CH491883A - Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Amins - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Amins
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   1- (4-Chlor-phenyl)-mer-      capto-2-propylamin    der Formel I
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   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So zeigen sie im Tierversuch, z. B. an Mäusen, einen Antagonismus gegen die durch   Mescalin hervorgerufene    motorische Stimulation und die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und sprechen positiv auf den DOPA-Test [Federation Proceedings,   23,    198 (1964)] an. Die neuen Verbindungen können als spezifisch antidepressive Mittel, z. B. in der Behandlung von psychotischen und neurotischen Depressionen, sowie als Thymoanaleptika. als auch zur Behandlung von endogenen und atypischen Depressionen Verwendung finden.

   Dabei fehlen den Verbindungen der vorliegenden Erfindung die bekannten Nebenwirkungen stimulierender Mittel, wie Stimulierung der motorischen Aktivität, Verlust der   Musketkoordination    und Beeinflussung der spinalen Re  flexe,    ganz oder nahezu vollständig, was anhand von Versuchen, z.   B.    mit Mäusen, Ratten, Katzen, Kaninchen und Affen als Versuchstiere, festgestellt werden kann.



     Das 1- (4-Chlor-phenyl)-mercapto-2-propylamin    und seine Salze zeigen spezifisch antidepressive Wirkungen bei täglichen Dosen von etwa 0,05 bis etwa 0, 15 g.



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel
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 worin   R"die Nitrosogruppe    bedeutet,   Ro    durch Reduktion in die Aminogruppe überführt.



   Eine in die Aminogruppe umwandelbare Nitrosogruppe   R,, kann durch    Reduktion mit   nascierendem    Wasserstoff oder vorzugsweise mit einem   Hydridreduk-    tionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in die erwünschte Aminogruppe übergeführt werden.



   Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise, in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und/ oder Katalysatoren und'oder Kondensationsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck, und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchgeführt.



   Je nach den   Reaktionsbedingungen erhätt    man die neue Verbindung der Formel   (I)    in freier Form oder in der Form ihrer Salze. Letzterc sind Säureadditions   salze, besonders pharmazeutisch vcrwendbare Säure-    additionssalze, z. B. diejenigen mit anorganischen SÏuren, wie   Safzsäure, Bromwasserstoffsäurc, Satpetersäure,    Schwefelsäure oder Phosphorsäure, aber auch solche mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Essig-, Propion-,   Glykol-, Ltalon-, Bernstein-.   



  Malein-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein-, Fumar-, ¯pfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-,   Salicyl-, 4-Aminosalicyl-. 2-Phenoxy-benzoe-.    2-Acetoxy-benzoe-, Embon-, Glukuron-, Nicotin-oder Isonicotinsäure, oder organischen SulfonsÏuren, (z. B.



     Methansulfon-,    Athansulfon-,    2-Hydroxyäthansulfon-,   
1,   2-Athan-disulfon-, Benzolsulfon-,       p-Toluolsulfon-, 2-Naphthalin-sulfon-    oder   N-Cyclohexylsulfaminsäure,    sowie Ascorbinsäure.



  Diese, sowie andere Säureadditionssalze können auch als Zwischenprodukte, z. B. in der Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung anderer Salze, sowie zu Identifizierungszwecken dienen. Salze, welche sich insbesondere für den letzteren Zweck eignen, sind z. B. diejenigen mit Perchlorsäure, mit sauren organischen Nitroverbindungen, z. B. Pikrin-, Pikrolon-oder Flaviansäure, oder mit metallischen Komplexsäuren, z. B. 



  Phosphorwolfram-, PhosphormolybdÏn-, Chlorplatinoder ReineckesÏure.



   Erhaltene Salzc können z. B. durch Behandeln mit einer Base wie einem   Alkalimetall-oder    Erdalkalimetallhydroxyd oder -carbonat, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten lonenaustauscher in die freien Verbindungen übergeführt werden.



   Erhaltene Salzc können auch in andere Salze,   z.    B. durch Behandeln mit einem Ionenaustauscher oder durch Reaktion eines Satzes mit einer anorganischen
SÏure mit   emem    Metallsalz, z.   B.    einem Natrium-, Barium-oder Silbersalz einer SÏure, in einem geeigneten L¯sungsmittel, in welchem die   gebildete anorganische       Verbindung unlöslich ist. übergeführt werdend   
Die freie Verbindung kann z.   B.    durch Behandeln mit   Saurez,    wie den oben erwähnten Säuren, oder einer
Lösung davon, so durch Behandeln einer Lösung der Base in einen1 geeigneten inerten Lösungsmittel oder L¯sungsmittelgemisch, oder mit einem geeigneten Ionenaustauscher in ihre SÏureadditionssalze  bergef hrt werden.

   Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder enthalten kristallin   eingeschtossene    Lösungsmittel.



   Ein erhaltenes Isomerengemisch kann nach an sich   bekannten Vtethoden    in   die einzetnen Isomeren ge-    trennt werden. So kann ein erhaltenes   Racemat    in die optisch aktiven   d-und    l-Formen durch Kristallisation aus optisch aktiven Lösungsmitteln, oder durch Behandeln der racemischen Verbindung mit einer optisch aktiven Form einer Säure, enthaltend ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten L¯sungsmittels, aufgetrennt werden, Besonders geeignet als optisch aktive Formen von Säuren sind d-Weinsäure und   1-Weinsäure.    sowie die optisch aktiven Formen von Äpfelsäure, Mandelsäure,

   Campher-10-sulfonsäure oder   Chininsäure.    Erhaltene   diastereoisomere Satze können    in andere Salze oder in die freie, optisch aktive Base übergeführt werden, und letztere kann z. B. nach den oben beschriebenen Methoden in ihre   Säureadditionssatze umgewandelt wer-    dem dabei wird vorzugsweise das Isomere mit   auge-    prägteren pharmakologischen Wirkungen isoliert.



   Die   Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen    des vorliegenden Verfahrens, wonach ein Ausgangsmaterial in Form eines unter den   Reaktionsbedingungen erhält-    lichen rohen Reaktionsgemisches verwendet wird.



   Der Ausgangsstoff ist bekannt oder kann nach an sich bekannten Mcthoden erhalten werden.



   Die Verabreichung der   antidepressiv    wirksamen Mittel erfolgt vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche die Wirksubstanz zusammen mit einem f r die enterale oder parenterale Applikation   ge-    eigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen. festen oder flüssigen Träger enthalten.



     @m    folgenden   Bcispiel    werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel:
Eine Suspension von   2 g Lithiumatuminiumhydrid    in 50 ml trockenem Ather wird unter Rühren mit einer Lösung von 6, 1 g 1-(4-Chlorphenyl-mercapto)-2-oximi  nopropan    [Tautomeres des 1-(4-Chlorphenyl-mercapto)  2-nitrosopropans]    in 30 ml trockenem ¯ther versetzt und   wahrend    16 Stunden gerührt dann mit Wasser versetzt. Die   Atherlösung    wird vom Rückstand abdekantiert und dreimal mit je 20 ml 2-n. SalzsÏure extrahiert.



  Die kombinierten wässrigen Extrakte werden mit   kon-    zentrierter Natronlauge basisch   gesteht    und mit   Ather    extrahiert ; der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das als R ckstand erhaltene 1-(4-Chlorphenyl-mercapto)-2-ammopropan wird durch Behandeln mit trockenem Chlorwasserstoffgas in Isopropanol in das   Hyclrochlorid    überführt, das bei 145 bis 147 nach   Uinkristallisieren    aus einem Gemisch   von Methanol und ¯ther bei 153 @schmilzt.   



   Das   Ausgangsmateriai kann wie foigt erhalten wer-    den : ein Gemisch von 6 g 4-Chlorphenyl-mercapto-aceton und   2,    8   g      Hydroxylamin-hydrochiorid    in 5 ml Pyridin wird   während 2 Stunden auf dem Dampfbad    erhitzt. dann in 100 ml SalzsÏure ausgegossen und mit    Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit    Wasser gewaschen, getrocknet und   eingedampfte man    erhält so das   mit I- 4-Chlorphenylmercapto)-2-nitroso-    propan tautomere 1-(4-Chlorphenylmercapto)-2-oximino-propan, das ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorphenyl) mercapto-2-propylamin der Formel T EMI2.1 CH3 oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, da¯ man in einer Verbindung der Formel EMI2.2 worin R@ die Nitrosogruppe darstellt. R@ durch Reduk- tion in die Aminogruppe überführt.

   UNTERANSPR¯CHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz berf hrt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man ein erhaltcnes Isomerengemisch auftrennt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit nascierendcm Wasserstoff durchf hrt, 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dal3 man die Reduktion mit einem Hydridrc- duktionsmittel durchführt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

   6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche I bis 5. dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial in der Form eines unter den Reak tionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches verwendet wird.