DE2000435B - alpha-Isopropyl-alpha- eckige Klammer auf (N-methyl-N-homoveratryl)-gamma-aminopropyl eckige Klammer zu -3,4-Äthylendioxyphenylacetonitril und dessen nicht toxische Säureadditionssalze - Google Patents

Description

CH
CH₃ CH₃

und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.

IO

20

Die Erfindung betrifft das rj-lsopropyl-a-FJN-mcthyl-N-homoveratryI)-y-aminopropyl]-3,4-äthylendioxy- phenylacetonitril der Formel

CN

OCH,

jLc-(CH₂)₃-N-(CH₂)₂-/>-OCH₃

CH

CH₃ CH₃

CH₃

35

und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen coronarcrweiterndc Eigenschaften besitzen.

Es sind zwar basisch substituierte Phenylacetonitril, wie die der deutschen Patentschrift 960462 bekannt, jedoch zeichnen sich diese durch eine gute analgctischc Wirkung aus.

Ferner werden basisch substituierte Phenylacetonitrile in den deutschen Patentschriften 964 499 und 964 500 beschrieben, wobei diejenigen der deutschen Patentschrift 964 499 analgctisch und spasmolylisch wirksam sind und die Verbindungen der deutschen Patentschrift 964 5(X) gleichfalls analgctische Wirksumkcil aufweisen.

Schließlich sind aus den deutschen Patentschriften 1 154810 und 1 158083 weitere basisch substituierte PhenyUicctonitrilc bekannt, die eine coionarerwciterride Wirkung zeigen, aber diese unterscheidet sich nur in quantitativer Hinsicht von der des für den gleichen Zweck verwendeten ^-Oxyäthyl-lhcophyllins.

Die neuen Verbindungen der oben angegebenen Formel zeichnen sich durch eine die Kontraklilität des Herzmuskels verbessernde Wirkung aus, was durch eine Zunahme der Druckansticgsbcschleunigung in der linken Herzkammer am narkotisierten Hund zum Ausdruck kommt.

Die dabei verwendete Versuchsanordnung am Hund besteht darin, daß nach Morphin-Prämcdikation üblicherweise mit Chloralose intravenös narkotisiert wird. Die Druckanstiegsbcschlcunigung im linken Ventrikel wird entweder mit einem elektrischen Kalheierspitzenmanometer oder mit einem elektrischen Manometer am Ende eines Stahlkatheters gemessen und über einen DiiTererHial-Rechenverstarker in d;e mathemütische Größe dp/df umgewandelt

Di«· comnarerweiternde Wirkung wurde in derselben VevEuchsanordnung entweder mit einem elektromagnetischen auf eine Coronararterie aufgesetzten Flußmeßkopf oder an Hand der Zunahme der Sauerstolfsättigung des Hämoglobins des Blutes im Coronarsinus gemessen.

Bei der ersteren Versuchsanordnung an narkotisierten Bastard-Hunden ergaben sich mit dem a-Isopropyi- a - [(N - methyl - N - homoveratryl) - γ - aminopropyl J-3,4-äthylendioxy-phenylacetonitril-hydrochlorid die in Tabelle I unter Substanz 1 angerührten Zunahmen der Coronardurchblutung. Als Vergleichspräparai wurde das aus der deutschen Auslege^ hrift 1 210 883 bekannte 3-(/i-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-äthoxy - carbonyl- methoxy- cumarin - hydrochlorid (Substanz 2) mitgeprüft. Die Überlegenheit der neuen Verbindung ergibt sich aus dem therapeutischen Index, der sich aus der Coronarwirksamkeit und der Toxizitäi (Tabelle I) errechnen läßt.

Die Toxizität des u-Isopropyl-<i-[(N-mcthy!-N-ho moveratryl)-y-aminopropyi]-3.4-äthylendioxy-pheny! acetonitril-hydrochlorids wurde wie folgt ermittelt Hierzu wurden fünf Bastard-Hunden (Gewicht 8 bis 14 kg) 20 mg/kg Körpergewicht dieser Verbindung i. v. appliziert. Von den Hunden überlebten vier Tiere: diese zeigten während der ersten 4 bis 5 Minuten Scitenlage und zeitweilig Streckkrämpfe, die kurz fristig auftragen, sowie Speichelfluß und Hecheln oder Schnappalmur.g. Die Erholung der einzelnen Tiere erfolgte unterschiedlich schnell. Zwei Hunde richteten sich nach 4 bzw. 7 Minuten wieder auf, während ein Hund noch nach 40 Minuten Krämpfe zeigte und sich erst nach 50 Minuten aufrichtete. Nach etwa 2 Ständen liefen die vier Hunde wieder umher und zeigten am darauffolgenden Tage ein normales Verhalten.

Die in Anlehnung an die Methode von Litchfield und Wilcoxon ermittelte LD₅₀ i.V. beträgt 22,7 (19,9 bis 26,1) mg/kg Körpergewicht. Das geprüfte Hydrochlorid zeigt an Bastard-Hunden bereits mit einer Dosis von 0,08 mg/kg 1. v. eine deutliche Wirkung auf die 1 icrzkrankgefäße, wie nachfolgend aufgezeigt wird. Hieran» ",reibt sich eine groik therapeutische Breite, da die intravenöse Toxizität uer Substanz mehr als das 200fachc der intravenös therapeutisch wirksamen Dosis beträgt.

Tabelle I

	Toxiziläl	Messung	der Coroniir-	Amlcrting des	Therapeu tischer Index
	LD50 Hund intravenös	durchblutung ;im	Cofonar-
		narkotisierten Hund	Hiisscs gegen
Substanz			Ausgangstage
		Dosis	in %
	mg/kg	mg/kg	+ 46	1 :494
	22,7	i. v.	+ 35	1 : 19,8
	25		+ 110	1:227
1	22,7	0,046	+ 70	1:12,5
2	25	1,265
1	0,100
2	2,0

Die Messung der Sauersioffstittigung im Coronarsinus an narkotisierten Bastard-Hunden erfolgte mit Hilfe eines Katheters, durch den das venöse Blut angesaugt wurde. Die Messung des Oxyhämoglobins im venösen Blut erfolgt in Durchflußküvetten eines Atlasoxymeters. Die Versuche wurden ebenfalls mit dem Hydrochlorid der neuen Verbindung durchgeführt. Die dabei erhaltenen Werte sind in der nachfolgenden Tabelle II unter Substanz I zusammengefaßt. Als Vergleichspräparat wurde wiederum das 3 - (ß - Diäthylaminoäthyl) - 4 - methyl - 7 - äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin-hydrochlorid (Substanz 2) eingesetzt. Auch in dieser Versuchsanordnung ergib! sich die Überlegenheit der neuen Substanz I, die durch den günstigeren therapeutischen Index zun. Ausdruck kommt. Eine gute Steuerbarkeit der neuen Substanz ergibt sich aus der zeitlich dosisabhängigen und damit gut abgrenzbaren Wirkungsdauer (s. Tabelle II).

Tabelle II

Substanz

Dosis in
mg/kg i. v.

Max. Zunahme der
SauerstofT-säuigung pi.
in %

+ 63
+ 111
+ 158
+ 63
+ 119

Dauer der

Zunahme der

SaucrslofT-

sättigung

in Minuten

1,5
2,3
3,1

15

15

Therapeutischer Index

1 :490
1 :284
1 :227
1:12,5 I :8.3

0,0464
0,080
OJO
2,u
3,0
p. i. = nach Injektion.

Es ist außerdem überraschend und neu, daß das f₍-Isopropyl-a-[(N-mcthyl-N-homoveratryl)-y-arninopropyl] - 3,4 - äthylendioxy - phenylacetonitril - hydrochlorid im Bereich der therapeutischen coronarcrv\eiternden Wirkung bei der Messung der Sauerstoffhättiiiung des Coronarsinus keine direkt die Herzfrequenz beeinflussende Wirkung aufweist. Eint ausgeprägte Blutdrucksenkung erfolgt ebenfalls nicht. Die Herzfrequenz wurde über ein EK-Pulsgcrät gemessen. Die Messung des Blutdrucks erfolgte mit Statham-Druckmeßwandlern.

Das u-lsopropyl-a-[(N-methyl-N-homovcratryl)-}■ - aminopropyl] - 3,4 - äthylendioxy - phenylacetonitril eignet sich auf Grund seiner pharmakologischen Eigenschaften für die Behandlung von herzkranken Patienten mit Coronarinsuffizienz.

Das «-Isopropyl-«-[(N-methyl-N-homovcratryl)-}'-aminopropyl] - 3,4- äthylendioxy - phenylacetonitril wird dadurch hergestellt, daß man in Gegenwart tines basischen Kondcnsaiionsmittels in einem inerten Lösungsmittel in an sich bekannter Weise entweder

a) α- Isopropyl - 3,4 - äthylendioxy- phenylacetonitril mit einem Homoveratrylamin der allgemeinen Formel

OCH₃

X — (CH₂J₃-N- (CH₂)₂
CH₃

// V

OCH₃

in der X einen reaktionsfähigen Säurerest, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, umsetzt oder

h) 3,4 - Äthylendioxy - phenylacetonitril mit einem unter a) zu verwendenden Homoveratrylamin und mit einem Isopropylhalogenid umsetzt oder

c) (!-[(N-Methylf^J-homovemtryO-y-aminopropyl]-3,4-äthylendiöxy-phenyJacetqnitril mit einem Isopropylhalogenid umseizt oder

d) ein 3,4-Äthylendioxy-phenylacetonitril der allgemeinen Formel

η J\ ^CN

ÖD-«=-

(CH₂J₃-X

CH,

CH,

in der X einen reaktionsfähigen Säurerest bedeutet, entweder mit N-Methylhomoveratrylamin oder mit Homoveratrylamin umsetzt und das im letzteren Fall entstehende u-Isopropyl-«-[(N-homoverat ryl )-;·- aminopropyl] - 3,4 - äthylendiox y-

phenylacetonitril anschließend in üblicher Weise mit Foruialdehyd und Ameisensäure methyliert.

Die Umsetzungen der betreffenden 3,4-Äthylendioxy-phenylacetonitrile mit den entsprechenden Homoveratrylaminen werden unter Rühren bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Dabei können -lie 3,4-Äthylendioxy-phenylacetonitrile mit dem basischen Kondens?tionsmittel, vorzugsweise Natriumamid, in einem inerten organischen Lösungsmittel zunächst so lange erhitzt werden, bis die Ammoniakentwicklung abklingt, worauf anschließend die betreffende Homoveratrylaminverbindung zugegeben wird. Es ist aber auch möglich, die beiden Reaktionskompojicnten zu vermischen und anschließend das Kondensationsmittel in die siedende Lösung derselben einzuführen.

Als basische Kondensationsmittel eignen sich außer

Natriumamid auch Natriumhydrid. Natriumhydroxid, Kaliumamid. Lithiumamid. Kaliumcarbonat oder tertiäre Amine, wie Pyrimidin'-oder Triäthylamin.

Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol. Toluol oder Xylole, Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan bzw. flüssiges Ammoniak.

Für die Herstellung von nicht toxischen Säurcadditionssalzen eignen sich beispielsweise Essigsäure. Propionsäure. Diäthylessigsäure. Malonsäure, Bernsteinsäure. Fumarsäure. Maleinsäure. Milchsäure. Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure. BromwasscruofTsäure. Orthophosphorsäure.

Die neuen Verbindungen können in Form von üblichen pharmazeutischen Zubereitungen in der Humanmedizin verwendet werden

Beispiel
Eine Lösung, bestehend aus

Eine Lösung, bestehend aus 86,5 g a-lsopropyl-3,4 - äthylendioxy - phenylacetonitril (Kp._0J 156 bis 159"C) und 500 ml Toluol, wurde mit 99 g N-(_rChlorpropyl) - N - imethyl - homoveratrylamin versetzt und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde die Mischung mit einer Suspension von 15,6 g Natriumamid in 100 ml Toluol versetzt und 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt auf 700 ml Eiswasscr gegossen.

die Toluollösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, Dann wurde die saure Phase mit Natronlauge alkalisch gemacht, die dabei abgeschiedene Base in Benzol aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen, in die Lösung bis zur sauren Reaktion Chlorwasserstoffgas eingeleitet und hierauf Äther zugegeben. Dabei fiel das Hymochlorid des a - Isopropyl - α - [(N - methyl- ίο N - homoveratryl)- γ- aminopropyl] - 3,4-äthylendioxyphenylacetonitrils aus, das nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 172 bis 174°C schmolz. Die Ausbeute betrug 122,9 g (= 69% der Theorie).

Beispiel 2 '⁵

23,9g a-Isopropyl-S^-äthylendioxy-phenylacetonitril wurden in 140 ml absolutem Benzol gelöst und zum Sieden erhitzt. Dann wurden unter Rühren

4.3 g Natriumamid, die in 20 ml absolutem Benzol suspendiert waren, zugetropft. Nach 2 Stunden wurde dann eine Lösung von 27,2 g N-Nu:thyl-N-(>'-chlorpropyl)-homoveratrylamin in 30 ml absolutem Benzol innerhalb von 40 Minuten in die Mischung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde nach 2 Stunden auf Eis gegossen und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet.

