Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinen, im besonderen von Alkylenimino-alkylguanidinen, deren Alkyleniminoring 4 bis 10 Kohlenstoffatome, in erster Linie 6 bis 8 Kohlenstoffatome, als Ringglieder enthält und deren Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, ihren Acylverbindungen sowie von Salzen dieser Verbindungen. Der Alkyleniminorest kann unsubstituiert oder durch Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylreste, z.B. Methyl- oder Athylreste, substituiert sein.
Als Alkylreste, welche den Alkyleniminoring mit der Guanidingruppe verbinden und gerade oder verzweigt sein können, sollen besonders die 1,1 -Methylen-, 1,1 -Äthylen-, 1,ZAthylen-, 1,2-Pro- pylen-, 1,3-Propylen-, 2,3-Butylen-, 1,3-Butylen-, 1, 4-Butylen-, 1, 4-Pentylen-, 1,5-Pentylen-, 1 ,6-Hexy- len- oder 1,7-Heptylenreste genannt werden.
Die Guanidinogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, jedoch kann sowohl die Amino- wie auch die Iminogruppe des Guanidinrestes durch Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylgruppen, z. B. Methyl- oder Athylgruppen, substituiert sein.
Acylderivate der neuen Guanidinverbindungen sind solche von organischen Säuren, besonders Carbonsäuren, wie aliphatischen Carbonsäuren, z. B.
Alkancarbonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propion- oder Trimethylessigsäure, substituierten Alkancarbonsäuren, beispielsweise Trifluoressigsäure, Hydroxyessigsäure oder Cyclopentylpropionsäure, oder Alkensäuren, beispielsweise Acrylsäure, oder aromatischen Carbonsäuren, z. B. monocyclischen, aromatischen Carbonsäuren, beispielsweise Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure oder Aminobenzoesäure, oder bicyclischen aromatischen Carbonsäuren, wie l-Naphthoesäure oder 2-Naphthoesäure, oder heterocyclischen Carbonsäuren, z. B. monocyclischen, heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise Nikotin-, Isonikotin- oder 2-Furancarbonsäure.
Zur Salzbildung verwendet man Säuren, die therapeutisch verwendbare Salze ergeben, wie anorganische Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, pToluol- sulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Dabei können Mono-oder Polysalze vorliegen.
Die neuen Guanidinderivate und ihre Salze zeigen blutdrucksenkende Wirksamkeit und können als blutdrucksenkende Mittel, besonders bei neurogener oder renaler Hypertension, verwendet werden. Sie sind, insbesondere die Alkylenimino-alkylguanidine, in denen die Alkyleniminogruppe 6 bis 8 Kohlenstoffatome, ganz besonders 7 Kohlenstoffatome, aufweist und die keinen weiteren Substituenten oder nur eine Methylgruppe als Substituenten enthalten und deren Guanidingruppen unsubstituiert sind, wie auch ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen, durch eine langandauernde Wirksamkeit ausgezeichnet.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man auf Alkylenimino-alkylamine, deren Alkyleniminorest 4 bis 10 Kohlenstoffatome als Ringglieder und deren Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, oder deren Salze eine Verbindung einwirken lässt, welche mit der Aminogruppe des Alkylenimino-alkylamins durch Kodensation oder Anlagerung unmittelbar eine Guanidinogruppe ergibt.
Wenn erwünscht, können erhaltene freie Guanidine in an sich bekannter Weise acyliert werden.
Als Verbindungen, die durch Reaktion mit der Aminogruppe eine Guanidinogruppe ergeben, sollen insbesondere Verbindungen der Formel
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und deren Salze, worin R eine freie oder durch Niederalkyl oder Acyl substituierte Aminogruppe, Y einen abspaltbaren Rest, wie einen Alkylmercapto-, Alkoxy- oder einen Pyrazolrest, und N-X eine Iminogruppe bedeuten, oder worin X und Y zusammen mit der CN-Doppelbindung eine CN-Dreifachbindung bilden, genannt werden. Solche Verbindungen sind beispielsweise S-Alkyl-isothioharnstoffe, z. B.
