DE2000435C - alpha-Isopropyl-alpha- eckige Klammer auf(N-methyl-N-homoveratryl)-gamma-aminopropyl eckige Klammer zu -3,4-Äthylendioxyphenylacetonitril und dessen nicht toxische Säureadditionssalze - Google Patents

Description

und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.

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Die Erfindung betrifft das a-IsopropyI-a-[(N-methyl-N - homoveratryl) - γ■■ aminopropyl] -3,4-äthylendioxyphenylacetonitril der Formel

CN
C-(CH₂)₃-N-(CH₂)₂

CH₃
CH

CH₃ CH₃

und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen coronarerweiternde Eigenschaften besitzen.

Es sind zwar basisch substituierte Phenylacetonitrile, wie die der deutschen Patentschrift 960462 bekannt, jedoch zeichnen sich diese durch eine gute analgetische Wirkung aus.

Ferner werden basisch substituierte Phenylacetonitrile in den deutschen Patentschriften 964499 und 964 500 beschrieben, wobei diejenigen der deutschen Patentschrift 964499 analgetiscb und spasmolytisch wirksam sind und die Verbindungen der deutschen Patentschrift 964 500 gleichfalls analgetische Wirksamkeit aufweisen.

Schließlich sind aus den deutschen Patentschriften 1 154810 und 1 158 083 weitere basisch substituierte Phenylacetonitrile bekannt, die eine coronarerweiternde Wirkung zeigen, aber diese unterscheidet sich nur in quantitativer Hinsicht von der des fiir den gleichen Zweck verwendeten /8-Oxyäthyl-theophyllins.

Die neuen Verbindungen der oben angegebenen Formel zeichnen sich durch eine die Kontraktilität des Herzmuskels verbessernde Wirkung aus, was durch eine Zunahme der Druckanstiegsbeschleunigung in der linken Herzkammer am narkotisierten Hund zum Ausdruck kommt.

Die dabei verwendete Versuchsanordnung am Hund iesteht darin, daß nach Morphin-Prämedikation iblicherweise mit Chloralose intravenös narkotisiert vird. Die Dniickanstiegsbeschleunigung im linken /entrikel wird! entweder mit einem elektrischen Katheterspitzenmanometer oder mit einem elektrischen Manometer am Ende eines Stahlkatheters gemessen und über einen Differential-Rechen verstärker in die mathematische Größe dp/dt umgewandelt

Die coronarcrweiternde Wirkung wurde in derselben Versuchsanordnung entweder mit einemelektromagnetischen auf eine Coronararterie aufgesetzten Flußmeßkopf oder an Hand der Zunahme der Saueistoffsättigung des Hämoglobins des Blutes im Coronarsinus gemessen.

Bei der ersteren Versuchsanordnung an narkotisierten Bastard-Hunden ergaben sich mit dem a-Isopropyl-α - [(N - methyl - N - homoveratryl) - γ - aminopropylj-3,4-äthyjendioxyphenylacetonitril - hydrochloric! die in Tabelle I unter Substanz 1 ange/uhrten Zunahmen der Coronardurchblutung. Als Vergleichspräparat wurde das aus der deutschen Auslegeschrift 1 210 883 bekannte 3 - {fl - Diäthylaminoäthy!) - 4 - methyl - 7 - äthoxy-carbonyl-methoxy-cumarin-hydrochlorid (Substanz 2) mitgeprüft. Die Überlegenheit der neuen Verbindung ergibt sich aus dem therapeutischen Index, der sich aus der Coronarwirksamkeit und der Toxizität (Tabelle I) errechnen läßt.

Die Toxizität des a-Isopropyl-a-[(N-m«thyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyI]-3,4-äthylendioxy-phenylacetonitri! hydrochloride wurde wie folgt ermittelt. Hierzu wurden fünf Bastard-Hunden (Gewicht 8 bis 14 kg) 20 mg/kg Körpergewicht dieser Verbindung i. v. appliziert. Von den Hunden überlebten vier Tiere; diese zeigten während der ersten 4 bis 5 Minuten Seiteniage und zeitweilig Streckkrämpfe, die kurzfristig auttragen, sowie Speichelfluß und Hecheln oder Schnappatmung. Die Erholung der einzelnen Tiere erfolgte unterschiedlich schnell. Zwei Hunde richteten sich nach 4 bzw. 7 Minuten wieder auf, während 'ein Hund noch nach 40 Minuten Krämpfe zeigte und sich erst nach 50 Minuten aufrichtete. Nach etwa 2 Stunden liefen die vier Hunde wieder umher und zeigten am darauffolgenden Tage ein normales Verhalten.

