DE2000435A1 - alpha-Isopropyl-alpha-[(N-methyl-N-homoveratryl)-gamma-aminoprobyl]-3,4-aethylendioxyphenylacetonitril und dessen nicht toxische Saeureadditionsverbindungen - Google Patents

alpha-Isopropyl-alpha-[(N-methyl-N-homoveratryl)-gamma-aminoprobyl]-3,4-aethylendioxyphenylacetonitril und dessen nicht toxische Saeureadditionsverbindungen

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DE2000435A1 DE19702000435 DE2000435A DE2000435A1 DE 2000435 A1 DE2000435 A1 DE 2000435A1 DE 19702000435 DE19702000435 DE 19702000435 DE 2000435 A DE2000435 A DE 2000435A DE 2000435 A1 DE2000435 A1 DE 2000435A1
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Description

a-Isopropyl-a- [(N-methyl-N-homoveratryl)-Y-aminopropylj 3,4-äthylendioxy-phenylacetonitril und dessen nicht toxische Säureadditionsverbindungen
Die Erfindung betrifft a-Isopropyl-a- |(N-methyl-N-horaoveratryl-γ-aminopropyij -3, 4-äthylendioxy-phenylaeetonitril der Formel I
CN
-C-(CH2)3-N-(CH2)2-
OCH,
CH, CH-
CH,
• (D
und dessen nicht toxische Säureadditionsverbindungen.
Es ist schon seit langem bekannt, daß basisch substituierte Phenylacetonitrile wertvolle therapeutisch wirksame Verbindungen darstellen. So erhielten S. Funke und W. Stühmer (deutsche Patentschrift 96Ο 462) Aminonitrile der allgemeinen Formel
CH, - CHn -
CH-C- CH0
I I 2
CH3 CN
- CH0 - N(Alkyl)(
welche sich durch eine gute analgetische Wirkung auszeichnen,
109843/1911
Weitere basisch substituierte Phenylacetonitrile sind in den
deutschen Patentschriften 964 499 und 964 500 (Zusatzpatente
zu dem deutschen Patent 96O 462) aufgezeigt. Dabei stellen die in der deutschen Patentschrift 964 499 beschriebenen Verbindungen der Formel
CH,
CH,
CH, -CH-
- Am
!N
wobei Am eine Dialkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe bedeutet, analgetisch und spasmolytisch wirksame basisch substituierte Phenylacetonitrile dar. Die in der deutschen Patentschrift 964 500 beschriebenen Verbindungen
-OR
R1-C-R2 CN
in der R=H oder CH-, R1 = Alkyl oder Phenalkyl, R3 eine
basisch substituierte Alkylgruppe bedeutet, zeichnen sich durch ihre analgetische Wirksamkeit aus.
In den deutschen Patentschriften 1 154 810 und 1 158 083 sind
basisch substituierte Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel
CN
L=/ I
C - (CH9) -N- (CHo)111 -
l2'n
in welchem A, B und C Wasserstoff- oder Ilalogenatom, niedermolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppen, wobei in letzterem Falle zwei
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benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe
bilden können, R einen niedermolekularen aliphatischen Rest, R^ einen niedermolekularen Alkylrest, einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder die Benzyl- bzw. Phenylgruppe, η die Zahl 2,3 oder h und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, beschrieben. Diese zeigen eine
coronarerweiternde Wirkung, welche sich nur in quantitativer
Hinsicht von der des für den gleichen Zweck verwendeten ß-Oxyäthyl-theophyllin unterscheidet.
Durch geringfügige Abänderung der Substituenten der basischen
Phenylacetonitrile können somit Pharmazeutika mit unterschiedlichem Indikationsbereich erhalten werden.
Überraschend und neu ist, daß das erfindungsgemäße a-Isopropyla-[(N-methyl-N-homoveratryl)-Y-aminopropyl]-3,zi-äthylen-dioxyphenylacetonitril der Formel I, welches coronarerweiternde Eigenschaften besitzt, sich durch eine die Kontraktilität des Herzmuskels verbessernde Wirkung auszeichnet, was durch eine Zunahme der Druckanstiegsbeschleunigung in der linken Herzkammer am
narkotisierten Hund zum Ausdruck kommt.