S-Methyl- oder S-Äthylisothioharnstoffe, O-Al- kylisoharnstoffe, z.B. O-Methyl- oder O-Äthylisoharnstoffe, Cyanamid oder ein 1-Guanyl-3,5-dime- thyl-pyrazol oder deren Salze, besonders mit Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder in erster Linie Salpeteroder Schwefelsäure. Die Amino- bzw. Iminogruppe dieser Verbindungen sind unsubstituiert oder können durch Alkylreste, wie Methyl- oder Äthylreste, substituiert sein. Eine bevorzugte Methode besteht darin, dass man das Alkylenimino-alkylamin mit einem S-Alkylisothioharnstoff, in erster Linie mit S-Methylisothioharnstoff, umsetzt.
Die Reaktion lässt sich in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Wasser, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln, z. B. Alkanolen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder tert.
Butanol, Äthern, wie p-Dioxan, Ketonen, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder niederen Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, bei Raum- oder erhöhter Temperatur, z.B. der Siedetemperatur des Lösungsmittels, und bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen.
Die zu dieser Reaktion verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man zum Beispiel S-Alkylisothioharnstoffe oder O-Alkyl- isoharnstoffe erhalten durch Alkylieren von Thioharnstoffen oder Harnstoffen, deren Stickstoffatome mindestens ein Wasserstoffatom tragen, mit Alkylhalogeniden, z.B. Methyl- oder Athylchlorid, -bro- mid oder -jodid, oder mit Dialkylsulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat.
Die Alkyleniminoalkylamine lassen sich zum Beispiel durch Behandeln von Alkyleniminen mit Halogenalkylnitrilen, besonders mit Chloralkylnitrilen, oder mit Alkennitrilen, in welchen die Doppelbindung durch die Nitrilgruppe aktiviert ist, und Reduktion der Nitrilgruppe in den erhaltenen Alkylenimino-alkylnitrilen in an sich bekannter Weise erhalten.
Acylderivate der neuen Guanidine lassen sich zum Beispiel auch durch Behandeln der erhaltenen freien Guanidinverbindungen mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Carbonsäure, z.. mit einem Halogenid, wie einem Chlorid oder einem Anhydrid einer Carbonsäure, gewinnen. Diese Reaktion führt man vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Hexan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, durch, oder in einer tertiären organischen Base, wie einer flüssigen Pyridinverbindung, z.B. Pyridin oder Collidin.
Je nach den verwendeten Bedingungen lassen sich die neuen Guanidine in Form ihrer freien Basen oder ihrer Salze erhalten. Die Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z.B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die freien Basen anderseits lassen sich in Säureadditionssalze, z.
B. durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie zum Beispiel der obengenannten, überführen, wenn erwünscht in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, eines Äthers, z.B. Diäthyläther, oder p-Dioxanen oder eines Alkylalkanoats, z.B. Essigsäureäthylester, oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, wenn erwünscht, in Gegenwart von Wasser.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 5 g 2-(Octamethylen-imino) äthylamin in 7 cm5 Wasser gibt man 4,1 g S-Methylisothioharnstoffsulfat, kocht die Reaktionsmischung 11/2 Stunden am Rückflusskühler und fügt Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 55 cm:1 zu, worauf beim weiteren Kochen am Rückflusskühler ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird nach dem Abkühlen abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene 2- (Octamethylen-imino)-äthylguanidin-sulfat schmilzt bei 2722750 (Zersetzung).
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich zum Beispiel wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 73 g Chloressigsäurenitril in 500 cmS Benzol gibt man 51,5 g wasserfreies Natriumcarbonat und eine Lösung von 122,7 g Octamethylenimin in 250 cm3 Benzol. Man kocht die Reaktionsmischung unter Rühren 4 Stunden am Rückflusskühler, kühlt, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert.
Zu einer Suspension von 44,5 g Lithium-Aluminiumhydrid in 2000 cm3 Äther gibt man unter Kühlung eine Lösung von 139,2 g des erhaltenen Acetonitrils in 300 cm3 Äther, kocht dann die Lösung 3 Stunden am Rückfluss und rührt über Nacht weiter.
