DE1620501C2

DE1620501C2 - 3-Morpholino-sydnonimin und seine Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE1620501C2
Application number: DE1620501A
Authority: DE
Inventors: Yoshio Nishinomiya Imashiro; Katsutada Ashiya Masuda
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1964-06-08
Filing date: 1965-06-05
Publication date: 1982-07-29
Also published as: DE1795587A1; US3312690A; NL6614579A; GB1116692A; GB1116693A; GB1116694A; DE1620501A1; NL145547B; MY7200128A; FR1496056A

Description

.'ο

sowie dessen Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von 3-Morpholinosydnonimin sowie dessen Salzen mit Säuren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise die Verbindung der Formel II

CH₁-CH,

O N-NHCH₁-CN (II)

CH₁-CH₁

mit Alkalinitrit, Ammoniumnitrit, Stickstoffoxid, Nitrosylchlorid oder einem Alkylnitrat umgesetzt wird und die erhaltene Nitrosoverbindung der Formel III jo

CH₁-CH₁

O . N-N-CH₁CN (III)

CH₁-CH, NO

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. 3-Morpholino-sydnonimin und dessen Salze mit Säuren haben eine charakteristische Wirkung bei der Entspannung von Muskeln, der Erweiterung der koronaren und peripheren Gefäße und Beschleunigung der Herztätigkeit.

Aus der FR-PS 13 37 786 sind 3-Benzyl-Derivate, aus den FR-PS 13 37 787 und 13 37 788 sind 3-Phenylderivate des Sydnonimins bekannt; diese Derivate sollen eine blutdrucksenkende Wirkung haben. Wie die Versuche gezeigt haben, konnte jedoch'an den 3-Benzyl- bzw. 3-PhenyI-Sydnoniminderivate keine blutdrucksenkende Wirkung festgestellt werden. Sydnoniminverbindungen mit Substituenten, die durch eine N-N-Bindung an das Stickstoffatom in 3-Slellimg des Sydnonimins gebunden sind, waren bisher nicht bekannt.

Im Rahmen der iiiTindung wurde gefunden, daß J-Morpholinosydnonimin und seine Salze eine durch die Krweiterung der peripheren GefiiUc hervorgerufene stärker blutdrucksenkende Wirkung aufweisen, als die Mittel vom Nitrittyp und daß sie ebenfalls muskelentspannend und damit ähnlich wie das Papaverin wirken, und daß sie auch die Koronargcl'äße entspannen, so daß sie als Heilmittel in der Therapie der Hypertension der Raynaudschen Krankheit und bei Herzinsuffizienz anwendbar sind.

Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial benötigten Cyanomethyl-N-Aminomorpholins der Formel Il

r>

anschließend mit einer anorganischen oder starken organischen Säure in Gegenwart von Wasser oder einem organischen Lösungsmittel behandelt wird und gewünschtenfalls anschließend das erhaltene Salz in das freie Sydnonimin bzw. in andere Arten von Salzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren übergeführt wird.

3. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 als wirksame Substanz in Verbindung mit pharmazeutisch unbedenklichen Zusatz- oder Trägerstoffen.

50 CH₁-CH₁

N-NHCH₁-CN

(II)

CH₁-CH₁

wird N-Aminomorpholin mit Cyanid und Formaldehyd umgesetzt. Als Cyanide werden Alkalicyanide, wie Natrium- oder Kalium- sowie Ammoniumcyanid verwendet.

Die Reaktion des N-Amino-morpholin mit Aldehyd und Cyanid wird beispielsweise durch Zugabe einer Lösung des Cyanids und einer Aldehydlösung zur N-Amino-morpholinlösung unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Als Lösungsmittel für die Reaktion wird im allgemeinen Wasser verwendet, es können aber auch andere Lösungsmittel, wenn sie nicht das Fortschreiten der Reaktion hindern, verwendet werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Natriumsulfat durchgeführt werden.