Die verwendete Versuchsanordnung am Hund besteht darin, daß
nach Morphin-Prämedikation üblicherweise mit Chloralose intravenös narkotisiert wird. Die Druckanstiegsbeschleunigung im
linken Ventrikel wird entweder mit einem elektrischen KatheterT Spitzenmanometer oder mit einem elektrischen Manometer am Ende eines Stahlkatheters gemessen und über einen Differential-Rechenverstärker in die mathematische Größe dp/dt umgewandelt.
Die eoronarerweiternde Wirkung wird in derselben Versuchsanordnung entweder mit einem elektromagnetischen auf eine Coronararterie aufgesetzten Flußmeßkopf oder an Hand der Zunahme der Sauerstoffsättigung des Hämoglobins des Blutes im Coronarsinus gemessen.
Die Messung der SauerstoffSättigung im Coronarsinus erfolgt mit Hilfe eines Katheters, durch den das venöse Blut abgesaugt wird. Die Messung des Oxyhäinoglobins im venösen Blut erfolgt in
Durchflußküvetten eines Atlasoxymeters.
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Es ist außerdem überraschend und neu, daß die Substanz I im Bereich der optimalen coronarerweiternden Wirkung eine negativ chronotrope Wirkung in derselben Versuchsanordnung aufweist. Die optimale coronarerweiternde Wirkung ist u.a. dadurch gekennzeichnet, daß gleichzeitig keine ausgeprägte Blutdrucksenkung erfolgt. Die negativ chronotrope Wirkung wurde als Senkung der Herzfrequenz über EK-Pulsgerät gemessen. Die Messung des Blutdruckes erfolgte mit Statham-Druckmeßwandlern.
Die Wirksamkeit der neuen Verbindung (i) ist außerdem bei oraler Applikation eindeutig nachweisbar. Sie weist am wachen Hund einen positiven Nutzeffekt der gesteigerten Coronardurchblutung auf, was in einer Zunahme der SauerstoffSättigung des Blutes im Coronarsinus zum Ausdruck kommt.
Die intravenöse Toxizität der Substanz (i) beträgt mehr als das 200-fache der intravenös therapeutisch wirksamen Dosis. Die Substanz (i) eignet sich auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften vorzugsweise für die Behandlung von herzkranken Patienten mit Coronarinsuffizienz.
Das a-Isopropyl-a- [(N-methyl-N-homoveratryl)-Y-aminopropylJ-3,^-äthylendioxy-phenylacetonitril der Formel I
CN
-C-
I C
H CH, CH.
OCH.
-.N-CH,
kann dadurch hergestellt werden, daß man in Gegenwart basischer Kondensationsmittel in einem inerten Lösungsmittel
109843/1911
a) das 3,4-Ätliylendioxy-phenylacetonitril der Formel II
(II)
mit der Verbindung der Formel III
OCH
X-
)2-
3 -OCH,
(III)
wobei X einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt,
umsetzt, oder
b) das 3>4-Äthylendioxy-phenylacetonitril der Formel IV
-(CH0),-N-(CH9)„-
2'3 Γ v 2'2
CH,
-OCH3 OCH,
(IV)
mit einem Isopropylhalogenid zur Reaktion bringt, oder
109843/1911
c) das 3, At-Äthylendioxy-phenylacetonitril der Formel V
CN CHf
(V)
mit der Verbindung der Formel III, wobei X die obengenannte Bedeutung hat, und mit einem Isopropylhalogenid in beliebiger Reihenfolge umsetzt, oder
d) das 3,^-Äthylendioxy-phenylacetonitril der Formel VI
CN
I
-C-
CH
CH, CH.
- X
(VI)
wobei X die obengenannte Bedeutung hat, mit der Verbindung der Formel VII
H-N- (CH2)2 CH,
OCH, -OCH.
zur Reaktion bringt, oder
(VII)
108843/1911
2000A35
e) das 3,4-Äthylendioxy-phenylacetonitril der Formel VI mit der Verbindung der Formel VIII
NH2-(CH2)2-
OCH3
,- OCH.
