DE1620018B2 - 1-METHYL-5-NITROIMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR SALT WITH ACIDS, THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND ANTIPARASITIC AGENTS - Google Patents
1-METHYL-5-NITROIMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR SALT WITH ACIDS, THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND ANTIPARASITIC AGENTSInfo
- Publication number
- DE1620018B2 DE1620018B2 DE1966M0070135 DEM0070135A DE1620018B2 DE 1620018 B2 DE1620018 B2 DE 1620018B2 DE 1966M0070135 DE1966M0070135 DE 1966M0070135 DE M0070135 A DEM0070135 A DE M0070135A DE 1620018 B2 DE1620018 B2 DE 1620018B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- general formula
- reaction
- ammonia
- nitroimidazolyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Devices For Checking Fares Or Tickets At Control Points (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
O2N-O 2 N-
-N-N
I
CH3 I.
CH 3
CHCH
O — CO — NH2 (I)O - CO - NH 2 (I)
worin B ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, umsetzt oder
e) ein l-MethyI-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol der allgemeinen Formel II mit einem Phenoxycarbonylhalogenid
der allgemeinen Formelwherein B represents a halogen atom or a lower alkoxy group, reacts or
e) a 1-methyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazole of the general formula II with a phenoxycarbonyl halide of the general formula
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit Säuren.wherein R denotes a hydrogen atom or a methyl group, as well as their salts with acids.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder2. Process for the preparation of the compounds of the general formula I, characterized in that that in a known manner either
a) ein l-Methyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol der allgemeinen Formel O —CO —Ya) a l-methyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazole of the general formula O —CO —Y
(VII)(VII)
umsetzt und das erhaltene Carbonat der allgemeinen Formelconverts and the resulting carbonate of the general formula
ι—N - N
Q2N-LJL CH-Q 2 N-LJL CH-
OH (II)OH (II)
O7N-O 7 N-
CH,CH,
N ON O
IlIl
-CH-O—C—O
R-CH-O-C-O
R.
(VIII)(VIII)
mit Isocyansäure umsetzt oder b) ein l-Methyl-5-nitroimidazol-derivat der allgemeinen Formelwith isocyanic acid or b) a l-methyl-5-nitroimidazole derivative of the general formula
mit Ammoniak umsetzt.Reacts with ammonia.
3. Antiparasitäres Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.3. Antiparasitic agent consisting of a compound according to claim 1 and usual Carriers.
O, N-O, N-
-N-N
CH3 CH 3
-CH-X R-CH-X R
(III)(III)
3535
worin X ein Halogenatom oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit einem Alkaliisocyanat umsetzt und das erhaltene l-Methyl-2-cyanatoalkyIimidazol der allgemeinen Formelwherein X represents a halogen atom or a substituted sulfonyloxy group, with one Reacts alkali isocyanate and the resulting l-methyl-2-cyanatoalkyIimidazole of the general formula
Gegenstand der Erfindung sind l-Methyl-5-nitroimidazolylderivate der allgemeinen FormelThe invention relates to l-methyl-5-nitroimidazolyl derivatives the general formula
45 O2N- 45 O 2 N-
O2N-O 2 N-
CH,CH,
-CH-O-CO-NH2 (I)-CH-O-CO-NH 2 (I)
CH,CH,
-CH-OCN (IV) R-CH-OCN (IV) R
mit einer Mineralsäure behandelt oder c) ein l-MethyI-5-nitroimidazol-derivat der allgemeinen Formeltreated with a mineral acid or c) an 1-methyl-5-nitroimidazole derivative of the general formula
O2N-O 2 N-
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, ihre Salze mit Säuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie antiparasitäre Mittel, die aus einer der genannten Verbindungen und üblichen Trägerstoffen bestehen.wherein R represents a hydrogen atom or a methyl group, their salts with acids, a method for their Manufacture and antiparasitic agents made from one of the compounds mentioned and conventional carriers exist.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwederThe process for the preparation of the compounds of general formula I is characterized in that one in a manner known per se either
a) ein l-Methyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol der allgemeinen Formela) a l-methyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazole of the general formula
KJ I KJ I
(V)(V)
6060
CH3 CH 3
O2N-O 2 N-
worin Y ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oderwherein Y is a halogen atom, reacts with ammonia or
d) ein l-Methyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol der allgemeinen Formel II mit einer Verbindungd) a l-methyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazole of the general formula II with a compound
CH3 CH 3
-CH-OH (II)
R-CH-OH (II)
R.
mit Isocyansäure umsetzt oderreacts with isocyanic acid or
b) ein l-Methyl-5-nitroimidazol-derivat der allgemeinen Formelb) a l-methyl-5-nitroimidazole derivative of the general formula
Ο,Ν-Ο, Ν-
-N-N
CH3 CH 3
-CH-X R-CH-X R
(III)(III)
worin X ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, wie eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet, mit einem Alkaliisocyanat umsetzt und das erhaltene l-Methyl-2-cyanatoalkylimidazol der allgemeinen Formelwherein X is a halogen atom, such as a chlorine or bromine atom, or a substituted sulfonyloxy group, such as an alkyl or arylsulfonyloxy group, e.g. B. a methanesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy group, means, reacted with an alkali isocyanate and the resulting 1-methyl-2-cyanatoalkylimidazole the general formula
O2N-O 2 N-
N
CH3 N
CH 3
-CH-OCN R-CH-OCN R
(IV)(IV)
mit einer Mineralsäure behandelt odertreated with a mineral acid or
c) ein l-Methyl-5-nitroimidazol-derivat der allgemeinen Formelc) a l-methyl-5-nitroimidazole derivative of the general formula
O2N-O 2 N-
-N-N
CH,CH,
-CH--CH-
O -O—C—YO-O-C-Y
(V)(V)
3535
worin Y ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oderwherein Y is a halogen atom, reacts with ammonia or
d) ein l-Methyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formeld) a l-methyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazole of the general formula II with a compound of general formula
IlIl
B — C — NH,B - C - NH,
(VI)(VI)
4545
worin B ein Halogenatom, wie ein Chloratom, oder eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, bedeutet, umsetzt oder e) ein l-Methyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol der allgemeinen Formel II mit einem Phenoxycarbonylhalogenid der allgemeinen Formelwherein B is a halogen atom, such as a chlorine atom, or a lower alkoxy group, such as a methoxy or ethoxy group, means, converts or e) a l-methyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazole the general formula II with a phenoxycarbonyl halide of the general formula
O—CO—YO-CO-Y
(VII)(VII)
5555
umsetzt und das erhaltene Carbonat der allgemei- . nen Formelconverts and the obtained carbonate of the general. a formula
O2N-O 2 N-
(VIII)(VIII)
6565
mit Ammoniak umsetzt.Reacts with ammonia.
