DE1215158B

DE1215158B - Process for the preparation of heterocyclic compounds

Info

Publication number: DE1215158B
Application number: DEC21499A
Authority: DE
Inventors: Robert Paul Mull
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1959-05-15
Filing date: 1960-05-11
Publication date: 1966-04-28

Description

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel worin R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, ml und m2 für die Zahlen 1 oder 2 stehen und A eine 1,2Athylen- oder 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylengruppe bedeutet, sowie von deren Salzen.Process for the preparation of heterocyclic compounds The invention relates to a process for the preparation of heterocyclic compounds of the general formula where R denotes an alkyl radical with 1 to 7 carbon atoms, ml and m2 denote the numbers 1 or 2 and A denotes a 1,2-ethylene or 1,2-, 2,3- or 1,3-propylene group, and salts thereof .

Die neuen Guanidinverbindungen besitzen antihypertensive Eigenschaften und können deshalb als Mittel gegen hohen Blutdruck, speziell gegen neurogene, renale oder essentielle Hypertonie, verwendet werden. Zusätzlich verursachen sie eine Steigerung der peripheren Blutzirkulation und können deshalb auch zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen, z. B. der Reynaudschen Krankheit, verwendet werden. Die von den neuen Verbindungen hervorgerufenen pharmakologischen Wirkungen dauern relativ lange an, auch zeichnen sich die neuen Verbindungen durch eine bemerkensweEt niedrige Toxizität aus. The new guanidine compounds have antihypertensive properties and can therefore be used as a means against high blood pressure, especially against neurogenic, renal or essential hypertension. In addition, they cause an increase the peripheral blood circulation and can therefore also be used to treat peripheral Vascular diseases, e.g. B. Reynaud's disease can be used. The ones from the Pharmacological effects induced by new compounds take a relatively long time In addition, the new connections are characterized by a remarkably low rate Toxicity.

Weiter können die neuen Guanidine auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen. The new guanidines can also be used as intermediates for Serve making other valuable connections.

Die Erfindung betrifft speziell die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, ganz besonders von 2-(4'-Methylpiperazino)-äthyl-guanidin, und deren therapeutisch anwendbare Salze mit Säuren. The invention particularly relates to the preparation of compounds of the general formula I, in which R is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms means and the other symbols have the meaning given, especially of 2- (4'-methylpiperazino) ethyl guanidine, and their therapeutically applicable salts with acids.

Das 2- (4' - Methyl - piperazino) - äthyl - guanidinsulfat bewirkt in einer Dosis von 30 mg/kg bei Hunden mit erhöhtem Blutdruck, intravenös verabreicht, einen antihypertensiven Effekt von 45 mm, Hg, der in nahezu voller Stärke noch 24 und 48 Stunden nach der intravenösen Applikation nachweisbar ist. Das 2 - (5' - Methyl -5' - azaheptylenimino) - äthylguanidin-sulfat und das 2-(4'-Methyl-4'-azahexylenimino)-äthyl-guanidin-sulfat rufen in einer Dosis von 10 mg/kg, bei intravenöser Verabreichung, eine Blutdrucksenkung von 45 bzw. 30mm/Hg hervor, wobei die Wirkung 24 und 48 Stunden bzw. über 24 Stunden nach der Applikation dauert. Die Toxizitäten sind relativ gering. So zeigt das 2-(4'-Methyl - piperazino) - äthyl - guanidin - sulfat an Ratten, bei intravenöser Verabreichung, einen LD5n-Wert von 153,29 l 7,5 mg/kg. Eine Senkung von 30 bis 50 mm kann bei Hunden mit dem bekannten Antihypertensivum 2-[N-(p-Tolyl)-N-(m-hydroxyphenyl)-amino-methylj-imidazolin (Ratten-LDloo = 75 mg/kg i. v.) nur 5 bis 7 Stunden, mit 1-Hydrazino-phthalazinhydrochlorid (Ratten-LDso = 34 mg/kg i. v.) 3 bis 5 Stunden oder mit 4,5,6,7-Tetrachlor-N-(trimethylammonium-äthyl)-N-methyl-isoindolinium-dichlorid (Ratten-LDso = 28 mg/kg i. v.) 7 bis 10 Stunden beobachtet werden. Die intravenös verabreichten Dosen der genannten Vergleichssubstanzen betragen etwa 3 mg/kg; durch eine Dosiserhöhung wird ihr pharmakologischer Effekt nicht mehr signifikant erhöht. The 2- (4 '- methyl - piperazino) - ethyl - guanidine sulfate causes at a dose of 30 mg / kg in dogs with high blood pressure, administered intravenously, an antihypertensive effect of 45 mm, Hg, which in almost full strength still 24 and is detectable 48 hours after intravenous administration. The 2 - (5 '- Methyl -5 '- azaheptylenimino) - ethylguanidine sulfate and 2- (4'-methyl-4'-azahexylenimino) ethyl guanidine sulfate call in a dose of 10 mg / kg, when administered intravenously, a decrease in blood pressure of 45 and 30mm / Hg, with the effect 24 and 48 hours or over 24 hours after application. The toxicities are relatively low. Thus shows the 2- (4'-methyl - piperazino) - ethyl - guanidine - sulfate on rats, when administered intravenously, an LD5n value of 153.29 l 7.5 mg / kg. A reduction of 30 to 50 mm can be seen in dogs with the well-known antihypertensive agent 2- [N- (p-tolyl) -N- (m-hydroxyphenyl) -amino-methylj-imidazoline (Rat LDloo = 75 mg / kg i.v.) Only 5 to 7 hours, with 1-hydrazino-phthalazine hydrochloride (Rat LD 50 = 34 mg / kg i.v.) 3 to 5 hours or with 4,5,6,7-tetrachloro-N- (trimethylammonium-ethyl) -N-methyl-isoindolinium dichloride (Rat LD 50 = 28 mg / kg iv) can be observed for 7 to 10 hours. The intravenous administered doses of the comparison substances mentioned are about 3 mg / kg; by increasing the dose no longer significantly increases its pharmacological effect.