(VIII)
umsetzt und das erhaltene 3»/t-Äthylendioxy-phenylacetonltril von der Formel IX
OCH,
(IX)
durch Methylierung in an sich bekannter Weise in das 3>^- Äthylen-dioxy-phenylacetonitril der Formel I überfuhrt.
Die Umsetzung der 5,ii-Äthylendioxy-phenylacetonitrile mit den Verbindungen des Homoveratrylamiiis erfolgt unter Rühren bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Kondensationsmittels. Dabei können die 3j4—Äthylendioxy-phenylacetonitrile mit dem basischen Kondensationsmittel, vorzugsweise Natriumamid,in einem organischen Lösungsmittel so lange erhitzt werden, bis die Ammoniakentwicklung abklingt, und anschliessend die Verbindungen des Homoveratrylamins zugegeben werden. Es ist aber auch beispielsweise möglich, die beiden Reaktionskomponenten zu vermischen und anschließend das Kondensationsmittel in die siedende Lösung derselben einzuführen.
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Als basische Kondensationsmittel eignen sich außer Natriumamid auch Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumamid, Lithiumamid, Kaliumcarbonat oder tertiäre Amine wie Pyrimidin oder Triäthylamin. Man kann auch einen Überschuß an Homoveratrylaminverbindungen für diesen Zweck verwenden.
Als Lösungsmittel für die Reaktion eignen sich insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylole, Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan, bzw. flüssiges Ammoniak.
Als reaktionsfähiger Säurerest X in den Ausgangsverbindungen können insbesondere Cl oder Br verwendet werden.
Die Einführung des Isopropylrestes erfolgt, indem man die entsprechenden Verbindungen mit einem Isopropylhalogenid, wie Isopropylchlorid oder -bromid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, umsetzt.
Die nachträgliche Einführung der Methylgruppe in die sekundären Amine erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man diese Amine mit Formaldehyd und Ameisensäure behandelt.
Die freie Base stellt ein zähes, gelbliches Öl dar mit einem Kpn Λ von 285 - 290 0C. Die basische Verbindung I kann
U j J. mill
durch Behandeln mit Säuren in die nicht toxischen und physiologisch verträglichen Säureadditionsverbindungen übergeführt werden. Im allgemeinen bevorzugt man das Hydrochlorid der Base, da es als kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 17^ C gewonnen werden kann, welches eine ausreichende Wasserlöslichkeit besitzt. Für die Umsetzung kommen aber allgemein solche Säuren in Frage, welche physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren wie beispielsweise aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasische Carbonsäuren, so Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Orthophosphorsäure usw., verwendet werden.
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Die erfindungsgeniäße Verbindung kann in Form der üblichen pharmazeutischen Zubereitungen in der Humanmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen für die pharmazeutischen Zubereitungen kommen solche Substanzen in Frage, die gegenüber der neuen Verbindung inert sind, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Gelatine, Milchzucker, Polyäthylenglykole, Stärke, Magnesiumstereat, Talk und dergl. Zur parenteral en Applikation eignen sich vorteilhaft Lösungen, vorzugsweise ölige und wäßrige Lösungen, aber auch Suspensionen oder Emulsionen der Wirksubstanz. Für die enterale Applikation können Tabletten oder Dragees dienen, welche die üblichen Zusatz- und Hilfsstoffe wie Konserv'ierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel enthalten können.
Im folgenden werden einige Ausführungsbeispiele des Verfahrens der Erfindung mitgeteilt.
Beispiel 1:
86,5 g a-Isopropyl-3>it-äthylendioxy-phenylacetonitril II vom Kpn o = 156 - 159 °C, gelöst in 500 %L Toluol, wurden mit 99 g N-iY-ChlorpropylJ-N-methyl-homoveratrylamin III versetzt und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde mit einer Suspension von 15>6 g Natriumamid in 100 ml Toluol versetzt und k Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf 700 ml Eiswasser gegossen, die Toluollösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Dann wurde die saure Phase mit Natronlauge alkaliseh gemacht, die abgeschiedene , Base in Benzol aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen und in die Lösung bis zur sauren Reaktion HCl-Gas eingeleitet. Nach dem Versetzen mit Äther wurde das Hydrochlorid des a-Isopropyl-a [(N-methyl-N-homoveratryl)-Y-aminopropyl]] -3,it-äthylendioxy-phenylacetonitrils I erhalten. Es zeigte nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 172 - 174 0C. Die Ausbeute betrug 122,9 g (= 69 # der Theorie).
