Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinen, im besonderen von Alkylenimino-alkylguanidinen, deren Alkyleniminoring 4 bis 10 Kohlenstoffatome, in erster Linie 6 bis 8 Kohlenstoffatome, als Ringglieder enthält und deren Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, ihren Acylverbindungen sowie von Salzen dieser Verbindungen. Der Alkyleniminorest kann unsubstituiert oder durch Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylreste, z.B. Methyl- oder Athylreste, substituiert sein.
Als Alkylreste, welche den Alkyleniminoring mit der Guanidingruppe verbinden und gerade oder verzweigt sein können, sollen besonders die 1,1 -Methylen-, 1,1 -Äthylen-, 1,ZAthylen-, 1,2-Pro- pylen-, 1,3-Propylen-, 2,3-Butylen-, 1,3-Butylen-, 1, 4-Butylen-, 1, 4-Pentylen-, 1,5-Pentylen-, 1 ,6-Hexy- len- oder 1,7-Heptylenreste genannt werden.
Die Guanidinogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, jedoch kann sowohl die Amino- wie auch die Iminogruppe des Guanidinrestes durch Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylgruppen, z. B. Methyl- oder Athylgruppen, substituiert sein.
Acylderivate der neuen Guanidinverbindungen sind solche von organischen Säuren, besonders Carbonsäuren, wie aliphatischen Carbonsäuren, z. B.
Alkancarbonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propion- oder Trimethylessigsäure, substituierten Alkancarbonsäuren, beispielsweise Trifluoressigsäure, Hydroxyessigsäure oder Cyclopentylpropionsäure, oder Alkensäuren, beispielsweise Acrylsäure, oder aromatischen Carbonsäuren, z. B. monocyclischen, aromatischen Carbonsäuren, beispielsweise Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure oder Aminobenzoesäure, oder bicyclischen aromatischen Carbonsäuren, wie l-Naphthoesäure oder 2-Naphthoesäure, oder heterocyclischen Carbonsäuren, z. B. monocyclischen, heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise Nikotin-, Isonikotin- oder 2-Furancarbonsäure.
Zur Salzbildung verwendet man Säuren, die therapeutisch verwendbare Salze ergeben, wie anorganische Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, pToluol- sulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Dabei können Mono-oder Polysalze vorliegen.
Die neuen Guanidinderivate und ihre Salze zeigen blutdrucksenkende Wirksamkeit und können als blutdrucksenkende Mittel, besonders bei neurogener oder renaler Hypertension, verwendet werden. Sie sind, insbesondere die Alkylenimino-alkylguanidine, in denen die Alkyleniminogruppe 6 bis 8 Kohlenstoffatome, ganz besonders 7 Kohlenstoffatome, aufweist und die keinen weiteren Substituenten oder nur eine Methylgruppe als Substituenten enthalten und deren Guanidingruppen unsubstituiert sind, wie auch ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen, durch eine langandauernde Wirksamkeit ausgezeichnet.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man auf Alkylenimino-alkylamine, deren Alkyleniminorest 4 bis 10 Kohlenstoffatome als Ringglieder und deren Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, oder deren Salze eine Verbindung einwirken lässt, welche mit der Aminogruppe des Alkylenimino-alkylamins durch Kodensation oder Anlagerung unmittelbar eine Guanidinogruppe ergibt.
Wenn erwünscht, können erhaltene freie Guanidine in an sich bekannter Weise acyliert werden.
Als Verbindungen, die durch Reaktion mit der Aminogruppe eine Guanidinogruppe ergeben, sollen insbesondere Verbindungen der Formel
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und deren Salze, worin R eine freie oder durch Niederalkyl oder Acyl substituierte Aminogruppe, Y einen abspaltbaren Rest, wie einen Alkylmercapto-, Alkoxy- oder einen Pyrazolrest, und N-X eine Iminogruppe bedeuten, oder worin X und Y zusammen mit der CN-Doppelbindung eine CN-Dreifachbindung bilden, genannt werden. Solche Verbindungen sind beispielsweise S-Alkyl-isothioharnstoffe, z. B.
S-Methyl- oder S-Äthylisothioharnstoffe, O-Al- kylisoharnstoffe, z.B. O-Methyl- oder O-Äthylisoharnstoffe, Cyanamid oder ein 1-Guanyl-3,5-dime- thyl-pyrazol oder deren Salze, besonders mit Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder in erster Linie Salpeteroder Schwefelsäure. Die Amino- bzw. Iminogruppe dieser Verbindungen sind unsubstituiert oder können durch Alkylreste, wie Methyl- oder Äthylreste, substituiert sein. Eine bevorzugte Methode besteht darin, dass man das Alkylenimino-alkylamin mit einem S-Alkylisothioharnstoff, in erster Linie mit S-Methylisothioharnstoff, umsetzt.
