp.   73 - 750   C. 



   Beispiel 5 : Eine Mischung von 20 g 2-Butyl -4,5-dihydro-3-pyridazinon-6-carbonsäuremethylester und 50   cm* konzentriertem   Ammoniak wird 1 Stunde stehen gelassen. Nach dieser Zeit wird der gebildete Niederschlag gesammelt und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 92% 2-Butyl-4,   5-dihy-   dro-3-pyridazinon-6-carbonsäureamid, Schmp. 172 - 174  C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinon-Derivaten der allgemeinen Formel I : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 in der Zeinen Vinylen- oder Äthylenrest, R einen niedrigen. Alkylrest und R'und R", die gleich oder ver- EMI4.2 eine Verbindung der allgemeinen Formel II : EMI4.3 in der X Chlor oder einen Alkoxylrest bedeutet. Z und R die obige Bedeutung haben, mit überschüssigem Ammoniak, niedrigen Alkylaminen oder niedrigen Dialkylaminen in einem Lösungsmittel, wie etwa Wasser oder Äthyläther, umsetzt.