DE1670143B2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
s NH — CH2
und dessen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise Indolin mit 2-Halogenmethyl-imidazolin-(2) oder eine Verbindung
der allgemeinen Formel II
■>./ N
i
CH2-R
CH2-R
in welcher R die Gruppen:
,NH
,NH
(Π)
-CsN, -Cx
oder — C''
OR'
OR'
und R' einen niederen Alkylrest bedeuten, mit Äthylendiamin oder dessen Salzen, gegebenenfalls
in Anwesenheit eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, umsetzt.
findung dadurch hergestellt werden, daß man man
sich bekannter Weise Indolin mit 2-Halogenmethylimidazoiin-(2),
vorzugsweise mit 2-Chlormethyl-imidazolin-P)
gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten
Lösungs- oder Verdünnungsmittels, umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in analoger Weise zu der Umsetzung von Chloralkyl-imidazolinen, insbesondere
des 7-Chlormethyliinidazolins-(2), mit Basen
der aliphatischen, aromatischen und^heterocycUschen
ίο Reihe (Helvetica Chimica Acta, Bd. 33 (1950), S. 1386
Oa das Arbeiten mit der freien 2-Chlormethylimidazolin-(2)base,
bedingt durch ihre leichte Zersetzlichkeit,
nicht bequem ist, wird vorzugsweise fur die
Umsetzung mit dem Indolin an Stelle der freien Base das beständigere Hydrochlorid das 2-CWormethylimidazolins-(2)
verwendet. Das Hydrochlorid des 2-Chlormethyl-imidazolins-(2) wird daher bei der
praktischen Ausführung des Verfahrens gemäß der
Erfindung gegenüber dem 2-Chlormethyl-irmdazolin-(2),
d. h. der freien Base, bevorzugt. . . . ..
Für die Umsetzung des 2-Chlormethyl-imidazolin-(2)-hydrochlorids
mit Indolin kann em Molverhältnis der beiden Reaktionspartner von 1: 2 und
darüber gewählt werden. Die genannte Umsetzung erfolgt gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform
der Erfindung durch mehrstündiges Erhitzen (z. B. 2 bis 10 Stunden) der Reaktionsmischung in Gegenwart
eines inerten organischen Lösungsmittels. Im
allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 80 bis 13O0C ausgeführt. Dabei wird
zweckmäßig auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt. . . Als inertes organisches Lösungsmittel hat sich fur
das Verfahren gemäß der Erfindung Alkohol, vor allem Äthylalkohol, als besonders geeignet erwiesen.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann das neue 2-[Indolinyl-(l')-methyl]-imidazolin-(2)
auch dadurch hergestellt werden, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel (ID
45
(II)
Die Erfindung betrifft
imidazolin-(2) der Formel
imidazolin-(2) der Formel
2-[Indolinyl-(l')-methyl]-CH2-R
in welcher R die Gruppen
CH2-c:
,N -CH2
' NH — CH2
(D
,NH
-C = N, —C
oder — C:
OR'
,0
OR'
und seine Salze, die sich gegenüber bekannten Verbindungen durch eine hohe therapeutische Wirksamkeit
bei gleichzeitig verbesserter Verträglichkeit (verminderter Toxizität) auszeichnen.