Die Reaktion lässt sich in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Wasser, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln, z. B. Alkanolen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder tert.
Butanol, Äthern, wie p-Dioxan, Ketonen, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder niederen Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, bei Raum- oder erhöhter Temperatur, z.B. der Siedetemperatur des Lösungsmittels, und bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen.
Die zu dieser Reaktion verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man zum Beispiel S-Alkylisothioharnstoffe oder O-Alkyl- isoharnstoffe erhalten durch Alkylieren von Thioharnstoffen oder Harnstoffen, deren Stickstoffatome mindestens ein Wasserstoffatom tragen, mit Alkylhalogeniden, z.B. Methyl- oder Athylchlorid, -bro- mid oder -jodid, oder mit Dialkylsulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat.
Die Alkyleniminoalkylamine lassen sich zum Beispiel durch Behandeln von Alkyleniminen mit Halogenalkylnitrilen, besonders mit Chloralkylnitrilen, oder mit Alkennitrilen, in welchen die Doppelbindung durch die Nitrilgruppe aktiviert ist, und Reduktion der Nitrilgruppe in den erhaltenen Alkylenimino-alkylnitrilen in an sich bekannter Weise erhalten.
Acylderivate der neuen Guanidine lassen sich zum Beispiel auch durch Behandeln der erhaltenen freien Guanidinverbindungen mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Carbonsäure, z.. mit einem Halogenid, wie einem Chlorid oder einem Anhydrid einer Carbonsäure, gewinnen. Diese Reaktion führt man vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Hexan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, durch, oder in einer tertiären organischen Base, wie einer flüssigen Pyridinverbindung, z.B. Pyridin oder Collidin.
Je nach den verwendeten Bedingungen lassen sich die neuen Guanidine in Form ihrer freien Basen oder ihrer Salze erhalten. Die Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z.B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die freien Basen anderseits lassen sich in Säureadditionssalze, z.
B. durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie zum Beispiel der obengenannten, überführen, wenn erwünscht in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, eines Äthers, z.B. Diäthyläther, oder p-Dioxanen oder eines Alkylalkanoats, z.B. Essigsäureäthylester, oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, wenn erwünscht, in Gegenwart von Wasser.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 5 g 2-(Octamethylen-imino) äthylamin in 7 cm5 Wasser gibt man 4,1 g S-Methylisothioharnstoffsulfat, kocht die Reaktionsmischung 11/2 Stunden am Rückflusskühler und fügt Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 55 cm:1 zu, worauf beim weiteren Kochen am Rückflusskühler ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird nach dem Abkühlen abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene 2- (Octamethylen-imino)-äthylguanidin-sulfat schmilzt bei 2722750 (Zersetzung).
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich zum Beispiel wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 73 g Chloressigsäurenitril in 500 cmS Benzol gibt man 51,5 g wasserfreies Natriumcarbonat und eine Lösung von 122,7 g Octamethylenimin in 250 cm3 Benzol. Man kocht die Reaktionsmischung unter Rühren 4 Stunden am Rückflusskühler, kühlt, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert.
Zu einer Suspension von 44,5 g Lithium-Aluminiumhydrid in 2000 cm3 Äther gibt man unter Kühlung eine Lösung von 139,2 g des erhaltenen Acetonitrils in 300 cm3 Äther, kocht dann die Lösung 3 Stunden am Rückfluss und rührt über Nacht weiter.
Dann gibt man 40 cmS Wasser, 50 cmS 20 0/obige wässrige Natriumhydroxydlösung und 125 cms Wasser unter Kühlung zu, filtriert die Reaktionslösung, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und destilliert im Wasserstrahlvakuum.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 5 g 3-(Heptamethylenimino)-propylamin in 10 cm3 Wasser gibt man 4,1 dz S-Methyl-isothio-harnstoffsulfat und erhitzt die Lösung 4 Stunden auf dem Dampfbad. Während der ganzen Reaktion wird eine starke Methylmercaptan Entwicklung beobachtet. Das 3-(Heptamethylenimino)-propylguanidin-sulfat fällt aus und wird nach dem Abkühlen der Reaktionslösung abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Atha- nol und Athyläther und dann aus einer Mischung von Äthanol und Hexan schmilzt es bei 2482520 (unter Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial lässt sich zum Beispiel wie folgt erhalten:
14,3 g Heptamethylenimin werden langsam und unter Rühren zu 27,6 g Acrylnitril gegeben und 2 cm3 einer 380/0 eigen wässrigen Trimethylbenzylammoniumhydroxydlösung (Triton B) zugefügt, worauf eine starke Reaktion eintritt. Nachdem diese abgeklungen ist, wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, der Uberschuss Acrylnitril unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand fraktioniert. Das Heptamethyleniminopropionitril geht bei 94-97" und 0,9 mm Quecksilberdruck über. Die Reduktion mit Lithium Aluminiumhydrid, analog der in Beispiel 1 beschriebenen, führt zum gewünschten 3-(Heptamethylimino)-propylamin.