Ein Salz eines Imidazolcarbamats der allgemeinen Formel I kann dasjenige einer anorganischen Säure sein, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat oder Sulfat, oder dasjenige einer organischen Säure. Beispiele dafür sind das Citrat, Tartrat, Adipat, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat. Nichttoxische Salze, d. h. diejenigen, die vom Patienten bei der angewandten Dosierung vertragen werden, werden verwendet, wenn die erfindungsgemäßen Carbamate in ihrer Salzform als Antiparasitenmittel verwendet werdensollen.A salt of an imidazole carbamate of the general formula I can be that of an inorganic acid, such as the hydrochloride, hydrobromide, phosphate, nitrate or sulfate, or that of an organic acid. Examples are citrate, tartrate, adipate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate. Non-toxic Salts, d. H. those that are tolerated by the patient at the dose used will be used when the carbamates of the invention are used in their salt form as anti-parasitic agents should be.
Bei der Verfahrensweise a) wird die Isocyansäure vorzugsweise in situ aus einem Alkaliisocyanat erzeugt, beispielsweise durch Zugabe von Essigsäure oder Trifluoressigsäure zum Reaktionsgemisch. Es sei jedoch erwähnt, daß andere hier angegebene Methoden im allgemeinen zufriedenstellender zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind.In procedure a) the isocyanic acid is preferably generated in situ from an alkali isocyanate, for example by adding acetic acid or trifluoroacetic acid to the reaction mixture. However, it is mentions that other methods given herein are generally more satisfactory for the preparation of the compounds of the invention are.
Bei der Verfahrensweise b) wird als Mineralsäure vorzugsweise Schwefelsäure verwendet.In procedure b), the mineral acid used is preferably sulfuric acid.
Bei der Verfahrensweise c) werden die Reaktionskomponenten in einem geeigneten inerten Lösungsmittelmedium, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 75° C zusammengebracht. Im allgemeinen wird ein sehr großer Überschuß an Ammoniak verwendet, und gute Ergebnisse werden im allgemeinen mit etwa 2,0 bis 5,0 Mol Ammoniak je Mol Halogencarbonatester, wie Chlorcarbonatester, bei Reaktionstemperaturen von etwa 10 bis 40° C erhalten. Die Esterreaktionskomponenten werden auch als Halogenformiatester des 1-substituierten 2-Hydroxyalkyl-5-nitroimidazols bezeichnet. In procedure c), the reaction components are in a suitable inert solvent medium, such as dioxane, tetrahydrofuran or an aromatic hydrocarbon such as benzene, at one Brought together temperature in the range of about 0 to 75 ° C. In general, a very will large excess of ammonia is used and good results are generally about 2.0 to 5.0 Moles of ammonia per mole of halogen carbonate ester, such as chlorocarbonate ester, at reaction temperatures of obtained about 10 to 40 ° C. The ester reaction components are also known as haloformate esters 1-substituted 2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazoles.
Ein molarer Überschuß an Ammoniak ist erwünscht, da es zweckmäßig und üblich ist, 1 Mol Ammoniak zusätzlich zu dem für die Reaktion selbst benötigten Mol als säurebindendes Mittel zur Neutralisierung der in der Reaktion gebildeten Säure zu verwenden. Das Halogenformiatesterausgangsmaterial kann in die Reaktion in Form eines Säureadditionssalzes eingebracht werden, und es ist dann notwendig, ein weiteres Mol Ammoniak zur Neutralisierung dieses Salzes zu verwenden.A molar excess of ammonia is desirable since it is convenient and customary to add 1 mol of ammonia in addition to the mole required for the reaction itself as an acid-binding agent to neutralize the to use acid formed in the reaction. The haloformate ester starting material can be used in the reaction be introduced in the form of an acid addition salt, and it is then necessary to add another mole Use ammonia to neutralize this salt.
Häufig wird flüssiges Ammoniak als Reaktionslösungsmittel verwendet. Die Reaktionstemperatur kann etwa -35° C (rückfließendes flüssiges Ammoniak) bis etwa Zimmertemperatur betragen. Bei den höheren Temperaturen ist es natürlich notwendig, ein Druckgefäß zu verwenden oder das Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Methanol, zu lösen.Liquid ammonia is often used as a reaction solvent. The reaction temperature can about -35 ° C (refluxing liquid ammonia) to about room temperature. With the higher ones Temperatures it is of course necessary to use a pressure vessel or the ammonia in one organic solvents such as chloroform or a lower alkanol such as ethanol or methanol.
