DE2235745C3 - 2-Amino-2',6'-propionoxylidid. Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-Amino-2',6'-propionoxylidid. Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Amino-2',6'-propionoxylidid, ein Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindung sowie dieses enthaltende Arzneimittel mit antiarrhythmischer Wirkung bei Säugetieren.
Seit der Einführung intensiver Beachtung der Herzkranzgefäße wurde immer Nachdruck auf die
Behandlung ventrikulärer Extrasystolen und anderer Herzarrhythmien gelegt. Es ist kein bekanntes Mittel
vollständig zufriedenstellend für eine Langzeitkontrolle solcher Arrhythmien. Mittel, wie Chinidin, Procainamid,
Propranolol und Phenytoin wurden verwendet, zeigen aber unerwünschte Nebenwirkungen. l-(2'-6'-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan
wurde ebenfalls untersucht, doch seine Wirkung auf das Zentralnervensystem ist ähnlich jener von Phenytoin (Proceedings of the British
Pharmacological Society, 39 [1970], Seite 183 P). Auch das Lokalanästhetikum Lidocain ist ein antiarrhythmisches
Mittel, das für die intravenöse oder intramuskuläre Verwendung geeignet ist, das aber für orale
Verabreichung nicht sehr geeignet ist, da es dabei NeKnwirkungen ergibt und da zu geringe Mengen
dieser Verbindung in das Blut gehen (siehe Boy es et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 12, Nr. 1,
Seiten 105 bis 116, besonders Seilen 114 bis 11511971]).
Wenn Lindocain oral verabreicht wird, tritt ein wesentlicher Wirkungsverlust ein, wahrscheinlich infolge
Metabolisierung in der Leber, die die Hauptmenge des Wirkstoffs unmittelbar nach der Resorption aus
dem Intestinaltraki passiert. Die so mit Lidocain erhaltenen Blutspiegel bleiben nur verhältnismäßig
kurze Zeit erhalten, was somit eine lang dauernde Wirkung ausschließt.
Dagegen ergeben antiarrhythmische Mittel auf der Grundlage von erfindungsgemäßen 2-Amino-2'-,b'-propionoxylidid
und seiner therapeutisch verträglichen Salze selbst bei oraler Verabreicht ng einen relativ
hohen Wirkstoffspiegel im Blut, der auch relativ lange bestehen bleibt.
2-Amino-2'-.6'-propionoxylidid hat die folgende Strukturformel:
60
NHCOCHNH2
CH3
CH3
Es wird vorzugsweise durch Sättigen einer Suspension von 2-Brom-2'-,6'-propionoxylidid in einem Gemisch
aus Alkohol und wäßrigem Ammoniak mit gasförmigem Ammoniak bei Raumtemperatur unter
mechanischem Rühren in an sich bekannter Weise synthetisiert, kann jedoch auch ausgehend von 2-Chlor-
oder 2-]od-2'-,6'-propionoxy!idid mit Ammoniak in einer alkoholisch wäßrigen Lösung oder einer alkoholischen
Lösung hergestellt werden. Das Ammoniak wird als Gas entweder kontinuierlich oder intermittierend bei
niedriger Temperatur eingeleitet. Die Reaktionspartner können auf Raumtemperatur oder höheren Temperaturen
in einem geschlossenen Kessel gehalten werden. Das Gemisch wird 4 bis 9 Tage gerührt, wenn bei
Raumtemperatur gearbeitet wird.
Wenn das 2-Amino-2'-,6'-pro;>iottoxylidid in Form
eines therapeutisch verträglichen Salzes erforderlich ist. schließt sich die Umsetzung mit einer geeigneten Säure
an.
Der Ausdruck »therapeutisch verträgliches Salz« bedeutet ein Säureadditionssalz, das physiologisch
unschädlich ist, wenn es in einer Dosierung und mit einer Häufigkeit verabreicht wird, die für die angegebene
therapeutische Verwendung der betreffenden Verbindung wirksam sind. Typische therapeutisch verträgliche
Säureadditionssalze von 2-Amino-2',6'-propionoxylidid sind beispielsweise die Salze mit Mineralsäuren, wie
Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, wie Bernsteinsäure und Weinsäure,
sowie mit Sulfonsäuren, wie Methansuifonsäure.
Durch das folgende Beispiel wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen weiter erläutert:
Beispiel
Synthese von D,L-2-Amino-2',b'-propionoxylidid
Synthese von D,L-2-Amino-2',b'-propionoxylidid
Line Suspension von 50 g (0.195MoI) D,L-2-Brom-2',6'-propionoxylidid
in 500 ml 95%igem Alkohol und 400 ml konzentriertem wäßrigen Ammoniak wurde mit gasförmigem Ammoniak bei Raumtemperatur unter
mechanischem Rühren gesättigt. Nach 25 Stunden wurde das Gemisch erneut mit Ammoniakgas gesättigt.