Das Verfahren zur Herstellung der eingangs genannten Verbindungen besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel oder deren Salze entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der X einen Alkylmercapto-, Alkoxy- oder gegebenenfalls substituierten Pyrazolyl-(t) -rest bedeutet oder deren Salzen oder mit Cyanamid umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Base mit Säuren in ihre Salze oder ein gebildetes Salz mit alkalischen Mitteln in die freie Base überführt.The process for the preparation of the compounds mentioned at the outset consists in that in a manner known per se, a compound of the general formula or their salts either with a compound of the general formula in which X denotes an alkyl mercapto, alkoxy or optionally substituted pyrazolyl (t) radical or its salts or reacts with cyanamide and optionally then converts a base obtained into its salts with acids or a salt formed into the free base with alkaline agents .

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind S-Alkyl-isothioharnstoffe, O-Alkyl-isoharnstoffe oder Amidine von Pyrazol-(1)-carbonsäuren. Letztere sind vornehmlich im Kern, z.B. durch niedere Alkylgruppen, substituiert. Die genannten Verbindungen können auch in Form von Salzen mit Säuren, vornehmlich mit Mineralsäuren, vorliegen. Starting materials of the general formula III are S-alkyl-isothioureas, O-alkyl isoureas or amidines of pyrazole (1) carboxylic acids. The latter are predominantly substituted in the core, e.g. by lower alkyl groups. The mentioned connections can also be in the form of salts with acids, primarily with mineral acids.

Besonders bevorzugte Ausgangsstoffe dieser Gruppe sind S-Methyl-isothioharnstoff und seine Salze mit Mineralsäuren, speziell das S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat. Weiter können als bevorzugte Ausgangsstoffe noch O-Methyl-isoharnstoff-sulfat, Cyanamid oder das Nitrat des Amidins der - 3,5-Dimethylpyrazol-(l)-carbonsäure genannt werden. Particularly preferred starting materials of this group are S-methyl-isothiourea and its salts with mineral acids, especially S-methyl isothiourea sulfate. O-methyl isourea sulfate and cyanamide can also be used as preferred starting materials or the nitrate of the amidine of - 3,5-dimethylpyrazole- (l) -carboxylic acid.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Azaalkylenimino-alkylamine der allgemeinen Formel,II werden zumeist in Form der freien Basen umgesetzt. The azaalkylenimino-alkylamines used as starting materials general formula, II are mostly implemented in the form of the free bases.

Die Reaktion mit S-Alkyl-isothioharnstoffen wird vorzugsweise in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt, deren Auswahl im Hinblick auf die Löslichkeiten der. Reaktionskomponenten erfolgt. The reaction with S-alkyl-isothioureas is preferably carried out in The presence of diluents carried out, their selection with regard to the Solubilities of. Reaction components takes place.

Als Verdünnungs- oder Lösungsmittel kommen beispielsweise Wasser oder mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel in Frage, z. B. Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, i-Propanol oder tert.-Butanol, Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure, -er Form amide, wie Formamid oder Dimethylformamid, oder deren wäßrige Gemische. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, z. B. bei der Siedetemperatur des Lösungs- oder Verdünnungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff, durchgeführt werden. In analoger Weise wird auch die Umsetzung mit O-Alkyl-isoharnstoffen durchgeführt.As a diluent or solvent, for example, water or water-miscible organic solvents in question, e.g. B. alkanols, such as methanol, Ethanol, propanol, i-propanol or tert-butanol, ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, Ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, lower alkanecarboxylic acids such as acetic acid, -er form amides, such as formamide or dimethylformamide, or their aqueous mixtures. The reaction can be carried out at room temperature or, if appropriate, at elevated temperature, z. B. at the boiling point of the solvent or diluent, at normal or elevated pressure or in the presence of an inert gas, e.g. B. nitrogen performed will. The reaction with O-alkyl-isoureas is also carried out in an analogous manner.

Die Reaktion mit Cyanamid wird beispielsweise so durchgeführt, daß man eine Mischung eines Azaalkylenimino-alkylamins der allgemeinen Formel II oder speziell eines Salzes einer solchen Verbindung, z. B. mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und des Cyanamids erhitzt, die erhaltene Schmelze in einem Lösungsmittel, z. B. einer Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, löst und das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise isoliert. Diese Umsetzung kann aber auch in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, wie Äthanol, oder einer konzentrierten wäßrigen Säure, wie Salzsäure, durchgeführt werden, wobei sich das Salz des Ausgangsstoffes mit einer Säure auch intermediär bilden kann. Die Reaktion kann exotherm verlaufen, gegebenenfalls erhitzt man auf Temperaturen zwischen ungefähr 80 und 2000 C, eventuell in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff. The reaction with cyanamide is carried out, for example, so that a mixture of an azaalkylenimino-alkylamine of the general formula II or especially a salt of such a compound, e.g. B. with a mineral acid such as Hydrochloric acid, hydrobromic acid, or sulfuric acid, and the cyanamide heated that obtained melt in a solvent, e.g. B. an alkanecarboxylic acid, such as acetic acid, dissolves and the reaction product is isolated in a manner known per se. This implementation but can also in the presence of a solvent or diluent, eg. B. one lower alkanol, such as ethanol, or a concentrated aqueous acid, such as hydrochloric acid, be carried out, with the salt of the starting material with an acid also can form intermediate. The reaction can be exothermic, if appropriate heated one to temperatures between about 80 and 2000 C, possibly in the presence of a Inert gases, e.g. B. nitrogen.

Die Umsetzung eines Azaalkylenimino-alkylamins der allgemeinen Formel II mit einem Amidin einer Pyrazol:(1)-carbonsäure erfolgt in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, beispielsweise durch Erhitzen der Mischung auf deren Schmelzpunkt oder, bei Anwesenheit eines Lösungsmittels, auf deren Siedepunkt. Vorteilhaft schließt man die Gegenwart von Kohlendioxyd durch Anwendung eines Inertgases aus. The implementation of an azaalkylenimino-alkylamine of the general formula II with an amidine of a pyrazole: (1) -carboxylic acid takes place in the presence or absence a diluent, for example by heating the mixture to its melting point or, in the presence of a solvent, to its boiling point. Advantageously closes one off the presence of carbon dioxide by using an inert gas.

Die oben angeführten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich, falls neu, nach an sich bekannten Methoden herstellen. S-Alkyl-isothioharnstoffe oder O-Alkyl-isoharnstoffe können beispielsweise durch Alkylierung des Thioharnstoffs oder Harnstoffs mit Alkyl-halogeniden, wie Methyl- oder Äthylchlorid, -bromid oder -jodid, oder Diniederalkyl-sulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, erhalten werden. The starting materials listed above are known or can be if new, manufacture according to methods known per se. S-alkyl isothioureas or O-alkyl-isoureas can, for example, by alkylating the thiourea or urea with alkyl halides, such as methyl or ethyl chloride, bromide or iodide, or di-lower alkyl sulfates, such as dimethyl or diethyl sulfate, obtained will.

Die Azaalkylenimino-alkylamine der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Reaktion eines entsprechenden Azaalkylenimins mit einem reaktionsfähig veresterten Cyan-alkanol, der als Alkylengruppe. den Rest A enthält, z. B. mit einem entsprechenden Cyan-alkylhalogenid, worin das Halogenatom z. B. ein Chlor- oder Bromatom ist, oder mit einem entsprechenden Alkenylcyanid, worin die Doppelbindung durch die Cyangruppe aktiviert ist. In den erhaltenen Azaalkyleniminoalkyl-cyaniden wird sodann die Cyangruppe durch Reduktion in die Aminomethylengruppe übergeführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie Behandlung mit Wasserstoff in, Gegenwart eines ein Metall der VIII. Gruppe des Periodischen Systems enthaltenden Katalysators, z. B. Palladiummohr oder Raney-Nickel, oder vorzugsweise durch Behandlung mit einem Dimetallhydrid, wie Lithium-, Natrium- oder Magnesium-aluminiumhydrid, oder mit Aluminiumhydrid oder Aluminiumborhyddid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivators, wie Aluminiumchlorid. The azaalkylenimino-alkylamines of the general formula II are obtained for example by reacting a corresponding azaalkylenimine with a reactive one esterified cyano-alkanol, which is called an alkylene group. contains the remainder A, e.g. B. with a corresponding cyano-alkyl halide in which the halogen atom is e.g. B. a chlorine or Is bromine atom, or with a corresponding alkenyl cyanide, in which the double bond activated by the cyano group. In the azaalkyleniminoalkyl cyanides obtained the cyano group is then converted into the aminomethylene group by reduction, for example by catalytic hydrogenation, such as treatment with hydrogen in, Presence of a metal of Group VIII of the Periodic Table Catalyst, e.g. B. palladium black or Raney nickel, or preferably by treatment with a dimetal hydride, such as lithium, sodium or magnesium aluminum hydride, or with aluminum hydride or aluminum borohydride, optionally in the presence of one Activator such as aluminum chloride.

Die neuen Guanidinverbindungen werden entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wäßrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anionenaustauschern, wie quaternären Ammoniumaustauschern, -in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können -mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Salze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. niederen Alkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, Athern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester oder Mischungen dieser. Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden. The new guanidine compounds are either available as free compounds or obtained in the form of their salts. A salt can in a manner known per se, for example by treatment with a strongly alkaline agent such as aqueous alkali metal hydroxide, z. B. lithium, sodium or potassium hydroxide, or with strong anion exchangers, like quaternary ammonium exchangers, - are converted into the free compound. Of the free bases can -with suitable inorganic or organic acids therapeutically applicable salts are produced. The reaction with acids takes place preferably in suitable diluents, e.g. B. lower alkanols, such as methanol, Ethanol, n-propanol or i-propanol, ethers such as diethyl ether or dioxane, esters, such as ethyl acetate or mixtures thereof. Here, basic, neutral, acidic or mixed salts can be obtained.

Salze der neuen Verbindungen sind vornehmlich therapeutisch anwendbare Salze mit Säuren, z. B. solche von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- o.der Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, z. B. Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein-oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Amino-salicyl-, 2-Phenoxy-benzoe- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-, Athansulfon-, 2-Hydroxy-äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden. Salts of the new compounds are primarily therapeutically applicable Salts with acids, e.g. B. those of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric or phosphoric acids, or of organic acids, e.g. B. vinegar, propion, glycol, milk, pyruvine, oxal, malon, amber, Maleic, fumaric, apple, wine, lemon, ascorbic, citracon, or hydroxymalein Dihydroxymaleic acid, or benzoin, phenyl acetic acid, 4-amino-benzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid, Anthranil, cinnamon, almond, salicylic, 4-amino-salicylic, 2-phenoxy-benzoic or 2-acetoxy-benzoic acid, or methanesulphonic, ethanesulphonic, 2-hydroxy-ethanesulphonic or p-toluenesulphonic acid. Mono- or poly-salts can be formed from this.

Die - Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 1 Eine Mischung von 3 g 2-(4'-Methyl-piperazino)-äthylamin, 2,92 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat und 5 cm3 Wasser läßt man 4 Stunden am Rückflußkühler sieden. Nach dem Einengen kristallisiert man den Rückstand aus wäßrigem Athanol und erhält so das 2-(4'-Methyl-piperazino)-äthyl-guanidin der Formel als Sulfat; F. 191 bis 200° (Zersetzung); Ausbeute 900/0.Example 1 A mixture of 3 g of 2- (4'-methylpiperazino) ethylamine, 2.92 g of S-methyl isothiourea sulfate and 5 cm3 of water is allowed to boil for 4 hours on a reflux condenser. After concentration, the residue is crystallized from aqueous ethanol and thus 2- (4'-methyl-piperazino) -ethyl-guanidine of the formula is obtained as sulfate; Mp 191-200 ° (decomposition); Yield 900/0.

Beispiel 2 Eine Mischung von 3,14 g 2-(4'-Äthyl-piperazino)-äthylamin, 2,78 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat und 5 cm3 Wasser hält man 4 Stunden im Sieden, engt das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und kristallisiert das erhaltene 2-(4'-Äthylpiperazino)-äthyl-guanidin-sulfat aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther; F. 201 bis 203°; Ausbeute 820/o. Die freie Verbindung hat die Formel Beispiel 3 Eine Mischung von 3 g 3-(4'-Methyl-piperazino)-propylamin, 2,66 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat und 5 cm3 Wasser läßt man 4 Stunden unter Rückfluß kochen, engt das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und kristallisiert das erhaltene 3 - (4' - Methyl - piperazino) - propyl - guanidin - sulfat aus wäßrigem Äthanol; F. 99 bis 100°; Ausbeute 790/o. Die freie Verbindung hat die Formel Beispiel 4 Eine Mischung von 3 g 2-(5'-Methyl-5'-azaheptylenimino)-äthylamin, 2,44 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat und 5 cm3 Wasser läßt man 4 Stunden unter Rückfluß kochen Xund engt danach unter - vermindertem Druck ein. Man erhält 2-(5'-Methyl-5'-azaheptylenimino)-äthyl-guanidin der Formel dessen Sulfat nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Diäthyläther bei 198 bis 215° schmilzt; Ausbeute 8O0/o.Example 2 A mixture of 3.14 g of 2- (4'-ethylpiperazino) ethylamine, 2.78 g of S-methyl isothiourea sulfate and 5 cm3 of water is kept at the boil for 4 hours and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and crystallizes the obtained 2- (4'-ethylpiperazino) ethyl guanidine sulfate from a mixture of ethanol and diethyl ether; M.p. 201-203 °; Yield 820 / o. The free compound has the formula Example 3 A mixture of 3 g of 3- (4'-methylpiperazino) propylamine, 2.66 g of S-methyl isothiourea sulfate and 5 cm3 of water is allowed to reflux for 4 hours and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the 3 - (4 '- methyl - piperazino) - propyl - guanidine sulfate obtained crystallizes from aqueous ethanol; M.p. 99 to 100 °; Yield 790 / o. The free compound has the formula Example 4 A mixture of 3 g of 2- (5'-methyl-5'-azaheptylenimino) ethylamine, 2.44 g of S-methyl isothiourea sulfate and 5 cm3 of water is allowed to reflux for 4 hours and then concentrated under - reduced pressure. 2- (5'-Methyl-5'-azaheptylenimino) -ethyl-guanidine of the formula is obtained the sulfate of which, after recrystallization from methanol-diethyl ether, melts at 198 ° to 215 °; Yield 800 / o.

Beispiel 5 Eine Mischung von 2,01 g des Nitrats des Amidins der 3, 5-Dimethyl-pyrazol-(1)-carbonsäure und 14,3 g 2 - (4' - Methyl - piperazino) - äthylamin erhitzt man 21/2 Stunden unter Rühren, destilliert hierauf das überschüssige Amin unter vermindertem Druck ab und löst den Rückstand in Wasser. Zur Uberführung der Base in das 2-(4'-Methyl-piperazino)-äthyl-guanidin-sulfat läßt man die erhaltene wäßrige Lösung durch eine Austauschersäule mit einem der in der USA.-Patentschrift 2 591 573 beschriebenen starken Anionenaustauscher in der Sulfatform laufen, engt die Lösung unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus wäßrigem Äthanol. Das erhaltene 2-(4'-Methyl-piperazino)-äthyl-guanidin-sulfat ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch; Ausbeute 200/0. Example 5 A mixture of 2.01 g of the nitrate of the amidine of 3, 5-dimethyl-pyrazole- (1) -carboxylic acid and 14.3 g of 2- (4'-methyl-piperazino) -ethylamine the mixture is heated for 21/2 hours with stirring, then the excess amine is distilled under reduced pressure and dissolve the residue in water. To transfer the Base in the 2- (4'-methyl-piperazino) -ethyl-guanidine sulfate is left the obtained aqueous solution through an exchange column with one of the US Patents 2,591,573 described strong anion exchangers run in the sulfate form, narrow the solution under reduced pressure and the residue crystallized from aqueous Ethanol. The obtained 2- (4'-methyl-piperazino) -ethyl-guanidine sulfate is with the product obtained according to Example 1 is identical; Yield 200/0.

Beispiel 6 Eine Mischung von 12,6 g 2-(4'-Methyl-piperazino)-äthylamin-trihydrochlorid, 3,15 g Cyanamid und 100 cm3 Äthanol läßt man 6 Stunden unter Rückfluß sieden, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und überführt die erhaltene Verbindung, wie im vorhergehenden Beispiel angegeben, mit einem Austauscherharz in das 2-(4'-Methylpiperazino)-äthyl-guanidin-sulfat; Ausbeute 15 0/o; F. 191 bis 200° (Zersetzung). Example 6 A mixture of 12.6 g of 2- (4'-methyl-piperazino) -ethylamine trihydrochloride, 3.15 g of cyanamide and 100 cm3 of ethanol are allowed to reflux for 6 hours and then evaporated the solvent is removed under reduced pressure and the compound obtained is transferred, as indicated in the previous example, with an exchange resin in the 2- (4'-methylpiperazino) ethyl guanidine sulfate; Yield 15%; F. 191 to 200 ° (decomposition).

Beispiel 7 Eine Mischung von 5 g 2-(4'-Methyl-4'-azahexylenimino)-äthylamin, 4,42 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat und 5 cm3 Wasser läßt man 4 Stunden sieden und dampft das Wasser unter vermindertem Druck ab. Man erhält das 2-(4'-Methyl-4-azahexylenimino)-äthyl-guanidin der Formel als Sulfat, das nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 137 bis 140° schmilzt; Ausbeute 850/o.Example 7 A mixture of 5 g of 2- (4'-methyl-4'-azahexylenimino) ethylamine, 4.42 g of S-methyl isothiourea sulfate and 5 cm3 of water is allowed to boil for 4 hours and the water is evaporated off under reduced pressure. The 2- (4'-methyl-4-azahexylenimino) ethyl guanidine of the formula is obtained as sulfate, which melts after recrystallization from aqueous ethanol at 137 to 140 °; Yield 850 / o.

Claims

Claim: Process for the preparation of heterocyclic compounds of the general formula where R denotes an alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, ml and m2 denote the numbers 1 or 2 and A denotes a 1,2-ethylene or 1,2-, 2,3- or 1,3-propylene group, as well as of their salts, characterized in that, in a manner known per se, a compound of the general formula or their salts either with a compound of the general formula in which X is an alkyl mercapto, alkoxy or optionally substituted pyrazolyl (1) radical, or its salts or reacts with cyanamide and optionally then a base obtained with acids into its salts or a salt formed with alkaline agents into the free base convicted.

References considered: U.S. Patents No. 2,722 529, 2,833,770, 2,836,595; H o u b e n-W e y 1, "Methods of Organic Chemistry", 4th Edition, Vol. XI / 2 (1958), p. 352; R o d d, "Chemistry of Carbon Compounds", Vol. 1, Part B (1952), pp. 924-931; Experientia, 15 (1959), p. 267.