Dann gibt man 40 cmS Wasser, 50 cmS 20 0/obige wässrige Natriumhydroxydlösung und 125 cms Wasser unter Kühlung zu, filtriert die Reaktionslösung, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und destilliert im Wasserstrahlvakuum.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 5 g 3-(Heptamethylenimino)-propylamin in 10 cm3 Wasser gibt man 4,1 dz S-Methyl-isothio-harnstoffsulfat und erhitzt die Lösung 4 Stunden auf dem Dampfbad. Während der ganzen Reaktion wird eine starke Methylmercaptan Entwicklung beobachtet. Das 3-(Heptamethylenimino)-propylguanidin-sulfat fällt aus und wird nach dem Abkühlen der Reaktionslösung abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Atha- nol und Athyläther und dann aus einer Mischung von Äthanol und Hexan schmilzt es bei 2482520 (unter Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial lässt sich zum Beispiel wie folgt erhalten:
14,3 g Heptamethylenimin werden langsam und unter Rühren zu 27,6 g Acrylnitril gegeben und 2 cm3 einer 380/0 eigen wässrigen Trimethylbenzylammoniumhydroxydlösung (Triton B) zugefügt, worauf eine starke Reaktion eintritt. Nachdem diese abgeklungen ist, wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, der Uberschuss Acrylnitril unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand fraktioniert. Das Heptamethyleniminopropionitril geht bei 94-97" und 0,9 mm Quecksilberdruck über. Die Reduktion mit Lithium Aluminiumhydrid, analog der in Beispiel 1 beschriebenen, führt zum gewünschten 3-(Heptamethylimino)-propylamin.
Beispiel 3
Eine Mischung von 5 g 2-(Hexamethylen-imino) äthylamin und 4,9 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat in 10 cmS Wasser wird 7 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei sich Methylmercaptan entwickelt. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und das erhaltene 2-(Hexamethylen-imino)-äthylguanidin-sulfat aus einer Mischung von Äthanol und äthyläther umkristallisiert.
Es schmilzt bei 233-236" (Zersetzung).
Die freie Base lässt sich durch Lösen des erhaltenen 2-(Hexamethylen - imino) - äthylguanidin-sulfats in Wasser und Versetzen der Lösung mit wässriger Natronlauge erhalten. Gibt man zur freien Base 1 Mol-Äquivalent Benzoylchlorid in Pyridin, erhält man das 2- (Hexamethylen - imino)-äthyl-N-benzoyl- guanidin.
Behandelt man eine Lösung der freien Base in einer Mischung von Äthanol und Äther mit einer ätherischen Salzsäurelösung, erhält man das Hydrochlorid des 2-(Hexamethylen- imino) - äthylguanidins.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Weg durch Umsetzung von Hexamethylenimin mit Chloressigsäurenitril und Reduktion des entstandenen Nitrils mit Lithium-Aluminiumhydrid gewinnen.
Beispiel 4
Man mischt 5 g 2-Piperidino-äthylamin in 7 cm3 Wasser mit 5,45 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat, wobei die Temperatur langsam ansteigt, und vervollständigt die Reaktion nach dem Abklingen durch Erhitzen. Nach dem Kühlen wird das 2-Piperidino äthylguanidin-sulfat abfiltriert und aus einer Mischung von Athanol und Äthyläther umkristallisiert. Es schmilzt bei 2032070 (unter Zersetzung).
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 2,5 g 2-(Dekamethylenimino)-äthylamin in 5 cm3 Wasser gibt man 1,76 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat und erhitzt die Reaktionsmischung 4 Stunden auf dem Dampfbad. Nach dem Kühlen filtriert man das entstandene 2-(Dekamethylen-imino)-äthylguanidin-sulfat ab und kristallisiert es aus Äthanol um. F. 260-273" (Zersetzung).
Das verwendete Ausgangsmaterial lässt sich analog der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durch Behandeln von Dekamethylenimin mit Chloressigsäurenitril und Reduktion des erhaltenen Nitrils mit Lithium Aluminiumhydrid erhalten.
Beispiel 6
2,01 g 1-Guanyl-3, 5-dimethyl-pyrazolnitrat und 17 g 2-(Octamethylen-imino)-äthylamin werden in 100 cm3 Äthanol unter Rühren und Ausschluss von Kohlenstoffdioxyd 21/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Äther ausgezogen und in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird mit Natronlauge versetzt und mit Äther ausgezogen. Man dampft die ätherische Lösung ein, behandelt den Rückstand mit wässriger Schwefelsäure und kristallisiert aus Wasser um. Das 2-(Octamethylen-imino)-äthylguanidin-sulfat schmilzt bei 2722750 (Zersetzung).
Beispiel 7
3,6 g 2-(Hexamethylen-imino)-äthylamin werden 2 Stunden mit 2,5 g Cyanamid, gelöst in Wasser, das einige Tropfen Essigsäure enthält, am Rückflussküh ler gekocht. Man dampft unter vermindertem Druck ein und behandelt den Rückstand mit wässriger Schwefelsäure. Das 2- (Hexamethylen-imino) -äthyl- guanidin-sulfat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Athanol und Äthyl äther bei 233-236" (Zersetzung).
Beispiel 8
Eine Mischung von 3,1 g 2-(Heptamethylen imino) - äthyl - methylamin, 2,54 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat und 5 cm3 Wasser hält man 4 Stunden am Rückflusskühler im Sieden. Nach dem Abkühlen filtriert man das ausgeschiedene 1-(2-Hepta methylenimino-äthyl)-1-methyl-guanidin-sulfat ab und kristallisiert es aus wässrigem Äthanol, F. 284 bis 2860 (Zersetzung).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 13,79 g Heptamethylenimin in 50 cm3 Benzol fügt man unter Rühren bei Raumtemperatur 15,3 g 2-Brom-äthanol und 6,5 g Natriumcarbonat und hält das Reaktionsgemisch 17 Stunden am Rückflusskühler bei fortgesetztem Rühren im Sieden. Nach dem Abkühlen filtriert man, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand im Vakuum. Das erhaltene 2-Heptamethylenimino-äthanol geht bei 110-115" und 14 mm Quecksilbersäule über.
Eine Lösung von 6,28 g 2-Heptamethylenimino äthanol in 50 cm3 Benzol fügt man zu einer Mischung von 5,2 g Thionylchlorid in 150 cm3 Benzol und hält das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler im Sieden. Es scheidet sich das 2 Heptamethylenimino-äthylchlorid-hydrochlorid ab, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Ather Gemisch bei 20" 305" schmilzt.
10,22 g des erhaltenen Hydrochlorids erhitzt man gemeinsam mit 5,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 17,5 g einer 33 0/oigen äthanolischen Methylaminlösung 3 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und alkalisiert mit 400/oiger wässriger Natronlauge. Die ölige Abscheidung extrahiert man mit Äther, trocknet das Extrakt über Natriumsulfat, engt ein und destilliert im Vakuum. Das erhaltene 2- Heptamethylenimino - äthyl - methylamin geht bei 99-1010 und 13 mm Quecksilbersäule über; n2D = 1,4719.
Bei Verwendung anderer Niederalkylamine, z. B.
Äthyl- oder n-Propylamin, kann man in analoger Weise andere 1 -(2-Heptamethylenimino-äthyl)- 1-nie- deralkyl-guanidin-sulfate erhalten, z.B. 1-(2-Hepta methylenimino-äthyl)-l-äthyl- oder -n-propyl-guani- din-sulfat.
Beispiel 9
Eine Mischung von 5 g 2-Heptamethylenimino- äthylamin, 10 cm3 Wasser und 4,5 g 1-Methyl-Smethyl-isothioharnstoff-sulfat hält man 8 Stunden im Sieden und arbeitet das Reaktionsprodukt, wie in Beispiel 1 beschrieben, zum 1-(2-Heptamethylen- imino-äthyl)-3-methyl-guanidin-sulfat auf.
Beispiel 10
Zu einer Mischung von 1,46 g Benzoyl-cyanamid und 1,56 g 2-Heptamethylenimino-äthylamin fügt man eine kleine Menge konzentrierte wässrige Salzsäure, erhitzt 10 bis 15 Minuten am Dampfbad, kühlt ab und verdünnt mit Äthanol. Durch Zusatz von Äther fällt das ölige 1-Benzoyl-3-(2-heptamethylen-imino-äthyl)-guanidin-hydrochlorid aus; es zeigt eine Infrarot-Absorptionsbande bei 1678 cm-t (in Chloroform).
Anstelle des Benzoyl-cyanamids können in obigem Beispiel auch 4-Methoxy- oder 3,4,5-Trimeth- oxy-benzoyl-cyanamid verwendet werden.
Beispiel 11
Eine Mischung von 2,35 g 2-Hexamethylenimino äthyl-guanidin-hydrochlorid und 1 g Propionylchlorid erhitzt man einige Stunden im Bombenrohr auf 105 . Nach dem Abkühlen löst man das Reaktionsprodukt in Äthanol und fällt das 1-Propionyl3-(2-hexamethylenimino-äthyl)-guanidin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther aus.
Beispiel 12
Eine Mischung von 2,35 g 2-Hexamethylenimino äthyl-guanidin-hydrochlorid und 0,8 g Acetylchlorid wird, wie in Beispiel 12 beschrieben, im Bombenrohr erhitzt und ergibt das 1-Acetyl-3-(2-hexamethy leniminoäthyl)-guanidin-hydrochlorid.