Die Cyano-methylverbindung des N-Aminomorpholins kann auch durch Umsetzung des N-Aminomorpholins mit einem Hydroximethylnitril der Formel HO-CH₁-CN gebildet werden, wobei letzteres beispielsweise durch Umsetzung von Formaldehyd mit einem Alkali- oder Ammoniumcyanid erhalten werden kann. Die Reaktion zwischen Hydrazin und Hydroxialkylnitril wird z. B. durch Mischung der zwei Reaktionskomponenten bei Raumtemperatur in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.

Die Herstellung der Nitrosoverbindung der Formel III

CH₂-CH₂

N-N-CH₂CN

(III)

CH₂-CH₂

NO

durch Umsetzung des Cyanamethylhydrazins der Formel

CH₂-CH₂

60

N-NHCH₂CN

CH₂-CH₂

65 mit Alkalinitrit (z. B. Natrium- oder Kaliumnitrit) oder Ammoniumnitrit erfolgt vorzugsweise mit einem wäßrigen Medium unter Kühlen,

durch Einleiten nitroser Gase in eine Lösung oder Suspension des Cyanmethylhydruzins vorzugsweise unter Kühlung, wobei ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol, Aceton, Methanol, Ethanol, Ethyläther, Essigsäure. Essigsäureester oder -anhydrid verwendet wird,

durch Zugeben einer Lösung von Nitrosylchlorid zu einer Lösung des Cyanmethylhydrazins in Anwesenheit •.■ines Alkalisalzes einer Carbonsäure, beispielsweise Natrium- oder Kaliumacetat, oder schließlich durch Umsetzung von Alkylnitritcn mit dem Cyanmethylhydrazin.

Für die Herstellung des 3-Morpholinosydnonimins wird anschließend die Nitrosoverbindungder Formel III

CH₁-CII₁

N —N —CH.CN

CH₁-CH₁

NO

■„'iner Ringschlußreaktion unterworfen. Wenn die Nitroseverbindung instabil ist, kann die Reaktionsmi-•,chung der Nitrosierung direkt ohne Abtrennung der Verbindung aus der Reaktionsmischung der Ringschlußreaktion unterworfen werden. Diese Reaktion wird ausgeführt durch Zugabe anorganischer Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure oder starke organischer Säuren, wie Pikrinsäure zur Nitrosoverbindung, die in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel gelöst ist. Als organische Lösungsmittel können verwendet werden beispielsweise Methanol, Ethanol. Isopropylalkohol. lithyläther, Aceton, Benzol, Xylol, Toluol oder Tetrahydrofuran. Um die Reaktion eintreten zu lassen, wird es bevorzugt, eine alkoholische Lösung von Chlorwasserstoffsäure zur Nitrosoverbindung bei Raumtemperatur zuzugeben, wobei als Alkohol Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol verwendet wird. Dann fällt die Sydnoniminverbindung aus dem Reaktionssystem in Form ihres Salzes mit der jeweils verwendeten Säure aus. Nach der Vollendung der Ringschlußreaktion kann ein organisches Lösungsmittel, wie Ethyläther oder Aceton dem Reaktion?system zugefügt werden, um das Ausfallen der gewünschten Produkte zu beschleunigen. Die Sydnoniminsalze können in an sich bekannter Weise in die freie Base oder in andere Arten von pharmazeutisch verträglichen Salzen, wie die Salze der Ameisen-, Essig-, Butter-, Oxal-, l'umar-. Malein-. Bernstein-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein-. Citronen-, Ascorbin-, Salicyl- oder p-Aminosalicyl-Säure überführt weiden.

Das so hergestellte 3-Morpholino-Sydnonimin oder dessen Salze haben eine hohe Wasserlöslichkeit und werden daher bevorzugt in Form von wäßriger Lösung mit einem Gehalt von etwa einem mg Sydnonimin pro

1 ml Wasser gehandhabl und im allgemeinen oral π angewendet; sie können jedoch ebenso in Form einer Injektion gebraucht werden, wobei die Dosis für einen Erwachsenen in der Größenordnung von etwa 5 bis etwa 25 mg pro Tag liegt.