Der bei dieser Arbeitsweise vorzugsweise verwendete Imidazolchlorcarbonatester wird durch Umsetzung von Phosgen bei einer Temperatur von etwa —10° C bis Zimmertemperatur mit einem Imidazol der allgemeinen Formel II erhalten. Diese Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt Zufriedenstellende Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran und Toluol oder Gemische davon, sowie Ketone und Ester, wie Äthylacetät. Es ist zweckmäßig, ein Lösungsmittel zu verwenden, in welchem die Imidazolreaktionskomponente im wesentlichen vollständig löslich ist. Für beste Ergebnisse wird das Verfahren in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, normalerweise eines tertiären Amins, wie Trialkylamin oder Dimethylanilin, durchgeführt, doch können auch Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, selbstThe imidazole chlorocarbonate ester preferably used in this procedure is obtained by reaction of phosgene at a temperature of about -10 ° C to room temperature with an imidazole of the general Formula II obtained. This reaction is carried out in an inert organic solvent which is satisfactory Solvents are dioxane, tetrahydrofuran and toluene or mixtures thereof, as well Ketones and esters, such as ethyl acetate. It is appropriate to use a solvent in which the Imidazole reactant is essentially completely soluble. For best results this will Process in the presence of an acid binding agent, usually a tertiary amine such as trialkylamine or dimethylaniline, but solvents such as tetrahydrofuran and dioxane themselves can also be used
als diese säurebindenden Mittel in der Reaktion verwendet werden. Der Chlorformiatester kann gewünschtenfalls isoliert werden, doch ist dies unnötig, und eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, den Ester in Lösung herzustellen und ihn ohne Isolierung mit dem Amin umzusetzen.can be used as these acid binding agents in the reaction. The chloroformate ester can, if desired but it is unnecessary and a preferred embodiment of the invention consists in preparing the ester in solution and reacting it with the amine without isolation.
Bei der Arbeitsweise d) werden die Reaktionskomponenten in einem geeigneten inerten Lösungsmittelmedium, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, zusammengebracht Vorzugsweise wird ein geringer molarer Überschuß, z. B. 1 bis 15%, des Carbamylhalogenids verwendet und liegt ein säurebindendes Mittel im Medium vor, da während der Reaktion Säure gebildet wird. Die Carbamylchloridreaktionskomponente wird im Reaktionsmedium erzeugt, da sie eine hochgradig instabile Verbindung istIn the procedure d), the reaction components are in a suitable inert solvent medium, such as benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane, preferably one is less molar excess, e.g. B. 1 to 15% of the carbamyl halide is used and an acid binding agent is in the Medium, as acid is formed during the reaction. The carbamyl chloride reactant will generated in the reaction medium as it is a highly unstable compound
Wenn das Imidazol mit einem niederen Alkylcarbamat, z. B. Äthyl- oder Methylcarbamat, behandelt wird, werden die Reaktionskomponenten in praktisch äquimolaren Mengen in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise eines Alkalialkylats, wie Natriumäthylat, Natriummethylat oder Kaliumisopropylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, zusammengebracht. Es sollte dafür Sorge getragen werden, die Reaktionszeit nicht unzulässig zu verlängern, da die Imidazolverbindung gegen starke Base empfindlich ist.When the imidazole is substituted with a lower alkyl carbamate, e.g. B. ethyl or methyl carbamate, is treated, the reaction components are in practically equimolar amounts in the presence of a strong base, preferably an alkali metal alkylate, such as sodium ethylate, sodium methylate or potassium isopropylate, in one inert solvents such as 1,2-dimethoxyethane, brought together. Care should be taken not to extend the reaction time inadmissibly, since the imidazole compound is sensitive to strong bases.
Gemäß der Verfahrensweise e) wird die Verbindung der allgemeinen Formel II zuerst beispielsweise mit Phenoxycarbonylchlorid (Phenylchlorformiat) umgesetzt. Diese Reaktion wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, einem der Picoline, oder Lutidin, durchgeführt. Diese Basen dienen nicht nur als flüssiges Lösungsmittelmedium, sondern auch dazu, die während der Reaktion gebildete Säure zu binden. Alternativ kann ein nichtbasisches Lösungsmittel für die Reaktionskomponenten, wie Dioxan oder Chloroform, verwendet werden, und ausreichend tertiäres Amin oder Alkalyhydroxid zugesetzt werden, um den freigesetzten Chlorwasserstoff zu binden. Vorzugsweise wird ein geringer molarer Überschuß an Phenylchlorformiat angewandt und das Verfahren bei Temperaturen von etwa -5 bis etwa 450C durchgeführt. Vorzugsweise werden die Reaktionskomponenten bei etwa 00C gemischt, und die Reaktion wird dann bei etwa * Zimmertemperatur für die gewünschte Zeitspanne durchgeführt. Wenn das Phenylcarbonat der 2-Hydroxymethylverbindung hergestellt wird, sind für gute Ergebnisse Reaktionszeiten von etwa 1 bis 5 Stunden zufriedenstellend. Es können jedoch längere Zeiten bis zu etwa 30 Stunden zur vollständigen Umsetzung im Falle des 2-(<x-Hydroxyäthyl)-imidazolderivats erforderlich sein. Das erhaltene Imidazolphenylcarbonat der allgemeinen Formel VIII, beispielsweise 1 -Methyl-S-nitroimidazolyl-^-methylphenylcarbonat, wird zweckmäßig gewonnen, indem das Reaktionsgemisch in Eiswasser abgeschreckt wird, wodurch das gewünschte Produkt ausfällt. Diese Substanz kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe des Verfahrens verwendet werden.According to procedure e), the compound of the general formula II is first reacted, for example, with phenoxycarbonyl chloride (phenyl chloroformate). This reaction is conveniently carried out in an organic solvent such as pyridine, one of the picolines, or lutidine. These bases not only serve as a liquid solvent medium, but also to bind the acid formed during the reaction. Alternatively, a non-basic solvent can be used for the reaction components, such as dioxane or chloroform, and sufficient tertiary amine or alkali hydroxide can be added to bind the released hydrogen chloride. Preferably, a small molar excess of phenyl chloroformate is used, and the method at temperatures of about -5 C. to about 45 0 C. The reaction components are preferably mixed at about 0 ° C., and the reaction is then carried out at about * room temperature for the desired period of time. When preparing the phenyl carbonate of the 2-hydroxymethyl compound, reaction times of about 1 to 5 hours are satisfactory for good results. In the case of the 2- (<x-hydroxyethyl) imidazole derivative, however, longer times of up to about 30 hours may be required for complete conversion. The resulting imidazole phenyl carbonate of the general formula VIII, for example 1-methyl-S-nitroimidazolyl - ^ - methylphenyl carbonate, is advantageously obtained by quenching the reaction mixture in ice water, whereby the desired product precipitates. This substance can be used in the next stage of the process without further purification.