Beispiel 13
Eine wässrige Lösung von 3-(4-Methyl-hexamethylenimino)-propylamin gibt mit S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren das 3-(4-Methyl-hexamethylenimino)-propyl-guanidin-sulfat.
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt:
Durch Reaktion von 4-Methyl-hexamethylenimin mit Acrylnitril in Gegenwart von Benzyl-trimethylammonium-hydroxyd erhält man das 3-(4-Methyl hexamethylenimino)- propionitril vom Kp. = 126 bis 1300. Dieses reduziert man in ätherischer Lösung mit Lithium-Aluminiumhydrid und erhält das erwünschte 3 -(4 - Methyl - hexamethylenimino) - propyl- amin.
Process for the production of new guanidines
The present invention relates to a process for the preparation of new guanidines, in particular of alkyleneimino-alkylguanidines, the alkyleneimino ring of which contains 4 to 10 carbon atoms, primarily 6 to 8 carbon atoms, as ring members and whose alkyl radical has 1 to 7 carbon atoms, and their acyl compounds of salts of these compounds. The alkyleneimino radical can be unsubstituted or by hydrocarbon radicals such as alkyl radicals, e.g. Methyl or ethyl radicals, be substituted.
As alkyl radicals which connect the alkylenimino ring to the guanidine group and can be straight or branched, the 1,1-methylene, 1,1-ethylene, 1, Z-ethylene, 1,2-propylene, 1, 3-propylene, 2,3-butylene, 1,3-butylene, 1,4-butylene, 1,4-pentylene, 1,5-pentylene, 1,6-hexylene or 1 , 7-heptylene radicals are called.
The guanidino group is preferably unsubstituted, but both the amino and the imino group of the guanidine radical can be replaced by hydrocarbon radicals such as alkyl groups, e.g. B. methyl or ethyl groups may be substituted.
Acyl derivatives of the new guanidine compounds are those of organic acids, especially carboxylic acids, such as aliphatic carboxylic acids, e.g. B.
Alkanecarboxylic acids, for example formic acid, acetic acid, propionic or trimethyl acetic acid, substituted alkanecarboxylic acids, for example trifluoroacetic acid, hydroxyacetic acid or cyclopentylpropionic acid, or alkenoic acids, for example acrylic acid, or aromatic carboxylic acids, e.g. B. monocyclic, aromatic carboxylic acids, for example benzoic acid, hydroxybenzoic acid or aminobenzoic acid, or bicyclic aromatic carboxylic acids, such as l-naphthoic acid or 2-naphthoic acid, or heterocyclic carboxylic acids, e.g. B. monocyclic, heterocyclic carboxylic acids, for example nicotinic, isonicotinic or 2-furancarboxylic acid.
For salt formation, use is made of acids which give therapeutically useful salts, such as inorganic acids, e.g. Hydrohalic acids, for example hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, felic acid, citric acid , Ascorbic acid, hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-amino-benzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, 2-phenoxy-benzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid , Ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid,
Naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid, or methionine, tryptophan, lysine or arginine.
Mono- or poly-salts can be present here.
The new guanidine derivatives and their salts show antihypertensive activity and can be used as antihypertensive agents, especially in the case of neurogenic or renal hypertension. They are, in particular the alkylenimino-alkylguanidines, in which the alkylenimino group has 6 to 8 carbon atoms, especially 7 carbon atoms, and which contain no further substituents or only one methyl group as a substituent and whose guanidine groups are unsubstituted, as are their salts and quaternary ammonium compounds, distinguished by a long-term effectiveness.
The new compounds are intended to be used as remedies in the form of pharmaceutical preparations.
The inventive method consists in that on alkylenimino-alkylamines whose alkylenimino-radical contains 4 to 10 carbon atoms as ring members and whose alkyl radical contains 1 to 7 carbon atoms, or the salts thereof, a compound is allowed to act which with the amino group of the alkylenimino-alkylamine by codensation or addition immediately gives a guanidino group.
If desired, the free guanidines obtained can be acylated in a manner known per se.
Compounds of the formula, in particular, are intended as compounds which result in a guanidino group by reaction with the amino group
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and salts thereof in which R is a free amino group or is substituted by lower alkyl or acyl, Y is a removable radical such as an alkyl mercapto, alkoxy or pyrazole radical, and NX is an imino group, or in which X and Y together with the CN double bond are Form CN triple bond, are called. Such compounds are, for example, S-alkyl isothioureas, e.g. B.
