Verfahren zur Herstellung von Nitroimidazolcarbamaten bzw.-thiocarbamaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung nützlicher 1-substi- tuierter Imidazol-2-ylalkylcarbamate bzw. -thiocarbamate der Formel
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sowie deren Säureadditionssalzen, in der A und M Sauerstoff oder Schwefel, Rt Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, wobei der erwähnte Substituent Hydroxy, Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Phenylalkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Cyan, Halogen, Alkylthio, Phe nylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Dialkylamino, Carbamoyloxy ist;
; R Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl, wobei der Alkylsubstituent Halogen, Alkoxy Oxo, Benzoyl, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkylthio, Phenylalkylthio, Dialkyldithiocarbamoyl, Diphenylalkyldithiocarbamoyl, Diphenyldithiocarbamoyl, Dialkylamino, Diphenylalkylamino, heterocyclisches Alkyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist;
ferner Phenyl, Alkanoyl, Phenylalkanoyl, Aroyl, Cyanacetyl, Alkenoyl, Halogensulfonyl oder Dihalogenphosphoryl bedeutet; Q Niederalkylen, Niederalkenylen oder Phenylniederalkylen ist; W Nitro, Cyan, Phenyl oder Wasserstoff und P Wasserstoff oder Nitro bedeutet, aber mindestens eine der Gruppen W und P Nitro ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel R3-N=C=M oder R,-M-CN umgesetzt wird.
Diese Verbindungen weisen eine antiparasitäre Wirkung auf. Insbesondere können sie zur Bekämpfung parasitärer Krankheiten, wie zum Beispiel gegen Trichomonadenbefall, Darmkatarrh mit Beteiligung der Gallengänge, sowie als Wurmmittel gegen Spulwürmer und Bilharzien verwendet werden. Gewisse dieser Verbindungen sind auch gegen Tropenruhr und Trypanosomiasis sowie zur Heilung durch PPLO-Organismen verursachter chronischer Krankheiten der Atmungsorgane beim Geflügel wirksam.
Die Säureadditionssalze können diejenigen einer anorganischen Säure, wie z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat oder Sulfat, oder einer organischen Säure, wie z.B. das Citrat, Tartrat, Adipat, Methanosulfonat, p-Toluolsulfonat und dergleichen, sein.
Die bevorzugten, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Imidazolylalkylcarbamate sind solche der angegebenen Formel, in der W Wasserstoff, P Nitro, Q Niederalkylen, vorzugsweise Methylen, Äthylen oder Niederalkyliden, insbesondere 1-Athyliden und R1 Alkyl oder Hydroxyalkyl, wie z.B. Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl ist.
Die bevorzugten, nach dem Isocyanat- und Isothiocyanat-Verfahren erhältlichen Verbindungen der ange gebenen Formel sind die, in denen die Substituenten folgende Bedeutungen haben:
W = Wasserstoff;
P = Nitro;
Q ist Niederalkylen, zweckmässig Methylen oder Äthylen; oder Niederalkyliden, zweckmässig Äthyliden;
R1 = Methyl, Äthyl, oder Propyl oder Niederalkanoyloxyalkyl, wie z.B. Acetoxypropyl oder Valeroxy äthyl, oder Aroyloxyalkyl, wie z.B. Benzoyloxyäthyl oder Benzoyloxypropyl, Hydroxyalkyl, wie z.B.
Hydroxyäthyl oder Hydroxypropyl;
R3 = Wasserstoff oder Methyl, Äthyl oder Propyl oder Äthoxypropyl; Halogenalkyl, zweckmässig Halogenniederalkyl, wie z.B. Chloräthyl, Bromäthyl oder Trifluorpropyl; substituiertes Sulfonyl, z.B. Halogensulfo- nyl, wie z.B. Chlorsulfonyl oder Bromsulfonyl, oder Niederalkyl oder Arylsulfonyl, wie z.B. Methansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl; Dihalogenphosphoryl, zweckmässig Dichlorphosphoryl; oder Acyl, zweckmässig Niederalkanoyl, wie z.B. Acetyl, Propionyl oder Butyryl, oder Aroyl, wie z.B. Benzoyl.
Wünscht man, das 1-Hydroxyalkylimidazolylalkylcarbamat herzustellen, so ist es notwendig, diesen 1-Substituenten während der das 2-Hydroxyalkyl- oder 2 Mercaptoalkyl-Radikal des Imidazols betreffenden Umsetzung zu schützen, da die freie Hydroxygruppe sonst mit dem Isocyanat oder Isothiocyanat reagiert. Diese Blockierung wird zweckmässig durch Veresterung bewirkt, d.h. durch Verwendung eines l-Acyloxyalkyl- imidazols als Ausgangsstoff. z.B. eines Esters von Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure, z.B. durch Verwendung von 1-(2-Acetoxyäthyl)-2-hydroxymethyl-5-ni- troimidazol, 1- (2-Propionoxypropyl)-2-mercaptomethyl -5-nitroimidazol oder 1 -(2-Benzoyloxyäthyl)-2-(1 -Hydro- xyäthyl)-5-nitroimidazol.
Unter den bevorzugten Verfahrensbedingungen wird der Acylrest nicht abgespalten; das erhaltene Acyloxyalkylimidazolcarbamat kann dann aber mit einer Base zum entsprechenden 1-Hydroxyalkylcarbamat hydrolysiert werden.
Wenn R Halogensulfonyl oder Dihalogenphosphoryl ist, kann das gemäss diesem Verfahren erzeugte Carbamat durch Umsetzung mit vorzugsweise flüssigem Ammoniak, leicht in das entsprechende N-Sulfamoylcarbamat oder N-Diaminophosphorylcarbamat umgewandelt werden. Wenn erwünscht, können die entsprechenden N-(N'-substituierten Sulfamoyl)carbamate oder N-(N'substituierten Diaminophosphoryl)carbamate erzielt werden, indem ein zweckmässig substituiertes Amin anstelle von Ammoniak verwendet wird.
Die Umsetzung mit Isocyanat bzw. Isothiocyanat wird zweckmässig durchgeführt, indem die Imidazolund substituierten Isocyanat- (oder Isothiocyanat-) Re aktionsteilnehmer vorzugsweise in äquimolaren Mengen oder mit einem geringen molaren Überschuss an Isocyanat (oder Isothiocyanat) in einem inerten Lösungsmittelmedium bei einer Temperatur von etwa 20- l200C zusammengebracht werden, Aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol oder Toluol, oder halogenisierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlor- oder Tetrachloräthan, sind Beispiele geeigneter Lösungsmittel. Es ist erwünscht, dass eine geringe Menge einer Base, wie z.B. eines tertiären Amins, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, oder sogar eine stärkere Base, wie z.B.
ein Alkalimetallalkoxyd, wie z.B. Natriummethoxyd oder Kaliumäthoxyd, zugegen ist, da die Umsetzung durch eine Base katalysiert wird.
Beispiele von Imidazolylalkylcarbamaten, die auf diese Weise aus dem zweckmässigen Nitroimidazol erzeugt werden können, sind 1 Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylbenzoylcarbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylacetylcarbamat, 1 -(2'-Acetoxyäthyl) -5-nitroimidazol-2-ylmethyläthyl- carbamat, 1 - (1' -Äthyl-5 '-nitroimidazol-2' -yl)äthylmethylcarbamat.
1- Propyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-4-morpholino- carboxylat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2- ylmethylmethylthiol carbamat und 1- (2' -Acetoxypropyl) -5-nitroimidazol-2-ylmethylphenyl- thioncarbamat.
Das Verfahren kann auch zur Herstellung von Carbamaten, bei denen R5 Wasserstoff und M Sauerstoff ist, verwendet werden; in diesem Fall wird Cyansäure verwendet, die vorzugsweise aus einem Alkalimetallcyanat ifl situ erzeugt wird, z.B. durch Zusatz von Essigsäure oder Trifluoressigsäure zum Reaktionsgemisch.
Es verdient jedoch, erwähnt zu werden, dass andere hierin beschriebene Verfahren zur Herstellung der unsubstituierten Carbamate im allgemeinen befriedigender sind, und dass dieses besondere Verfahren zur Herstellung der unsubstituierten Thioncarbamate, bei denen R3 in der Formel Wasserstoff und M Schwefel ist, eher ungeeignet ist.
A lkalimetallcyanat- oder Thiocyas7:at/Säure-Verfahren
Gewisse der 1-sulistituierten Imidazol-2-ylalkylcarbamate und -thiocarhamate können auch durch Umset zung des entsprechenden 1-substituierten-2-Halogenme- thyl- (oder 2-Alkyl- oder Arylsulfonyloxymethyl) imidazol mit einem Alkalimetallcyanat oder Thiocyanat zur Bildung eines l-substituierten-2-Cyanatmethyl- oder 2 Thiocyanatmethylimidazols und die Behandlung dieser Verbindung mit einer Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, hergestellt werden.
Es wird jedoch vorgezogen, dieses Verfahren zur Herstellung von Thiocarbamaten eher als von Carbamaten zu verwenden, und zwar dank der Möglichkeit einer Umlagerung der Cyanat-Zwischenverbindung zu einem Isocyanat-Derivat. Diese Problem ist nicht von praktischer Bedeutung, wenn es um die Thiocyanat-Zwischenverbindung handelt. Die Umsetzung kann wie folgt schematisch dargestellt werden:
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wobei X Halogen oder substituiertes Sulfonyloxy ist.
In diesen Formeln haben die Substituenten folgende Bedeutung:
W = Wasserstoff;
P = Nitro;
Q Niederalkylen, zweckmässig Methylen oder Äthylen; oder Niederalkyliden, zweckmässig Äthyliden; R1 = Niederalkyl, zweckmässig Methyl, Äthyl oder Propyl, oder Acyloxyalkyl, zweckmässig Niederalkanoyloxyalkyl, wie z.B. Acetoxypropyl oder Valeroxyäthyl, oder Aroyloxyalkyl, wie z.B. Benzoyloxyäthyl oder Benzoyloxypropyl, R1, ist R1 oder Hydroxyalkyl, wie z.B.
Hydroxyäthyl oder Hydroxypropyl;
A und M stellen je Sauerstoff oder Schwefel dar; und
X ist Chlor, Mesyl, Tosyl oder Brom.
Es wird vorgezogen, die Umsetzung mit Thiocyanat in einem Lösungsmittel, wie z.B. Niederalkanol, z.B.
Methanol oder Äthanol, Dimethylformamid, einem Niederalkanoylnitril, z.B. Acetonitril und dergleichen, bei einer Temperatur von 15 bis 1000C durchzuführen. Das dabei erzielte Produkt ist ein 1-substituiertes-2-Thiocyano-5-nitroimidazol, z.B. ein 1-Alkyl- oder 1-Acyloxyniederalkyl-2-thiocyano-5-nitroimidazol, wie z.B. 1 - Methyl, l-Äthyl oder 1 -Acetoxyäthyl-2-thiocyano-5-ni- troimidazol. Man erhält ein ähnliches Produkt, wenn man als Ausgangsprodukt ein 2-Alkylsulfonyloxymethyl- oder 2-Arylsulfonyloxymethylimidazol, wie z.B.
2-Methylsulfonyloxymethyl- oder 2-p-Toluolsulfonyloxymethyl-5-nitroimidazol anstelle des 2-Halogenmethylimidazols, wie z.B. des entsprechenden 2-Chlor oder 2 -Bromrnethyl-5-nitroimidazols, verwendet.
Die Umwandlung des 1-substituierten-2-Thiocyano- alkyl- oder 2-Cyanoalkyl-5-nitroimidazols in das Thiocarbamat oder Carbamat wird zweckmässig bewirkt, indem es mit einem Überschuss an starker Säure, vorzugsweise konzentrierter Schwefelsäure, an der Kälte, zum Beispiel bei einer Temperatur von 0-150C behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann in kaltes Wasser gegeben, um das Thiolcarbamat zu fällen. Wenn der 1-Substituent Acyloxyalkyl ist, wird dieser Ester während der Schwefelsäurebehandlung zum entsprechenden 1 -Hydroxyalkyl-Radikal hydrolysiert.
Verbindungen, die gemäss diesem Verfahren erhalten werden, sind z.B. 1 -Methyl -5- nitroimidazol-2-ylmethylthiolcarbamat, 1 -Äthyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylthiolcarbamat und 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yläthylthiolcarbamat.
5-Nitrniinidazol-2 -yla!kylal!ophansäurester 5- Nitroimidazol -2- ylalkylallophansäureester können durch Umsetzung eines 5-Nitroimidazol-2-ylalkanols od.
-thioalkanols mit überschüssiger Cyansäure hergestellt werden. Im bevorzugten Verfahren wird 1 Mol des 5 Nitroimidazols, zweckmässig ein 1-R1-5-Nitroimidazol- -2-yl-methanol, wobei R1 kein Hydroxyalkyl ist, zweckmässig 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl-methanol in einem sauerstoffhaltigen organischen Lösungsmittel, zweckmässig einem Äther, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, gelöst und bis zu Trockeneistemperatur d.h. - 75 bis - 500C abgekühlt, worauf mindestens 2 Mol Cyansäure beigefügt werden. Das Reaktionsgefäss wird dicht abgeschlossen, worauf man es sich auf etwa -5 bis OOC erwärmen und etwa 36-60 h stehen lässt. Das Produkt wird dann isoliert.
Beim bevorzugten Verfahren wird das Reaktionsgemisch filtriert und der feste Rückstand mit zweckmässig heissem Wasser (ca. 85-1000C) extrahiert. Der heisse Extrakt wird sofort filtriert und das Produkt als kristalliner Niederschlag aus dem wässrigen Filtrat erhalten.
Nach diesem Verfahrens können z.B. folgende Verbindungen hergestellt werden: 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylallophansäureester, 1 -(1 -Äthyl)-5-nitroimidazol-2'-yläthylallophansäure- ester, 1 -[1 -(Acetoxyäthyl)-5'-nitroimidazol-2' -yijäthylallo- phansäureester, 1 -(Acetoxyäthyl) -5 -nitroimidazol-2-ylmethylthioallo- phansäureester.
Wünscht man die 1-(Hydroxyalkyl)-5-nitroimidazol -2-ylalkylallophansäureester zu erhalten, so wird der entsprechende 1 - Acyloxyallophansäureester gemäss dem obigen Verfahren hergestellt und dann in üblicher Weise einer basischen Hydrolyse unterzogen.
1 -Methyl-5-nitrnimidazol-2-ylrnethyl-N-diaminophos- phoryl- und N-minosulfonylcarbamate
Diese Carbamate können durch Umsetzung eines 2 -Hydroxymethyl- oder 2-Mercaptomethyl-5-nitroimidazols mit einem Dihalogenphosphoryl- oder Halogensulfonylisocyanat und dann mit einem geeigneten Amin hergestellt werden. Im bevorzugten Verfahren wird ein 1-R1-2-Hydroxymethyl-5-nitroimidazol, bei dem R1 der auf Seite 3 angegebenen Bedeutung ausser Hydroxyalkyl entspricht, z.B. 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimid- azol, in einem der Reaktion gegenüber inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol oder einem Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder 1 ,2-Dimethoxyäthan, zweckmässig jedoch nicht wesentlich in Gegenwart einer Spur einer organischen Base, wie z.B.
Pyridin. aufgenommen und etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden mit Dichlorphosphorylisocyanat oder Chlorsulfonylisocyanat bei Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, aufgenommen und mit dem gewünschten Amin, z.B. Ammoniakgas, einem Alkylamin, wie z.B. Methylamin oder Butylamin, einem Arylamin, wie z.B. Anilin, oder einem Aralkylamin, wie z.B. Benzylamin, oder einem sekundären Amin, wie z.B. Morpholin, behandelt. Das Gemisch wird 1 bis 4 Stunden bei 10 bis 300C stehengelassen und dann filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt. Das Produkt wird dann isoliert.
Bei einem zweckmässigen Verfahren wird der beim Filtrieren erzielte Rückstand in Wasser gelöst und alIfälliges unlösliches Material mit dem beim Verdampfen des Lösungsmittels erzielten Rückstand vereinigt und umkristallisiert, zweckmässig aus einem Niederalkanol, wie z.B. Äthanol, wobei man das gewünschte 1-Methyl-5 -nitroimidazol -2 - ylmethyl-N-substituierte-Diaminophos- phoryl- oder N-substituierte-Aminophosphorylcarbamat erhält.
Typische Beispiele für nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Carbamate, die hochwirksam und somit zur Behandlung von Trichomonadenbefall besonders nützlich sind, sind 1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-methylcarbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-4-morpholino carboxylat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-thiolcarbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-methylthion- carbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-thiocarbamat, I -(1 '-Methyl-5'-nitroimidazol-2'-yl)-äthylcarbamat, 1 -(1 '-Methyl-5'-nitroimidazol-2'-yl)-äthylhydroxy carbamat,
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylhydroxycarbamat, 1 -Äthyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat und 1 -Äthyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylhydroxycarbamat.
Diese Verbindungen stellen die bevorzugten nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Mittel gegen Trichomonadenbefall dar, obwohl auch die übrigen nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Imidazolylalkylcarbamate gegen diese Krankheit von Wert sind.
Beispiel I I -Methyl-5-Z7itroimidazol-2-ylmethylcarbamat
3,12 g 1- Methyl -2 - hydroxymethyl 5 nitroimidazol werden in 100 ml Methylendichlorid gelöst und auf OOC abgekühlt. 2,64 g Natriumcyanat und 4,5 g Trifluoressigsäure werden beigefügt. Der Kolben wird dicht abgeschlossen und das Gemisch 24 Stunden bei OOC gerührt.