Die in Anlehnung an die Methode von Litchfield und W i 1 c ο χ ο η ermittelte LD₅₀ i. v. beträgt 22,7 (19,9 bis 26,1) mg/kg Körpergewicht. Das geprüfte Hydrochlorid zeigt an Bastard-Hunden bereits mit einer Dosis von 0,08 mg/kg J· v. eine deutliche Wirkung auf die Herzkrankgefäße, wie nachfolgend aufgezeigt wird. Hieraus ergibt sich eine große therapeutische Breite, da die intravenöse Toxizität der Substanz mehr als das 200fache der intravenös therapeutisch wirksamen Dosis beträgt.

Tabelle I

	Toxizität	Messung der Coronar	Änderung des	Therapeu
	LD50 Hund	durchblutung am	Coronar-	tischer Index
	intravenös	narkotisierten Hund	flusses gegen
Substanz			Ausgangslage
			in %
		Dosis	+46
	mgAg	mg/kg	+35	1:494
	22,7	i. v.	+ 110	1:19,8
	25		+70	1:227
1	22,7	0,046		1 ; 12 5
2	25	1,265
1	0,100
2	2,0

Die Messung der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus an narkotisierten Bastard-Hunden erfolgte mit Hilfe eines Katheters, durch den das venöse Blut abgesaugt wurde. Die Messung des Oxybämoglobins im venösen Blut erfolgt in Durchflußküvetten eines Atlasoxymeters. Die Versuche wurden ebenfalls mit dem Hydrochlorid der neuen Verbindung durchgeführt. Die dabei erhaltenen Werte sind in der nachfolgenden Tabelle II unter Substanz 1 zusammengefaßt. Als Vergleichspräparat wurde wiederum das 3 - (ß - Diäthylaminoäthyl) - 4 - methyl - 7 - äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin-hydrochlorid (Substanz 2) eingesetzt. Auch in dieser Versuchsanordnung ergibt sich die 'Überlegenheit der neuen Substanz 1, die durch den günstigeren therapeutischen Index zum Ausdruck kommt. Eine gute Steuerbarkeit der neuen Substanz ergibt sich aus der zeitlich dosisabhängigen und damit gut abgrenzbaren Wirkungsdauer (s. Tabelle 11).

Tabelle II

	Dosis in rag/kg i. v.	Max. Zu	Dauer der	Therapeu tischer Index
Substanz		nahme dir Sauerstoff- Sättigung p. i.	Zunahme der Sauerstoff- Sättigung
	0,0464	in %	in Minuten	1:490
1	0,080	+ 63	1,5	1:284
	0,10	+ 111	2,3	1:227
	2,0	+ 158	3,1	1:12,5
2	3,0	+63	15	1:8,3
	+ 119	15

b) 3,4 - Athylendioxy - phenylacetonitril mit einem unier a) zu verwendenden Homoveratrylarnjn und mit einem Isopropylhaiogenjd umsetzt oder

c) a-[(N-Methyl-N-homoventtryl)^aminopropyl]-3,4-äthylendioxy-phenylacetonitnl mit einem Isopropylhalogenid umsetzt oder

d) ein 3,4-Athylendioxy-phenylacetonitril der allgemeinen Formel

C-(CH₂J₃-X

p. i. = nach Injektion

Es ist außerdem überraschend und neu, daß das a-Isopropyl-a-rjN-methyl-N-homoveratryO-y-aminopropyl] - 3,4 - athylendioxy - phenylacetonitril - hydrochlorid im Bereich der therapeutischen coronarerweiternden Wirkung bei der Messung der Sauerstoffsättigung des Coronarsinus keine direkt die Herzfrequenz beeinflussende Wirkung aufweist. Eine ausgeprägte Blutdrucksenkung erfolgt ebenfalls nicht. Die Herzfrequenz wurde über ein EK-Pulsgerät gemessen. Die Messung des Blutdrucks erfolgte mit Statham-Druckmeßwandlern.