Die pharmakologischen Eigenschaften der erfin-J" dungsgemäßen Verbindungen ergeben sich aus den folgenden Versuchsberichten:

Versuchsbericht 1

Bestimmung der hypotensiven Wirkung der erfindungs- _>■> gemäßen Verbindungen

1. Testmethode

Bastardhunde unJ -katzen werden als Testtiere

verwendet. Die Bastardhunde mit einem Gewich; von

;ii 8 — 10 kg werden mit Natriumpentobarbital anästhesiert

(30 mg/kg i.v.) die Katzen mit einem Gewicht von

2 — 4,5 kg mit Chloralose (40 mg/kg i.v.). Der Blutdruck wird an der kanülierten Femoralarterie bzw. der Karotis (Halsschlagader) nach Einsetzen eines endotrachialen

Γ. Rohrs gemessen. Die Arterialkanüle ist zu diesem Zweck mit einem Druck-Transduktor verbunden. Der Blutdruck wird mit einem Nihon Kohden-Polygraph aufgezeichnet. )ede Testverbindung wird intravenös verabfolgt.

2. Ergebnisse

Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt:

Verbinduna

Testtier

Dosis	Hlui-	Max.	/eil bis	/eil bis /ur
mb/ki!	druck v. d.	Abfall	/. Maxi-	F.rreichung \on
(i.V.)	Vergabe	d. HIuI-	malablall	50"·. des ur
	(mm IIg)	drucks	(Min.)	sprünglichen
		(%)		Wertes (Min.)

3-MorphoIinosydnonimin HCI

Katze

0,5

140

33

80

Versuchsbericht 2

Vergleich der Einwirkung auf den Blutdruck
zwischen 3-Morpholino-sydnonimin

gemäß der Erfindung
und Guanethidin bei der anästhesierten Katze

Katzen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht zwischen 2 und 4,5 kg werden mit Chloalose (40 mg/kg) i.v. und Urethan (250 mb/kg i.V. und 250 mb/kg i.p.) anästhesiert. Der Blutdruck wird an der kanülierten Karotis (Halsschlagader) nach Einsetzen eines endotrachialen Rohres gemessen. Die Arterialkanüle ist mit heparenisierter Salzlösung gefüllt und an einem Drucküberträger bzw. einem Quecksilbermanometer v> befestigt. Der Drucküberträger ist mit einem Verstärker verbunden und der Blutdruck wird mit einem Polygraphen aufgezeichnet. Die Bewegung des Instruments wird auf Rußpapier aufgezeichnet.

Die Ergebnisse der intravenösen Verabfolgung sind in Tabelle 2 dargestellt.

Die Versuchsergebnisse zeigen, daß das Vergleichspräparat (Guanethidin) unmittelbar nach der Verabfolgung zunächst eine hypertensive Wirkung zeigt; dies beruht darauf, daß Guanethidin und andere den Bltudruck senkende Mittel aus dem Stand der Technik wie z. B. a-Methyldopa den Blutdruck über das Nervensystem (Sympathikus) beeinflußen. Demgegenüber zeigen die erfindungsgemäßen Produkte eine

solche vorübergehende hypiertensive Wirkung nicht, sie senken vielmehr unmittelbar nach der Vergabe den Blutdruck ab.

Diese lügenschaft macht das erfindungsgemal.ie

Produkt besonders für die Behandlung des ischämischen lerzens geeignet, weil dies direkt auf die Korbnagefiißi.· einwirkt.