Das Endprodukt wird erhalten, indem man das Imidazolphenylcarbonat der allgemeinen Formel VIII innig mit Ammoniak in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium zusammenbringt. Für diesen Zweck sind Chloroform oder Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther, zufriedenstellend. Die Reaktion ist rasch und normalerweise in etwa 1 bis 5 Stunden praktisch beendet. Das Imidazolphenylcarbonat und das Ammoniak können in praktisch äquimolaren Mengen umgesetzt werden, doch verwendet man vorzugsweise einen Überschuß an Ammoniak. Gute Ergebnisse werden bei Verwendung von 1,0 bis 4 Mol Ammoniak je Mol Phenylcarbonat erhalten. Es ist zweckmäßig und bevorzugt, einen sehr großen Überschuß an flüssigem Ammoniak zu verwenden, da der Überschuß als Reaktionslösungsmittel dient und der erhaltene Carbamatteil stabil ist und unter solchen Bedingungen nicht zerstört wird.The end product is obtained by adding the imidazole phenyl carbonate of the general formula VIII brings together intimately with ammonia in an inert organic solvent medium. For this Purpose are chloroform or ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl ether, satisfactory. The reaction is rapid and usually practically complete in about 1 to 5 hours. That Imidazole phenyl carbonate and the ammonia can be reacted in practically equimolar amounts, however an excess of ammonia is preferably used. Good results will be obtained when using obtained from 1.0 to 4 moles of ammonia per mole of phenyl carbonate. It is convenient and preferable to be a very to use large excess of liquid ammonia, since the excess serves as a reaction solvent and the carbamate portion obtained is stable and will not be destroyed under such conditions.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Antiprotozoenwirkung und sind besonders aktiv gegen die Organismen, welche Trichomoniasis und Enterohepatitis bewirken. Auch sind die wirksam gegen Amöbiasis und Trypanosomiasis sowie gegen die PPLO-Organismen und Schistosomes.The compounds of the invention have antiprotozoal activity and are particularly active against Organisms that cause trichomoniasis and enterohepatitis. They are also effective against amebiasis and trypanosomiasis as well as against the PPLO organisms and schistosomes.
Trichimoniasis ist eine Protozoenerkrankung, die von Parasiten der Genus Trichomonas hervorgerufen wird. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind wirksam gegen die besonders störende Form von Trichomoniasis, die als T.-vaginalis-Vaginitis bekannt ist, und durch Befall der Vagina mit T. vaginalis hervorgerufen wird. Bei der Behandlung dieser Erkrankung können die erfindungsgemäßen Imidazolylalkylcarbamate entweder oral oder topisch angewandt werden. Zur oralen Verabreichung werden normalerweise übliche Anwendungsformen, wie Tabletten oder Kapseln, verwendet. Diese werden durch bekannte Arbeitsweisen hergestellt und enthalten die üblichen Verdünnungsmittel, Granulationsmittel, Streckmittel und/oder Gleitmittel, von denen bekannt ist, daß sie zur Konfektionierung von Tabletten und Kapseln zufriedenstellend sind. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen oral in einer Dosierung von etwa 25 bis 1000 mg/Tag angewandt. Ein Beispiel einer geeigneten komprimierten Tablette ist das folgende:Trichimoniasis is a protozoal disease caused by parasites of the genus Trichomonas. The compounds obtainable according to the invention are effective against the particularly troublesome form of Trichomoniasis, known as T. vaginalis vaginitis and is caused by infection of the vagina with T. vaginalis. In treating this condition the imidazolylalkyl carbamates according to the invention can be applied either orally or topically will. For oral administration are normally customary application forms, such as tablets or Capsules. These are made by known procedures and contain the usual ones Diluents, granulating agents, extenders and / or lubricants known to be used for Packaging of tablets and capsules are satisfactory. Preferably, according to the invention Compounds available orally applied at a dosage of about 25 to 1000 mg / day. A An example of a suitable compressed tablet is the following:
Alternativ können die Carbamate oral in flüssigen pharmazeutischen Trägern, wie als Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Suspensionen, die die üblicherweise in der Pharmazie verwendeten Verdünnungsmittel, Aromamittel und Konservierungsmittel enthalten, verabreicht werden.Alternatively, the carbamates can be administered orally in liquid pharmaceutical carriers, such as solutions, emulsions, Syrups or suspensions containing the diluents, flavorings commonly used in pharmacy and containing preservatives.