Das 2-[Indolinyl-(l')-methyl]-imidazolin-(2) der Formel (I) kann gemäß einer Ausführungsform der Er-
und R' einen niederen Alkylrest, insbesondere einen
Methyl- oder Äthylrest, bedeuten, gegebenenfalls in
Anwesenheit eines inerten organischen Lösungs-
bzw. Verdünnungsmittels, mit Äthylendiamin umsetzt.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen
Formel (II), in der R die Gruppe — CN darstellt,
dem Indolinyl-(l)-acetonitril, mit Äthylendiamin wird
zweckmäßig durch mehrstündiges Erhitzen eines Ge- O
misches der beiden Reaktionspartner auf eine Tem- c
peratur von etwa 120 bis 1300C durchgeführt. Dabei
wird das Amin vorzugsweise im Überschuß, beispiels- 0R'
weise in einem Überschuß von 50%, bezogen auf die 5
angewendete, berechnete Menge an Indolinyl-(l)- und R' einen niederen Alkylrest, insbesondere einen
acetonitril, eingesetzt. Die Anwesenheit geringer Methyl- oder Äthylrest, bedeuten, beispielsweise mit
Mengen von Schwefelkohlenstoff hat sich bei der Indolinyl-(l)-essigsäureäthylester. Diese Umsetzung
Durchführung dieses Verfahrens als vorteilhaft er- kann vorteilhaft ohne Anwendung eines Lösungswiesen. Nach beendeter Reaktion kann das bei dieser io bzw. Verdünnungsmittels durch mehrstündiges ErUmsetzung
anfallende Reaktionsprodukt, das 2-[Indo- hitzen des Gemisches der beiden Reaktionspartner
linyl-(l')-methyl]-imidazolin-(2) ^r Formel (I), durch auf eine Temperatur von etwa 120 bis 1300C vorDestillation
aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, genommen werden. Für die Umsetzung des Indo-Es
wird in guter Ausbeute erhalten. linyl-(l)-essigsäurealkylesters mit dem Äthylendiamin
An Stelle des Äthylendiamins in Form der freien 15 wird vorzugsweise ein Molverhältnis von 1:2 bis 3
Base können für die Umsetzung mit dem Indo- gewählt. Nach Beendigung der Reaktion läßt sich die
linyl-(l)-acetonitril auch die Salze des Äthylen- gewünschte Verbindung der Formel (I) aus dem Rediamins,
vorzugsweise das p-toluolsulfonsaure Salz, aktioiisgemisch durch Destillation isolieren,
verwendet werden. In diesem Fall wird bei sonst Die Aufarbeitung des jeweiligen Reaktionspro-
verwendet werden. In diesem Fall wird bei sonst Die Aufarbeitung des jeweiligen Reaktionspro-
gleichen Reaktionsbedingungen wie bei Anwendung 20 duktes erfolgt in üblicher Weise und bietet keine bevon
Äthylendiamin das Molverhältnis der Reaktions- sonderen Schwierigkeiten.
partner vorteilhaft 1:1 gewählt. Bei der Umsetzung Das bei Verwendung des 2-Chlormethyl-imida-
mit 'lern toluolsulfonsauren SaI? des Äthylendiamins zolin-(2)-hydrochlorids für die Umsetzung mit dem
wird das Reaktionsprodukt ebenfalls in Form des Indolin als Reaktionsprodukt anfallende Hydro-Toluolsulfonats
erhalten. Dieses kann in der Weise 25 chlorid des 2-[Indolinyl-(l')-methyl]-imidazolins-(2)
weiterverarbeitet werden, daß man das erhaltene kann z. B. durch Lösen des Hydrochlorids in Alkohol,
Salz in Wasser löst, die wäßrige Lösung alkalisch Zusatz von Natriumalkoholat, Abfiltrieren des ausmacht
und die dabei in Freiheit gesetzte Base, das gefallenen Natriumchlorids und Abdunsten des Al-2-[Indolinyl-(l')-methyl]-imidazolin-(2)
der Formel(I), kohols in die freie Base übergeführt werden. Gegeanschließend
mit einem geeigneten organischen Lö- 30 benenfalls kann die Base auch durch Behandlung mit
sungsmittel, wie z. B. Äther, aufnimmt. Säuren in ihre Salze übergeführt werden.
Nach Einengen der mittels wasserfreiem Natrium- Das erfindungsgemäße 2-[Indolinyl-(l')-methyl]-imi-
sulfat getrockneten organischen Phase kann das dazolin-(2) und dessen Salze, insbesondere das Hydro-Produkt
entweder destilliert oder durch Behandlung chlorid, besitzen wertvolle therapeutische Eigenmit
Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt 35 schäften, besonders bei Anwendung als Vasokonwerden.
striktoren. Sie weisen eine ausgeprägte abschwellende
Wird zur Umsetzung mit Äthylendiamin eine Ver- Wirkung gegenüber der Schleimhaut auf und sind
bindung der allgemeinen Formel (II) gewählt, in der daher besonders als Mittel zur Behandlung ζ Β. der
R die Gruppierung Nasenschleimhaut bei Erkältungskrankheiten geeignet.
40 Das Verfahrensprodukt kann sowohl als solches, als auch in Form seiner Salze, gegebenenfalls mit
geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von
pharmazeutischen Zubereitungen, wie Lösungen zum OR' 45 Versprühen, Salben und dergleichen, verwendet
werden.
Die Überlegenheit des neuen 2-[Indolinyl-(l')-methyl]-imidazolin-(2)-hydrochlorids
hinsichtlich der va-
bedeutet und R' die oben angegebene Bedeutung hat, sokonstriktorischen Wirkung gegenüber einem bebeispielsweise
dem Indolinyl-(l)-acetiminoäthyläther 50 kannten Vasokonstriktor zeigt die nachstehende
in Form seines Hydrochlorids, so wird diese Um- Tabelle I, in der die mit der genannten Verbindung
Setzung zweckmäßig in Anwesenheit eines inerten erzielten Ergebnisse am isolierten Kaninchenohr in
organischen Lösungsmittels durch mehrstündiges Er- der Anordnung nach Krawkow-Pissemsky
hit/en, vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur des (L. Ther: »Pharmakologische Methoden«, Wissen-Lösungsmittels,
durchgeführt, wobei das Äthylen- 55 schaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1949, S. 193
diamin im Überschuß, bevorzugt in einem Überschuß bis 195) mit denen verglichen werden, die mit dem
von 50%, eingesetzt wird. Als inertes organisches bekannten 2-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(l')-ami-Lösungsmittel
kann z. B. Äthanol verwendet werden. no]-imidazolin-(2)-hydrochlorid erhalten wurden.
Nach Abfiltrieren des bei der Durchführung dieser Größere Mengen als 1 γ der erfindungsgemäßen
Nach Abfiltrieren des bei der Durchführung dieser Größere Mengen als 1 γ der erfindungsgemäßen
Arbeitsweise anfallenden Äthylendiaminhydrochlorids 60 Verbindung führten zu einer vollständigen und so
und Einengen der Mutterlauge kann die Verbindung lange andauernden Vasokonstriktion, daß auch bei
der Formel (I) aus dem dabei gebildeten Rückstand mehr als einstündigem Warten der Ausgangsdurchfluß
durch Destillation in reiner Form erhalten werden. nicht wieder erreicht wurde.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Er- Aus der Tabelle 1 geht deutlich hervor, daß die er-
findung kann die Herstellung der gewünschten neuen 65 findungsgemäße Verbindung sowohl stärker als auch
Verbindung der Formel (I) auch durch Umsetzung wesentlich länger ist als die bekannte Vergleichsvon
Äthylendiamin mit einer Verbindung der allge- substanz, das 2-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(l')-meinen
Formel (II) erfolgen, in der R die < iruppierung amino]-imidazolin-(2)-hydrochlorid.
2-[IndolinyI-(l')-methyl]-imidazolin-(2>hydrochlorid | Dauer | η | 2-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(l')-amino]-imida- zolin-(2)-hydrochlorid |
Dauer | /I | |
Dosis in γ | Vasokonstriktion | (min) | 21 | Vasokonstriktion | (min) | 21 |
(%) | 24,2 ± 6,8 | 16 | (%) | 17,7 ± 4,2 | 20 | |
1 | 100 ± 9,6 | 11,02 ± 3,8 | 16 | 100 ± 7,6 | 6,5 ± 1,9 | 19 |
0,1 | 98,7 ± 11 | 1,87 ± 0,39 | 17 | 93 ± 7,4 | 0,33 ± 0,07 | |
0,01 | 65 ± 5,8 | 1,01 ± 0,2 | 8,8 ± 0,9 | keine Wirkung mehr | ||
0,001 | 15 ± 3,1 |
Vo = Verminderung des Durchflusses einer auf 37° C temperierten, bikarbonathaltigen Ringerlösung gegenüber dem Ausgangswert;
als Dauer dsr Wirkung wurde diejenige Zeit gewertet, innerhalb welcher der erzielte Effekt bis auf 5O°/o
abgeklungen war.
± = Standardabweichung.
η = Anzahl der Versuche.
η = Anzahl der Versuche.
In der nachstehenden Tabelle II wird die am isolierten Kaninchenohr ermittelte ED50 (berechnet nach so
Litchfield und Wilooxon »J. Pharmacol.