Tabelle 2

Verbindung	Dosis	Anfäng	1'.·../,	-•niuale AikK	.MUIi₁;	15	3d	dl)	¹Xl	12(1
	mg/kg.	licher				(min)	(mim	(mini	(mini	(mim
	i. \.	Blutdruck		■>	S	- 38	■ 37	38	34	36
		(mm Hg)	(min	) (min)	(mim	8	8	S	IO	8
(iiianclhicliii	1.0	160	129	4 16	40	13	9	9	7	"7
		141	t 23	t 26	8	14	12	12	10
		138	\ 34	I 17	9	18	21	T")	TT	22
		146	t 14	t 4	16	- 9	15	15	17	13
	3.0	136	1 17	( 48	I 19	-29	- 30	- 30	-27	- 25
		163	t 19	t 22	I 8	- 26	... τ.	• 19	- 15	- 10
		122	t 53	+ 59	+ 11	- 45	- 33	... 25	■ 8	- 5
3-Morpholino-	0.5	158	- 11	- 13	- IS	-24	-28	-24	- 18	- 14
sydnonimin · IICI		120	- 38	- 37	-32	-4S	-43	- 30	- 25	-20
		152	-8	- 10	- 14	-54	-46	-38	- 30	-21
	1.0	126	-29	- 30	-40	-34		- 35	-31	- 15
		138	- 30	-45	-49	-30	- 25	- 14	- 10	- IO
		145	- 10	- 16	- 19	-30	- 33	-31	-28	-20
		126	- 15	- 17	-21
		176	- 16	-20	-20

2.0

140

- 46 - 50

-57 -51 -40 -29

Vcrsuchsbcricht 3

Klinische Wirkung von 3-Morpholino-sydnonimin am ischämischen Herzen

Die klinischen Untersuchungen wurden ausgeführt von Dr. Sciichi Toyama im Osaka Adult Disease Center

von Oktober 1966 bis Februar 1967. Als repräsentative Verbindung gemäß der Erfindung wurde 3-Morpholinosydnoniminhydrochlorid oral 10 Patienten mit ischämischen Herzleiden verabfolgt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt:

Tabelle 3

N a in ο tics	Alter	Geschlecht	Dosis	Periode	Beurtei
l'alieiilen			(mg/Tg)	der Vcr-	lung*)
				ablblgung
				(Tag)

K. Katsumoto
T. Nakagawa
K. Yamashiro
T. Nishiwaki
S. Kunitsuka
K. Fukushima
K. Hashimoto
T. Masuda
N.Jinpo
Y. Nakano

54 52 60 69 39 65 66 72 62 55

männlich

weiblich

männlich

weiblich

männlich

37 7 7

27 9

32 70 20 14 6

4- +

*) Beurteilung: -: unwirksam

+ : wirksam + + : sehr wirksam

Versuchsbericht 4

Vergleich der hypotensiven Wirkung von

3-Morpholino-sydnonimin mit bekannten in

3-SteIlung substituierten Sydnoniminverbindungen

sowie mit Penthaerythrit und 2-Aminoethylnitrat

an der Ratte

Männliche oder weibliche SHR-Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 300 Gramm und einem Alter von 10 Wochen (Blutdruck: 170 bis 180 mm Hg) werden als Versuchstiere verwendet. Der systolische Blutdruck der bei Bewußtsein befindlichen Ratten wird an der 10

Schwanzarterie mit einem automatischen Blutdruckaufzeichnungsgerät (UEDA Seisakusho, USM-105-R) gemessen. Der Mittelwert von 3 aufeinander folgenden Messungen wird als Blutdruck angenommen. 5 Ratten werden zur Abschätzung des hypotensiven Effekt' J-. Gruppe verwendet. Die Präparate werden zu Testzwekken oral in Kochsalzlösung oder in Suspension in einer Menge von 10 ml/kg in l%igem Gummiarabikum verabfolgt. Der Blutdruck wird vor, sodann eine, drei und fünf Stunden nach der Verabfolgung bestimmt und die prozentuale Veränderung des Blutdrucks berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 dargestellt:

Produkt

Orale
Dosis

Prozentuale Änderung des Blutdrucks (Mittel) +/- S. E. M. 1 Stunde 3 Stunden 5 Stunden

3-Benzylsydnoniminehydrochlorid
3-Phenylsydnoniminehydrochlorid
Pentaerythrittetranitrit (PETN)

2-Aminoethylnitrat-p-toluolsulfonate (AEN)

3-Morpholino-sydnoniminhydrochlorid (erfindungsgemäß)

5	+ 3 ±4	+ 5±4	+ 5	+ 3
5	+ 5±5	+ 3±2	+ 2	+ 2
100	-7±3	-3 + 3	-1	+ 3
5	-5±:	-2 + 2	_ 1	+ 3

-30 ±5

-21 ±4

- 15 ± 6

Versuchsbericht 5
Akute Toxizität

Gruppen zu je 6 männlichen ICR-JCL-Mäusen mit Körpergewichten von 20 bis 24 g wurden oral, intraperitoneal und intravenös die Testverbindungen verabfolgt. Die Testverbindungen wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Die LD50 wurden aus der Zahl der toten Tiere in jeder Gruppe nach der Methode Litchfield-Wilcoxon bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt:

Tabelle 5

Verbindung LD₅₀ (mg/kg)

i.V. i. p. oral

dem wiederum 20 ml einer 4 N-methanolischen Salzsäure zugegeben werden. Nach der Entfernung dos Methanols aus der Lösung durch Abdampfen wir.:

wasserfreier Ethyläther zu dem Rest zugegeben, um ihn vollständig in den festen Zustand überzuführen unu schließlich wird der Ethyläther durch Dekantieren abgetrennt.

Der zurückbleibende, feste Teil wird aus Ethanol

umkristallisiert, wobei 0,5 g 3-MorphoIino-sydnoniminhydrochlorid-monohydrat in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 171° bis 173°C (Zersetzung) erhalten werden.

Schmelzpunkt des dehydratisierten Produkts 190-191⁰C.

Analyse: CeH 11N4O2CI (wasserfrei)
berechnet: C 34,87 H 5,37 N 27,12
gefunden: C 34,83 H 5,04 N 26,99

Guanethidin 29 100 1000 ca.

3-Morpholino-sydnonimin-HCl 260 315 679

In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert. Die Abkürzungen »g«, »m« und »N« bedeuten Gramm, Milliliter und Normalitäten.

Beispiel

Zu 3,9 g N-Morpholino-cyanmethylamin mit 5 ml Wasser werden 2,8 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und dann unter Eiskühlung und Rühren dazu eine Lösung von 2,5 g Natriumnitrit in 4 ml Wasser zugefügt, wobei eine ölige Substanz entsteht. Das öl wird mit Ethyläther extrahiert und der Auszug mit Natriumsulfat getrocknet, der Ethyläther durch Verdampfung entfernt, wobei ein gelbes öl zurückbleibt, zu Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden: In eine Lösung von 20 g N-Amino-morpholinohydrochlorid in 20 ml Wasser werden unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 10 g Kaliumcyanid in 20 ml Wasser sowie eine 37%ige wäßrige Formaldehydlösung zugegeben und anschließend die Reaktionsmischung für weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Dann wird die Reaktionsmischung kontinuierlich während 8 Stunden mit Ethyläther extrahiert. Nach dem Entfernen des Äthers aus dem Extrakt durch Verdampfung wird das zurückbleibende, gelbe öl einer franktionierten Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei eine hellgelbe Flüssigkeit von N-Morpholinocyanomethyl-amin bei 96 bis 108°C/0,4 mm Hg in einer Ausbeute von 44 g isoliert wird, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 178 bis 181⁰C(Zersetzung) hat.

230 230/1

Claims

Patentansprüche:
I. 3-Moipholino-sydnonimin der Formel 1

. O N —N CH (I)

\ / I I

CII₁-CH, N C = NII

in