, Das a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)- y - aminopropyl] - 3,4 - athylendioxy - phenylacetonitril eignet sich auf Grund seiner pharmakologischen Eigenschaften für die Behandlung von herzkranken Patienten mit Coronarinsuffizienz.

Das α- Isopropyl - α - [(N - methyl - N - homoveratryl)- y - aminopropyl] - 3,4 - athylendioxy - phenylacetonitril wird dadurch hergestellt, daß man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel in an sich bekannter Weise entweder

a) α - Isopropyl - 3,4 - athylendioxy - phenylacetonitril mit einem Homoveratrylamin der allgemeinen Formel

OCH₃

X —(CH₂)₃ —N —(CH₂)₂ CH₃

OCH,

in der X einen reaktionsfähigen Säurerest, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, umsetzt oder

CH

in der X einen reaktionsfähigen Säurerest bedeutet, entweder mit N-Methylhomoveratrylamin oder mit Homoveratrylamin umsetzt und das im letzteren Fall entstehende a-Isopropyl-a-[(N-homoveratryl) -γ- aminopropyl] - 3,4 - äthylendioxy-

phenylacetonitril anschließend in üblicher Weise mit Formaldehyd und Ameisensäure methyliert.

Die Umsetzungen der betreffenden 3,4-Äthylendioxy-phenylacetonitrile mit den entsprechenden Homo-

veratrylaminen werden unter Rühren bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Dabei können die 3,4-Äthylendioxy-phenylacetonitrile mit dem basischen Kondensationsmittel, vorzugsweise Natriumamid, in einem inerten organischen Lösungsmittel zunächst so lange erhitzt werden, bis die Ammoniakentwicklung abklingt, worauf anschließend die betreffende Homoveratrylaminverbindung zugegeben wird. Es ist aber auch möglich, die beiden Reaktionskomponenten zu vermischen und anschließend das Kondensationsmittel in die siedende Lösung derselben einzuführen. Als basische Kondensationsmittel eignen sich außer Natriumamid auch Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumamid, Lithiumamid, Kaliumcarbonat oder tertiäre Amine, wie Pyrimidin oder Triäthylamin.

· Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere aro-. matische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylole, Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan bzw. flüssiges Ammoniak.
Für die Herstellung von nicht toxischen Säure-

additionssalzen eignen sich beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Orthophosphorsäure.

Die neuen Verbindungen können in Form von üblichen pharmazeutischen Zubereitungen in der Humanmedizin verwendet werden.

Beispiel 1

Eine Lösung, bestehend aus 86,5 g a-Isopropyl-3,4 - athylendioxy - phenylacetonitril (Kp.^ 156 bis 159° C) und 500 ml Toluol, wurde mit 99 g N-(y-Chtorpropyl) - N - methyl - homoveratrylamin versetzt und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde die Mischung mit einer Suspension von 15,6 g Natriumamid in 100 ml Toluol versetzt und 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt auf 700 ml Eiswasser gegossen,

die Toluollösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt Dann wurde die saure Phase mit N-jtronlauge alkalisch gemacht, die dabei abgeschiedene Base in Benzol aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Ruckstand wurde · in Äthanol aufgenommen, in die Lösung bis zur sjuren Reaktion Chlorwasserstoffgas eingeleitet und hierauf Äther zugegeben. Dabei fiel das Hydrochlorid des α - Isopropyl - α - [(N - methyl-N- homoverati yl)- y- aminopropyl]- 3,4- äthylendioxyphenylacetonitrils aus, das nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 172 bis 174⁰C schmolz. Die Ausbeute betrug 122,9 g (=69% der Theorie).

Beispiel 2

23,9g a-Isopropyl^^-äthylendioxy-phenylacetonitril wurden in 140 ml absolutem Benzol gelöst und zum Sieden erhitzt. Dann wurden unter Rühren

4.3 g Natriumainid, die in 20 ml absolutem Benzol suspendiert waren, zugetropft. Nach 2 Stunden wurde dann eine Lösung von 27,2 g N-Methyl-N-(y-chlorpropyl)-homoveratrylamin in 30 ml absolutem Benzol innerhalb von 40 Minuten in die Mischung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde nach 2 Stunden auf Eis gegossen und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurden 41,2 g der Rohbase als Rückstand erhalten, aus dem, wie im Beispiel 1 beschrieben, nach der Umkristallisation aus Äthanol 34,3 g a-Isopropyl- a - [(N - methyl - N - homoveratryl) -γ- aminopropyl]-

3.4 - äthylendioxy - phenylacetonitril - hydrochlorid erhalten wurden und dessen Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt keine Depression zeigte.

Beispiel 3

5 g α - fsopropyl - α - [y - chlorpropyl) - 3,4 - äthylendioxy-phenylacetonitril (im Gemisch mit 10,6 g nicht umgesetztem Ausgangsprodukt a-Isopropyl-3,4-äthylendioxy-phenylacetonitril) wurden mit 6,65 g N-Methyl-homoveratrylamin 7 Stunden auf 130° C erhitzt. Das 80° C heiße Reaktionsprodukt wurde dann mit 50 ml Benzol versetzt und nach dem Abkühlen mit Wasser extrahiert. Dann wurde die Benzolphase mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und die saure, wäßrige Lösung unter Eiskühlung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalisch wäßrige Phase wurde hierauf mit Chloroform extrahiert, der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Es wurden 8,9 g Rohbase erhalten, die mit Benzol über 20 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstofe II filtriert wurden. In das Filtrit wurde Chlorwasserstoffgas eingeleitet, wobei ein Hydrochlorid erhalten wurde, dessen Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt keine Depression zeigte. Die Ausbeute an o-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3,4-äthylendioxyphenylacetonitril-hydrochlorid betrug 2,1 g.

Beispiel 4

7,2 g rohes α - Isopropyl - a - [(N - homoveratryl)-

γ - aminopropyl] - 3,4 - äthylendioxy - phenylacetonitril (der Schmelzpunkt des Hydrochloride betrug 160 bis 162° C) wurden in 7 ml Isopropanol gelöst und mii 4 ml Formalinlösung, 0,4 ml Wasser und 28 ml konzentrierter Ameisensäure 8 Stunden auf 9O⁰C er-

wärmt. Dann wurde das Gemisch abkühlen gelassen, mit konzentrierter Natronlauge versetzt, die Schichten wurden getrennt und die organische Phase über festem Natriumhydroxid getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand

destilliert, wobei das _fi-Isopropyl-«-[(N-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3,4-äthylendioxy-phenylacetonitril vom Κρ-ο,ι 285 bis 290'C erhalten wurde. Die Ausbeute an dem anschließend hergestellten Hydrochlorid, dessen Mischschmelzpunkt mit dem

nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt keine Depression zeigte, betrug 0,4 g.

Beispiel 5

6,4 g α - [(N - Methyl - N - homoveratryl) - γ - amino-

propyl] - 3,4 - äthylendioxy - phenylacetonitril vom Κρ.01 270 bis 28O⁰C wurden in 150 ml flüssigem Ammoniak, in dem 0,5 g Natrium als Natriumamid enthalten sind, gelöst. Unter Rühren wurden dann bei -35⁰C 3,3 g Isopropylbromid zugetropft. Die ammo-

niakalische Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde etwas Ammoniumchlorid zugesetzt und das Ammoniak verdampft. In dem Maße, wie das Ammoniak verdampfte, wurde Äther zugegeben. Nachdem alles Ammoniak verdampft war,

wurde die Ätherlösung mit Wasser (100 bis 200 ml) gewaschen und anschließend mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die saure, wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Die abgeschiedene Base wurde in Benzol aufgenommen,

mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden 4,2 g Rohbase erhalten, die in 20 ml Benzol gelöst über 20 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II filtriert wurden. In das Filtrat wurde Chlorwasserstoffgas eingeleitet und der Niederschlag abfiltriert. Das erhaltene Hydrochlorid war mit dem des Beispiels 1 identisch. Der Mischschmelzpunkt zeigte keine Depression. Die Ausbeute betrug 0,3 g.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   α- Isopropyl - α- [(N- methyl - N- homoveratryl)- γ - aminopropyfl - 3,4 *■ ätbylendioxy - phenylacetonitril der Fonnel

   CH
   CH₃ CH₃