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Beispiel 2:
23»9 g a-Isopropyl-3,2*-äthyl.endioxy-phenylacetonitril II Wurden in 140 ml absolutem Benzol gelöst und zum Sieden erhitzt. Dann wurden unter Rühren h,3 g Natriumamid, in 20 ml absolutem Benzol suspendiert, zugetropft. Nach 2 Stunden wurde eine Lösung von 27,2 g N-Methyl-N-(Y~clilorpropyl )-homoveratrylamin III in 30 ml absolutem Benzol innerhalb von k0 Minuten eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde nach 2 Stunden auf Eis gegossen und wie unter Beispiel 1 aufgearbeitet. 41,2 g Rohbase gaben nach dem Umsetzen mit HCl-Gas in Äthanol, fällen mit Äther und Umkristallisieren aus Äthanol 34,3 g oc-Isopropyl-α QN-methyl-N-homoveratryl )-Y-aminopropylJ-3,4-äthylendioxyphenylacetonitril-hydrochlorid, dessen MischschmelzpunkwTfem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt keine Depression zeigte.
Beispiel 3:
5 g a-Isopropyl-a-(y-chlorpropyl)-3,;i-äthylendioxy-phenylacetonitril VI (noch im Gemisch nit 10,6 g nicht umgesetztem Ausgangsprodukt a-Isopropyl-3,/»-äthylendioxy-phenylacetonitril Ilj wurden mit 6,65 g N-Methyl-homoveratrylamin VII 7 Stunden auf 130 0C erhitzt. Das 80 °C heiße Reaktionsprodukt wurde mit 50 ml Benzol versetzt und nach dem Abkühlen mit Wasser extrahiert. Dann wurde die Benzolphase mit verd. Salzsäure ausgeschüttelt. Die saure, wässrige Lösung wurde unter Eiskühlung mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht. Nach Extraktion mit Chloroform, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wurden 8,9 g Rohbase erhalten, die mit Benzol über 20 g AIpO, Il/lII (Handelsprodukt der Firma Merck) filtriert wurden. In das Filtrat wurde HCl-Gas eingeleitet, wobei ein Hydrochlorid erhalten wurde, dessen Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt keine Depression zeigte. Die Ausbeute an a-Isopropyl-a- [(N-methyl-N-homoveratryl )-y-aminopropyll -3, 4-äthylendioxy-phenylacetonitril-hydrochlorid betrug 2,1 g.
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-Ii-
Beispiel h:
7,2 g rohes a-Isopropyl-ct[(N-homoveratryl)-Y-aminopropyl]-3,^-ätliylendioxy-phenylacetonitril IX (der Schmelzpunkt des Hydrochlorides betrug 160 - 162 C) wurden in 7 ml Isopropanol gelöst und mit h ml Formalinlösung 0,'i ml Wasser und 28 ml konz. Ameisensäure 8 Stunden auf 90 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde mit konz. Natronlauge versetzt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase über festes NaOH getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand destilliert. Das a-Isopropyl-a-[(N-inethyl-N-homoveratryl)-Y-aminopropyl]-3,4-äthylendioxy-phenylacetonitril hatte einen
ΚρΛ Λ - 285 - 290 0C. Die Ausbeute an dem anschließend herro,l mm
gestellten Hydrochlorid, dessen Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel i erhaltenen Produkt keine Depression zeigte, betrug 0,4 g.