Für die topische Verabreichung können Vaginalcremes oder Suppositorien verwendet werden, welche die Wirksubstanz enthalten. So wird beispielsweise eine Creme durch Mischen ausreichender Mengen an hydrophiler Salbengrundlage und von Wasser, das etwa 5 bis 10 Gewichtsprozent an einem erfindungsgemäßen Carbamat enthält, in ausreichenden Mengen, um eine Creme mit der gewünschten Konsistenz zu bilden, hergestelltFor topical administration, vaginal creams or suppositories can be used which contain the Contain active substance. For example, a cream is made by mixing sufficient amounts hydrophilic ointment base and water, which is about 5 to 10 percent by weight of an inventive Contains carbamate, in sufficient quantities to form a cream with the desired consistency, manufactured
Enterohepatitis oder Histomoniasis ist eine Erkrankung, die vor allem bei Truthühnern vorkommt und durch den Protozoenparasiten Histomonas meleagridis bewirkt wird. Sie ist auch als Truthahnschwarzkopf-Krankheit bekannt. Die erfindungsgemäßen Imidazoylalkylcarbamate sind wertvoll zur Verhütung und Behandlung dieser Krankheit, und werden für diesenEnterohepatitis or histomoniasis is a disease which occurs mainly in turkeys and by the protozoan parasite Histomonas meleagridis is effected. It is also known as turkey blackhead disease. The imidazoylalkyl carbamates of the invention are valuable in the prevention and treatment of this disease, and are used for this
Zweck an Truthühner in Mischung mit einem Bestandteil der Nahrung der Truthühner, d. h. im Futter oder Trinkwasser, verabreicht. Die optmiale Dosierung hängt zwar von der besonderen verwendeten Verbindung und der Schwere der Infektion ab, doch wird eine gute Kontrolle von Enterohepatitis durch orale Verabreichung eines Futters an die Truthühner erzielt, das etwa 0,003 bis etwa 0,1 Gewichtsprozent an Carbamat enthält.Purpose on turkeys in admixture with an ingredient in the turkey diet, d. H. in the feed or Drinking water administered. The optimal dosage will depend on the particular compound and used The severity of the infection, however, gives good control of enterohepatitis by oral administration a feed to the turkeys containing about 0.003 to about 0.1 percent by weight of carbamate contains.
Wenn das Material über das Trinkwasser verabreicht wird, können etwas höhere Dosierungen angewandt werden, insbesondere für die therapeutische Anwendung. So kann das Trinkwasser beispielsweise bis zuIf the material is administered via the drinking water, slightly higher dosages can be used especially for therapeutic use. For example, the drinking water can contain up to
IO etwa 0,2 Gewichtsprozent der Wirksubstanz mit guten Ergebnissen enthalten. IO contain about 0.2 percent by weight of the active ingredient with good results.
Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Trichomoniasis (T. foetus an der Maus) und gegen Histomoniasis (Histomonas meleagridis bei Truthühnern) geht aus der nachfolgenden Tabelle hervor; die mit Trichomoniasis überschriebene Spalte zeigt die Mindestmenge an Wirkstoff je Kilogramm Maus, welche zur Bekämpfung der Krankheit erforderlich ist, die mit Histomoniasis überschriebene Spalte gibt die Mindestmenge an Wirkstoff im Futter an, welche zur Bekämpfung der Krankheit erforderlich ist.The therapeutic effectiveness of the compounds according to the invention against trichomoniasis (T. fetus an the mouse) and against histomoniasis (Histomonas meleagridis in turkeys) goes from the following Table out; the column headed with trichomoniasis shows the minimum amount of active ingredient each Kilograms of mouse necessary to combat the disease that was overwritten by histomoniasis Column indicates the minimum amount of active ingredient in the feed, which is required to combat the disease is.
Verbindunglink
Wirksame Mindestdosis LDso*)Effective minimum dose LDso *)
Trichomoniasis HistomoniasisTrichomoniasis Histomoniasis
(mg/kg) (% im Futter) (mg/kg)(mg / kg) (% in feed) (mg / kg)
l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamat
l-[l'-Methyl-5'-nitroimidazolyl-(2')]-äthylcarbamat
l-Hydroxyäthyl-2-methyl-5-nitroimidazol
(DT-AS 1101431)1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2) -methylcarbamate
1- [1'-methyl-5'-nitroimidazolyl- (2 ')] ethyl carbamate
1-hydroxyethyl-2-methyl-5-nitroimidazole
(DT-AS 1101431)
*) An Mäusen nach der Methode von Miller und Tainter (Proc. Soc. Exp. Biology & Medicine, V. 57, S. 261 [1944]).*) On mice using the Miller and Tainter method (Proc. Soc. Exp. Biology & Medicine, V. 57, p. 261 [1944]).
3535
4040
4545
Beispiel 1
l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamatexample 1
1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2) -methylcarbamate
Man löst 29,Og (0,2 Mol) l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol in 100 ml trockenem Pyridin. Man gibt zu der kalten Lösung von 0°C unter Rühren tropfenweise 31,3 g (0,2 Mol) Phenoxycarbonylchlorid hinzu, während man das Reaktionsgemisch weiter kühlt (0 bis -10° C). Nach 30 Minuten ist die Zugabe beendet. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine Eis-Wasser-Mischung und gewinnt l-Methyl-5-nitroimidazoyl-(2)-methyl-phenyl-carbonat durch Filtrieren; Ausbeute 49,5 g (89% der Theorie); F. 92 bis 97° C.29.0 g (0.2 mol) of 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole are dissolved in 100 ml of dry pyridine. 31.3 g (0.2 mol) of phenoxycarbonyl chloride are added dropwise to the cold solution at 0 ° C. with stirring added, while the reaction mixture is further cooled (0 to -10 ° C). The addition is complete after 30 minutes. The reaction mixture is poured into an ice-water mixture and 1-methyl-5-nitroimidazoyl- (2) -methyl-phenyl-carbonate is obtained by filtering; Yield 49.5 g (89% of theory); F. 92 to 97 ° C.
0,05 g l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methyl-phenylcarbonat werden langsam in 50 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Nach beendeter Lösung wird das Ammoniak verdampfen gelassen und der Rückstand mit Äthanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, was l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamat, F. 166 bis 170° C, ergibt; Ausbeute 93%.0.05 g of 1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2) -methyl-phenyl carbonate are slowly dissolved in 50 ml of liquid ammonia solved. When the solution is complete, the ammonia is allowed to evaporate and the residue with ethanol washed and recrystallized from methanol, which l-methyl-5-nitroimidazolyl- (2) -methylcarbamate, F. 166 up to 170 ° C; Yield 93%.