S-methyl or S-ethyl isothioureas, O-alkyl isoureas, e.g. O-methyl or O-ethylisoureas, cyanamide or a 1-guanyl-3,5-dimethylpyrazole or salts thereof, especially with mineral acids such as hydrohalic acid, e.g. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid or primarily nitric or sulfuric acid. The amino or imino groups of these compounds are unsubstituted or can be substituted by alkyl radicals, such as methyl or ethyl radicals. A preferred method consists in reacting the alkylenimino-alkylamine with an S-alkylisothiourea, primarily with S-methylisothiourea.
The reaction can be carried out in the absence or preferably in the presence of solvents such as water, water-miscible organic solvents, e.g. B. alkanols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or tert.
Butanol, ethers such as p-dioxane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, or lower alkanecarboxylic acids such as acetic acid, at room or elevated temperature, e.g. the boiling point of the solvent, and at normal or elevated pressure or in the presence of an inert gas such as nitrogen.
The starting materials used for this reaction are known or can be prepared by methods known per se. For example, S-alkyl isothioureas or O-alkyl isoureas can be obtained by alkylating thioureas or ureas, the nitrogen atoms of which have at least one hydrogen atom, with alkyl halides, e.g. Methyl or ethyl chloride, bromide or iodide, or with dialkyl sulfates, such as dimethyl or diethyl sulfate.
The alkyleniminoalkylamines can be obtained, for example, by treating alkylenimines with haloalkyl nitriles, especially with chloroalkyl nitriles, or with alkenene nitriles in which the double bond is activated by the nitrile group, and reducing the nitrile group in the resulting alkylenimino-alkyl nitriles in a manner known per se.
Acyl derivatives of the new guanidines can also be obtained, for example, by treating the free guanidine compounds obtained with a reactive functional derivative of a carboxylic acid, for example with a halide such as a chloride or an anhydride of a carboxylic acid. This reaction is preferably carried out in an inert solvent, e.g. A hydrocarbon such as an aliphatic hydrocarbon e.g. Hexane, or an aromatic hydrocarbon, e.g. Benzene, toluene or xylene, by, or in a tertiary organic base such as a liquid pyridine compound, e.g. Pyridine or collidine.
Depending on the conditions used, the new guanidines can be obtained in the form of their free bases or their salts. The salts can be converted into the free bases in a manner known per se, e.g. by reaction with a basic agent such as an alkali metal hydroxide, e.g. Lithium, sodium or potassium hydroxide, or an alkali metal carbonate, e.g. B. lithium, sodium or potassium carbonate. The free bases on the other hand can be converted into acid addition salts, e.g.
By reaction with an inorganic or organic acid such as those mentioned above, if desired in the presence of a solvent such as an alcohol, e.g. Methanol, ethanol, propanol or isopropanol, an ether, e.g. Diethyl ether, or p-dioxanes or an alkyl alkanoate, e.g. Ethyl acetate, or in a mixture of these solvents, if desired, in the presence of water.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
4.1 g of S-methylisothiourea sulfate are added to a solution of 5 g of 2- (octamethylene-imino) ethylamine in 7 cm5 of water, the reaction mixture is boiled for 11/2 hours on the reflux condenser and water is added up to a total volume of 55 cm: 1 , whereupon a precipitate separates out on further boiling on the reflux condenser. After cooling, this is filtered off and recrystallized from water. The 2- (octamethylene-imino) -äthylguanidin-sulfate thus obtained melts at 2722750 (decomposition).
For example, the starting material used in this example can be obtained as follows:
51.5 g of anhydrous sodium carbonate and a solution of 122.7 g of octamethyleneimine in 250 cm3 of benzene are added to a solution of 73 g of chloroacetic acid nitrile in 500 cm3 of benzene. The reaction mixture is refluxed with stirring for 4 hours, cooled and filtered, and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oily residue is distilled under reduced pressure.
A solution of 139.2 g of the acetonitrile obtained in 300 cm3 of ether is added to a suspension of 44.5 g of lithium aluminum hydride in 2000 cm3 of ether, with cooling, and the solution is then refluxed for 3 hours and stirred overnight.
Then 40 cmS water, 50 cmS 20 0 / above aqueous sodium hydroxide solution and 125 cmS water are added with cooling, the reaction solution is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure and distilled in a water jet vacuum.
