Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Amins
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1- (4-Chlor-phenyl)-mer- capto-2-propylamin der Formel I
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some aessen aizen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So zeigen sie im Tierversuch, z. B. an Mäusen, einen Antagonismus gegen die durch Mescalin hervorgerufene motorische Stimulation und die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und sprechen positiv auf den DOPA-Test [Federation Proceedings, 23, 198 (1964)] an. Die neuen Verbindungen können als spezifisch antidepressive Mittel, z. B. in der Behandlung von psychotischen und neurotischen Depressionen, sowie als Thymoanaleptika. als auch zur Behandlung von endogenen und atypischen Depressionen Verwendung finden.
Dabei fehlen den Verbindungen der vorliegenden Erfindung die bekannten Nebenwirkungen stimulierender Mittel, wie Stimulierung der motorischen Aktivität, Verlust der Musketkoordination und Beeinflussung der spinalen Re flexe, ganz oder nahezu vollständig, was anhand von Versuchen, z. B. mit Mäusen, Ratten, Katzen, Kaninchen und Affen als Versuchstiere, festgestellt werden kann.
Das 1- (4-Chlor-phenyl)-mercapto-2-propylamin und seine Salze zeigen spezifisch antidepressive Wirkungen bei täglichen Dosen von etwa 0,05 bis etwa 0, 15 g.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel
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worin R"die Nitrosogruppe bedeutet, Ro durch Reduktion in die Aminogruppe überführt.
Eine in die Aminogruppe umwandelbare Nitrosogruppe R,, kann durch Reduktion mit nascierendem Wasserstoff oder vorzugsweise mit einem Hydridreduk- tionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in die erwünschte Aminogruppe übergeführt werden.
Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise, in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und/ oder Katalysatoren und'oder Kondensationsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck, und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchgeführt.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhätt man die neue Verbindung der Formel (I) in freier Form oder in der Form ihrer Salze. Letzterc sind Säureadditions salze, besonders pharmazeutisch vcrwendbare Säure- additionssalze, z. B. diejenigen mit anorganischen SÏuren, wie Safzsäure, Bromwasserstoffsäurc, Satpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, aber auch solche mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Essig-, Propion-, Glykol-, Ltalon-, Bernstein-.
Malein-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein-, Fumar-, ¯pfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-. 2-Phenoxy-benzoe-. 2-Acetoxy-benzoe-, Embon-, Glukuron-, Nicotin-oder Isonicotinsäure, oder organischen SulfonsÏuren, (z. B.
Methansulfon-, Athansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-,
1, 2-Athan-disulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 2-Naphthalin-sulfon- oder N-Cyclohexylsulfaminsäure, sowie Ascorbinsäure.
Diese, sowie andere Säureadditionssalze können auch als Zwischenprodukte, z. B. in der Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung anderer Salze, sowie zu Identifizierungszwecken dienen. Salze, welche sich insbesondere für den letzteren Zweck eignen, sind z. B. diejenigen mit Perchlorsäure, mit sauren organischen Nitroverbindungen, z. B. Pikrin-, Pikrolon-oder Flaviansäure, oder mit metallischen Komplexsäuren, z. B.
Phosphorwolfram-, PhosphormolybdÏn-, Chlorplatinoder ReineckesÏure.
Erhaltene Salzc können z. B. durch Behandeln mit einer Base wie einem Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxyd oder -carbonat, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten lonenaustauscher in die freien Verbindungen übergeführt werden.
Erhaltene Salzc können auch in andere Salze, z. B. durch Behandeln mit einem Ionenaustauscher oder durch Reaktion eines Satzes mit einer anorganischen
SÏure mit emem Metallsalz, z. B. einem Natrium-, Barium-oder Silbersalz einer SÏure, in einem geeigneten L¯sungsmittel, in welchem die gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist. übergeführt werdend
Die freie Verbindung kann z. B. durch Behandeln mit Saurez, wie den oben erwähnten Säuren, oder einer
Lösung davon, so durch Behandeln einer Lösung der Base in einen1 geeigneten inerten Lösungsmittel oder L¯sungsmittelgemisch, oder mit einem geeigneten Ionenaustauscher in ihre SÏureadditionssalze bergef hrt werden.
Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder enthalten kristallin eingeschtossene Lösungsmittel.
Ein erhaltenes Isomerengemisch kann nach an sich bekannten Vtethoden in die einzetnen Isomeren ge- trennt werden. So kann ein erhaltenes Racemat in die optisch aktiven d-und l-Formen durch Kristallisation aus optisch aktiven Lösungsmitteln, oder durch Behandeln der racemischen Verbindung mit einer optisch aktiven Form einer Säure, enthaltend ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten L¯sungsmittels, aufgetrennt werden, Besonders geeignet als optisch aktive Formen von Säuren sind d-Weinsäure und 1-Weinsäure. sowie die optisch aktiven Formen von Äpfelsäure, Mandelsäure,
Campher-10-sulfonsäure oder Chininsäure. Erhaltene diastereoisomere Satze können in andere Salze oder in die freie, optisch aktive Base übergeführt werden, und letztere kann z. B. nach den oben beschriebenen Methoden in ihre Säureadditionssatze umgewandelt wer- dem dabei wird vorzugsweise das Isomere mit auge- prägteren pharmakologischen Wirkungen isoliert.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein Ausgangsmaterial in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhält- lichen rohen Reaktionsgemisches verwendet wird.
Der Ausgangsstoff ist bekannt oder kann nach an sich bekannten Mcthoden erhalten werden.
Die Verabreichung der antidepressiv wirksamen Mittel erfolgt vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche die Wirksubstanz zusammen mit einem f r die enterale oder parenterale Applikation ge- eigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen. festen oder flüssigen Träger enthalten.
@m folgenden Bcispiel werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel:
Eine Suspension von 2 g Lithiumatuminiumhydrid in 50 ml trockenem Ather wird unter Rühren mit einer Lösung von 6, 1 g 1-(4-Chlorphenyl-mercapto)-2-oximi nopropan [Tautomeres des 1-(4-Chlorphenyl-mercapto) 2-nitrosopropans] in 30 ml trockenem ¯ther versetzt und wahrend 16 Stunden gerührt dann mit Wasser versetzt. Die Atherlösung wird vom Rückstand abdekantiert und dreimal mit je 20 ml 2-n. SalzsÏure extrahiert.
Die kombinierten wässrigen Extrakte werden mit kon- zentrierter Natronlauge basisch gesteht und mit Ather extrahiert ; der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das als R ckstand erhaltene 1-(4-Chlorphenyl-mercapto)-2-ammopropan wird durch Behandeln mit trockenem Chlorwasserstoffgas in Isopropanol in das Hyclrochlorid überführt, das bei 145 bis 147 nach Uinkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und ¯ther bei 153 @schmilzt.
Das Ausgangsmateriai kann wie foigt erhalten wer- den : ein Gemisch von 6 g 4-Chlorphenyl-mercapto-aceton und 2, 8 g Hydroxylamin-hydrochiorid in 5 ml Pyridin wird während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. dann in 100 ml SalzsÏure ausgegossen und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampfte man erhält so das mit I- 4-Chlorphenylmercapto)-2-nitroso- propan tautomere 1-(4-Chlorphenylmercapto)-2-oximino-propan, das ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.