Beispiel 2
l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamatExample 2
1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2) -methylcarbamate
3,12 g l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol werden in 100 ml Methylendichlorid gelöst und auf 0°C abgekühlt 2,64 g Natriumisocyanat und 4,5 g Trifluoressigsäure werden zugesetzt Der Kolben wird dicht verschlossen und das Gemisch 24 Stunden bei 0°C gerührt Dann werden 200 ml Methylenchlorid zugefügt, und das Gemisch wird mit gesättigter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, was einen Rückstand von l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamat ergibt. Diese feste Substanz wird aus einem Minimalvolumen an Äthylacetat umkristallisiert was praktisch reines l-Methyl-5-nitroirnidazolyl-(2)-methylcarbamat, F. 166 bis 170° C, ergibt.3.12 g of 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole are dissolved in 100 ml of methylene dichloride and heated to 0 ° C cooled 2.64 g of sodium isocyanate and 4.5 g of trifluoroacetic acid are added. The flask becomes tight closed and the mixture stirred for 24 hours at 0 ° C. Then 200 ml of methylene chloride are added, and the mixture is washed with a saturated aqueous solution of potassium bicarbonate. The methylene chloride solution is concentrated to dryness in vacuo, leaving a residue of 1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2) -methylcarbamate results. This solid substance is recrystallized from a minimal volume of ethyl acetate which is practically pure l-methyl-5-nitroirnidazolyl- (2) -methylcarbamate, M.p. 166 to 170 ° C.
Beispiel 3
1 -Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamat 6s Example 3
1 -Methyl-5-nitroimidazolyl- (2) -methylcarbamate 6s
öliges 1 -Methyl-S-nitroimidazolyl-^-methylchlorformiat wird auf 0°C abgekühlt, und 25 ml flüssigesoily 1-methyl-S-nitroimidazolyl - ^ - methylchloroformate is cooled to 0 ° C, and 25 ml of liquid
55 Ammoniak werden zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten in der Kälte gerührt und dann werden weitere 25 ml flüssiges Ammoniak zugesetzt. Das Gemisch wird dann auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und gerührt bis das überschüssige Ammoniak verdampft Der so erhaltene Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und die wäßrige Lösung dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit 25 ml Wasser zurückgewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, was einen Rückstand gibt der aus l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamat besteht. Das Produkt wird aus Äthylacetat und dann aus Wasser umkristallisiert was praktisch reines Material, F. 172 bis 173° C, ergibt55 ammonia are added. The resulting mixture is stirred for 10 minutes in the cold and then become a further 25 ml of liquid ammonia were added. The mixture will then warm to room temperature left and stirred until the excess ammonia evaporates. The residue thus obtained is dissolved in 100 ml Dissolved water and extracted the aqueous solution three times with 100 ml of ethyl acetate each time. The ethyl acetate extracts are combined, backwashed with 25 ml of water and then dried over sodium sulfate. The ethyl acetate is then evaporated to dryness in vacuo, which gives a residue from 1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2) -methylcarbamate consists. The product is recrystallized from ethyl acetate and then from water practically pure material, mp 172-173 ° C, results
Das als Ausgangsmaterial verwendete ölige 1-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylchlorformiat kann man folgendermaßen erhalten:The oily 1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2) -methylchloroformate used as starting material can be obtained as follows:
3,12 g l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol werden in einem Gemisch von 4,3 ml Dimethylanilin und 20 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise zu 30 ml Phosgen zugefügt. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden bei 0 bis 50C und dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel entfernt indem 2 Stunden lang trockener Stickstoff durch die Suspension geblasen wird. Das nach dieser Zeit verbleibende Öl besteht vorwiegend aus l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylchlorformiat.3.12 g of 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole are dissolved in a mixture of 4.3 ml of dimethylaniline and 20 ml of dioxane. This solution is then added dropwise to 30 ml of phosgene. The suspension obtained is stirred for 2 hours at 0 to 5 ° C. and then for 2 hours at room temperature. The solvent is then removed by bubbling dry nitrogen through the suspension for 2 hours. The oil remaining after this time consists mainly of 1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2) -methylchloroformate.
Beispiel 4 l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methylcarbamatExample 4 1-Methyl-5-nitroimidazolyl- (2) -methylcarbamate
3,1 g (0,02 Mol) an (l-Methyl-2-hydroxymethyl)-5-nitroimidazol werden in 100 ml Benzol und 25 ml Pyridin gelöst 1,9 g (0,022 Mol) gasförmiges Carbamylchlorid werden unter Rühren in die Lösung eingeleitet. Die Lösung wird 8 Stunden bei 15° C stehengelassen und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit Eis-Wasser gewaschen, und der Äthylacetatextrakt wird dann über Natriumsulfat getrocknet Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Aceton oder Äthylacetat umkristallisiert,3.1 g (0.02 mol) of (1-methyl-2-hydroxymethyl) -5-nitroimidazole 1.9 g (0.022 mol) of gaseous carbamyl chloride are dissolved in 100 ml of benzene and 25 ml of pyridine are introduced into the solution with stirring. The solution is left to stand for 8 hours at 15 ° C and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with Washed ice-water, and the ethyl acetate extract is then dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue is recrystallized from acetone or ethyl acetate,
609 516/470609 516/470
was l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-methyIcarbamat, F. 166 bis 17O0C, ergibt.which l-methyl-5-nitroimidazolyl- (2) -methyIcarbamat, m.p. 166 to 17O 0 C, results.