Das Rühren bei Raumtemperatur wurde insgesamt 116 Stunden fortgesetzt, wonach etwa 95% der
Bromverbindung umgesetzt waren. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in 80 ml 3 N-Salzsäure
aufgenommen. Nach Zugabe von 220 ml Wasser wurde das unlösliche Material abfillriert, das Filtrat mit 50 ml
7 N NaOH versetzt, dreimal mit Methylendilorid(50 ml + zweimal 25 ml) extrahiert, über Kaliumcarbonat
getrocknet und dann eingedampft. Die Ausbeute an Rückstand betrug 26,8 g (71,4%). Dieser Rückstand war
ein larbloses, sich verfestigendes Öl und wurde in 200 ml Chloroform aufgelöst.
Zur Darstellung des Hydrochlorids wurde Chlorwasserstofl
bis zur sauren Reaktion eingeleitet Der erhaltene Niederschlag wurde mit Chloroform gewaschen
und getrocknet. F. = 246 bis 247,5° C.
CnH17ClN2O (228,5):
Berechnet: C 57,8, H 7,49, N 12Λ Cl 15,5%;
gefunden: C 57,7. H 7,69. N 1^2, Cl 15,5%'
Berechnet: C 57,8, H 7,49, N 12Λ Cl 15,5%;
gefunden: C 57,7. H 7,69. N 1^2, Cl 15,5%'
Infrarotanalyse (KBr-Preßling), Hydrochlorid: Charakteristische
Banden bei 2000- 1850(eine breite Bande to mit Schulter,-NH3®), 1670 (Amid 1), 1540 (Amid Π), 1386
1375 (symmetrische Methylgruppen), 760 cm-' (drei benachbarte Wasserstoffatome am Phenylrest).
In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise oral oder durch
Injektion in Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht, die den aktiven Bestandteil als freie Base
oder eines der üblichen therapeutisch verträglichen Salze, wie des Hydrochlorids, in Verbindung mit einem
pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, der ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder
eine verdauliche Kapsel sein kann. Gewöhnlich umfaßt die aktive Substanz 0.1 bis 10Gew.-% des Präparates,
beispielsweise in einer wäßrigen Lösung eines löslichen Säureadditionssalzes. In festen Präparaten, d. h. in
Tabletten oder Kapseln, kann die Konzentration der Verbindungen nach der Erfindung jedoch auch bis zu
100 Gew.-% der Tablette oder Kapsel betragen.
Die Dosierungseinheit für Kapseln kann im Bereich von 100 bis 250 mg sowohl für die Base als auch für
S?ureadditionssal/e sein.
Zur parenteralen Verabreichung durch Injektion umfassen die Präparate nach der Erfindung vorteilhafterweise
eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen, therapeutisch verträglichen Säureadditionssalzes der
aktiven Substanz und enthalten gegebenenfalls auch ein Stabilisierungsmittel und/oder eine Puffersubstanz. Die
Lösungen können durch Zugabe von Natriumchlorid isotonisch gemacht werden. Die bevorzugte Dosierungseinheit
für diese Lösungen liegt auch bei 100 bis 250 mg 2-Amino-2',6'-propionoxylidid oder der therapeutisch
verträglichen Salze hiervon.
2-Amino-2',b'propionoxylidid wurde an Hunden getestet, und zwar gemäß einer Modifizierung der von
A. S. H a r r i s beschriebenen Methode (vgl. Circulation 1 [1950], 1318-1328). Bei dieser Methode wurden die
Hunde anästhesiert, das Herz wurde freigelegt, und der vorher absteigende Ast der linken Herzkranzarterie
wurde in zwei Stufen abgebunden. Der Thorax wurde geschlossen, und man ließ den Hund sich von der
Anästhesie erholen. Während der ersten zwei bis drei Tage nach einer solchen Operation offenbarten
Elektrokardiogramme das Vorhandensein ventrikulärer Arrhythmien, und diese Arrhythmien ließen sich durch
bekannte antiarrhythmische Mittel unterdrücken (vgl. B.
B. Clark und |. R. Cummings, »Arrhythmias
Following Experimental Coronary Occlusion and Their Response to Drugs«. Annals New York Academy of
Sciences, 65 [1956], 543 - 551).
Das Ansprechen nichtanästhesierter Hunde auf intravenöse Infusion von Lidocain und 2-Amino-2',b'-Propionoxylidid
am ersten Tag nach der Herzkranzarterienabbindung ist nachfolgend in der Tabelle
gezeigt. Das Dosierungsschenia war das folgende:
I.Stunde: 15 mg/kg,
2. Stunde: 30 mg/kg,
3. Stunde: 60 mg/kg.
Die Infusionen wurden beim ersten Anzeichen einer anderen Toxizität als Emesis abgebrochen.
5 Tabelle
Udo- cain |
2-Amino-
2',6'-propion- oxylidid |
|
Getestete Hunde | 2 | 1 |
Zahl der Hunde, bei denen antiarrhythmische Wirkung beobachtet wurde |
2a) | 1 |
Antiarrhythmische Dosierung (insgesamt mg/kg) |
36 55 |
75 |
Dauer der antiarrhythmischen Wirkung (Minuten) |
5b) 5 |
71 |
Toxische Dosierungen (insgesamt mg/kg) |
55 70 |
81 |
Maximaler Pksmaspiegel (jig/ml) |
10 15 |
c) |
Halbwertszeit des Plasma spiegels |
OO | c) |
a) Das Auftreten abnormer ventrikulärer Schläge nahm auf weniger als 5% der Gesamtschläge ab.
b) Rückkehr von 50% der unterdrückten abnormen ventrikulären Schläge.
c) Noch keine zuverlässige Bestimmungsmethode bekannt.
00 Bedeutet, daß die Menge des Mittels im Blutplasma je
2-Amino-2',b'-propionoxylidid besitzt überraschenderweise
antiarrhythmische Wirkungen, während seine lokalanästhetiüche Wirkung im Vergleich mit Lidocain,
einem bekannten anästhetischen und antiarrhythmischen Mittel, itiur sehr schwach ausgeprägt ist. Um dies
zu demonstrieren, wurden Lösungen von je 20 mg 2-Amino-2',6'-propionoxylidid und Lidocain in vitro
hinsichtlich ihrer Wirkung auf den Ischiasnerv des Frosches miteinander verglichen (vgl. A.Schwanz,
»Methods of Pharmacology«, Appleton-Century-Crofts, New York [1970], Kapitel 1). Es wurde gefunden, daß
Lidocainlösung das Aktionspotential des Nervs nach 5 Minuten in einem Umfang von 78% des normalen
Potentials blockiert, während die beanspruchte Verbindung das Wirkungspotential überhaupt nicht blockiert,
selbst wenn der Nerv der Lösung 96 Minuten ausgesetzt wurde.
Abweichung von der nach dem Stand der Technik bekannten Regel, daß antiarrhythmische Aktivität und
lokalanästhetische Aktivität in enger Beziehung zueinander stehen und daß primäre Amine wesentlich
weniger potente Lokalanästhetika sind als die entsprechenden sekundären Amine (vgl. J. R. Di P a 1 m a, Drill's
Pharmacology in Medicine, McGraw-Hill Book Co., New York, 3. Auflage [1965], Seiten 136 und 142), zeigt
das schwache Lokalanästhetikum 2-Amino-2',6'-propionoxylidid starke antiarrhythmische Eigenschaften,
die von langer Dauer sind.
2-Amino-2',6'-propionoxylidid und seine therapeutisch verträglichen Salze erwiesen sich als antiarrhythmisch
wirksam, wenn sie Hunden in oralen Dosen von 50 mg/kg bis 100 mg/kg und in einer Gesamtdosis von
75 mg/kg an Mäuse mit einer maximalen oralen Dosis von etwa 380 mg/kg verabreicht wurden, und diese
Verbindungen sollten auch wirksam sein, wenn sie Menschen in einer Dosierung von etwa 6 g/Tag oral
verabreicht werdea
Die akute Toxizität bei oraler Verabreichung an weiße Mäuse wurde für 2-Amino-2',6'-propionoxy!idid
und Lidocain wie folgt ermittelt (.jeweils als Hydrochlorid
in mg/kg):
LD50 LDo.1
2-Anuno-2',6'-propionoxylidid 529 382
Lidocain 224 154
Claims (3)
1. 3-Amino-2',6'-propionoxylidid und dessen therapeutisch
verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-2'.6'-propionoxylidid
oder dessen therapeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
2-ChIor-, 2-8rom- oder 2-]od-2',6'-propionoxyiidid
mit Ammoniak in an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene Base gegebenenfalls durch
Umsetzung mit der entsprechenden Säure in deren Salz überführt
3. Arzneimittel, enthaltend 2-Amsno-2',6'-propionoxylidid
oder ein therapeutisch verträgliches Salz hiervon.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16703171A | 1971-07-28 | 1971-07-28 | |
US16703171 | 1971-07-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2235745A1 DE2235745A1 (de) | 1973-02-22 |
DE2235745B2 DE2235745B2 (de) | 1976-08-19 |
DE2235745C3 true DE2235745C3 (de) | 1977-04-07 |
Family
ID=
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