200 ml Methylenchlorid werden dann beigefügt, und das Gemisch wird mit gesättigter wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird im Vakuum zur Trockene konzentriert; man erhält als Rückstand 1 - Methyl - 5 - nitro - 2 - imidazolylmethylcarbamat. Dieser Feststoff wird aus einem minimalen Volumen Äthylacetat umkristallisiert, wobei im wesentlichen reines 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat, F = 166 - 1700C, erzielt wird.
Beispiel 2 I -MethyZ-S-nitroimidazol-2-ylmethylthiolcarbamat
1,35 g l-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol werden in 25 ml trockenem Äthanol bei Raumtemperatur gelöst und 1,11 g Kaliumthiocyanat in die erzielte Lösung gegeben. Das erzielte Gemisch wird 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird auf einem Dampfbad auf etwa 750C erhitzt und das feste Material durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und die erzielte Lösung abgekühlt und gekratzt, um eine Kristallisation zu bewirken. Der sich bildende Feststoff wird durch Filtrieren entfernt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet.
Es handelt sich um 1 -Methyl-2-thiocyanmethyl-5-nitroimidazol, F = 87 - 880C. Dieses Produkt wird aus einem minimalen Volumen eine Spur Hexan enthaltendem Benzol kristallisiert; man erhält gelbe Kristalle von 1-Me- thyl-2-thiocyanmethyl-5-nitroimidazol, F = 87,5-88 0C.
5g 1 -Methyl-2-thiocyanmethyl-5-nitroimidazol werden in einem Zeitraum von 15 Minuten in Anteilen in 25 ml kalte konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die erzielte Lösung wird etwa 14 Stunden bei OOC gehalten und dann auf einen Überschuss an zerkleinertem Eis gegossen. Die Lösung wird mittels gesättigter Kaliumbicarbonatlösung auf pH 6 gebracht. Das feste Material wird durch Filtrieren entfernt und mit Eiswasser gewaschen. Der Feststoff wird mit etwa 10ml Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatlösung über Natriumsulfat getrocknet und dann im wesentlichen zur Trockene konzentriert. Ein geringes Volumen Hexan wird zum Rückstand gegeben und das feste 1-Methyl-5-nitro-2-imidazol- ylmethylthiolcarbamat durch Filtrieren entfernt.
Auf diese Weise erhält man 4,34 g 1-Methyl-5-nitroimidazol -2-ylmethylthiolcarbamat, F = 138 - 1400C.
Beispiel 3 1 -Methyl-5-nitrnirnidazol-2 -ylmethylmethylcarbamat
6 g 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol und 3,5 ml Methylisocyanat werden in 200 ml 0,5 ml Pyridin enthaltendes Benzol gegeben. Das erzielte Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung bei Rückfluss erhitzt.
Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Das auf diese Weise erzielte teilweise kristalline Material wird aus 12 mol Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,14 g 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylmethyl carbamat; F = 99 - 1010C.
Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung von 1 -Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazol anstelle von 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1-Methyl -5-nitroimidazol-2-ylmethylthiolcarbamat.
Beispiel 4 I -Methyl-5-utroimidazol-2-ylmethylmethylthion- carbamat
0,5 g 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol und 0,28 g Methylisothiocyanat werden in 20 ml 0,54 ml Tri äthylamin enthaltendes Benzol gegeben. Das erzielte Gemisch wird 23 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum beinahe zur Trockene konzentriert. Das feste Material wird durch Filtrieren entfernt; es handelt sich um 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylmethylthion- carbamat; F = 133,5 - 1350C. Es wird aus Wasser kristallisiert, wobei man im wesentlichen reines Material erhält; F = 135,5 - 1360C.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 1 -Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimid- azol anstelle von 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyldithiocarbamat.
Beispiel 5 l-Metlzyl-S-nitroimidazol-ylmethyl-2 ',2',2'-trichlor- -I' -kydroxyäthylcarhamat
1,7 g (0,011 Mol) 2',2',2'Trichlor-1 '-hydroxyäthyliso- cyanat wird in 50ml Dioxan gelöst und eine Lösung von 1,57 g (0,01 Mol) l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-ni- troimidazol in 200ml Dioxan beigefügt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei 150C stehengelassen. Die Lösung wird zu 25 ml konzentriert und der kristalline Rückstand durch Filtrieren entfernt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält l-Methyl-5-nitroimid- azol-2-ylmethyl-2',2',2'-trichlor- 1 '-hydroxyäthylcarbamat.
Beispiel 6 I-Metllyl-5-77itroimidazol-2-y,tmethyl-äthoxymethyl- carbamat
Ein Gemisch von 1,15g (0,005 Mol) l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylhydroxymethylcarbamat, 0,05 g p Toluolsulfonsäure und 20ml Äthanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdunsten wird der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-äthoxyme- thylcarbamat.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von n-Propanol, bzw. n-Butanol oder n-Pentanol anstelle von Äthanol, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-propoxymethylcarbamat bzw. 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylme- thyl-N-butoxymethylcarbamat und 1 -Methyl-5-nitroimid- azol-2-ylmethyl-N-pentoxymethylcarbamat.
Herstellung von 1. 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-formyloxy- methylcarbamat
Ein Gemisch von 2,3 g (0,01 Mol) 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxymethylcarbamat und 10 ml 90%iger Ameisensäure wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Verdampfen zur Trockene wird der Rückstand mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt und filtriert. Als Produkt erhält man 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-formyl- oxymethylcarbamat.
2. 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-ace inethylcarbamat
0,05 Mol 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hy- droxymethylcarbamat wird in 25 ml Pyridin gelöst und 0,055 Mol Acetylchlorid tropfenweise in die gerührte Lösung gegeben. Nach 30minütigem Rühren wird die Lösung 4 Stunden bei 150C stehengelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wird mit Äthylacetat exxtrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungs mittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Aceton oder Äthylacetat umkristallisiert; man erhält 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-acet- oxymethylcarbamat.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Propionylchlorid bzw. Butyrylchlorid, Va lerylchlorid und Benzoylchlorid anstelle von Acetylchlo rid als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-propionoxy- methylcarbamat, bzw.
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-butyroxymethyl- carbamat, 1 -Methyl-5-Nitroimidazol-2-ylmethyl-N-valeroxymethyl carbamat und
I -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-benzoyloxy methylcarbamat.
3. 1-Methyl-5-närnirnidazol-2-yhnethyl-N-carbarnoyl- oxymethylcarbamat
0,05 Mol l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hy- droxymethylcarbamat wird in 25 ml Pyridin gelöst und das Gemisch in einem Eissalzband gekühlt, während
0,055 Mol gasförmiges Carbamoylchlorid in die gerührte
Lösung eingeleitet wird. Die Lösung wird 24 Stunden bei 1 50C stehengelassen und dann konzentriert. Das Pro dukt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat lösung wird mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat oder Aceton erhält man 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoyloxymethylcarbamat.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 1 - Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- -hydroxyäthylcarbamat, bzw. 1 -Methyl-5 -nitroimidazol- -2-ylmethyl - N - hydroxypropylcarbamat, 1 - Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxybutylcarbamat anstelle von 1 - Methyl -5- nitroimidazol-2-ylmethyl - N - hydroxymethylcarbamat als Ausgangsstoff, so erhält man das entsprechende
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoyloxy äthylcarbamat, bzw.
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl-methyl-N-carbamoyloxy- propylcarbamat, und 1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoyloxy- butylcarbamat.
4. 1-Methyl-S-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(dimethyl- carbrnnoyloxytnethyl)-carbamat
0,05 Mol 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2- ylmethyl-N-hy- droxymethylcarbamat wird in 25 ml Pyridin gelöst und das Gemisch in einem Eissalzbad gekühlt, während 0,055 Mol Dimethylcarbamoylchlorid in die gerührte Lösung gegeben wird. Die Lösung wird 24 Stunden bei 150C stehen gelassen, und dann konzentriert und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat oder Aceton erhält man 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl -N-(dimethylcarbamoyloxymethyl)-carbamat.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxyäthyl- carbamat, bzw.
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxypropyl- carbamat oder 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxybutyl carbamat anstelle von 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxymethyl carbamat, als Ausgangsstoff, so erhält man das ent sprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(dimethyl carbamoyloxyäthyl)-carbamat, bzw.
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(dimethyl carbamoyloxypropyl)-carbamat und 1 Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(dimethyl- carbamoyloxybutyl)-carbamat.
5. 1-P,4,ethyl-5-nitroiniidazol-2-ylrnethyl-N-acetyl- carbamat
2 g 1 - Methyl - 5 - nitroimidazol - 2 - ylmethylcarbamat werden in ein Gemisch von 40 ml Essigsäureanhydrid und 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wird 18 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Petroläther verrieben und das Gemisch filtriert. Der Rückstand wird in heisses Benzol aufgenommen, das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen konzentriert. Nach 12stündigem Stehen bei 50C und Filtrieren wird 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- ace- tylcarbamat, F = 140- 1420C, erzielt.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Propionsäureanhydrid, bzw. Buttersäureanhydrid und Chloressigsäureanhydrid anstelle von Es sigsäureanhydrid so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl -N-propionyl carbamat bzw.