Es wurden 41,2 g der Rohbase als Rückstand erhalten, aus dem, wie im Beispiel 1 beschrieben, nach der Umkristallisation aus Äthanol 34,3 g a-Isopropyl- 11 - [(N - methyl - N - homoveratryl) -γ- aminopropyl]-

3.4 - äthylendioxy - phenylacetonitril - hydrodilorid erhalten wurden und dessen Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt keine Depression zeigte.

B e i s ρ i e 1 3

5 g α - Isopropyl - α - [y - chlorpropyl) - 3,4 - äthylendioxy-phenylacetonitril (im Gemisch mit 10,6 g nicht umgesetztem Ausgangsprodukt a-Isopropyl-3,4-äthylendioxy-phenylacetonitril) wurden mit 6,65 g N-Methyl-homoveratrylamin 7 Stunden auf 130° C erhhzt. Das 8O⁰C heiße Reaktionsprodukt wurde dann mit 50 ml Benzol versetzt und nach dem Abkühlen mit Wasser extrahiert. Dann wurde die Benzolphase tnit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und die $aure, wäßrige Lösung unter Eiskühlung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalisch Wäßrige Phase wurde hierauf mit Chloroform extrahiert, der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel Verdampft. Es wurden 8,9 g Rohbase erhalten, die mit Benzol über 20 g Aluminiumoxid der Aktivitätsltofe II filtriert wurden. In das Filtrat wurde Chlor-Ivasserstoffgas eingeleitet, wobei ein Hydrochlorid erliftlten wurde, dessen Misch&chmalzpunkt mit dem nach Beispiel I erhaltenen Produkt keine Depression zeigte. Die Ausbeute an n-Isopropyl-a-riN-methyl-N-homQveratryl)-j'-aminopropyl]-3,4-äthylendio)(yphenylacetonitril-hydrochlorid betrug 2,1 g.

Beispiel 4

7,2 g rohes a - Isopropyl -a- [(N- horaoveratryl)- γ- aminopropyj] - 3,4 - äthylendioxy- phenylacetonitril (der Schmelzpunkt des Hydrochloride betrug 160 bis 162"Cj wurden in 7 ml Isopropanol gelöst und mit 4 ml Formalinlösung, 0,4 ml Wasser und 28 ml konzentrierter Ameisensäure 8 Stunden auf 90⁰C erwärmt. Dann wurde das Gemisch abkühlen gelassen, mit konzentrierter Natronlauge versetzt, die Schichten wurden getrennt und die organische Phase über festem Natriumhydroxid getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand destilliert, wobei das «-I- propyI-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3,4-äthylendioxy-phenyI-acetonitril vom Kp*,,, 285 bis 290° C erhalten wurde. Die Ausbeute an dem anschließend hergestellten Hydrochlorid, dessen Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt keine Depression zeigte, betrug 0,4 g.

Beispiel 5

6,4 g a - [(N - Methyl - N - homoveratryl) - γ - aminopropyl] - 3,4 - äthylendioxy - phenylacetonitril vom Kp.0,, 270 bis 28OiC wurden in 150 ml flüssigem Ammoniak, in dem 0,5 g Natrium als Natriumamid enthalten sind, gelöst. Unter Rühren wurden dann bei -35°C 3,3 g Isopropylbromid zugetropft. Die ammoniakaiische Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde etwas Ammoniumchlorid zugesetzt und das Ammoniak verdampft In dem Maße, wie das Ammoniak verdampfte, wurde Äther zugegeben. Nachdem alles Ammoniak verdampft war, wurde die Ätherlösung mit Wasser (100 bis 200 ml) gewaschen und anschließend mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die saure, wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Die abgeschiedene Base wurde in Benzol aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden 4,2 g Rohbase erhalten, die in 20 ml Benzol gelöst über 20 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II filtriert wurden. In das Filtrat wurde Chlorwasserstoffgas eingeleitet und der Niederschlag abhltriert. Das erhaltene Hydrochlorid war mit dem des Reispiels I identisch. Der Mischschmelzpunkt zeigte keine Depression. Die Ausbeute betrug 0.3 g.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   ii-Isopropyl-fi-[(N-raethyl-N-homoveratryl)- γ - aminopropyl] - 3,4 - äthylendioxy - phenylaceto- S nitril der Formel

   OCH₃

   OCH,