CH485680A - Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Aminen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen AminenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Aminen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI1.1 in welcher Ph für eine 4-Chlorphenyl- oder eine 2 Methylphenylgruppe steht. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie im Tierversuch, z.B. an Mäusen, einen Antagonismus gegen die durch Mescalin hervorgerufene motorische Stimulation und die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und sprechen positiv auf den DOPA-Test [Federation Proceedings, 23, 198 (1964)] an. Die neuen Verbindungen können als spezifisch antidepressive Mittel, z.B. in der Behandlung von psychotischen und neurotischen Depressionen, sowie als Thymoanaleptika, als auch zur Behandlung von endogenen und atypischen Depressionen Verwendung finden. Dabei fehlen den Verbindungen der vorliegenden Verbindung die bekannten Nebenwirkungen stimulierender Mittel, wie Stimulierung der motorischen Aktivität, Verlust der Muskelkoordination und Beeinflussung der spinalen Reflexe, ganz oder nahezu vollständig, was anhand von Versuchen, z.B. mit Mäusen, Ratten, Katzen, Kaninchen und Affen als Versuchstiere, festgestellt werden kann. Besonders hervorzuheben ist das l-(4-Chlor-phenyl)- mercapto-2-propylamin und dessen Salze, welche spezifisch antidepressive Wirkungen bei einer täglichen Dosis von etwa 0,05 g bis etwa 0,15 g zeigen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt. indem man in einer Verbindung der Formel Ph-S-CH,-CH(CH,-R, (11) worin Rt, einen Phthalimidorest darstellt, R,, durch Hydrazinolyse in die Aminogruppe überführt. Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise, in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und/oder Katalysatoren und/oder Kondensationsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck, und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchgeführt. Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen der Formel (I) inn freier Form oder in der Form ihrer Salze. Letztere sind Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, aber auch solche mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Essig-, Propion-, Glykol-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Hydroxymalein-. Dihydroxymalein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mantel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2 Phenoxy-benzoe-, 2-Acetoxy-benzoe-, Embon-, Glukuron-, Nicotion-oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulfon-, Athansulfon-, 2-Hy droxyäthansulfon-, 1, 2-Äthan-disulfon-, Benzolsulfon-. p- Toluolsulfon-, 2-Naphthalin -sulfon - oder N-Cyclohexylsulfaminsäure, sowie Ascorbinsäure. Diese. sowie andere Säureadditionssalze können auch als Zwischenprodukte, z.B. in der Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung anderer Salze, sowie zu Identifizierungs zwecken dienen. Salze, welche sich insbesondere für den letzteren Zweck eignen, sind z.B. diejenigen mit Perchlorsäure, mit sauren organischen Nitroverbindungen, z.B. Pikrin-, Pikrolon- oder Flaviansäure, oder mit metallischen Komplexsäuren, z.B. Phsphorwolfrani-, Phosphormolybdän-, Chlorplatin- oder Reineckesäure. Erhaltene Salze können z.B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten lonenaustauscher in die freien Verbindungen übergeführt werden. Erhaltene Salze können auch in andere Salze, z.B. durch Behandeln mit einem Ionenaustauscher oder durch Reaktion eines Salzes mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz. z.B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure, in einem geeigneten Lösungsmit tel, in welchem die gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, übergeführt werden. Freie Verbindungen können z.B. durch Behandeln mit Säuren, wie den oben erwähnten Säuren oder einer Lösung davon, so durch Behandeln einer Lösung der Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder mit einem geeigneten Ionenaustauscher in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder enthalten kristallin eingeschlossene Lösungsmittel. Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren getrennt werden. So können z.B. erhaltene Racemate in die optisch aktiven d- und Formen durch Kristallisation aus optisch aktiven Lösungsmitteln, oder durch Behandeln der racemischen Verbindung mit einer optisch aktiven Form einer Säure, enthaltend ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, aufgetrennt werden. Besonders geeignet als optisch aktive Formen von Säuren sind d Weinsäure und t-Weinsäure, sowie die optisch aktiven Formen von Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher- 1 0-sul- fonsäure oder Chininsäure. Erhaltene Salze können in andere Salze oder in die freien und optisch aktiven Basen übergeführt werden, und eine optisch aktive Base kann nach den oben beschriebenen Methoden in ein Säureadditionssalze umgewandelt werden. Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein Ausgangsmaterial in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches verwendet wird. Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. So können z.B. Verbindungen der Formel (II) erhalten werden, wenn man z.B. eine entsprechende Verbindung, worin Ro ein Halogen-, z.B. ein Bromatom, bedeutet, mit einem Alkalimetall-, insbesondere Kaliumphthalimid, behandelt, oder ein Thiophenol der Formel Ph-SH mit einem N-(2-Halogen-propyl)-Phthalimid, worin Halogen in erster Linie ein Bromatom bedeutet, umsetzt. Die Verabreichung der antidepressiv wirksamen Mittel erfolgt vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche die Wirksubstanz zusammen mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger enthalten. Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Beispiel Ein Gemisch von 10 g N-[1-(4-Chlorphenylmercap to)-2-Propyl]-phthalimid in 50 ml Äthanol und 2 g Hydrazinhydrat wird während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der weisse gelatineähnliche Niederschlag wird zusammen mit 15 ml eines 1 : 1-Gemisches von konzentrierter Salzsäure und Wasser erwärmt; das unlösliche Phthalylhydrazid wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, filtriert und das Filtrat mit wässrigem Ammon iu mhyd roxyd alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wird gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene ölige Produkt stellt das 1-(4-Chlorphenylmercapto)-2-aminopropan der Formel EMI2.1 dar. Durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Isopropanol zur Ätherlösung des Produkts erhält man das Hydrochlorid, das nach Waschen mit Äther und Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 1530 schmilzt. Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 8,2 g l-(4-Chlorphenylmercapto)- isopropanol, 7,7 g p-Toluolsulfonylchlorid und 4 g Pyridin wird während 2 Stunden bei 1000 erhitzt, dann abgekühlt und mit 10 mol 2-n. Salzsäure behandelt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; der so erhaltene p-Toluolsulfonsäureester wird in 50 ml Äthanol aufgenommen und mit 8 g Phthalimidkalium vermischt. Das Gemisch wird während 8 Stunden am Rückfluss gekocht, konzentriert, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei das N-[ 1 -(4-Chlorphenylmercapto)-2- propyl]-phthalimid kristallin ausfällt und ohne Reinigung weiterverarbeitet wird. In gleicher Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe das 1 -(2-Methyl-phenylmercapto)-2- propylamin erhalten, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 168 bis 1690 schmilzt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.2 worin Ph eine 4-Chlorphenyl oder eine 2-Methylphenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel Ph-S-CH,-CH(CH, (11) worin Rs eine Phthalimidogruppe darstellt, R durch Hydrazinolyse in die Aminogruppe überführt.UNTE RANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhalten es Isomerengemisch auf trennt.3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Chlorphenyl)-mercapto-2-propylamin oder Salze davon herstellt.
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