Example 2
To a solution of 5 g of 3- (heptamethyleneimino) propylamine in 10 cm3 of water is added 4.1 dz of S-methyl-isothio-urea sulfate and the solution is heated on the steam bath for 4 hours. A strong evolution of methyl mercaptan is observed throughout the reaction. The 3- (heptamethyleneimino) propylguanidine sulfate precipitates and is filtered off after the reaction solution has cooled. After recrystallization from a mixture of ethanol and ethyl ether and then from a mixture of ethanol and hexane, it melts at 2482520 (with decomposition).
The starting material can be obtained, for example, as follows:
14.3 g of heptamethyleneimine are added slowly and with stirring to 27.6 g of acrylonitrile and 2 cm3 of a 380/0 aqueous trimethylbenzylammonium hydroxide solution (Triton B) are added, whereupon a strong reaction occurs. After this has subsided, the reaction mixture is stirred overnight at room temperature, the excess acrylonitrile is removed under reduced pressure and the residue is fractionated. The heptamethyleneiminopropionitrile passes over at 94-97 "and 0.9 mm mercury pressure. The reduction with lithium aluminum hydride, analogously to that described in Example 1, leads to the desired 3- (heptamethylimino) propylamine.
Example 3
A mixture of 5 g of 2- (hexamethylene-imino) ethylamine and 4.9 g of S-methylisothiourea sulfate in 10 cmS of water is refluxed for 7 hours, with methyl mercaptan being evolved. The solution is then evaporated to dryness under reduced pressure and the 2- (hexamethylene-imino) ethylguanidine sulfate obtained is recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl ether.
It melts at 233-236 "(decomposition).
The free base can be obtained by dissolving the 2- (hexamethylene-imino) -ethylguanidine sulfate obtained in water and adding aqueous sodium hydroxide solution to the solution. If 1 mol equivalent of benzoyl chloride in pyridine is added to the free base, 2- (hexamethylene-imino) -ethyl-N-benzoyl-guanidine is obtained.
If a solution of the free base in a mixture of ethanol and ether is treated with an ethereal hydrochloric acid solution, the hydrochloride of 2- (hexamethylene imino) ethylguanidine is obtained.
The starting material used in this example can be obtained analogously to the route described in Example 1 by reacting hexamethyleneimine with chloroacetic acid nitrile and reducing the resulting nitrile with lithium aluminum hydride.
Example 4
5 g of 2-piperidinoethylamine in 7 cm3 of water are mixed with 5.45 g of S-methylisothiourea sulfate, the temperature rising slowly, and the reaction is completed after it has subsided by heating. After cooling, the 2-piperidino ethylguanidine sulfate is filtered off and recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl ether. It melts at 2032070 (with decomposition).
Example 5
1.76 g of S-methylisothiourea sulfate are added to a solution of 2.5 g of 2- (decamethyleneimino) ethylamine in 5 cm3 of water and the reaction mixture is heated on a steam bath for 4 hours. After cooling, the 2- (decamethylene imino) ethylguanidine sulfate formed is filtered off and recrystallized from ethanol. F. 260-273 "(decomposition).
The starting material used can be obtained analogously to the manner described in Example 1 by treating decamethyleneimine with chloroacetic acid nitrile and reducing the nitrile obtained with lithium aluminum hydride.
Example 6
2.01 g of 1-guanyl-3,5-dimethyl-pyrazole nitrate and 17 g of 2- (octamethylene-imino) -ethylamine are refluxed for 21/2 hours in 100 cm3 of ethanol with stirring and exclusion of carbon dioxide. The solution is then evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is extracted with ether and taken up in water. The aqueous solution is mixed with sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ethereal solution is evaporated, the residue is treated with aqueous sulfuric acid and recrystallized from water. The 2- (octamethylene-imino) -äthylguanidin-sulphate melts at 2722750 (decomposition).
Example 7
3.6 g of 2- (hexamethylene imino) ethylamine are boiled for 2 hours with 2.5 g of cyanamide dissolved in water containing a few drops of acetic acid on a reflux cooler. It is evaporated under reduced pressure and the residue is treated with aqueous sulfuric acid. The 2- (hexamethylene-imino) ethyl guanidine sulfate melts after recrystallization from a mixture of ethanol and ethyl ether at 233-236 "(decomposition).