Experimental Therapeutics« 96 (1949), S. 99 bis 113) des erfindungsgemäßen 2-[Indolinyl-(l')-methyl]-imidazolin-(2)-hydrochlorids
(A) verglichen mit:
35
1. dem in Helvetia Chimica Acta, Bd. 33 (1950) beschriebenen 2-[l',2',3',4'-Tetrahydrochinolyl-(l')-methyl]-imidazolin-(2)-hydrochlorid
(B) (vgl. Tabelle 6, S. 1405, letzte der aufgeführten Verbindungen),
2. dem 2-(2',6'-Dimethyl-4'-tert.butyl-pheny]-methyl)-imidazolin-(2)-hydrochlorid
(C) und
3. dem 2-[l',2',3',4'-Tetrahydronaphthyl-(l')]-imidazolin-(2)-hydrochlorid
(D).
Jn der Tabelle II sind weiterhin in dem rechten Teil
die an Mäusen ermittelte akute Toxizität und die Toxizitätsschwelle ergänzend aufgeführt.
Kaninchenohr | Anzahl der | LD80**) | Mäuse | Anzahl der | |
Präparat | ED60*) | Versuche | in mg/kg per oral | Tuxizitätsschwelle | Tiere |
(mg) | 40 | 860 | mg/kg | 50 | |
A | 0,12 | (710 bis 1040) | -500 | ||
(0,08 bis 0,16) | 32 | 780 | 50 | ||
B | 0,60 | (630 bis 960Ϊ | ~500 | ||
(0,42 bis 0,85) | 28 | 490 | 60 | ||
C | 0,46 | (390 bis 610) | ~300 | ||
(0,35 bis 0,60) | 30 | 480 | 50 | ||
D | 2,61 | (400 bis 580) | ~200 | ||
(2,14 bis 3,20) | |||||
*) In Klammern Grenzen für 19/20 Wahrscheinlichkeit.
**) 3 Tage Beobachtungszeit.
**) 3 Tage Beobachtungszeit.
Die Tabelle II zeigt, daß die erfindungsgeniäße
Verbindung den bekannten Vergleichssubstanzen sowohl hinsichtlich der vasokonstriktorischen Wirkung
als auch hinsichtlich der Verträglichkeit deutlich überlegen ist.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert.
Ein Gemisch von 46,5 g (0,3 Mol) 2-Chlormethylimidazolin-(2)-hydrochlorid,
71,5 g (0,6 Mol) Indolin und 300 cm8 absolutem Äthylalkohol wird 7 Stunden
am Rückfluß gekocht. Die entstehende braune Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Lösung
des Rückstandes in 100 cm3 Wasser fügt man untei Kühlen 20 cm3 40%ige Natronlauge hinzu. Die
wäßrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase mit 600 cm3 Äther versetzt. In einer Ausbeute
von 60 g (= 84%) fällt das Hydrochlorid von 2-[Indolipyl-(l')methyl]-imidazolin-(2)
in Schuppen an (Schmelzpunkt 206 bis 2070C1 corr.). Zur Reinigung
kann das Hydrochlorid aus Alkohol umkristallisiert werden.
Berechnet:
C 60,62, H 6,78, N 17,68, Cl 14,92%;
gefunden:
gefunden:
C 60,38, H 6,74, N 17,63, Cl 15,13%·
Die Base wird aus der Lösung des gereinigten Hydrochlorids in Äthylalkohol durch Zusatz von
Natriumalkoholat, Abfiltrieren des ausgefallenen Natriumchlorids
und Abdunsten des Alkohols isoliert. Sie zeigt nach erfolgter Umkristallsation aus Cyclohexan
einen Schmelzpunkt von 84 bis 85°C (corr.).
221,5 g (1,4 Mol) Indolinyl-(l)-acetonitril (Schmelzpunkt:
39 bis 42°C) werden mit 126 g (2,1 Mol) wasserfreiem Äthylendiamin nach Zusatz von 6 cm3 ge-
7 8
reinigtem Schwefelkohlenstoff unter Verwendung eines Dabei fällt das Hydrochlorid des 2-[Indolinyl-(l')-
ölbades 4 Stunden auf eine Temperatur von etwa methyl]-imidazolins-(2) aus, das nach dem Abnutschen
1250C erhitzt. Dabei tritt starke Ammoniakbildung und Trocknen erhalten wird. Zur Reinigung kann
auf. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktions- das Hydrochlorid aus Alkohol umkristallisiert werden
gemisch destilliert. Dabei wird das zunächst als 5 (Schmelzpunkt: 206 bis 2070C).
Destillat anfallende überschüssige Äthylendiamin als
Destillat anfallende überschüssige Äthylendiamin als
Vorlauf abgetrennt. Anschließend destilliert das 2-[In- Beispiel 4
dolinyl-(l')-methyl]-imidazolin-(2) unter einem Druck Ein Gemisch aus 27,7 g (0,1 Mol) Indolinyl-(l)-
von 0,4 mm bei einer Temperatur von 154 bis 16O0C acetiminoätliyläther-hydrochlorid.P.OgiOjlSMolJwas-
über. ίο serfreiem Äthylendiamin und 120 cm3 absolutem
-<-« , ^n, λ -T-i -s Äthanol wird etwa 18 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Ausbeute: 260 g (= 92% der Theor.e). Nach Abfiltrieren des bei der Reaktion anfallenden
,s," 1 Äthylendiaminhydrochlorids und Abdestillieren des
BeispieI3 Äthanols siedet das zurückgebliebene 2-[Indolinyl-(l'>
Ein Gemisch aus 15,8 g (0,1 Mol) Indolinyl-(l)- 15 methyl]-imidazolin-(2) unter einem Druck von 0,2mm
acetonitril und 23,2 g (0,1 Mol) Mono-p-toluolsulfonat bei einer Temperatur von 159 bis 161°C. Schmelz-
des Äthylendiamins wird mehrere Stunden auf etwa punkt: 78 bis 79,50C.
1250C erhitzt, bis keine Ammoniakentwicklung mehr . .
erfolgt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird dann Beispiel 5
in Wasser gelöst, und die wäßrige Lösung wird durch ao 8,2 g (0,04 Mol) Indolinyl-(l)-essigsäureäthylestei
Ausschütteln mit Äther von Verunreinigungen befreit. werden im Gemisch mit 7,2 g (0,12 Mol) wasserfreiem
Aus der wäßrigen Lösung wird anschließend durch Äthylendiamin etwa 18 Stunden auf 1300C erhitzt.
Zusatz von etwa 5 cm3 40%iger Natronlauge das Das nach Abdestillieren des überschüssigen Äthylen-
2-[Indolinyl-(r)-methyl]-imidazolin-(2) als freie Base diamins übergehende 2-[Indolinyl-(l')-methyl]-imida-
ausgefüllt. Die Base wird in Äther gelöst, und die 25 zolin-(2) kann anschließend zur weiteren Reinigung
mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Äther- einer zweiten Destillation bei 225 bis 232°C/22mm
phase wird mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt. unterworfen werden.
Claims (1)
1. 2 - [Indolinyl - (I') - methyl] - imidazolin - (2)
der Formel
,N CH2
(D
CH,-c ;
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19511670143 DE1670143A1 (de) | 1951-01-28 | 1951-01-28 | 2-[Indolinyl (1')-Methyl]-imidazolin(2) und dessen Salze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19511670143 DE1670143A1 (de) | 1951-01-28 | 1951-01-28 | 2-[Indolinyl (1')-Methyl]-imidazolin(2) und dessen Salze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
DEB0088755 | 1966-09-02 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1670143A1 DE1670143A1 (de) | 1970-12-10 |
DE1670143B2 true DE1670143B2 (de) | 1973-10-18 |
DE1670143C3 DE1670143C3 (de) | 1974-05-30 |
Family
ID=25754375
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19511670143 Granted DE1670143A1 (de) | 1951-01-28 | 1951-01-28 | 2-[Indolinyl (1')-Methyl]-imidazolin(2) und dessen Salze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1670143A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0238753A1 (de) * | 1985-11-30 | 1987-09-30 | Beecham Group Plc | N-substituierte kondensierte Polymethyleniminderivate |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2144994B (en) * | 1983-08-09 | 1987-04-15 | Ciba Geigy | Compositions for controlling insects, and members of the order acarina, which contain 2-(1-indoliny1-methy1)-imidazolines or salts thereof |
-
1951
- 1951-01-28 DE DE19511670143 patent/DE1670143A1/de active Granted
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0238753A1 (de) * | 1985-11-30 | 1987-09-30 | Beecham Group Plc | N-substituierte kondensierte Polymethyleniminderivate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1670143A1 (de) | 1970-12-10 |
DE1670143C3 (de) | 1974-05-30 |
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---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |