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Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen der Formel
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worin R für Aryl steht und jede der Gruppen R1, R Rg, R und Rg Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen.
Die Arylgruppe R ist insbesondere eine Phenyl-, aber auch eine substituierte Phenylgruppe, welche einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene, in beliebiger Stellung befindliche Reste aufweisen kann. Geeignete Substituenten sind z. B. Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Trifluormethyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Isopropyloxy oder n-Butyloxy, aber auch Niederalkenyloxy, wie Allyloxy, oder Niederalkylendioxy, z. B. Methylendioxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetoxy oder Propionyloxy, Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Propionyl, Niederalkylmercapto, wie Methylmercapto oder Äthyhnercapto, Nitro, Amino, vorzugsweise Di-niederalkylamino, z. B. Dimethylamino.
Als substituierte Phenylgruppen seien die folgenden genannt : Niederalkylphenyl, Trifluormethyl-phenyl, Niederalkoxy-phenyl, Niederalkenyloxy-phenyl, Niederalkylendioxy-phenyl, Niederalkanoyloxy-phenyl, Halogenphenyl, Niederalkanoyl-phenyl, Niederalkylmercapto-phenyl, Nitrophenyl oder Dialkylamino-phenyl.
Der Substituent R der oben genannten Formel bedeutet weiter bicyclische Arylradikale, wie Naphthyl, z. B. 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, oder substituierte Naphthylradikale, welche durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene, oben genannte, in beliebiger Stellung befindliche Reste substituiert sein können.
Die Gruppen Ri, R , Rg, R und Rg stehen in erster Linie für Wasserstoff. Sie können aber auch Niederalkyl, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, aber auch Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, bedeuten.
Salze der neuen Verbindungen sind Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine starke antihypertensive Wirkung, welche rasch eintritt und von beträchtlicher Dauer ist. Diese Verbindungen können deshalb für die Herabsetzung des Blutdruckes bei hypertensiven Zuständen verwendet werden.
Die neuen Verbindungen sind auch nützliche Untersuchungsmittel, welche die Leitungen des sympathischen Nervensystems nicht vollständig blockieren. Wenn man z. B. in einem pharmakologischen Versuch einem anästhetisierten Hund die neuen Substanzen peroral verabreicht, blockieren sie die Druckeffekte des Amphetamins, verstärken die Druckeffekte des Norepinephrins und blockieren den Druckreflex der Carotis-Abklemmung. Diese neuen Wirkstoffe verursachen jedoch keine Entspannung der Nickhaut, wie dies bei andern Verbindungen eines ähnlichen pharmakologischen Wirkungstypus der Fall ist.
Es wurde weiter in einem andern pharmakologischen Versuch gefunden, dass, wenn man eine geringe Menge der Testsubstanz in den Dünndarm eines anästhetisierten Hundes einführt, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Druckeffekte des Amphetamins und des Angiotensinamids vermindern, während sie die Druckeffekte des Epinephrins blockieren oder sogar umkehren. Im gleichen Versuch vermindern auch andere antihypertensive Verbindungen die Druckeffekte des Amphetamins, sie steigern jedoch die Druckeffekte des Angiotensinamids und des Epinephrins.
Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Reaktion der Arteriolen auf Catecholamine und hypertensive Polypeptide beeinflussen, können die Verfahrensprodukte zur Bestimmung von geringen Mengen jener Substanzen dienen, welche nach andern Methoden nicht erfasst werden könnten.
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Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin Ph für Phenyl, Niederalkyl-phenyl, Niederalkoxy-phenyl, Halogenphenyl oder Trifluormethylphenyl steht, und jede der Gruppen R'l'R'2 und R'3 insbesondere Wasserstoff, aber auch Methyl, und jede der Gruppen R'4 und R'5 in erster Linie Wasserstoff, aber auch Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet, oder insbesondere ihre Säureadditionssalze, wie die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze.
Diese Gruppe von Verbindungen umfasst solche der Formel
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worin die Gruppe Ra in erster Linie Wasserstoff, aber auch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bedeutet, n für eine Zahl von 1 bis 3 steht und jede der Gruppen R'4 und R'5 die vorher angegebene Bedeutung hat, aber vor allem für Wasserstoff steht ;
in erster Linie Cinnamyl-guanidin der Formel
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insbesondere seine Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
Die neuen Guanidinverbindungen werden dadurch erhalten, dass man Amine der Formel
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oder ihre Salze, worin jede der Gruppen R, R1, R2 und R3 die vorher angegebene Bedeutung hat, mit durch Reaktion mit der Aminogruppe eine Guanidinogruppe bildenden Verbindungen der Formel
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oder deren Salze umsetzt, worin Rg die oben angegebene Bedeutung hat und Y einen Niederalyklmercapto, Niederalkoxy oder einen 1- Pyrazolrest bedeutet, und X dieselbe Bedeutung wie R4 hat, oder X und Y zusammen mit der CN-Doppelbindung eine CN-Dreifachbindung bilden, und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in freie Verbindungen oder in andere Salze umwandelt und/oder, wenn erwünscht,
freie Verbindungen in ihre Salze überführt.
Geeignete, der Formel VI entsprechende Reagenzien sind S-Niederalkyl-isothioharnstoffe oder 0Niederalkylisoharnstoffe der Formel
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worin R4 und Rg die vorher angegebene Bedeutung haben, Ro für Niederalkyl, insbesondere Methyl, aber auch Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl und X in erster Linie Schwefel, aber auch für Sauerstoff steht, oder ihre Säureadditionssalze. Es werden meistens die mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Brom-
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wasserstoff- oder insbesondere Schwefelsäure erhaltenen Säureadditionssalze verwendet. Die bevorzugten Reagenzien sind die Mineralsäureadditionssalze des S-Methyl-isothioharnstoffes, z. B. das S-Methylisothioharnstoffsulfat. Die Amin-Ausgangsstoffe werden vorzugsweise in der Form der freien Base verwendet.
Die Reaktion des Ausgangsstoffes mit dem Reagens wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt, deren Auswahl im Hinblick auf die Löslichkeiten der Reaktionskomponenten erfolgt. Als Verdünnungs- oder Lösungsmittel kommen vorzugsweise Wasser oder mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel in Frage, z. B. Niederalkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder tert.- Butanol, Äther, z. B. Diäthylenglykol-dimethyläther, p-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketone, z. B. Aceton oder Äthylmethylketon, Niederalkansäuren, z. B. Essigsäure, Formamide, z. B. Formamid oder N, N-Di- methyl-formamid, oder deren wässerige Gemische. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, z.
B. am Dampfbad oder bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels oder in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff, durchgeführt werden.
Ein weiteres, für die Überführung einer N-unsubstituierten Aminogruppe in die gewünschte Guanidinogruppe geeignetes Reagens ist eine Cyanamidverbindung der Formel
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worin Rg die vorher angegebene Bedeutung hat. Die Reaktion wird so vorgenommen, dass man eine Mischung der Cyanamidverbindung und des Amin-Ausgangsstoffes, insbesondere eines Salzes davon, z. B. eines Additionssalzes mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, erhitzt, die erhaltene Schmelze in einem Lösungsmittel, z. B. einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, löst und das gewünschte Reaktionsprodukt isoliert. Die Reaktion kann aber auch in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, z.
B. Äthanol, oder in Gegenwart einer Säure, insbesondere einer konzentrierten wässerigen Mineralsäure, wie Salzsäure, durchgeführt werden, wobei sich das Säureadditionssalz auch intermediär bilden kann. Dergleichen kann sich auch das Cyanamid intermediär bilden. Beispielsweise bei Verwendung von l-Nitroso-3-methyl-guanidin das Methylcyanamid, welches mit demN-unsubstituiertenAmin reagiert und die gewünschte Guanidinverbindung ergibt. Die Reaktion kann exothermisch verlaufen, falls notwendig, erhitzt man auf Temperaturen zwischen ungefähr 80 und 200 , eventuell in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff.
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geführt werden. Vorteilhaft schliesst man die Gegenwart von Kohlendioxyd durch Anwendung eines Inertgases, z. B. Stickstoff, aus. Es ist vorteilhaft, das Reaktionsgemisch z.
B. auf dessen Schmelzpunkt oder auf den Siedepunkt des Lösungsmittels zu erhitzen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, insbesondere solche von anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, aber auch von organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure,
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lung von andern Säureadditionssalzen, aber auch zur Identifizierung, verwendet werden. Salze, die insbesondere zur Identifizierung hergestellt werden, sind z. B. diejenigen von sauren organischen Nitro-
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Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen, z.
B. durch Behandlung mit einem starken basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder mit einem Anionenaustauscher, umgewandelt werden.
Erhaltene Salze können nach an sich bekannten Methoden in andere Salze übergeführt werden. So lässt sich z. B. ein "Hydrochlorid-halbsulfat" durch Behandlung des "Halbsulfats" mit Chlorwasserstoff herstellen. Weiter können die erhaltenen Salze durch Behandlung mit einem geeigneten Ionenaustauscher oder mit einem Salz, z. B. mit einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure, in Gegenwart eines
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Verdünnungsmittels, welches die gebildete anorganische Verbindung nicht löst, in andere Salze übergeführt werden.
Erhaltene freie Basen können in ihre Säureadditionssalze durch Umsetzung mit Säuren, z. B. durch Behandlung der Lösung einer Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Säure oder mit ihrer Lösung oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher und Isolierung des gewünschten Salzes, umgewandelt werden. Es können je nach den verwendeten Herstellungsmethoden Semi-, Mono- oder Polysalze oder gemischte Salze entstehen. Die Salze können im Kristall gebundenes Wasser oder Lösungsmittel enthalten.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sollen als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Diese Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Farb- oder Geschmackstoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Eine Mischung von 6, 0 g Cinnamylamin und 6, 2 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 15 ml Wasser wird 4 h am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen erhält man einen festen Niederschlag, der aus Wasser umkristallisiert wird. Man erhält das Cinnamyl-guanidinsulfat der Formel
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das bei 246-2480 schmilzt.
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Das verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Zu einem Gemisch von 41, 5 g Phosphortribromid und 13, 0 g Pyridin werden tropfenweise 57, 6 g p-Methoxy-cinnamyl-alkohol unter Rühren und Kühlen im Eisbad auf-5 C zugegeben. Das Kühlen und Rühren wird über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther extrahiert, die Ätherlösung eingedampft und der Rückstand durch Destillation fraktioniert.
Das gewünschte p-Methoxycinnamyl-bromid wird bei 150-154 /16 mm gesammelt.
Ein Gemisch von 48, 0 g p-Methoxy-cinnamylbromid, 42, 5 g Phthalimidkalium und ein Kristall von Kaliumjodid in 75 ml N, N-Dimethyl-formamid wird 2 h am Rückfluss gekocht und dann auf Eis gegossen.
Man extrahiert das organische Material mit Chloroform. Der organische Extrakt wird mit einer wässerigen 1-n. Kaliumhydroxydlösung, 0, 05-n. wässerigen Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Öl, welches das N- (p-Methoxy-cinnamyl)-phthalimid enthält.
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Ein Gemisch von 49, 5 g Öl und 20 ml Hydrazinhydrat in 500 ml Methanol wird 2 h am Rückfluss gekocht. In 25-30 min erhält man einen Niederschlag. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und nachher weitere 30 min am Rückfluss gekocht. Man filtriert das Reaktionsgemisch und dampft es unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand, der das p-Methoxy-cinnamylamin-hydrochlorid enthält, wird mit einer wässerigen Kaliumhydroxydlösung behandelt. Das organische Material wird mit Äther extrahiert und die organische Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Das ölige p-Methoxy-cinnamylamin wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Sein Hydrochlorid, das durch Auflösen der Base in Äthanol und Behandlung der Lösung mit Chlorwasserstoffgas erhalten wird, schmilzt bei 215-230 .
Beispiel 4 : Eine Mischung von 5, 0 g o-Chlor-cinnamylamin und 4, 16 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 25 ml Wasser wird 4 h am Rückfluss gekocht. Nachdem die Entwicklung von Methylmercaptan aufhört, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das feste Material abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser erhält man das o-Chlor-cinnamylguanidin-sulfat der Formel
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das bei 230-2310 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird aus o-Chlor-cinnamyla1kohol, wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 5 : Ein Gemisch von 5, 0 g m-Chlor-cynnamyl-amin und 4, 16 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 25 ml Wasser wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, zur Reaktion gebracht. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das gewünschte m-Chlor-cinnamyl-guanidin-sulfat der Formel
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bei 151-154 o.
Der Ausgangsstoff wird wie in Beispiel 3 beschrieben, aber ausgehend von m-Chlor-cinnamyl-alkohol, vorbereitet.
Beispiel 6 : Ein Gemisch von 6, 0 g p-Chlor-cinnamylamin und 5, 5 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 15 ml Wasser, das wenige Tropfen Äthanol enthält, wird 5 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erstarrt das erhaltene Öl. Nach Umkristallisieren aus einem ÄthanolWasser-Gemisch erhält man das p-Chlor-cinnamyl-guanidin-sulfat der Formel
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das bei 200-2090 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird, wie in Beispiel 3, aber ausgehend von p-Chlor-cinnamyl-alkohol, vorbereitet.
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Process for the production of new guanidine compounds
The present invention relates to a process for the preparation of new guanidine compounds of the formula
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where R is aryl and each of the groups R1, R, Rg, R and Rg is hydrogen or lower alkyl, and their acid addition salts.
The aryl group R is in particular a phenyl group, but also a substituted phenyl group, which can have one or more, identical or different, radicals in any position. Suitable substituents are e.g. B. lower alkyl, such as methyl or ethyl, trifluoromethyl, lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, isopropyloxy or n-butyloxy, but also lower alkenyloxy, such as allyloxy, or lower alkylenedioxy, e.g. B. methylenedioxy, halogen such as fluorine, chlorine or bromine, or lower alkanoyloxy, z. B. acetoxy or propionyloxy, lower alkanoyl such as acetyl or propionyl, lower alkyl mercapto such as methyl mercapto or Ethyhnercapto, nitro, amino, preferably di-lower alkylamino, e.g. B. dimethylamino.
The following may be mentioned as substituted phenyl groups: lower alkylphenyl, trifluoromethylphenyl, lower alkoxyphenyl, lower alkenyloxyphenyl, lower alkylenedioxyphenyl, lower alkanoyloxyphenyl, halophenyl, lower alkanoylphenyl, lower alkylmercaptophenyl, nitrophenyl or dialkylaminophenyl.
The substituent R of the above formula further denotes bicyclic aryl radicals, such as naphthyl, e.g. B. 1-naphthyl or 2-naphthyl, or substituted naphthyl radicals, which can be substituted by one or more, identical or different, radicals mentioned above in any position.
The groups Ri, R, Rg, R and Rg are primarily hydrogen. But you can also mean lower alkyl, preferably with 1-4 carbon atoms, in particular methyl, but also ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
Salts of the new compounds are acid addition salts, primarily pharmaceutically acceptable acid addition salts.
The compounds of the present invention exhibit potent antihypertensive activity which is rapid onset and is of considerable duration. These compounds can therefore be used for lowering blood pressure in hypertensive conditions.
The new compounds are also useful diagnostic tools that do not completely block the lines of the sympathetic nervous system. If you z. For example, if the new substances are administered orally to an anesthetized dog in a pharmacological experiment, they block the pressure effects of amphetamine, intensify the pressure effects of norepinephrine and block the pressure reflex of the carotid clamp. However, these new active ingredients do not cause the nictitating membrane to relax as is the case with other compounds with a similar type of pharmacological action.
It was further found in another pharmacological experiment that when a small amount of the test substance is introduced into the small intestine of an anesthetized dog, the compounds of the present invention reduce the pressure effects of amphetamine and angiotensin amide, while they block or even block the pressure effects of epinephrine turning back. In the same experiment, other antihypertensive compounds also reduce the pressure effects of amphetamine, but they increase the pressure effects of angiotensinamide and epinephrine.
Since the compounds of the present invention influence the reaction of the arterioles to catecholamines and hypertensive polypeptides, the products of the method can be used for the determination of small amounts of those substances which could not be detected by other methods.
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Compounds of the formula are particularly valuable
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where Ph is phenyl, lower alkyl-phenyl, lower alkoxyphenyl, halophenyl or trifluoromethylphenyl, and each of the groups R'l'R'2 and R'3 is particularly hydrogen, but also methyl, and each of the groups R'4 and R ' 5 is primarily hydrogen, but also lower alkyl, especially methyl, or especially its acid addition salts, such as the pharmaceutically usable acid addition salts.
This group of compounds includes those of the formula
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wherein the group Ra is primarily hydrogen, but also lower alkyl, lower alkoxy or halogen, n is a number from 1 to 3 and each of the groups R'4 and R'5 has the meaning given above, but is above all hydrogen ;
primarily cinnamyl guanidine of the formula
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in particular its acid addition salts, such as pharmaceutically acceptable acid addition salts.
The new guanidine compounds are obtained by using amines of the formula
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or their salts, in which each of the groups R, R1, R2 and R3 has the meaning given above, with compounds of the formula which form a guanidino group by reaction with the amino group
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or the salts thereof, in which Rg has the meaning given above and Y is a Niederalyklmercapto, lower alkoxy or a 1-pyrazole radical, and X has the same meaning as R4, or X and Y together with the CN double bond form a CN triple bond, and if desired, converts obtained salts into free compounds or into other salts and / or, if desired,
free compounds converted into their salts.
Suitable reagents corresponding to the formula VI are S-lower alkyl isothioureas or O-lower alkyl isoureas of the formula
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where R4 and Rg have the meaning given above, Ro stands for lower alkyl, in particular methyl, but also ethyl, n-propyl or isopropyl and X stands primarily for sulfur, but also for oxygen, or their acid addition salts. Usually those with mineral acids such as hydrogen chloride, bromine
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Hydrogen or, in particular, sulfuric acid obtained acid addition salts are used. The preferred reagents are the mineral acid addition salts of S-methyl-isothiourea, e.g. B. S-methylisothiourea sulfate. The amine starting materials are preferably used in the form of the free base.
The reaction of the starting material with the reagent is preferably carried out in the presence of solvents, the selection of which is based on the solubilities of the reaction components. Suitable diluents or solvents are preferably water or water-miscible organic solvents, e.g. B. lower alkanols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or tert-butanol, ethers, e.g. B. diethylene glycol dimethyl ether, p-dioxane or tetrahydrofuran, ketones, z. B. acetone or ethyl methyl ketone, lower alkanoic acids, e.g. B. acetic acid, formamides, e.g. B. formamide or N, N-dimethylformamide, or their aqueous mixtures. The reaction can be carried out at room temperature or at an elevated temperature, e.g.
B. on the steam bath or at the boiling point of the solvent or in the presence of an inert gas, e.g. B. nitrogen.
Another reagent suitable for converting an N-unsubstituted amino group into the desired guanidino group is a cyanamide compound of the formula
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where Rg has the meaning given above. The reaction is carried out so that a mixture of the cyanamide compound and the amine starting material, especially a salt thereof, e.g. B. an addition salt with a mineral acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, heated, the resulting melt in a solvent, for. B. a lower alkanecarboxylic acid, such as acetic acid, and the desired reaction product is isolated. The reaction can also be carried out in the presence of a suitable solvent, e.g. B. a lower alkanol, e.g.
Example, ethanol, or in the presence of an acid, in particular a concentrated aqueous mineral acid such as hydrochloric acid, can be carried out, the acid addition salt can also form as an intermediate. The cyanamide can also form as an intermediate. For example, when using 1-nitroso-3-methyl-guanidine, the methyl cyanamide, which reacts with the N-unsubstituted amine and gives the desired guanidine compound. The reaction can be exothermic, if necessary, heating to temperatures between approximately 80 and 200, possibly in the presence of an inert gas, e.g. B. nitrogen.
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be guided. It is advantageous to exclude the presence of carbon dioxide by using an inert gas, e.g. B. nitrogen. It is advantageous to use the reaction mixture e.g.
B. to heat to its melting point or to the boiling point of the solvent.
The starting materials are known or can be prepared by methods known per se.
Salts of compounds of the present invention are acid addition salts, primarily pharmaceutically acceptable acid addition salts, especially those of inorganic acids, e.g. B. hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric or phosphoric acid, but also organic acids such as organic carboxylic acids, e.g. B. acetic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid,
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treatment of other acid addition salts, but also for identification. Salts that are produced in particular for identification are, for. B. those of acidic organic nitro-
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Get salts. The salts of the new compounds can be converted into the free compounds, eg.
By treatment with a strong basic agent such as an alkali metal hydroxide, e.g. B. lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, or with an anion exchanger, can be converted.
Salts obtained can be converted into other salts by methods known per se. So z. B. produce a "hydrochloride semi-sulfate" by treating the "semi-sulfate" with hydrogen chloride. Furthermore, the salts obtained can be treated with a suitable ion exchanger or with a salt, e.g. B. with a sodium, barium or silver salt of an acid, in the presence of a
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Diluent that does not dissolve the inorganic compound formed can be converted into other salts.
Free bases obtained can be converted into their acid addition salts by reaction with acids, e.g. B. by treating the solution of a base in a suitable inert solvent or solvent mixture with an acid or with its solution or with a suitable anion exchanger and isolating the desired salt. Depending on the manufacturing methods used, semi-, mono- or poly-salts or mixed salts can arise. The salts can contain water or solvents bound in the crystal.
In the process of the present invention it is preferred to use those starting materials which lead to the compounds described at the beginning as being particularly valuable.
The compounds of the present invention are intended to be used as medicaments, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations can be used, which these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers, which for enteral, z. B. oral or parenteral administration are suitable. These preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. They may contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, colorants or flavorings, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
The invention is described in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: A mixture of 6.0 g of cinnamylamine and 6.2 g of S-methyl isothiourea sulfate in 15 ml of water is refluxed for 4 hours. After cooling, a solid precipitate is obtained which is recrystallized from water. The cinnamyl guanidine sulfate of the formula is obtained
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which melts at 246-2480.
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The raw material used is produced as follows:
57.6 g of p-methoxycinnamyl alcohol are added dropwise to a mixture of 41.5 g of phosphorus tribromide and 13.0 g of pyridine, while stirring and cooling in an ice bath to -5 ° C. Cooling and stirring are continued overnight. The reaction mixture is then extracted with ether, the ether solution evaporated and the residue fractionated by distillation.
The desired p-methoxycinnamyl bromide is collected at 150-154 / 16 mm.
A mixture of 48.0 g of p-methoxycinnamyl bromide, 42.5 g of phthalimide potassium and a crystal of potassium iodide in 75 ml of N, N-dimethylformamide is refluxed for 2 h and then poured onto ice.
The organic material is extracted with chloroform. The organic extract is treated with an aqueous 1-n. Potassium hydroxide solution, 0.05-n. aqueous hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and evaporated. An oil is obtained which contains N- (p-methoxycinnamyl) phthalimide.
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A mixture of 49.5 g of oil and 20 ml of hydrazine hydrate in 500 ml of methanol is refluxed for 2 h. A precipitate is obtained in 25-30 minutes. After cooling, the reaction mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid and then refluxed for a further 30 minutes. The reaction mixture is filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue, which contains the p-methoxy-cinnamylamine hydrochloride, is treated with an aqueous potassium hydroxide solution. The organic material is extracted with ether and the organic solution evaporated under reduced pressure. The oily p-methoxy-cinnamylamine is used without further purification.
Its hydrochloride, obtained by dissolving the base in ethanol and treating the solution with hydrogen chloride gas, melts at 215-230.
Example 4: A mixture of 5.0 g of o-chloro-cinnamylamine and 4.16 g of S-methyl isothiourea sulfate in 25 ml of water is refluxed for 4 hours. After the evolution of methyl mercaptan ceases, the reaction mixture is cooled and the solid material is filtered off. After recrystallization from water, the o-chloro-cinnamylguanidine sulfate of the formula is obtained
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which melts at 230-2310.
The starting material is prepared from o-chloro-cinnamyl alcohol as described in Example 3.
Example 5: A mixture of 5.0 g of m-chloro-cynnamyl-amine and 4.16 g of S-methyl isothiourea sulfate in 25 ml of water is reacted as described in Example 4. After recrystallization from water, the desired m-chloro-cinnamyl-guanidine sulfate of the formula melts
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at 151-154 o.
The starting material is prepared as described in Example 3, but starting from m-chloro-cinnamyl alcohol.
Example 6: A mixture of 6.0 g of p-chloro-cinnamylamine and 5.5 g of S-methyl isothiourea sulfate in 15 ml of water containing a few drops of ethanol is refluxed for 5 hours. After the solvent has evaporated, the oil obtained solidifies. After recrystallization from an ethanol-water mixture, the p-chloro-cinnamyl-guanidine sulfate of the formula is obtained
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that melts at 200-2090.
The starting material is prepared as in Example 3, but starting from p-chloro-cinnamyl alcohol.
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