Example 8
A mixture of 3.1 g of 2- (heptamethylene imino) -ethyl-methylamine, 2.54 g of S-methyl-isothiourea-sulfate and 5 cm3 of water is kept at the boil for 4 hours on the reflux condenser. After cooling, the precipitated 1- (2-hepta methylenimino-ethyl) -1-methyl-guanidine sulfate is filtered off and it is crystallized from aqueous ethanol, mp 284-2860 (decomposition).
The starting product can be produced as follows:
15.3 g of 2-bromoethanol and 6.5 g of sodium carbonate are added to a solution of 13.79 g of heptamethyleneimine in 50 cm3 of benzene while stirring at room temperature and the reaction mixture is kept boiling for 17 hours on the reflux condenser with continued stirring. After cooling, it is filtered, the solvent is evaporated off and the residue is distilled in vacuo. The 2-heptamethyleneimino-ethanol obtained goes over at 110-115 "and 14 mm of mercury.
A solution of 6.28 g of 2-heptamethyleneimino ethanol in 50 cm3 of benzene is added to a mixture of 5.2 g of thionyl chloride in 150 cm3 of benzene and the reaction mixture is kept at the boil for 2 hours while stirring on the reflux condenser. The 2-heptamethyleneimino-ethylchloride hydrochloride separates out and, after recrystallization from a methanol-ether mixture, melts at 20 "305".
10.22 g of the hydrochloride obtained are heated together with 5.5 g of anhydrous potassium carbonate and 17.5 g of a 33% strength ethanolic methylamine solution for 3 hours on the reflux condenser. After cooling, the reaction mixture is diluted with water and made alkaline with 400% aqueous sodium hydroxide solution. The oily deposit is extracted with ether, the extract is dried over sodium sulfate, concentrated and distilled in vacuo. The 2-heptamethyleneimino-ethyl-methylamine obtained passes over at 99-1010 and 13 mm of mercury; n2D = 1.4719.
When using other lower alkylamines, e.g. B.
Ethylamine or n-propylamine, other 1 - (2-heptamethyleneimino-ethyl) -1-lower alkyl guanidine sulfates can be obtained in an analogous manner, e.g. 1- (2-Hepta methylenimino-ethyl) -l-ethyl- or -n-propyl-guanidine sulfate.
Example 9
A mixture of 5 g of 2-heptamethyleneiminoethylamine, 10 cm3 of water and 4.5 g of 1-methyl-methyl-isothiourea sulfate is kept boiling for 8 hours and the reaction product is worked as described in Example 1 to give 1- (2 -Heptamethylene imino-ethyl) -3-methyl-guanidine sulfate.
Example 10
A small amount of concentrated aqueous hydrochloric acid is added to a mixture of 1.46 g of benzoyl cyanamide and 1.56 g of 2-heptamethyleneimino-ethylamine, the mixture is heated in the steam bath for 10 to 15 minutes, cooled and diluted with ethanol. The oily 1-benzoyl-3- (2-heptamethylene-imino-ethyl) -guanidine hydrochloride precipitates out by adding ether; it shows an infrared absorption band at 1678 cm-t (in chloroform).
In the above example, 4-methoxy- or 3,4,5-trimethoxy-benzoyl-cyanamide can also be used instead of the benzoyl cyanamide.
Example 11
A mixture of 2.35 g of 2-hexamethyleneimino ethyl guanidine hydrochloride and 1 g of propionyl chloride is heated to 105 for a few hours in a sealed tube. After cooling, the reaction product is dissolved in ethanol and 1-propionyl3- (2-hexamethyleneimino-ethyl) -guanidine hydrochloride is precipitated by the addition of ether.
Example 12
A mixture of 2.35 g of 2-hexamethyleneimino ethyl guanidine hydrochloride and 0.8 g of acetyl chloride is, as described in Example 12, heated in a sealed tube and gives 1-acetyl-3- (2-hexamethylene iminoethyl) guanidine hydrochloride.
Example 13
An aqueous solution of 3- (4-methylhexamethyleneimino) propylamine gives 3- (4-methylhexamethyleneimino) propylguanidine sulfate with S-methyl isothiourea sulfate analogously to the process described in Example 1.
The starting product is manufactured as follows:
By reacting 4-methyl-hexamethyleneimine with acrylonitrile in the presence of benzyl-trimethylammonium-hydroxide, 3- (4-methyl-hexamethyleneimino) -propionitrile is obtained from bp = 126 to 1300. This is reduced in ethereal solution with lithium-aluminum hydride and receives the desired 3 - (4 - methyl - hexamethyleneimino) - propylamine.