Beispiel 3
Eine Mischung von 5 g 2-(Hexamethylen-imino) äthylamin und 4,9 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat in 10 cmS Wasser wird 7 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei sich Methylmercaptan entwickelt. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und das erhaltene 2-(Hexamethylen-imino)-äthylguanidin-sulfat aus einer Mischung von Äthanol und äthyläther umkristallisiert.
Es schmilzt bei 233-236" (Zersetzung).
Die freie Base lässt sich durch Lösen des erhaltenen 2-(Hexamethylen - imino) - äthylguanidin-sulfats in Wasser und Versetzen der Lösung mit wässriger Natronlauge erhalten. Gibt man zur freien Base 1 Mol-Äquivalent Benzoylchlorid in Pyridin, erhält man das 2- (Hexamethylen - imino)-äthyl-N-benzoyl- guanidin.
Behandelt man eine Lösung der freien Base in einer Mischung von Äthanol und Äther mit einer ätherischen Salzsäurelösung, erhält man das Hydrochlorid des 2-(Hexamethylen- imino) - äthylguanidins.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Weg durch Umsetzung von Hexamethylenimin mit Chloressigsäurenitril und Reduktion des entstandenen Nitrils mit Lithium-Aluminiumhydrid gewinnen.
Beispiel 4
Man mischt 5 g 2-Piperidino-äthylamin in 7 cm3 Wasser mit 5,45 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat, wobei die Temperatur langsam ansteigt, und vervollständigt die Reaktion nach dem Abklingen durch Erhitzen. Nach dem Kühlen wird das 2-Piperidino äthylguanidin-sulfat abfiltriert und aus einer Mischung von Athanol und Äthyläther umkristallisiert. Es schmilzt bei 2032070 (unter Zersetzung).
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 2,5 g 2-(Dekamethylenimino)-äthylamin in 5 cm3 Wasser gibt man 1,76 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat und erhitzt die Reaktionsmischung 4 Stunden auf dem Dampfbad. Nach dem Kühlen filtriert man das entstandene 2-(Dekamethylen-imino)-äthylguanidin-sulfat ab und kristallisiert es aus Äthanol um. F. 260-273" (Zersetzung).
Das verwendete Ausgangsmaterial lässt sich analog der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durch Behandeln von Dekamethylenimin mit Chloressigsäurenitril und Reduktion des erhaltenen Nitrils mit Lithium Aluminiumhydrid erhalten.
Beispiel 6
2,01 g 1-Guanyl-3, 5-dimethyl-pyrazolnitrat und 17 g 2-(Octamethylen-imino)-äthylamin werden in 100 cm3 Äthanol unter Rühren und Ausschluss von Kohlenstoffdioxyd 21/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Äther ausgezogen und in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird mit Natronlauge versetzt und mit Äther ausgezogen. Man dampft die ätherische Lösung ein, behandelt den Rückstand mit wässriger Schwefelsäure und kristallisiert aus Wasser um. Das 2-(Octamethylen-imino)-äthylguanidin-sulfat schmilzt bei 2722750 (Zersetzung).
Beispiel 7
3,6 g 2-(Hexamethylen-imino)-äthylamin werden 2 Stunden mit 2,5 g Cyanamid, gelöst in Wasser, das einige Tropfen Essigsäure enthält, am Rückflussküh ler gekocht. Man dampft unter vermindertem Druck ein und behandelt den Rückstand mit wässriger Schwefelsäure. Das 2- (Hexamethylen-imino) -äthyl- guanidin-sulfat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Athanol und Äthyl äther bei 233-236" (Zersetzung).