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-butyryl- carbamat, und 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-chloracetyl carbamat.
Beispiel 7 1 -Methyl-5-nitroiinidazol-2-ylmethylacetylcarbaniat
5,9 g l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol und ca. 0,5 ml Pyridin werden in eine Lösung von Acetylisocyanat gegeben, die dadurch hergestellt wird, dass eine Lösung von 15,9 g Oxalylchlorid und 5,9 g Acetamid in 300 ml 1,2-Dichloräthan 16 Stunden bei Rück fluss erhitzt wird, worauf das erzielte Gemisch 80 Minuten bei Rückfluss erhitzt wird. Das Lösungsmittel wird dann durch Konzentration im Vakuum entfernt, wobei man ein Öl erhält, das beim Stehen kristallisiert.
Die Kristalle werden mit 50ml Benzol aufgeschlämmt und dann durch Filtrieren zurückgewonnen. Durch Waschen mit einem Gemisch von 50 ml Benzol und 85 ml Äther erhält man rohes 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl- methylacetylcarbamat; F = 108- 1320C. Bei Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan erhält man im wesentlichen reine Substanz; F = 132 bis 1350C.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Benzoylisocyanat bzw. Phenylacetylisocyanat anstelle von Acetylisocyanat, so erhält man das entsprechende 1 - Methyl - 5 - nitroimidazol-2-ylmethyl-N -benzoylcarbamat bzw. 1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylme- thyl-N-phenylacetylcarbamat.
Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung von 1 -Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazol bzw. 1 -Äthyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol anstelle von 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol und unter Verwendung von Benzoylisocyanat, so erhält man das entsprechende 1- Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-benzoylthiolcarbamat, bzw. 1 -Äthyl-5-nitroimidazol-2-ylme- thyl-N-benzoylcarbamat.
Beispiel 8 1-Methyl-5-nifrorndazol-2-ylrnethyl-N-cyanacetyl- carbamat
2 g (0,01 Mol) l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylcarba- mat, 0,93 g (0,011 Mol) Cyanessigsäure und 10ml Essigsäureanhydrid werden 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Beim Abkühlen wird ein kristallines Produkt erzielt. Bei Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1 -Methyl - 5 - nitroimidazol - 2-ylmethyl-N-cyanacetylcarbamat.
Herstelllng von 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl- -NWacryloylcarhamat
In eine Lösung von 2,0 g (0,01 Mol) l-Methyl-5-ni- troimidazol-2-ylmethylcarbamat in 5 ml Dimethylformamid bei OOC wird 1,13 g Acryloylchlorid langsam gegeben. Man lässt das Gemisch sich bis zu Raumtemperatur erwärmen und dann 8 Stunden stehen. 10 ml Wasser werden langsam beigemengt, und das Produkt, 1 Methyl -5-nitroimidazol - 2 - ylmethyl-N-acryloylcarbamat, durch Filtrieren gesammelt.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Crotonoylchlorid anstelle von Acryloylchlorid, so erhält man das entsprechende l-Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-N-crotonoylcarbamat.
Herstellung von 1-Methyl-S-nitroimidazol-2- -ylmethylallophansslrreester
3 g einer Lösung von l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethanol in 75 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden bei Trok keneistemperatur in 4 ml Cyansäure gegeben. Die Cyansäure wird durch Hitze-Depolymerisation von Cyanursäure erzielt. Das Reaktionsgemisch wird dicht verschlossen und 48 Stunden bei etwa OOC stehengelassen.
Die sich bildenden Feststoffe werden abfiltriert und mit 300ml siedendem Wasser extrahiert. Ein paar Minuten nach dem Filtrieren erhält man im Filtrat eine erste Ausbeute an Feststoff, die filtriert wird. Das Filtrat setzt dann 1,0 g des gewünschten Allophansäureesters ab, aus dem bei Umkristallisieren aus siedendem Wasser analytisch reines 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylallophansäureester, F = 210-2110C (unter Zersetzung) erzielt wird.
Beispiel 9
I -Methyl -S-nitroimid azol-2-ylmethyl- sulfamoylcarbamat
0,1 Mol 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol in 100 ml Methylenchlorid wird unter Erhitzen auf 500C mit 0,1 Mol Chlorsulfonylisocyanat behandelt, bis der ganze Ausgangsstoff gelöst ist. Beim Abkühlen kristallisiert 1 - Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat -N-sulfonylchlorid. Dieses Produkt wird in Methylenchlorid unter Abkühlung auf - 200C mit überschüssiges Ammoniak enthaltendem Methylenchlorid behandelt.
Nach 2 Stunden werden das überschüssige Ammoniak und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen. Das l-Methyl-5-ni troimidazol-2-ylmethylsulfamylcarbamat wird aus Methanol oder Äthanol umkristallisiert.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Methylamin bzw. Dimethylamin, Äthyl amin, Propylamin, Anilin und Benzylamin anstelle von Ammoniak, so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N'-methyl sulfamoyl)-carbamat, bzw.
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N',N'-dimethyl- sul-tmoyl)-carbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N'-äthyl sulfamoyl)-carbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N'-propyl sulfamoyl) -carbamat.
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N'-phenyl sulfamoyl)-carbamat und 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N'-benzyl- sulfamoyl)-carbamat.
Beispiel 10
1 -Metkv!-5- mtroimidazol-2 -ylmethyl-N-diamino - phosphorylcarbamat
0,1 Mol Dichlorphosphorylisocyanat wird in eine eiskalte Lösung von 0,1 Mol 1-Methyl-2-hydroxymethyl -5-nitroimidazol in wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 18 Stunden bei OOC wird die erzielte Lösung in einen Überschuss an in Tetrahydrofuran gelöstem Ammoniakgas gegeben. Nach 2 Stunden bei 150C wird das Gemisch durch Filtrieren von Ammoniumchlorid befreit und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Das Ammoniumchlorid wird in Wasser gelöst und allfälliger unlöslicher Stoff mit dem Rückstand aus Tetrahydrofuran kombiniert. Nach Waschen mit Wasser wird das 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2- -ylmethyl-N-diaminophosphorylcarbamat aus Äthanol umkristallisiert.
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von Methylamin, bzw. Dimethylamin, Äthyl amin, Propylamin, Anilin und Benzylamin anstelle von Ammoniakgas so erhält man das entsprechende 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- [bis(methyl amino)phosphoryl]-carbamat, bzw.
1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-N-[bis(dimethyl- amino)phosphoryl]-carbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-[bis(äthylami no)phosphoryl] -carbamat, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- [bis(propyl amino)phosphoryl]-carbamat, 1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-N-[bis(anilino) - phosphoryl]-carbamat und 1 -Methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-N-[bis(benzyl- amino)phosphoryl] -carbamat.
Herstellung von l-Methyl-2-hydroxymethyl- -5-nitroimidazol
27,9 g 1-Methyl-5-nitroimidazol und 30,1 g Paraformaldehyd werden in 154 mol Dimethylsulfoxyd gegeben und die erzielte Lösung wird in ein mit Glas ausgekleidetes Rohr gegossen, das zugeschmolzen wird. Die Lösung wird unter Schütteln 24 Stunden auf 1 100C erhitzt. Das Dimethylsulfoxyd wird durch Destillieren bei 53 - 560C und einem Druck von 2 mm Hg entfernt. Der Rückstand wird dreimal mit je 150ml heissem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden kombiniert und auf Raumtemperatur abgekühlt. 1-Methyl-2-hydroxyme- thyl-5-nitroimidazol kristallisiert und wird durch Filtrieren gesammelt. Die Ausbeute an Produkt beträgt 23 g; F= 112-114,50C.
Herstellng von l-Methyl-2-mercaptomethyl- -S-nitroimidazol
250 mg 1 -Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol und 106 mg Thioharnstoff werden in 2 ml trockenes Äthanol gegeben; das erzielte Gemisch wird 17 Stunden bei Rückfluss erhitzt, worauf es auf etwa 150C abgekühlt und die feste Substanz durch Filtrieren entfernt wird.