Beispiel "y:
6,4 g <x-[ (N-Methyl-N-homoveratryl)-Y-aminopropyl ]-3»4-äthylendioxy-phenylacetonitril IV vom Kpn i = 270 - 280 °C wurden in
υ, ι
150 ml flüssigem Ammoniak, in dem 0,5 g Natrium als Natriumamid enthalten sind, gelöst. Unter Rühren wurden 3,3 g Isopropylbromid zugetropft. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde etwas Ammoniumchlorid zugesetzt und das Ammoniak verdampft. In dem Maße, wie das Ammoniak verdampfte, wurde Äther zugegeben. Nach der Aufarbeitung in üblicher Weise wurden k,2 g Rohbase erhalten, die nach dem Lösen in Benzol über 20 g AIgO, ΪΙ/ΙΙΙ (Merck) filtriert wurden. In das Piltrat wurde HCl-Gas eingeleitet, wobei ein Hydrochlorid erhalten wurde, dessen Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel i erhaltenen Produkt keine Depression zeigte. Die Ausbeute betrug 0,3 g.
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Claims (1)

Patentansprüche
1.) <x-Isopropyl-a-[ (N-methyl-N-homoveratryl J-y-aniinopropyl ]-3,/»-äthylendioxy-phenylacetonitril der Formel I
CN
-C - (CH2)3
OCH.
CH, CH.
N - (CH2)2 CH,
(I)
und dessen nicht toxische Säureadditionsverbindungen.
2.) oc-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3f^-äthylendioxy-phenylacetonitril-hydrochlorid der Formel
CH.
Λ:
HCl
OCH.
-OCH.
3.) Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus oder enthaltend a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-y-aminopropyl]-3,^-äthylendioxy-phenylacetonitril oder eine nicht toxische Säureadditionsverbindung desselben.
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k.) Verfahren zur Herstellung von a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-Y-aminopropyl]-3,/i-äthylendioxy-phenylacetonitril der Formel I
OCH
-N- (CHC
3 -OCH-
dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart basischer
Kondensationsmittel in einem inerten Lösungsmittel
a) das ^^-Äthylendioxy-phenylacetonitril der Formel II
CN
CHg CH,
mit der Verbindung der Formel III
II
OCH
X -
(CH2)3
N - (CH2)2
CH,
3
OCH,
III
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wobei X einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt, umsetzt, oder
b) das 3)^-Äthylendioxy-phenylacetonitril der Formel IV
CN
-N- (CHQ)Q -
CH -OCIL
CH.
IV
mit einem Isopropylhalogenid zur Reaktion bringt, oder
c) das 3,^-Äthylendioxy-phenylacetonitril der Formel V
CN - CHr
mit der Verbindung der Formel III
OCH.
X -
-N- (CH,
I
CH-
OCIL
III
umsetzt, wobei X die obengenannte Bedeutung hat, und anschließend mit einem Isopropylhalogenid zur Reaktion bringt,
oder
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d) das 3j^-Äthylendioxy-phenylaeetonitril der Formel VI
- X
CH,
VI
wobei X die obengenannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel VII
OCH
HN - (CH2)2 -
3 -OCH.
CH.
VII
zur Reaktion bringt, oder
e) das 3,^-Äthylendioxy-phenylaeetonitril der Formel VI
CN
- (CH9), - X
CH, CH3
VI
wobei X die obengenannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel VIII
109843/191 1
OCH,
VIII
umsetzt und das erhaltene 3> 'l-Äthylendioxy-phenylaceto nitril von der Formel IX
OCH.
CN - C - (CH2)3 - NH -
-OCH,
CH
CH
CH
IX
in an sich bekannter Weise in die N-Methylverbindung überführt.
5.) Verfahren nach Anspruch h, dadurch gekennzeichnet, daß als basisches Kondensationsuli ttel Natriuinamid verwendet wird.
6.) Verfahren nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsini 11 öl Ilcuzol, Toluol, Xylole, Diäthyläther, Dioxan oder flüssiges Ammoniak verwendet wird.
7.) Verfahren nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel 1 in ihre physiologisch
verträglichen Säureaddi tionsverbindung dui'ch Behandeln mit Säuren iibei fiiln 1 .
1 0 9 IU 3 / 1 9 i f
DE19702000435 1970-01-07 1970-01-07 alpha-Isopropyl-alpha- eckige Klammer auf(N-methyl-N-homoveratryl)-gamma-aminopropyl eckige Klammer zu -3,4-Äthylendioxyphenylacetonitril und dessen nicht toxische Säureadditionssalze Expired DE2000435C (de)

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