Verfahren zur Herstellung neuer Guanidine
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-R1-N-R-Amino-aiederalkyl- guanidinen, in welchen R1 einen cycloaliphatischen Rest mit 3-8 Ringkohlenstoffatomen darstellt, und R2 Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest bedeutet, und ihren Salzen.
Der cycloaliphatische Rest R1 ist vor allem ein Cycloalkylrest mit 3-8, vor allem 5-7 Ringkohlenstoffatomen, wie z. B.:
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl oder auch
Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclooktyl.
Weitere Reste R1 sind z. B. Cycloalkenylgruppen mit 5-8, vor allem 6 Ringkohlenstoffatomen, wie
2-Cyclohexenyl oder 3 -Cyclohexenyi, wie auch 2-Cyclopenbenyl oder 3-Cycloheptenyl.
Dies cycloaliphatischen Reste sind vorzugsweise unsubstituiert. Sie können aber auch Substituenten enthalten, wie niedere Alkylreste, z. B. Methyl, Äthyl-, n-Propyl, Isopropyl, oder n-Butyl, oder funktionelle Gruppen, wie Halogenatome, z. B. Fluor oder Chlor, oder niedere Alkoxyreste, z. B. Methoxy oder Äthoxy.
Der aliphatische Rest R ist z. B. ein niederer Alkylrest, vor allem ein solcher mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie
Methyl, Methyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder auch n-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl.
Der niedere Alkylenrest, der die N-R1-N-R- Aminogruppe mit dem Guanidinorest verbindet, enthält vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome und trennt z. B. die genannte Aminogruppe von der Guanidinogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoff atome. Genannt seien z.
1, 2-Athylen, 1-Methyl-1, 2-äthylen, 2-Methyl-1,2-äthylen oder 1,3-Propylen.
Die Guanidinogruppe der neuen Verbindungen ist unsubstituiert.
Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze in Frage.
Die neuen Guanidine, spezielL in Form ihrer Salze, verringern den Norepinephringehalt der peripheren sympathischen Nerven oder stören deren Norepinephrin-Abgabe und verursachen deshalb eine Schwächung des durch sympathische Nervenreize bedingten hypertensiven Effektes. Die neuen Verbindungen können daher als Medikamente, vor allem als Antithypertensiva zur Behandlung von hohem Blutdruck, speziell neurogener Hypertonie, verwendet werden.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel I
EMI1.1
worin R1 ein Cycloalkylrest mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest und A ein Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, der die Aminogruppe von der Guanidinogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, sowie ihre Salze, insbesondere ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, vor allem solche mit Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Die neuen Guanidine und ihre Salze können als Heilmittel in der Human- und Veterinärmedizin in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man primäre N-Rr-N-R2-Amino-nieder- alkyl-amine oder ihre Salze mit Verbindungen der Formel II
EMI2.1
worin X einen Alkylmercapto-, Alkoxy oder einen 1-Pyrazolrest bedeutet, mit Cyanamid oder Salzen dieser Verbindungen umsetzt. Wenn erwünscht, können erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel II sind beispielsweise S-Nie deralkyl-isothioharnstoffe oder O-Niederalkylisoharnstoffe oder l-Guanyl-pyrazole. l-Guanylpyrazole können im Kern, z. B. durch Niederalkylgruppen, substituiert sein Die genannten Verbindungen können auch in Form von Säureadditionssalzen, vornehmlich Mineralsäure-additionss alzen, vorliegen.
Eine besonders bevorzugte Verbindung dieser Gruppe ist S-Methyl-isothioharnstoff und seine Mine ralsäure-additionssalze, speziell das S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat. Weiter können als bevorzugte Verbindungen noch O-Methyl-isoharnstoffsulfat, Cyanamid oder 1-Guanyl-3 ,5imethyl-pyrawl-nitrat genannt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten primären N-R1-N-R2-Amino - niederalkyl - amine werden zumeist in Form der freien Basen umgesetzt.
Die Reaktion mit S-Niederalkyl-isothioharnstoffen oder O-Niederalkyl4soharnstoffen kann vorzugsweise in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden, deren Auswahl im Hinblick auf die Löslichkeiten der Reaktionskomponenten erfolgt. Als Verdünnungs- oder Lösungsmittel kommen beispielsweise Wasser oder mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel in Frage, z.
Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, i-Propanol oder tert.-Butianol, Äther, wie
Diäthylenglykol-diäthyläther, p-Dioxan oder
Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton oder
Methyläthylketon, Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure, oder Formamide, wie Formamid oder Dimethyl-formamid, oder deren wässrige Gemische. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder, falls erforderlich, bei erhöhter Temperatur, z. B. bei der Siedetemperatur des Lösungs- oder Verdünnungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff, durchgeführt werden.
Die Reaktion mit Cyanamid wird beispielsweise so vorgenommen, dass man die Mischung des primären N-R1-N-R2 - Amino - niederalkylamins der oben genannten Art, speziell eines Salzes davon, z. B. eines Additionssalzes mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und des Cyanamids erhitzt, die erhaltene Schmelze in einem Lösungsmittel, z. B. einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, löst und das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise isoliert. Obige Umsetzung kann aber auch in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z. B. eines niedere ren Alkanols, wie Äthanol, oder einer konzentrierten wässrigen Säure, wie Salzsäure, durchgeführt werden, wobei sich das Säureadditionssalz des Ausgangsproduktes auch intermediär bilden kann.
Die Reaktion kann exotherm verlaufen, falls notwendig, erhitzt man auf Temperaturen zwischen ungefähr 80 und 2000, eventuell in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff.
Die Umsetzung der oben beschriebenen primären N-R1-N-R2-Amino-niederalkylamine mit einem l-Guanyl-pyrazol kann in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, beispielsweise durch Erhitzen der Mischung auf deren Schmelzpunkt oder, bei Anwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. eines Niederalkanols, wie Äthanol, auf dessen Siedepunkt durchgeführt werden. Vorteilhaft schliesst man die Gegenwart von Kohlendioxyd durch Anwendung eines Inertgases aus.
Die oben angeführten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich, falls neu, nach an sich bekannten Methoden herstellen. S-Niederalkyl-isothioharnstoffe oder O-Niederalkyl-isoharnstoffe können beispielsweise durch Alkylierung von Thioharnstoff oder Harnstoff mit Niederalkyl-halogeniden, wie Methyl-oder Äthyichlorid, -bromid oder -jodid, oder Di-niederalkylsulfaten, wie Dimethyl-oder Di äthylsulfat, erhalten werden.
Die primären N-Rz-N-R2-Amino-niederalkyl- amine erhält man beispielsweise durch Reaktion eines N-R1-N-R2-Amins mit einem reaktionsfähig veresterten Cyan-niederalkanol, z. B. einem Cyan niederalkylhalogenid, worin Halogen z. B. für Chlor oder Brom stehet., oder mit einem Niederalkenylcyanid, worin die Doppelbindung durch die Cyangruppe aktiviert ist. In den erhaltenen substituierten Niederalkylcyaniden kann sodann die Cyangruppe durch Reduktion in die Methylenaminogruppe übergeführt werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie Behandlung mit Wasserstoff, in Gegenwart eines ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems enthaltenden Katalysators, z. B.
Palladiummohr oder Raney-Nickel, oder vorzugsweise durch Behandlung mit einem Dileichtmetallhydrid, wie Lithium-, Natrium- oder Magnesium aluminiumhydrid, oder mit Aluminiumhydrid oder Aluminiumborhydrid, falls notwendig, in Gegenwart eines Aktivators, wie Alummiumchlorid.
Die neuen Guanidinverbindungen können entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze, vor allem therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden, z.
B. solche der Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p Aminobenzoesäure oder Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, Äthern, wie Diäthyläthern oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, oder Mischungen dieser. Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden. Die Salze können auch zur Reinigung der freien Basen dienen.
Vornehmlich werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die die eingangs erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispiel len in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 10,0 g Ntyclohexyl-äthylen- diamin und 9,8 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat in 20 cm3 Wasser wird während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird in einer Mischung von n-Butanol und Wasser (oder Äthanol und Wasser) umkristallisiert. Man erhält so das 2-(N-Cyclohexylamino)-äthyl-guanidin-sulfat der Formel
EMI3.1
F. 240-2430 (Zersetzung).
Das 2-(N-Cyclopentylamino)-äthyl-guanidin sulfat wird nach dem oben erwähnten Verfahren durch Reaktion von N-Cyclopentyl-äthylendiamin mit S- Methyl4sothioharnstoffsulfat in Wasser hergestellt.
Beispiel 2
Eine Mischung von 5,0 g N-Cyclohexyl-1,3propylendiamin und 4,5 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 30 cm3 Wasser wird während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Äthanol erhält man das 3 -(N-Cyclohexyiamino)-propyl-guani- din-sulfat der Formel
EMI3.2
F. 283-2840 (Zersetzung).
Das 3-(N- Cycloheptylamino)-propyl-guanidin- sulfat und das 3-(N-Cyclopentylamino)-propyl-guanidin-sulfat können nach dem oben envähnten Verfahren durch Reaktion von N-Cycloheptyl-1,3- propylendiamin bzw. N-Cyclopentyl - 1,3- propylen- diamin mit S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat in Wasser hergestellt werden.
Beispiel 3
Eine Mischung von 2,5 g N - Cyclohexyl -N - methyl-äthylendiamin und 2,2 g S-Methyl-isothio- harnstoff sulfat in 25 cm3 Wasser wird während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-(N-Cyclohexyl-N-methylamino)-äthylguanidin-sulfat der Formel
EMI3.3
F. 239-2400 (Zersetzung).
Das oben erwähnte Sulfat wird in Wasser suspendiert, ein Uberschuss an Natriumhydroxyd unter Kühlen zugegeben und die freie Base sofort mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Behandeln einer konzentrierten Lösung der freien Base in Äthanol mit einer Chlorwasserstofflösung in Äthanol und durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Äther, wird die freie Base ins Dihydrochlorid umgewandelti, welches ausfällt.
Durch Reaktion von N-Cyclohexyl-N-methy1- 1,3-propylendiamin,
N-Cyclohexyl-N-äthyl-äthylen-diamin, N-Cyclopentyl-N-methyi-äthylendiamin,
N-Cyclopentyl-N-methyl-l 3-propylendiamin,
N-Cyclopentlyl-N-isopropyl-äthylendiamin, oder N-Cycloheptyl-oder -octyl-N-methyl-äthylendiamin mit 5-Methyl- isothioharnstoffffulfat nach dem oben erwähnten Verfahren kann
3-(N-Cyclohexyl-N-methyl-amino)-propyl gnanidin-sulfat, 2- (N-Cyclohexyl-N-äthyl- amino) -äthyl gnanidin-sulfat,
2-(N-Cyclopentyl-N-methyl-amino)-äthyl- guanidin-sulfat,
3 - (N-Cyclopentyl-N-methyl- amino) -propyl- guanidin-sulfat,
2-(N-Cyclopentyl-N-isopropyl-amino)-äthyl- gnanidin-sulfat bzw.
2-(N-Cycloheptyl- oder - octyl-N-methyl- amino) - äthyl-guanidin-sulfat hergestellt werden.
Beispiel 4
Eine Mischung von 5,0 g 2-(N-Cyclo-octyl-Nmethyl-amino)-äthyl-amin und 3,02 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat in 5 cm3 Wasser wird während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, bis die Bildung von Methylmercaptan aufhört. Nach dem Kühlen wird das feste Material abfütriert und aus einer Mischung von Wasser und Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so das 2-(N-Cyclc-octyl-N-methyl-amino)- äthyl-guanidin-sulfat der Formel
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welches bei einer Temperatur von 255-2600 (Zersetzung) schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 15 g N-Cyclo-octyl-N-methylamin in 5 cm3 Methanol wird tropfenweise zu 8,63 g Glycolonitril (als eine 75 % wässrige Lösung) in 5 cm3 Methanol zugegeben; die Geschwindigkeit der Zugabe ist so, dass die Temperatur nicht höher als auf 400 steigt. Nach beendigter Zugabe wird die Mischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und der Rückstand anschlie ssend destilliert. Man erhält so 12,0 g (N-Cyclo octyl - N-methyl-amino)-acetonitril, Kp. 13 142-1430.
Eine Lösung von 10,0 g (N-Cyclo-octyl-N-methylamino)-acetonitril in 200 cm3 Äther wird zu 3,15 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 Äther unter Kühlen zugegeben. Nach beendigter Zugabe wird die l ; Reaktionsmischung 24 Stunden am Rückfluss gekocht und dann abgekühlt; der Überschuss an Lithiumaluminiunahydrid wird in Wasser und in einer 20 % igen wässrigen Natriumhydroxyd-Lösung zersetzt.
Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhält so 7,0 g des öligen 2-(-N-Cyclo-octyl-N-methyl-amino)-äthyl-amins, Kr. 13 131350.
Process for the production of new guanidines
The present invention relates to a process for the preparation of N-R1-N-R-amino-aiederalkylguanidinen, in which R1 represents a cycloaliphatic radical with 3-8 ring carbon atoms, and R2 represents hydrogen or an aliphatic radical, and their salts.
The cycloaliphatic radical R1 is primarily a cycloalkyl radical with 3-8, especially 5-7 ring carbon atoms, such as. B .:
Cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl or else
Cyclopropyl, cyclobutyl or cyclooctyl.
Further radicals R1 are z. B. Cycloalkenyl groups with 5-8, especially 6 ring carbon atoms, such as
2-Cyclohexenyl or 3-Cyclohexenyi, as well as 2-Cyclopenbenyl or 3-Cycloheptenyl.
These cycloaliphatic radicals are preferably unsubstituted. But they can also contain substituents, such as lower alkyl radicals, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, or n-butyl, or functional groups such as halogen atoms, e.g. B. fluorine or chlorine, or lower alkoxy radicals, e.g. B. methoxy or ethoxy.
The aliphatic radical R is e.g. B. a lower alkyl radical, especially one with 1-4 carbon atoms, such as
Methyl, methyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or n-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, isohexyl or n-heptyl.
The lower alkylene radical which connects the N-R1-N-R amino group with the guanidino radical preferably contains 2 or 3 carbon atoms and separates z. B. said amino group from the guanidino group by at least 2 carbon atoms. For example
1,2-ethylene, 1-methyl-1,2-ethylene, 2-methyl-1,2-ethylene or 1,3-propylene.
The guanidino group of the new compounds is unsubstituted.
Suitable salts of the new compounds are primarily acid addition salts which can be used therapeutically.
The new guanidines, especially in the form of their salts, reduce the norepinephrine content of the peripheral sympathetic nerves or interfere with their norepinephrine release and therefore cause a weakening of the hypertensive effect caused by sympathetic nerve stimuli. The new compounds can therefore be used as medicaments, especially as antithypertensive agents for the treatment of high blood pressure, especially neurogenic hypertension.
The compounds of the formula I are particularly valuable
EMI1.1
where R1 is a cycloalkyl radical with 5-7 ring carbon atoms, R2 is hydrogen or a lower alkyl radical and A is an alkylene radical with 2 or 3 carbon atoms which separates the amino group from the guanidino group by at least 2 carbon atoms, as well as their salts, in particular their therapeutically useful acid addition salts especially those with hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid.
The new guanidines and their salts can be used as remedies in human and veterinary medicine in the form of pharmaceutical preparations which combine these compounds with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that primary N-Rr-N-R2-amino-lower-alkyl-amines or their salts with compounds of the formula II
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wherein X is an alkyl mercapto, alkoxy or a 1-pyrazole radical, with cyanamide or salts of these compounds. If desired, obtained salts can be converted into the free compounds or obtained free compounds can be converted into their salts.
Compounds of the formula II are, for example, S-lower alkyl isothioureas or O-lower alkyl isoureas or l-guanyl pyrazoles. l-guanylpyrazoles can in the core, e.g. B. be substituted by lower alkyl groups. The compounds mentioned can also be in the form of acid addition salts, primarily mineral acid addition salts.
A particularly preferred compound of this group is S-methyl isothiourea and its mineral acid addition salts, especially S-methyl isothiourea sulfate. O-methyl isourea sulfate, cyanamide or 1-guanyl-3,5-dimethyl pyrawl nitrate can also be mentioned as preferred compounds.
The primary N-R1-N-R2-amino - lower alkyl - amines used as starting materials are mostly converted in the form of the free bases.
The reaction with S-lower alkyl-isothioureas or O-lower alkyl-4soureas can preferably be carried out in the presence of diluents, the selection of which is made with regard to the solubility of the reaction components. Suitable diluents or solvents are, for example, water or water-miscible organic solvents, e.g.
Alkanols, such as methanol, ethanol, propanol, i-propanol or tert-butianol, ethers, such as
Diethylene glycol diethyl ether, p-dioxane or
Tetrahydrofuran, ketones such as acetone or
Methyl ethyl ketone, lower alkanecarboxylic acids, such as acetic acid, or formamides, such as formamide or dimethylformamide, or their aqueous mixtures. The reaction can be carried out at room temperature or, if necessary, at an elevated temperature, e.g. B. at the boiling point of the solvent or diluent, at normal or elevated pressure or in the presence of an inert gas, e.g. B. nitrogen.
The reaction with cyanamide is carried out, for example, that the mixture of the primary N-R1-N-R2 - amino - lower alkylamine of the type mentioned above, especially a salt thereof, for. B. an addition salt with a mineral acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, and the cyanamide heated, the resulting melt in a solvent, for. B. a lower alkanecarboxylic acid, such as acetic acid, dissolves and the reaction product is isolated in a manner known per se. The above reaction can also be carried out in the presence of a solvent or diluent, e.g. B. a lower ren alkanol, such as ethanol, or a concentrated aqueous acid such as hydrochloric acid, can be carried out, wherein the acid addition salt of the starting product can also form as an intermediate.
The reaction can be exothermic; if necessary, the mixture is heated to temperatures between approximately 80 and 2000, possibly in the presence of an inert gas, e.g. B. nitrogen.
The reaction of the primary N-R1-N-R2-amino-lower alkylamines described above with a l-guanyl-pyrazole can be carried out in the presence or absence of a diluent, for example by heating the mixture to its melting point or, in the presence of a solvent, e.g. B. a lower alkanol, such as ethanol, can be carried out at its boiling point. The presence of carbon dioxide is advantageously eliminated by using an inert gas.
The starting materials listed above are known or, if new, can be prepared by methods known per se. S-lower alkyl isothioureas or O-lower alkyl isoureas can be obtained, for example, by alkylating thiourea or urea with lower alkyl halides, such as methyl or ethyl chloride, bromide or iodide, or di-lower alkyl sulfates, such as dimethyl or diethyl sulfate .
The primary N-Rz-N-R2-amino-lower alkyl amines are obtained, for example, by reacting an N-R1-N-R2-amine with a reactive esterified cyano-lower alkanol, e.g. B. a cyano lower alkyl halide, wherein halogen z. B. stands for chlorine or bromine., Or with a lower alkenyl cyanide, in which the double bond is activated by the cyano group. In the substituted lower alkyl cyanides obtained, the cyano group can then be converted into the methyleneamino group by reduction, for example by catalytic hydrogenation, such as treatment with hydrogen, in the presence of a catalyst containing a metal of group 8 of the periodic table, e.g. B.
Palladium black or Raney nickel, or preferably by treatment with a light metal hydride such as lithium, sodium or magnesium aluminum hydride, or with aluminum hydride or aluminum borohydride, if necessary, in the presence of an activator such as aluminum chloride.
The new guanidine compounds can be obtained either as free compounds or in the form of their salts. A salt can in a manner known per se, for example by treatment with a strongly alkaline agent, such as aqueous alkali metal hydroxide, e.g. B. lithium, sodium or potassium hydroxide, or with strong anion exchange resins, such as quaternary ammonium exchange resins, are converted into the free compound. Of the free bases, addition salts, especially therapeutically applicable addition salts, can be prepared with inorganic or organic acids, e.g.
B. those of the hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxyethanesulfonic acid, benzoic acid, salicylic acid or p-aminobenzoic acid. The reaction with acids is preferably carried out in suitable diluents, e.g. B. lower alkanols such as methanol, ethanol, n-propanol or i-propanol, ethers such as diethyl ether or dioxane, esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, or mixtures of these. Basic, neutral, acidic or mixed salts can be obtained here. The salts can also be used to purify the free bases.
Primarily those starting materials are used which give the preferred compounds mentioned at the outset.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
Example I.
A solution of 10.0 g of cyclohexyl-ethylene diamine and 9.8 g of S-methyl isothiourea sulfate in 20 cm3 of water is refluxed for 4 hours and then evaporated under reduced pressure. The solid residue is recrystallized from a mixture of n-butanol and water (or ethanol and water). This gives 2- (N-cyclohexylamino) ethyl guanidine sulfate of the formula
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F. 240-2430 (decomposition).
The 2- (N-cyclopentylamino) -ethyl-guanidine sulfate is produced by the above-mentioned process by reacting N-cyclopentyl-ethylenediamine with S-methyl4sothiourea sulfate in water.
Example 2
A mixture of 5.0 g of N-cyclohexyl-1,3propylenediamine and 4.5 g of S-methyl isothiourea sulfate in 30 cm3 of water is refluxed for 6 hours and evaporated to dryness under reduced pressure. Recrystallization of the residue obtained from ethanol gives 3 - (N-Cyclohexyiamino) propylguanidine sulfate of the formula
EMI3.2
F. 283-2840 (decomposition).
The 3- (N-cycloheptylamino) -propyl-guanidine sulfate and the 3- (N-cyclopentylamino) -propyl-guanidine sulfate can be prepared by the above-mentioned process by reacting N-cycloheptyl-1,3-propylenediamine or N -Cyclopentyl - 1,3-propylenediamine with S-methyl-isothiourea-sulfate in water.
Example 3
A mixture of 2.5 g of N-cyclohexyl-N-methyl-ethylenediamine and 2.2 g of S-methyl isothiourea sulfate in 25 cm3 of water is refluxed for 6 hours. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethanol. This gives 2- (N-cyclohexyl-N-methylamino) ethylguanidine sulfate of the formula
EMI3.3
F. 239-2400 (decomposition).
The above-mentioned sulfate is suspended in water, an excess of sodium hydroxide is added with cooling and the free base is immediately extracted with chloroform. The chloroform solution is dried, filtered and evaporated. By treating a concentrated solution of the free base in ethanol with a hydrogen chloride solution in ethanol and diluting the reaction mixture with ether, the free base is converted into the dihydrochloride, which precipitates.
By reaction of N-cyclohexyl-N-methyl-1,3-propylenediamine,
N-Cyclohexyl-N-ethyl-ethylene-diamine, N-cyclopentyl-N-methyl-ethylenediamine,
N-cyclopentyl-N-methyl-l 3-propylenediamine,
N-cyclopentlyl-N-isopropyl-ethylenediamine, or N-cycloheptyl- or -octyl-N-methyl-ethylenediamine with 5-methyl isothiourea fulfate by the above-mentioned process can
3- (N-Cyclohexyl-N-methyl-amino) -propyl gnanidine sulfate, 2- (N-cyclohexyl-N-ethyl-amino) -ethyl gnanidine sulfate,
2- (N-Cyclopentyl-N-methyl-amino) -ethyl-guanidine-sulfate,
3 - (N-Cyclopentyl-N-methyl-amino) -propyl-guanidine-sulfate,
2- (N-Cyclopentyl-N-isopropyl-amino) ethyl gnanidine sulfate or
2- (N-Cycloheptyl- or - octyl-N-methyl-amino) - ethyl guanidine sulfate can be produced.
Example 4
A mixture of 5.0 g of 2- (N-cyclo-octyl-Nmethyl-amino) -ethyl-amine and 3.02 g of S-methyl-isothiourea sulfate in 5 cm3 of water is refluxed for 4 hours until the Formation of methyl mercaptan stops. After cooling, the solid material is filtered off and recrystallized from a mixture of water and ethanol.
The 2- (N-Cyclc-octyl-N-methyl-amino) - ethyl guanidine sulfate of the formula is obtained in this way
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which melts at a temperature of 255-2600 (decomposition).
The starting material can e.g. B. be manufactured as follows:
A solution of 15 g of N-cyclo-octyl-N-methylamine in 5 cm3 of methanol is added dropwise to 8.63 g of glycolonitrile (as a 75% aqueous solution) in 5 cm3 of methanol; the rate of addition is such that the temperature does not rise above 400. When the addition is complete, the mixture is stirred for 24 hours at room temperature, evaporated and the residue is then distilled. 12.0 g of (N-cyclooctyl-N-methyl-amino) acetonitrile, boiling point 13 142-1430 are obtained in this way.
A solution of 10.0 g of (N-cyclo-octyl-N-methylamino) acetonitrile in 200 cm3 of ether is added to 3.15 g of lithium aluminum hydride in 100 cm3 of ether with cooling. After the addition is complete, the l; The reaction mixture was refluxed for 24 hours and then cooled; the excess of lithium aluminum hydride is decomposed in water and in a 20% aqueous sodium hydroxide solution.
The solution is evaporated and the residue is fractionally distilled. This gives 7.0 g of the oily 2 - (- N-Cyclo-octyl-N-methyl-amino) -ethylamine, Kr. 13 131350.