1,26 g 1 - Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-isothio uroniumchlorid wird in 20ml Wasser und 2 mol 2,5 N Natriumhydroxyd in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten auf 550C erhitzt, worauf es bis zur Raumtemperatur abgekühlt und dreimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformextrakte werden kombiniert und zur Trockene konzentriert; man erhält l-Methyl-2-mercaptomethyl-5 -nitroimidazol, das sich zur Herstellung von Carbamaten eignet.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Nitroimidazolcarbamaten bzw. -thiocarbamaten der Formel
EMI7.1
in der A und M Sauerstoff oder Schwefel, Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet, wobei der erwähnte Substituent Hydroxy, Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkoxy, Phenylalkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Phenylalkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl Cyan, Halogen, Alkylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Dialkylamino oder Carbamoyloxy ist;
; R3 Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl, wobei der Alkylsubstituent Halogen, Alkoxy, Oxo, Benzoyl, Carboalkoxy, Carbophenylalkoxy, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Alkylthio, Phenylalkylthio, Dialkyldithiocarbamoyl, Diphenylalkyldicarbamoyl, Diphenyldithiocarbamoyl, Dialkylamino, Diphenylalkylamino, heterocyclisches Alkyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist; ferner Phenyl, Alkanoyl, Phenylalkanoyl, Aroyl, Cyanacetyl, Alkenoyl, Halogensulfonyl oder Dihalogenphosphoryl bedeutet; Q Niederalkylen, Niederalkenylen oder Phenylniederalkylen ist; W Nitro, Cyan, Phenyl oder Wasserstoff; und P Wasserstoff oder Nitro bedeutet, aber mindestens eine der Gruppen W und P Nitro ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI7.2
mit einer Verbindung der Formel
R3-N=C=M oder R3-M-CgN
IIIa IIIb umgesetzt wird.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher Rt Hydroxyalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die A1- kyl-, Alkanoyl- und Alkoxygruppen 1-5 C-Atome im Alkylrest aufweisen und die erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest Rt eine Alkanoyloxyalkylgruppe ist, mit einer Base hydrolysiert werden.
2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel
EMI7.3
bei der R1 Alkyl oder substituiertes Alkyl, wobei der erwähnte Substituent Hydroxy, Oxo, Alkenyl, Alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, Phenylalkoxy, Alkoxy, Carbophenylalkoxy, Carboalkoxy, Cyan, Alkylthio, Phenylalkylthio, Alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Halogen bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
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Process for the production of nitroimidazole carbamates or thiocarbamates
The present invention relates to a process for the preparation of useful 1-substituted imidazol-2-ylalkyl carbamates or thiocarbamates of the formula
EMI1.1
and their acid addition salts, in which A and M are oxygen or sulfur, Rt is alkyl or substituted alkyl, the substituent mentioned being hydroxy, oxo, alkenyl, alkanoyloxy, phenylalkanoyloxy, alkoxy, phenylalkoxy, carboxy, carboalkoxy, carbophenylalkoxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, phenylalkylcarbamoyl Phenylcarbamoyl, cyano, halogen, alkylthio, phenylalkylthio, alkylsulfinyl, phenylalkylsulfinyl, phenylsulfinyl, alkylsulfonyl, phenylalkylsulfonyl, phenylsulfonyl, dialkylamino, carbamoyloxy;
; R is hydrogen, alkyl or substituted alkyl, where the alkyl substituent is halogen, alkoxy oxo, benzoyl, carboalkoxy, carbophenylalkoxy, alkanoyloxy, phenylalkanoyloxy, alkylthio, phenylalkylthio, dialkyldithiocarbamoyl, diphenylalkyldithiocarbamoyl, diphenylalkyldithiocarbamoyl or, alkylkylsulfonocarbamoyl, diphenyldithiocylocarbamoyl, alkyl-diphenyldithiocarbamoyl, diphenyl-alkyldithiocarbamoyl, alkyl-diphenyldithiocarbamoyl, alkyl-diphenyl-sulfonocarbamoyl, alkyl-diphenyl-sulfonocarbamoyl, benzoyl, carboalkoxy, carbophenyl-alkoxy, alkyl
also denotes phenyl, alkanoyl, phenylalkanoyl, aroyl, cyanoacetyl, alkenoyl, halosulfonyl or dihalophosphoryl; Q is lower alkylene, lower alkenylene, or phenyl lower alkylene; W denotes nitro, cyano, phenyl or hydrogen and P denotes hydrogen or nitro, but at least one of the groups W and P denotes nitro, which is characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
is reacted with a compound of the formula R3-N = C = M or R, -M-CN.
These compounds have an anti-parasitic effect. In particular, they can be used to combat parasitic diseases, such as, for example, against trichomonas infestation, intestinal catarrh with involvement of the bile ducts, and as wormers against roundworms and bilharzia. Certain of these compounds are also effective against tropical dysentery and trypanosomiasis as well as for curing chronic diseases of the respiratory organs in poultry caused by PPLO organisms.
The acid addition salts can be those of an inorganic acid, e.g. the hydrochloride, hydrobromide, phosphate, nitrate or sulfate, or an organic acid, e.g. the citrate, tartrate, adipate, methanosulfonate, p-toluenesulfonate and the like.
The preferred imidazolyl alkyl carbamates prepared by the process according to the invention are those of the formula given, in which W is hydrogen, P nitro, Q is lower alkylene, preferably methylene, ethylene or lower alkylidene, in particular 1-ethylidene and R1 is alkyl or hydroxyalkyl, e.g. Is methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl.
The preferred compounds of the formula given which can be obtained by the isocyanate and isothiocyanate process are those in which the substituents have the following meanings:
W = hydrogen;
P = nitro;
Q is lower alkylene, suitably methylene or ethylene; or lower alkylidene, preferably ethylidene;
R1 = methyl, ethyl, or propyl or lower alkanoyloxyalkyl, e.g. Acetoxypropyl or valeroxyethyl, or aroyloxyalkyl, e.g. Benzoyloxyethyl or benzoyloxypropyl, hydroxyalkyl, e.g.
Hydroxyethyl or hydroxypropyl;
R3 = hydrogen or methyl, ethyl or propyl or ethoxypropyl; Haloalkyl, conveniently halo-lower alkyl, e.g. Chloroethyl, bromoethyl or trifluoropropyl; substituted sulfonyl, e.g. Halosulfonyl, e.g. Chlorosulfonyl or bromosulfonyl, or lower alkyl or arylsulfonyl, e.g. Methanesulfonyl or p-toluenesulfonyl; Dihalophosphoryl, suitably dichlorophosphoryl; or acyl, conveniently lower alkanoyl, e.g. Acetyl, propionyl or butyryl, or aroyl, e.g. Benzoyl.
If one wishes to produce the 1-hydroxyalkylimidazolylalkylcarbamate, it is necessary to protect this 1-substituent during the reaction relating to the 2-hydroxyalkyl or 2-mercaptoalkyl radical of the imidazole, since the free hydroxy group will otherwise react with the isocyanate or isothiocyanate. This blocking is conveniently effected by esterification, i.e. by using an l-acyloxyalkyl imidazole as a starting material. e.g. an ester of acetic acid, propionic acid or benzoic acid, e.g. by using 1- (2-acetoxyethyl) -2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole, 1- (2-propionoxypropyl) -2-mercaptomethyl -5-nitroimidazole or 1 - (2-benzoyloxyethyl) -2- (1 - Hydroxyethyl) -5-nitroimidazole.
Under the preferred process conditions, the acyl radical is not split off; the acyloxyalkylimidazole carbamate obtained can then, however, be hydrolyzed with a base to give the corresponding 1-hydroxyalkylcarbamate.
If R is halosulfonyl or dihalophosphoryl, the carbamate produced according to this process can easily be converted into the corresponding N-sulfamoyl carbamate or N-diaminophosphoryl carbamate by reaction with preferably liquid ammonia. If desired, the corresponding N- (N'-substituted sulfamoyl) carbamates or N- (N'-substituted diaminophosphoryl) carbamates can be obtained by using an appropriately substituted amine in place of ammonia.
The reaction with isocyanate or isothiocyanate is expediently carried out by adding the imidazole and substituted isocyanate (or isothiocyanate) reactants, preferably in equimolar amounts or with a slight molar excess of isocyanate (or isothiocyanate) in an inert solvent medium at a temperature of about 20 - l200C are brought together, aromatic hydrocarbons, such as Benzene or toluene, or halogenated aliphatic hydrocarbons, e.g. Dichloroethane or tetrachloroethane are examples of suitable solvents. It is desirable that a small amount of a base, e.g. a tertiary amine, e.g. Pyridine or triethylamine, or even a stronger base, e.g.
an alkali metal alkoxide, e.g. Sodium methoxide or potassium ethoxide is present because the reaction is catalyzed by a base.
Examples of imidazolylalkyl carbamates which can be produced in this way from the appropriate nitroimidazole are 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylbenzoylcarbamate, 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylacetylcarbamate, 1- (2'-acetoxyethyl) -5 -nitroimidazol-2-ylmethylethyl carbamate, 1- (1 '-ethyl-5' -nitroimidazol-2 '-yl) ethylmethylcarbamate.
1- propyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-4-morpholino-carboxylate, 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylmethylthiol carbamate and 1- (2'-acetoxypropyl) -5-nitroimidazol-2-ylmethylphenyl-thione carbamate.
The process can also be used to prepare carbamates in which R5 is hydrogen and M is oxygen; in this case cyanic acid is used, which is preferably generated from an alkali metal cyanate if in situ, e.g. by adding acetic acid or trifluoroacetic acid to the reaction mixture.
However, it deserves to be mentioned that other processes described herein for preparing the unsubstituted carbamates are generally more satisfactory, and that this particular process is rather unsuitable for preparing the unsubstituted thione carbamates where R3 in the formula is hydrogen and M is sulfur.
Alkali metal cyanate or thiocyanate7: at / acid process
Certain of the 1-sul-substituted imidazol-2-ylalkylcarbamates and thiocarhamates can also be prepared by reacting the corresponding 1-substituted-2-halomethyl (or 2-alkyl- or arylsulfonyloxymethyl) imidazole with an alkali metal cyanate or thiocyanate to form a l- substituted-2-cyanatomethyl- or 2-thiocyanatmethylimidazole and the treatment of this compound with a mineral acid, preferably sulfuric acid.
It is preferred, however, to use this method for the preparation of thiocarbamates rather than carbamates, thanks to the possibility of rearrangement of the cyanate intermediate to an isocyanate derivative. This problem is not of practical concern with the thiocyanate intermediate. The implementation can be shown schematically as follows:
EMI2.1
wherein X is halogen or substituted sulfonyloxy.
In these formulas the substituents have the following meanings:
W = hydrogen;
P = nitro;
Q lower alkylene, expediently methylene or ethylene; or lower alkylidene, preferably ethylidene; R1 = lower alkyl, expediently methyl, ethyl or propyl, or acyloxyalkyl, expediently lower alkanoyloxyalkyl, e.g. Acetoxypropyl or valeroxyethyl, or aroyloxyalkyl, e.g. Benzoyloxyethyl or benzoyloxypropyl, R1, is R1 or hydroxyalkyl, e.g.
Hydroxyethyl or hydroxypropyl;
A and M each represent oxygen or sulfur; and
X is chlorine, mesyl, tosyl or bromine.
It is preferred to carry out the reaction with thiocyanate in a solvent such as e.g. Lower alkanol, e.g.
Methanol or ethanol, dimethylformamide, a lower alkanoyl nitrile, e.g. Acetonitrile and the like, at a temperature of 15 to 1000C. The product obtained is a 1-substituted-2-thiocyano-5-nitroimidazole, e.g. a 1-alkyl- or 1-acyloxy-lower alkyl-2-thiocyano-5-nitroimidazole, e.g. 1 - methyl, 1-ethyl or 1-acetoxyethyl-2-thiocyano-5-nitroimidazole. A similar product is obtained if a 2-alkylsulfonyloxymethyl- or 2-arylsulfonyloxymethylimidazole, such as e.g.
2-methylsulfonyloxymethyl- or 2-p-toluenesulfonyloxymethyl-5-nitroimidazole instead of the 2-halomethylimidazole, e.g. of the corresponding 2-chloro or 2-bromo methyl-5-nitroimidazole, used.
The conversion of the 1-substituted-2-thiocyanoalkyl- or 2-cyanoalkyl-5-nitroimidazole into the thiocarbamate or carbamate is conveniently effected by using an excess of strong acid, preferably concentrated sulfuric acid, in the cold, for example at a temperature of 0-150C. The reaction mixture is then poured into cold water to precipitate the thiol carbamate. When the 1-substituent is acyloxyalkyl, this ester will be hydrolyzed to the corresponding 1-hydroxyalkyl radical during the sulfuric acid treatment.
Compounds obtained according to this process are e.g. 1 -methyl -5-nitroimidazol-2-ylmethylthiol carbamate, 1-ethyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylthiol carbamate and 1 -methyl-5-nitroimidazol-2-ylethylthiol carbamate.
5-Nitrniinidazol-2-yla! Kylal! Ophanoic acid ester 5- Nitroimidazol -2-ylalkylallophanoic acid ester can od by reacting a 5-nitroimidazol-2-ylalkanol.
-thioalkanols are produced with excess cyanic acid. In the preferred process, 1 mol of the 5-nitroimidazole, expediently a 1-R1-5-nitroimidazol-2-yl-methanol, where R1 is not a hydroxyalkyl, expediently 1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl-methanol in an oxygen-containing one organic solvent, conveniently an ether, e.g. 1,2-dimethoxyethane, dissolved and taken to dry ice temperature i.e. - Cooled 75 to - 500C, whereupon at least 2 moles of cyanic acid are added. The reaction vessel is tightly sealed, whereupon it is heated to about -5 to OOC and allowed to stand for about 36-60 h. The product is then isolated.
In the preferred process, the reaction mixture is filtered and the solid residue is extracted with suitably hot water (approx. 85-1000C). The hot extract is filtered immediately and the product is obtained as a crystalline precipitate from the aqueous filtrate.
According to this method e.g. the following compounds are produced: 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylallophanoic acid ester, 1 - (1-ethyl) -5-nitroimidazol-2'-ylethylallophanoic acid ester, 1 - [1 - (acetoxyethyl) -5'-nitroimidazole- 2 '-yijäthylallophanoic acid ester, 1 - (acetoxyethyl) -5 -nitroimidazol-2-ylmethylthioallophanoic acid ester.
If it is desired to obtain the 1- (hydroxyalkyl) -5-nitroimidazol -2-ylalkylallophanoic acid ester, the corresponding 1-acyloxyallophanoic acid ester is prepared according to the above process and then subjected to basic hydrolysis in the usual way.
1 -Methyl-5-nitrimidazol-2-ylmethyl-N-diaminophosphoryl- and N-minosulfonylcarbamates
These carbamates can be prepared by reacting a 2-hydroxymethyl or 2-mercaptomethyl-5-nitroimidazole with a dihalophosphoryl or halosulfonyl isocyanate and then with a suitable amine. In the preferred process, a 1-R1-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole, in which R1 corresponds to the meaning given on page 3 except for hydroxyalkyl, e.g. 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole, in an organic solvent which is inert to the reaction, e.g. a hydrocarbon, e.g. Benzene or an ether, e.g. Tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, expediently but not substantially in the presence of a trace of an organic base, such as e.g.
Pyridine. added and heated for about 30 minutes to about 2 hours with dichlorophosphoryl isocyanate or chlorosulfonyl isocyanate at reflux. The solvent is then removed under reduced pressure and the product in a suitable solvent, e.g. Tetrahydrofuran, and mixed with the desired amine, e.g. Ammonia gas, an alkylamine, e.g. Methylamine or butylamine, an arylamine, e.g. Aniline, or an aralkylamine, e.g. Benzylamine, or a secondary amine, e.g. Morpholine. The mixture is left to stand for 1 to 4 hours at 10 to 30 ° C. and then filtered and the solvent is removed from the filtrate under reduced pressure. The product is then isolated.
In an expedient method, the residue obtained during the filtration is dissolved in water and any insoluble material is combined with the residue obtained in the evaporation of the solvent and recrystallized, expediently from a lower alkanol, e.g. Ethanol, the desired 1-methyl-5-nitroimidazol -2-ylmethyl-N-substituted-diaminophosphoryl- or N-substituted-aminophosphoryl carbamate being obtained.
Typical examples of carbamates produced by the process according to the invention, which are highly effective and thus particularly useful for treating trichomonas infestation, are 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamate, 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-methylcarbamate, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-4-morpholino carboxylate, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-thiolcarbamate, 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-methylthione carbamate, 1 -Methyl- 5-nitroimidazol-2-ylmethyl-thiocarbamate, I - (1'-methyl-5'-nitroimidazol-2'-yl) -ethylcarbamate, 1 - (1'-methyl-5'-nitroimidazol-2'-yl) - ethyl hydroxy carbamate,
1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-hydroxycarbamate, 1-ethyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-carbamate, and 1-ethyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-hydroxycarbamate.
These compounds are the preferred agents against trichomonas infestation produced by the process according to the invention, although the other imidazolylalkylcarbamates produced by the process according to the invention are also of value against this disease.
Example I I -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl carbamate
3.12 g of 1-methyl -2-hydroxymethyl 5-nitroimidazole are dissolved in 100 ml of methylene dichloride and cooled to OOC. 2.64 g of sodium cyanate and 4.5 g of trifluoroacetic acid are added. The flask is sealed and the mixture is stirred at OOC for 24 hours.
200 ml of methylene chloride are then added and the mixture is washed with saturated aqueous potassium bicarbonate solution. The methylene chloride solution is concentrated to dryness in vacuo; 1 - methyl - 5 - nitro - 2 - imidazolylmethylcarbamate is obtained as the residue. This solid is recrystallized from a minimal volume of ethyl acetate, yielding essentially pure 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl carbamate, F = 166-1700C.
Example 2 I -MethyZ-S-nitroimidazol-2-ylmethylthiol carbamate
1.35 g of 1-methyl-2-chloromethyl-5-nitroimidazole are dissolved in 25 ml of dry ethanol at room temperature and 1.11 g of potassium thiocyanate are added to the resulting solution. The resulting mixture is refluxed for 2 hours and then allowed to stand at room temperature for about 12 hours. It is heated to around 750C on a steam bath and the solid material is removed by filtration. The filtrate is diluted with an equal volume of water and the resulting solution is cooled and scraped to cause crystallization. The solid which forms is removed by filtration, washed with ice water and dried.
It is 1-methyl-2-thiocyanmethyl-5-nitroimidazole, F = 87-880C. This product is crystallized from a minimal volume of benzene containing a trace of hexane; yellow crystals of 1-methyl-2-thiocyanmethyl-5-nitroimidazole, melting point 87.5-88 ° C., are obtained.
5 g of 1-methyl-2-thiocyanmethyl-5-nitroimidazole are added in portions to 25 ml of cold concentrated sulfuric acid over a period of 15 minutes. The resulting solution is kept at OOC for about 14 hours and then poured onto an excess of crushed ice. The solution is brought to pH 6 using saturated potassium bicarbonate solution. The solid material is removed by filtration and washed with ice water. The solid is extracted with about 10 ml of ethyl acetate and the ethyl acetate solution is dried over sodium sulfate and then concentrated essentially to dryness. A small volume of hexane is added to the residue and the solid 1-methyl-5-nitro-2-imidazol- ylmethylthiol carbamate is removed by filtration.
In this way, 4.34 g of 1-methyl-5-nitroimidazol -2-ylmethylthiol carbamate, melting point 138 ° -1400 ° C., are obtained.
Example 3 1 -Methyl-5-nitrimidazol-2 -ylmethylmethylcarbamate
6 g of 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole and 3.5 ml of methyl isocyanate are added to 200 ml of benzene containing 0.5 ml of pyridine. The resulting mixture is refluxed until completely dissolved.
The solvent is then removed under reduced pressure. The partially crystalline material obtained in this way is recrystallized from 12 mol of water. 1.14 g of 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylmethyl carbamate are obtained; F = 99-1010C.
If the above procedure is followed using 1-methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazole instead of 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole as the starting material, the corresponding 1-methyl -5-nitroimidazole-2- is obtained yl methyl thiol carbamate.
Example 4 I -Methyl 5-utroimidazol-2-ylmethylmethylthione carbamate
0.5 g of 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole and 0.28 g of methyl isothiocyanate are added to benzene containing 0.54 ml of triethylamine in 20 ml. The resulting mixture is refluxed for 23 hours and then concentrated in vacuo almost to dryness. The solid material is removed by filtration; it is 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylmethylthione carbamate; F = 133.5-1350C. It is crystallized from water to give essentially pure material; F = 135.5-1360C.
However, if the above procedure is followed using 1-methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazole instead of 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole as the starting material, the corresponding 1-methyl-5-nitroimidazole is obtained -2-ylmethyldithiocarbamate.
Example 5 l-Metlzyl-S-nitroimidazol-ylmethyl-2 ', 2', 2'-trichloro-I '-kydroxyethyl carhamate
1.7 g (0.011 mol) of 2 ', 2', 2'-trichloro-1 '-hydroxyethyl isocyanate is dissolved in 50 ml of dioxane and a solution of 1.57 g (0.01 mol) of 1-methyl-2-hydroxymethyl -5-nitroimidazole in 200ml dioxane added. The mixture is left to stand at 150 ° C. for 48 hours. The solution is concentrated to 25 ml and the crystalline residue is removed by filtration. The residue is recrystallized from ethyl acetate; 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-2 ', 2', 2'-trichloro-1 '-hydroxyethyl carbamate is obtained.
Example 6 I-Metllyl-5-77itroimidazol-2-y, methyl-ethoxymethyl-carbamate
A mixture of 1.15 g (0.005 mol) of 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylhydroxymethylcarbamate, 0.05 g of p toluenesulfonic acid and 20 ml of ethanol is stirred overnight at room temperature. After evaporation, the residue is dissolved in 50 ml of chloroform and the chloroform solution is washed with dilute sodium bicarbonate solution. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. The residue is recrystallized from ethyl acetate; 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-ethoxymethylcarbamate is obtained.
However, if the above procedure is followed using n-propanol or n-butanol or n-pentanol instead of ethanol, the corresponding 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-propoxymethyl carbamate or 1 - Methyl 5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-butoxymethyl carbamate and 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-pentoxymethyl carbamate.
Preparation of 1. 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-formyloxymethylcarbamate
A mixture of 2.3 g (0.01 mol) of 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxymethylcarbamate and 10 ml of 90% formic acid is heated on a steam bath for 2 hours. After evaporation to dryness, the residue is slurried with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and filtered. The product obtained is 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-formyl oxymethyl carbamate.
2. 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-aceynethyl carbamate
0.05 mol of 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxymethylcarbamate is dissolved in 25 ml of pyridine and 0.055 mol of acetyl chloride is added dropwise to the stirred solution. After stirring for 30 minutes, the solution is left to stand at 150 ° C. for 4 hours. The solvent is removed under reduced pressure.
The residue is extracted with ethyl acetate, washed with water and dried, and the solvent is removed under reduced pressure. The residue is recrystallized from acetone or ethyl acetate; 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-acetoxymethylcarbamate is obtained.
However, if the above procedure is followed using propionyl chloride or butyryl chloride, valeryl chloride and benzoyl chloride instead of acetyl chloride as the starting material, the corresponding 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-propionoxymethyl carbamate is obtained, or
1 -methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-butyroxymethyl-carbamate, 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-valeroxymethyl carbamate and
I -methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-benzoyloxy methyl carbamate.
3. 1-methyl-5-narimidazol-2-ynethyl-N-carbarnoyl oxymethyl carbamate
0.05 mol of 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxymethylcarbamate is dissolved in 25 ml of pyridine and the mixture is cooled in an ice salt band while
0.055 mol of gaseous carbamoyl chloride into the stirred
Solution is initiated. The solution is left to stand at 150 ° C. for 24 hours and then concentrated. The product is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with ice water, dried and concentrated. Recrystallization from ethyl acetate or acetone gives 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoyloxymethylcarbamate.
However, if you follow the above procedure using 1 - methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- -hydroxyethyl carbamate, or 1-methyl-5-nitroimidazol- -2-ylmethyl-N-hydroxypropyl carbamate, 1-methyl-5 -nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxybutylcarbamate instead of 1-methyl -5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxymethylcarbamate as the starting material, the corresponding one is obtained
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoyloxy ethyl carbamate, or
1 -methyl-5-nitroimidazol-2-yl-methyl-N-carbamoyloxypropylcarbamate, and 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-carbamoylox-butylcarbamate.
4. 1-methyl-S-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- (dimethylcarbrnoyloxytnethyl) -carbamate
0.05 mol of 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxymethylcarbamate is dissolved in 25 ml of pyridine and the mixture is cooled in an ice-salt bath, while 0.055 mol of dimethylcarbamoyl chloride is added to the stirred solution. The solution is left to stand at 150 ° C. for 24 hours and then concentrated and the product extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with water, dried and concentrated. Recrystallization from ethyl acetate or acetone gives 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl -N- (dimethylcarbamoyloxymethyl) carbamate.
However, if you follow the above procedure using 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxyethyl carbamate, or
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxypropyl-carbamate or 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxybutyl carbamate instead of 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- hydroxymethyl carbamate, as a starting material, one obtains the corresponding 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- (dimethyl carbamoyloxyethyl) carbamate, or
1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- (dimethyl carbamoyloxypropyl) -carbamate and 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- (dimethyl-carbamoyloxybutyl) -carbamate.
5. 1-P, 4, ethyl-5-nitroiniidazol-2-ylmethyl-N-acetyl-carbamate
2 g of 1 - methyl - 5 - nitroimidazol - 2 - ylmethyl carbamate are added to a mixture of 40 ml of acetic anhydride and 4 drops of concentrated sulfuric acid. The solution is heated on a steam bath for 18 hours.
The solvent is removed under reduced pressure, the residue is triturated with petroleum ether and the mixture is filtered. The residue is taken up in hot benzene, the mixture filtered and the filtrate concentrated to a small volume under reduced pressure. After standing at 50 ° C. for 12 hours and filtering, 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-acetyl carbamate, melting point 140 ° -1420 ° C., is obtained.
However, if the above procedure is followed using propionic anhydride or butyric anhydride and chloroacetic anhydride instead of esetic anhydride, the corresponding 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-propionyl carbamate or
1 -methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-butyryl-carbamate, and 1 -methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-chloroacetyl carbamate.
Example 7 1 -Methyl-5-nitroinidazol-2-ylmethyl acetylcarbanate
5.9 g of 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole and about 0.5 ml of pyridine are added to a solution of acetyl isocyanate, which is prepared by adding a solution of 15.9 g of oxalyl chloride and 5.9 g Acetamide is heated in 300 ml of 1,2-dichloroethane for 16 hours at reflux, whereupon the resulting mixture is heated at reflux for 80 minutes. The solvent is then removed by concentration in vacuo to give an oil which crystallizes on standing.
The crystals are slurried with 50 ml of benzene and then recovered by filtration. Washing with a mixture of 50 ml of benzene and 85 ml of ether gives crude 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylacetylcarbamate; F = 108-1320C. Recrystallization from a mixture of benzene and hexane gives essentially pure substance; F = 132 to 1350C.
However, if the above process is followed using benzoyl isocyanate or phenylacetyl isocyanate instead of acetyl isocyanate, the corresponding 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N -benzoylcarbamate or 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylme is obtained - ethyl N-phenylacetyl carbamate.
Follow the above procedure using 1-methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazole or 1-ethyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole instead of 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole and using benzoyl isocyanate , the corresponding 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-benzoylthiol carbamate or 1-ethyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-benzoylcarbamate are obtained.
Example 8 1-Methyl-5-nifrorndazol-2-ylmethyl-N-cyanoacetyl-carbamate
2 g (0.01 mol) of 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylcarba- mat, 0.93 g (0.011 mol) of cyanoacetic acid and 10 ml of acetic anhydride are heated on a steam bath for 3 hours. A crystalline product is obtained on cooling. Recrystallization from ethanol gives 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-cyanoacetylcarbamate.
Preparation of 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl- -NWacryloylcarhamate
1.13 g of acryloyl chloride is slowly added to a solution of 2.0 g (0.01 mol) of 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamate in 5 ml of dimethylformamide at OOC. The mixture is allowed to warm to room temperature and then stand for 8 hours. 10 ml of water are slowly added and the product, 1-methyl -5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-acryloylcarbamate, collected by filtration.
However, if the above procedure is followed using crotonoyl chloride instead of acryloyl chloride, the corresponding 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-crotonoyl carbamate is obtained.
Preparation of 1-methyl-S-nitroimidazole-2-ylmethylallophane ester
3 g of a solution of l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethanol in 75 ml of 1,2-dimethoxyethane are added to 4 ml of cyanic acid at dryness temperature. The cyanic acid is obtained by heat depolymerization of cyanuric acid. The reaction mixture is sealed and left to stand at about OOC for 48 hours.
The solids that form are filtered off and extracted with 300 ml of boiling water. A few minutes after filtration, a first crop of solid is obtained in the filtrate, which is filtered. The filtrate then deposits 1.0 g of the desired allophanoic ester, from which, on recrystallization from boiling water, analytically pure 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylallophanoic ester, melting point 210-2110C (with decomposition) is obtained.
Example 9
I -Methyl -S-nitroimidazol-2-ylmethyl-sulfamoylcarbamate
0.1 mol of 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole in 100 ml of methylene chloride is treated with 0.1 mol of chlorosulfonyl isocyanate while heating to 50 ° C. until all of the starting material has dissolved. On cooling, 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamate -N-sulfonyl chloride crystallizes. This product is treated with methylene chloride containing excess ammonia in methylene chloride while cooling to - 200C.
After 2 hours the excess ammonia and the solvent are removed by evaporation. The product is washed with water. The l-methyl-5-ni troimidazol-2-ylmethylsulfamylcarbamate is recrystallized from methanol or ethanol.
However, if the above procedure is followed using methylamine or dimethylamine, ethyl amine, propylamine, aniline and benzylamine instead of ammonia, the corresponding 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- (N'-methyl) is obtained sulfamoyl) carbamate, or
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- (N ', N'-dimethyl-sul-tmoyl) -carbamate, 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- (N'-ethylsulfamoyl ) carbamate, 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- (N'-propyl sulfamoyl) -carbamate.
1 -methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- (N'-phenyl-sulfamoyl) -carbamate and 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- (N'-benzyl-sulfamoyl) -carbamate.
Example 10
1 -Metkv! -5- mtroimidazol-2 -ylmethyl-N-diamino - phosphoryl carbamate
0.1 mol of dichlorophosphoryl isocyanate is added to an ice-cold solution of 0.1 mol of 1-methyl-2-hydroxymethyl -5-nitroimidazole in anhydrous tetrahydrofuran. After 18 hours at OOC, the solution obtained is poured into an excess of ammonia gas dissolved in tetrahydrofuran. After 2 hours at 150 ° C., the mixture is freed from ammonium chloride by filtration and the tetrahydrofuran is removed under reduced pressure. The ammonium chloride is dissolved in water and any insoluble material is combined with the tetrahydrofuran residue. After washing with water, the 1-methyl-5-nitroimidazole-2-ylmethyl-N-diaminophosphoryl carbamate is recrystallized from ethanol.
However, if the above process is followed using methylamine, or dimethylamine, ethyl amine, propylamine, aniline and benzylamine instead of ammonia gas, the corresponding 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- [bis (methyl amino ) phosphoryl] carbamate, or
1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- [bis (dimethylamino) phosphoryl] carbamate, 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- [bis (ethylamino) phosphoryl] carbamate , 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- [bis (propyl amino) phosphoryl] -carbamate, 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- [bis (anilino) -phosphoryl] -carbamate and 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N- [bis (benzylamino) phosphoryl] carbamate.
Preparation of l-methyl-2-hydroxymethyl--5-nitroimidazole
27.9 g of 1-methyl-5-nitroimidazole and 30.1 g of paraformaldehyde are added to 154 mol of dimethyl sulfoxide and the solution obtained is poured into a tube lined with glass, which is melted shut. The solution is heated to 110 ° C. for 24 hours while shaking. The dimethyl sulfoxide is removed by distillation at 53-560 ° C. and a pressure of 2 mm Hg. The residue is extracted three times with 150 ml of hot benzene each time. The benzene extracts are combined and cooled to room temperature. 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole crystallizes and is collected by filtration. The yield of product is 23 g; F = 112-114.50C.
Production of 1-methyl-2-mercaptomethyl- -S-nitroimidazole
250 mg of 1-methyl-2-chloromethyl-5-nitroimidazole and 106 mg of thiourea are added to 2 ml of dry ethanol; the resulting mixture is refluxed for 17 hours, after which it is cooled to about 150 ° C. and the solid substance is removed by filtration.
1.26 g of 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-isothio uronium chloride is added to 20 ml of water and 2 mol of 2.5 N sodium hydroxide in a nitrogen atmosphere. The mixture is heated to 550 ° C. for 15 minutes, after which it is cooled to room temperature and extracted three times with 10 ml of chloroform each time. The chloroform extracts are combined and concentrated to dryness; l-methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazole is obtained, which is suitable for the preparation of carbamates.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of nitroimidazole carbamates or thiocarbamates of the formula
EMI7.1
in which A and M denote oxygen or sulfur, alkyl or substituted alkyl, the substituent mentioned being hydroxy, oxo, alkenyl, alkanoyloxy, phenylalkanoyloxy, alkoxy, phenylalkoxy, carboxy, carboalkoxy, carbophenylalkoxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, phenylalkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, Alkylthio, phenylalkylthio, alkylsulfinyl, phenylalkylsulfinyl, phenylsulfinyl, alkylsulfonyl, phenylalkylsulfonyl, phenylsulfonyl, dialkylamino, or carbamoyloxy;
; R3 is hydrogen, alkyl or substituted alkyl, where the alkyl substituent is halogen, alkoxy, oxo, benzoyl, carboalkoxy, carbophenylalkoxy, alkanoyloxy, phenylalkanoyloxy, alkylthio, phenylalkylthio, dialkyldithiocarbamoyl, diphenylalkyldicarbamoyl or, alkylhenylalkylsulfonyl, diphenylkylsulfonaminoyl or, alkylsulfonylsulfaminoyl, alkylsulfonylsulfaminoyl, alkylsulfonylsulfaminoyl, arylkylsulfonylsulfaminoyl, arylokylsulfonyl-alkyl, diphenylsulfonyl-alkyl, arylokylsulfonyl-alkyl, arylokylsulfamoyl-alkyl, arylokylsulfamoyl-alkyl, diphenylsulfonylaminoyl, aryl-alkylsulfamoyl-alkyl, aryl-alkanyl-alkoxy, carbophenyl-alkoxy, carbophenyl-alkoxy, carboalkoxy, alkyl also denotes phenyl, alkanoyl, phenylalkanoyl, aroyl, cyanoacetyl, alkenoyl, halosulfonyl or dihalophosphoryl; Q is lower alkylene, lower alkenylene, or phenyl lower alkylene; W nitro, cyano, phenyl or hydrogen; and P denotes hydrogen or nitro, but at least one of the groups W and P is nitro, characterized in that a compound of the formula
EMI7.2
with a compound of the formula
R3-N = C = M or R3-M-CgN
IIIa IIIb is implemented.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I for the preparation of compounds of the formula I, in which Rt is hydroxyalkyl, characterized in that the A1- alkyl, alkanoyl and alkoxy groups have 1-5 C atoms in the alkyl radical and the compounds obtained in which the radical Rt is an alkanoyloxyalkyl group, can be hydrolyzed with a base.
2. The method according to claim I or dependent claim 1 for the preparation of a compound of the formula
EMI7.3
in which R1 is alkyl or substituted alkyl, wherein the said substituent is hydroxy, oxo, alkenyl, alkanoyloxy, Phenylalkanoyloxy, phenylalkoxy, alkoxy, Carbophenylalkoxy, carboalkoxy, cyano, alkylthio, phenylalkylthio, alkylsulfinyl, Phenylalkylsulfinyl, phenylsulfinyl, alkylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl, phenylsulfonyl or halogen , is characterized in that a compound of the formula
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