Beispiel 8
Eine Mischung von 3,1 g 2-(Heptamethylen imino) - äthyl - methylamin, 2,54 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat und 5 cm3 Wasser hält man 4 Stunden am Rückflusskühler im Sieden. Nach dem Abkühlen filtriert man das ausgeschiedene 1-(2-Hepta methylenimino-äthyl)-1-methyl-guanidin-sulfat ab und kristallisiert es aus wässrigem Äthanol, F. 284 bis 2860 (Zersetzung).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 13,79 g Heptamethylenimin in 50 cm3 Benzol fügt man unter Rühren bei Raumtemperatur 15,3 g 2-Brom-äthanol und 6,5 g Natriumcarbonat und hält das Reaktionsgemisch 17 Stunden am Rückflusskühler bei fortgesetztem Rühren im Sieden. Nach dem Abkühlen filtriert man, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand im Vakuum. Das erhaltene 2-Heptamethylenimino-äthanol geht bei 110-115" und 14 mm Quecksilbersäule über.
Eine Lösung von 6,28 g 2-Heptamethylenimino äthanol in 50 cm3 Benzol fügt man zu einer Mischung von 5,2 g Thionylchlorid in 150 cm3 Benzol und hält das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler im Sieden. Es scheidet sich das 2 Heptamethylenimino-äthylchlorid-hydrochlorid ab, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Ather Gemisch bei 20" 305" schmilzt.
10,22 g des erhaltenen Hydrochlorids erhitzt man gemeinsam mit 5,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 17,5 g einer 33 0/oigen äthanolischen Methylaminlösung 3 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und alkalisiert mit 400/oiger wässriger Natronlauge. Die ölige Abscheidung extrahiert man mit Äther, trocknet das Extrakt über Natriumsulfat, engt ein und destilliert im Vakuum. Das erhaltene 2- Heptamethylenimino - äthyl - methylamin geht bei 99-1010 und 13 mm Quecksilbersäule über; n2D = 1,4719.
Bei Verwendung anderer Niederalkylamine, z. B.
Äthyl- oder n-Propylamin, kann man in analoger Weise andere 1 -(2-Heptamethylenimino-äthyl)- 1-nie- deralkyl-guanidin-sulfate erhalten, z.B. 1-(2-Hepta methylenimino-äthyl)-l-äthyl- oder -n-propyl-guani- din-sulfat.
Beispiel 9
Eine Mischung von 5 g 2-Heptamethylenimino- äthylamin, 10 cm3 Wasser und 4,5 g 1-Methyl-Smethyl-isothioharnstoff-sulfat hält man 8 Stunden im Sieden und arbeitet das Reaktionsprodukt, wie in Beispiel 1 beschrieben, zum 1-(2-Heptamethylen- imino-äthyl)-3-methyl-guanidin-sulfat auf.
Beispiel 10
Zu einer Mischung von 1,46 g Benzoyl-cyanamid und 1,56 g 2-Heptamethylenimino-äthylamin fügt man eine kleine Menge konzentrierte wässrige Salzsäure, erhitzt 10 bis 15 Minuten am Dampfbad, kühlt ab und verdünnt mit Äthanol. Durch Zusatz von Äther fällt das ölige 1-Benzoyl-3-(2-heptamethylen-imino-äthyl)-guanidin-hydrochlorid aus; es zeigt eine Infrarot-Absorptionsbande bei 1678 cm-t (in Chloroform).
Anstelle des Benzoyl-cyanamids können in obigem Beispiel auch 4-Methoxy- oder 3,4,5-Trimeth- oxy-benzoyl-cyanamid verwendet werden.
Beispiel 11
Eine Mischung von 2,35 g 2-Hexamethylenimino äthyl-guanidin-hydrochlorid und 1 g Propionylchlorid erhitzt man einige Stunden im Bombenrohr auf 105 . Nach dem Abkühlen löst man das Reaktionsprodukt in Äthanol und fällt das 1-Propionyl3-(2-hexamethylenimino-äthyl)-guanidin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther aus.
Beispiel 12
Eine Mischung von 2,35 g 2-Hexamethylenimino äthyl-guanidin-hydrochlorid und 0,8 g Acetylchlorid wird, wie in Beispiel 12 beschrieben, im Bombenrohr erhitzt und ergibt das 1-Acetyl-3-(2-hexamethy leniminoäthyl)-guanidin-hydrochlorid.
Beispiel 13
Eine wässrige Lösung von 3-(4-Methyl-hexamethylenimino)-propylamin gibt mit S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren das 3-(4-Methyl-hexamethylenimino)-propyl-guanidin-sulfat.
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt:
Durch Reaktion von 4-Methyl-hexamethylenimin mit Acrylnitril in Gegenwart von Benzyl-trimethylammonium-hydroxyd erhält man das 3-(4-Methyl hexamethylenimino)- propionitril vom Kp. = 126 bis 1300. Dieses reduziert man in ätherischer Lösung mit Lithium-Aluminiumhydrid und erhält das erwünschte 3 -(4 - Methyl - hexamethylenimino) - propyl- amin.