Beispiel 5
1 -[I '-Methyl-S'-nitroimidazoIyl-ß'JJ-äthylcarbamatExample 5
1 - [I '-Methyl-S'-nitroimidazoIyl-β'JJ-ethyl carbamate
Eine Lösung von 0,01 Mol l-Methyl-2-(l'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol in 25 ml trockenem Pyridin wird bei 00C gerührt, und 1,85 g (0,012 Mol) Phenylchlorformiat werden langsam zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 3 bis 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt undA solution of 0.01 mol l-methyl-2- (l'-hydroxyethyl) -5-nitroimidazole in 25 ml of dry pyridine is stirred at 0 0 C, and 1.85 g (0.012 mole) of phenyl chloroformate are added slowly. The reaction mixture is stirred for 3 to 4 hours at room temperature and
in etwa 200 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird über Nacht gekühlt, und der Niederschlag von 1 -[I '-Methyl-5'-nitroimidazolyl-(2')]-äthyl-phenyl-carbonat wird abfiltriert.poured into about 200 ml of water. The mixture is cooled overnight and the precipitate of 1 - [I '-Methyl-5'-nitroimidazolyl- (2')] - ethyl phenyl carbonate is filtered off.
Eine Lösung von 0,005 Mol l-[l'-Methyl-5'-nitroimidazolyl-(2')]-äthyl-phenyl-carbonat in 10 ml Chloroform wird in einem Eisbad abgekühlt und mit trockenem Ammoniak gesättigt. Man läßt 5 Tage bei 5° C stehen und erhält l-[l'-Methyl-5'-nitroimidazolyl'(2')]-äthylcarbamat, F. 156,5 bis 160° C, als kristallinen Niederschlag; Ausbeute 81 %.A solution of 0.005 mol of 1- [l'-methyl-5'-nitroimidazolyl- (2 ')] ethyl phenyl carbonate in 10 ml of chloroform is cooled in an ice bath and saturated with dry ammonia. It is left to stand at 5 ° C. for 5 days and receives l- [l'-methyl-5'-nitroimidazolyl '(2')] ethyl carbamate, melting point 156.5 to 160 ° C., as a crystalline precipitate; Yield 81%.
Claims (1)
Othe general formula
O
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47023965A | 1965-07-07 | 1965-07-07 | |
| US55093266A | 1966-05-18 | 1966-05-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1620018A1 DE1620018A1 (en) | 1970-03-05 |
| DE1620018B2 true DE1620018B2 (en) | 1976-04-15 |
Family
ID=27043018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1966M0070135 Granted DE1620018B2 (en) | 1965-07-07 | 1966-07-06 | 1-METHYL-5-NITROIMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR SALT WITH ACIDS, THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND ANTIPARASITIC AGENTS |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS5010865B1 (en) |
| AT (5) | AT294487B (en) |
| BE (1) | BE683796A (en) |
| BR (1) | BR6681050D0 (en) |
| CH (3) | CH565769A5 (en) |
| CY (1) | CY565A (en) |
| DE (1) | DE1620018B2 (en) |
| DK (1) | DK141287B (en) |
| ES (1) | ES329085A1 (en) |
| FI (1) | FI46961C (en) |
| FR (2) | FR1502699A (en) |
| GB (5) | GB1155529A (en) |
| IL (2) | IL25931A (en) |
| IT (1) | IT1061026B (en) |
| MY (1) | MY7100055A (en) |
| NL (1) | NL149793B (en) |
| NO (1) | NO122186B (en) |
| SE (1) | SE343578B (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1280355A (en) * | 1969-06-20 | 1972-07-05 | Rech S Et D Applic Scient Et M | Substituted 5-nitro-imidazoles and their preparation |
| BE758145A (en) * | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | ISO-THIO-UREES AND DERIVATIVES |
| US3678066A (en) * | 1970-03-06 | 1972-07-18 | Squibb & Sons Inc | Thiocyanic acid esters |
| US3968228A (en) * | 1973-11-13 | 1976-07-06 | Merck & Co., Inc. | 4-Nitro-5-cyanoimidazoles as coccidiostats |
| JPH02254965A (en) * | 1989-03-28 | 1990-10-15 | Chiyoudendou Hatsuden Kanren Kiki Zairyo Gijutsu Kenkyu Kumiai | Rotor for superconducting rotary electric machine |
| BR112017021183A2 (en) | 2015-04-02 | 2018-07-03 | Bayer Cropscience Ag | new 5-substituted imidazolylmethyl derivatives |
| CN109982999A (en) | 2016-09-29 | 2019-07-05 | 拜耳作物科学股份公司 | The imidazolyl methyl-derivatives that new 5- replaces |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5149436B2 (en) * | 1971-11-15 | 1976-12-27 |
-
1966
- 1966-06-08 IL IL25931A patent/IL25931A/en unknown
- 1966-07-04 GB GB35039/68A patent/GB1155529A/en not_active Expired
- 1966-07-04 GB GB32952/68A patent/GB1155528A/en not_active Expired
- 1966-07-04 GB GB29846/66A patent/GB1153347A/en not_active Expired
- 1966-07-04 GB GB38884/68A patent/GB1155530A/en not_active Expired
- 1966-07-04 GB GB35033/68A patent/GB1154290A/en not_active Expired
- 1966-07-05 AT AT545669A patent/AT294487B/en not_active IP Right Cessation
- 1966-07-05 AT AT643566A patent/AT284114B/en not_active IP Right Cessation
- 1966-07-05 ES ES0329085A patent/ES329085A1/en not_active Expired
- 1966-07-05 AT AT551669A patent/AT291988B/en not_active IP Right Cessation
- 1966-07-05 AT AT559369A patent/AT291990B/en not_active IP Right Cessation
- 1966-07-05 AT AT559269A patent/AT291989B/en not_active IP Right Cessation
- 1966-07-05 IT IT6615338A patent/IT1061026B/en active
- 1966-07-06 BR BR181050/66A patent/BR6681050D0/en unknown
- 1966-07-06 SE SE9274/66A patent/SE343578B/xx unknown
- 1966-07-06 FR FR68482A patent/FR1502699A/en not_active Expired
- 1966-07-06 NO NO163800A patent/NO122186B/no unknown
- 1966-07-06 DE DE1966M0070135 patent/DE1620018B2/en active Granted
- 1966-07-06 DK DK348866AA patent/DK141287B/en unknown
- 1966-07-06 FI FI661807A patent/FI46961C/en active
- 1966-07-07 JP JP41043868A patent/JPS5010865B1/ja active Pending
- 1966-07-07 BE BE683796D patent/BE683796A/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-07-07 CH CH991771A patent/CH565769A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-07-07 NL NL666609552A patent/NL149793B/en not_active IP Right Cessation
- 1966-07-07 CH CH988566A patent/CH522651A/en not_active IP Right Cessation
- 1966-07-07 CH CH988566A patent/CH562806A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-10-05 FR FR78932A patent/FR5890M/fr not_active Expired
-
1970
- 1970-11-09 JP JP45097971A patent/JPS4843909B1/ja active Pending
- 1970-11-09 CY CY56570A patent/CY565A/en unknown
- 1970-11-27 IL IL35748A patent/IL35748A0/en unknown
-
1971
- 1971-12-31 MY MY197155A patent/MY7100055A/en unknown
-
1974
- 1974-11-29 JP JP49136394A patent/JPS5138718B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1154290A (en) | 1969-06-04 |
| FI46961B (en) | 1973-05-02 |
| BR6681050D0 (en) | 1973-05-15 |
| NL6609552A (en) | 1967-01-09 |
| CH562806A5 (en) | 1975-06-13 |
| GB1153347A (en) | 1969-05-29 |
| JPS4843909B1 (en) | 1973-12-21 |
| IL25931A (en) | 1972-01-27 |
| GB1155530A (en) | 1969-06-18 |
| DE1620018A1 (en) | 1970-03-05 |
| CY565A (en) | 1970-11-09 |
| CH565769A5 (en) | 1975-08-29 |
| SE343578B (en) | 1972-03-13 |
| AT291990B (en) | 1971-08-10 |
| DK141287B (en) | 1980-02-18 |
| AT291988B (en) | 1971-08-10 |
| MY7100055A (en) | 1971-12-31 |
| BE683796A (en) | 1967-01-09 |
| DK141287C (en) | 1980-07-07 |
| JPS5010865B1 (en) | 1975-04-24 |
| IL35748A0 (en) | 1971-01-28 |
| ES329085A1 (en) | 1967-05-01 |
| FR1502699A (en) | 1967-11-24 |
| CH522651A (en) | 1972-05-15 |
| AT294487B (en) | 1971-11-25 |
| NO122186B (en) | 1971-06-01 |
| JPS5138718B1 (en) | 1976-10-23 |
| AT284114B (en) | 1970-09-10 |
| NL149793B (en) | 1976-06-15 |
| FR5890M (en) | 1968-03-18 |
| GB1155528A (en) | 1969-06-18 |
| FI46961C (en) | 1973-08-10 |
| IT1061026B (en) | 1982-10-20 |
| GB1155529A (en) | 1969-06-18 |
| AT291989B (en) | 1971-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2041771C3 (en) | derivatives | |
| DE2847792C2 (en) | ||
| DE3125471A1 (en) | "PIPERAZINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS" | |
| EP0163260B1 (en) | Novel substituted pyrrolidinones, process for their manufacture and pharmaceutics | |
| DE1620018B2 (en) | 1-METHYL-5-NITROIMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR SALT WITH ACIDS, THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND ANTIPARASITIC AGENTS | |
| CH423751A (en) | Process for the production of new guanidines | |
| DE2523103A1 (en) | NEW PROPARGYL-2-PHENYLAMINO-IMIDAZOLINE- (2), THEIR ACID-ADDITIONAL SALTS, THESE MEDICINAL PRODUCTS AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME | |
| DE2159361A1 (en) | Diacylamino-3-(5-nitro-2-furfurylidene) oxindoles - - with antibacterial and antimycotic activity | |
| CH632994A5 (en) | Process for preparing guanidine derivatives | |
| CH615914A5 (en) | ||
| DE2716838A1 (en) | THIOURA DERIVATIVES | |
| DE1940566B2 (en) | 1- (2-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3ethylaminopropane, process for its preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE1620018C3 (en) | i-Methyl-5-nitroimidazole derivatives, their salts with acids, process for their preparation and antiparasitic agents | |
| DE2819372C2 (en) | ||
| DE3438244C2 (en) | ||
| DE2313256C3 (en) | l ^ -Benzisoxazol-3-acetamidoxim, its salts, process for its preparation and medicinal products containing these compounds | |
| DE2832309C2 (en) | ||
| DE2243789A1 (en) | 1-AMINOISOCHINOLINE DERIVATIVES, THEIR SALT WITH ACIDS AND QUARTAR AMMONIUM SALTS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| DE2140865B2 (en) | 1-imidazolyl-methanephosphonic acid ester, process for their preparation and medicaments containing them | |
| DE2756852A1 (en) | 1-AMINO-LOW-ALKYL-3,4-DIPHENYL-1H-PYRAZOLE | |
| DE1695910A1 (en) | Process for the preparation of new 2-amino-5-nitro-thiazoles substituted on the amino group | |
| EP0276466A2 (en) | Aminoazole derivatives, processes for their preparation and their use as antimycotic agents | |
| DE2423725A1 (en) | 5-PHENYL-4-OXO-DELTA HIGH 2, ALPHATHIAZOLIDINESSIC ACID ESTER | |
| EP0111205B1 (en) | Acridanone derivatives | |
| DE1695176A1 (en) | Process for the preparation of benzodiazepine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |