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Verfahren zur Herstellung von neuen l-Dialkylaminoadamantanen und ihren Salzen
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man die erhaltene Base gegebenenfalls der Salzbildung unterwirft.
Adamantan kann auch als tricyclo (3.3. 1. 13, 7)-decan identifiziert werden. Seine Herstellung ist in der USA-Patentschrift Nr. 2, 937, 121 beschrieben.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Adamantanderivate besitzen besonders
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den Krankheiten.
Die Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen begünstigen die pharmazeutische Anwendung. Beispiele solcher Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Lactat, Succinat, Propionat, Tartrat, Citrat und Bicarbonat. Von diesen Salzen werden vorzugsweise das Hydrochlorid und das Acetat verwendet.
1-Arninoadamantan kann durch Hydrolyse von 1-Acetamidoadamantan bei hoher Temperaturhergestellt werden. 1-Acetamidoadamantan kann seinerseits in zweckmässiger Weise aus 1-Bromadaman - tan, Acetonitril und Schwefelsäure gebildet werden.
Die Herstellung der Salze der 1-Aminoadamantanderivate kann durch Lösen derselben in Wasser oder andern geeigneten Lösungsmitteln, welche ein oder mehr Äquivalente einer Säure enthalten, erfolgen. Beispielsweise wird das 1-Aminoadamantanderivat in eine kleine Wassermenge eingerührt und
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wird eine äquivalente molare Menge an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das resultierende
Material kann im Vakuum bei mässigen Temperaturen konzentriert werden, wobei man das Hydrochlorid als Feststoff erhält.
Solche Salze können beispielsweise auch in Lösung in organischen Lösungsmitteln erhalten werden.
Beispielsweise wird das Aminoadamantanderivat in Äthylalkohol gelöst und wird die Lösung mit einer alkoholischen Lösung eines oder mehrerer Äquivalente Essigsäure versetzt. Das resultierende Acetat kann durch Konzentrieren der Lösung im Vakuum bei mässigen Temperaturen isoliert werden.
Salze der 1-Aminoadamantanderivate können auch als Modifizierungszusätze für Elektroplatierungsbäder verwendet werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen besitzen besonders gute Eigenschaften hinsichtlich Toxizität, insbesondere bei relativ hohen Dosierungen. Bei vielen dieser Verbindungen kann eine Verbesserung der Absorptionsgeschwindigkeiten, der Stabilität und der Verträglichkeit mit pharmazeutischen Hilfsmitteln festgestellt werden.
Die Dialkylaminoverbindungen sind besonders wertvoll, weil sie, wie Versuche zeigten, besonders aktiv sind und sich durch eine bedeutende Abwesenheit unerwünschter Nebeneffekte auszeichnen.
Die tertiären Amine werden hergestellt, indem man das unsubstituierte 1-Aminoadamantan mit Alkylhalogenid zu einem quaternären Ammoniumsalz umwandelt und dies, beispielsweise mit Amino- äthanol, zum tertiären 1-Aminoadamantan abbaut.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen können bei der antiviralen Behandlung auf jede Art, welche einen Kontakt der aktiven Verbindung mit dem Sitz der Virusinfektion im Körper bewirkt, verabreicht werden. Damit ist natürlich die Behandlung der Infektionsstelle vor der Ausbildung der Infektion als auchnachher zu verstehen. Beispielsweise kanndie Verabreichung parenteral, d. i. subcutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitonal erfolgen.
Alternativ oder gleichzeitig können die Verbindungen wirksam oral verabreicht werden. Da die Verbindung besonders gegen Infektionen der Atmungsorgane, wie z. B. virale Influenza, virale Pneu- monie, wirksam sind, kann die Verabreichung mittels Dampf oder Spray durch die Mund-oder Nasengänge erfolgen.
Die Verbindungen sind wertvolle Substanzen für die virale Prophylaxe sowie für die therapeutische Behandlung.
Die verabreichte Dosis hängt von dem zu behandelten Virus, dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Patienten, dem Ausmass der Infektion der Art der gleichlaufenden Behandlung, falls vorhanden, der Häufigkeit der Behandlung und der Art des gewünschten Effektes ab. Im allgemeinen kann eine tägliche Dosierung der aktiven Verbindung von etwa 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht, aber auch weniger, wie z. B. 0, 5 mg, oder höher, angewandt werden. Gewöhnlich können mit Dosierungen von 1 bis 50, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg pro Tag, in einer oder mehreren täglichen Verabreichungen die gewünschten Resultate erzielt werden.
Die aktive Verbindung kann in entsprechenden Zusammensetzungen entsprechend den vorerwähnten Dosierungen in Form von Tabletten, Kapseln, Pulververpackungen oder flüssigenLösungen, Suspensionen oder Elixieren für die orale Verabreichung oder in Form flüssiger Lösungen für die parenterale Verwendung und in gewissen Fällen in Form von Suspensionen für parenteralen Gebrauch (ausgenommen intravenös) angewandt werden. In solchen Zusammensetzungen ist der aktive Bestandteil gewöhnlich in Men-
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Mengen von nicht mehr als 99 Gew.-% zugegen.
Neben dem aktiven Bestandteil enthält die antivirale Zusammensetzung einen festen oder flüssigen, nicht toxischen pharmazeutischen Träger für den aktiven Bestandteil.
Der feste Träger kann eine Kapsel, z. B. eine der üblichen Gelatintype, sein. Weiters kann der aktive Bestandteil mit oder ohne Hilfsmitteln tablettiert oder in Pulverpackungen eingebracht werden.
Die Kapseln, Tabletten und Pulverpackungen bilden etwa 5 bis etwa 95 Gew.. 11/0, vorzugsweise 24 bis 90 Gew.-. Diese Dosierungen enthalten vorzugsweise etwa 5 bis etwa 500 mg an aktivem Bestandteil, wobei Mengen von etwa 25 bis 250 mg vorzugsweise sind.
Wie bereits erwähnt wurde, kann der pharmazeutische Träger eine sterile Flüssigkeit, wie z. B.
Wasser und Öle, einschliesslich Öle mineralischen, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprung, wie z. B. Erdnussöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Lebertranöl u. dgl., sein. Gewöhnlich stellen Wasser, Salzlösungen und wässerige Dextroselösungen (Glucose) u. ähnl. Zuckerlösungen, vorzugsweise flüssige Träger, insbesondere für Injektionslösungen, dar. Sterile injizierbare Lösungen enthalten gewöhnlich etwa 0, 5 bis 25 Gew.-qo, vorzugsweise etwa 5 bis 10 Gew. lo, an aktiver Substanz.
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<tb> wurde,Analyse <SEP> : <SEP>
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Ein mit einem Rückflusskühler und einem magnetischen Rührer ausgerüsteter 50 ml Kolben wird mit 12, 8 g (0, 40 Mol) 1-Adamantyltrimethylammoniumjodid und 25 g (0, 40 Mol) 2-Aminoäthanol beschickt. Das Gemisch wird auf Rückfluss erhitzt und 15 min lang unter Rückfluss gehalten, wonach man das abgekühlte Produkt in 100 ml Wasser giesst. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, welches mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und abgedampft wird. Das Infrarotspektrum des öligen Rückstandes zeigt keine OH-oder NH,-Bande, was anzeigt, dass das Öl aminoäthanolfrei ist. Schwache Banden bei 3,75 und 9,08 u sind Zeichen des Adamantanskelettes. Die freie Base wird in das Perchloratsalz übergeführt, indem man sie in n-HCl löst und Perchlorsäure zusetzt.
Aus dem abgekühlten Gemisch erhält man 8, 2 g (730/0) weisse Kristalle von 1-N, N -Dimethylaminoadamantanperchlorat, Schmelzpunkt 180 bis 184oC. Für die Analyse wird das Perchlorat dreimal aus Wasser umkristallisiert und bei 1000C unter Verwendung einer Ölpumpe getrocknet.
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Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C12H22 <SEP> C1NO4:C <SEP> 51,51% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 93%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 59% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 03%.
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Die freie Base wird mit 60 ml lO/oigem Natriumhydroxyd regeneriert, sodann mit Äther extrahiert, wonach der Äther mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und abgedampft wird.
Das Hydrochlorid wird durch Zusatz von HCl zur freien Base gebildet und sublimiert bei 2500C (verschlossene evakuierte Capillare).
Das Perchlorat gemäss diesem Beispiel zeigt eine ausgezeichnete Aktivität gegen Jap 305, Michigan A/AA und Vaccinia in Gewebekulturversuchen und gegen Schwedae-und J PC-Influenza bei Mäusen.
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Die freie Base gemäss diesem Beispiel besitzt eine Aktivität gegen Schweine-und Michigan A/AA-In- fluenza sowohl im Gewebekulturversuch als auch im Mäuseversuch und weist überdies therapeutische und prophylaktische Wirksamkeit bei Influenza B (Lee) und Influenza D (Sendai) bei Mäusen auf.