DE1149010B - Process for the preparation of 1- [2-alkyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -alkylpyridinium salts - Google Patents
Process for the preparation of 1- [2-alkyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -alkylpyridinium saltsInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
M44190IVd/12pM44190IVd / 12p
ANMELDETAG: 3. F E B RU AR 1960REGISTRATION DATE: 3rd F E B RU AR 1960
BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 22. MAI 1963NOTICE THE REGISTRATION AND ISSUE OF EDITORIAL: MAY 22, 1963
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 -[2-Alkyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-alkyI-pyridiniumsalzen (Alkyl = niedermolekulare Alkylgruppe), die bei Verabfolgung in kleinen Mengen an Geflügel wirksame Mittel zur Bekämpfung der Coccidiose darstellen.The invention relates to a process for the preparation of 1 - [2-alkyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -alkyI-pyridinium salts (Alkyl = low molecular weight alkyl group), when administered in small amounts Poultry are effective means of combating coccidiosis.
Coccidiose ist eine weitverbreitete Geflügelkrankheit, die durch verschiedene Arten von Protozoenparasiten des Genus Eimeria, wie E. tenella, E. necatrix, E. acervulina, E. maxima, E. hagani und E. brunetti, verursacht wird. E. tenella verursacht eine schwere und oft tödlich verlaufende Infektion des Blinddarms von Hühnern, die sich durch starke Blutungen, Ansammlung von Blut im Blinddarm und Übergang von Blut in den Stuhl zu erkennen gibt. E. necatrix und einige andere Arten greifen den Dünndarm von Hühnern an und verursachen Darmcoccidiose. Verwandte Arten von Coccidien, wie E. melagridis und E. adenoides, sind für Coccidiose bei Puten verantwortlich. Läßt man die Coccidiose unbehandelt, so führt sie zu schlechter Gewichtszunahme, vermindertem Wirkungsgrad des Futters und hoher Sterblichkeit des Geflügels. Die Ausrottung oder Bekämpfung der Coccidiose ist daher für den Geflügelzüchter von größter Bedeutung.Coccidiosis is a widespread poultry disease caused by several types of protozoal parasites of the genus Eimeria, such as E. tenella, E. necatrix, E. acervulina, E. maxima, E. hagani and E. brunetti, caused. E. tenella causes severe and often fatal infection of the appendix of chickens suffering from profuse bleeding, accumulation of blood in the appendix and transition of blood in the stool. E. necatrix and several other species attack the small intestine by Chickens and cause intestinal coccidiosis. Related species of coccidia such as E. melagridis and E. adenoides, are responsible for coccidiosis in turkeys. If coccidiosis is left untreated, so it leads to poor weight gain, reduced feed efficiency and high mortality of poultry. The eradication or control of coccidiosis is therefore a matter for the poultry farmer of paramount importance.
Es wurde gefunden, daß l-[2-Alkyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-alkylpyridiniumsalze der nachstehenden allgemeinen Formel zur Verhinderung und Behandlung der Coccidiose sehr wirksam sind.It has been found that 1- [2-alkyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -alkylpyridinium salts The general formula below are very effective in preventing and treating coccidiosis.
NH3+NH 3 +
Verfahren zur HerstellungMethod of manufacture
von l-[2-Alkyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-of l- [2-alkyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -
alkylpyridiniumsalzenalkyl pyridinium salts
Anmelder:Applicant:
Merck & Co., Inc.,Merck & Co., Inc.,
Rahway, N.J. (V.St.A.)Rahway, N.J. (V.St.A.)
Vertreter: E. MaemeckeRepresentative: E. Maemecke
und Dr. W. Kühl, Patentanwälte,and Dr. W. Kühl, patent attorneys,
Hamburg 36, Esplanade 36 aHamburg 36, Esplanade 36 a
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
V. St. v. Amerika vom 13. April und 28. Juli 1959
(Nr. 805 688, Nr. 829 978 und Nr. 829 979)V. St. v. America April 13th and July 28th 1959
(No. 805 688, No. 829 978 and No. 829 979)
Edward Franklin Rogers, Middletown, N. J.,
und Lewis Hastings Sarett, Princeton, N. J.Edward Franklin Rogers, Middletown, NJ,
and Lewis Hastings Sarett, Princeton, NJ
(V. St. Α.),
sind als Erfinder genannt worden(V. St. Α.),
have been named as inventors
N'N '
R'—Λ R'— Λ
L 5NL 5 N
CH2 CH 2
c X 'c X '
Hierin bedeuten R' und R niedermolekulare Alkylgruppen, η den Wert 1, 2 oder 3, X ein Anion und b und c solche positiven Zahlen, daß die Ladung von b Mol des Kations durch die von c Mol des Anions X neutralisiert wird. Wenn also X ein einwertiges Anion, ζ. B. ein Halogenidion, bedeutet, dann ist b = 1 und c = 2. Wenn der Pyridinring mehr als eine niedermolekulare Alkylgruppe enthält, d. h. wenn η den Wert 2 oder 3 hat, so können diese niedermolekularen Alkylgruppen gleich oder verschieden sein. Wie sich aus der obigen Formel ergibt, ist der Pyridinring durch eine oder mehrere niedermolekulare Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Amylgruppen, substituiert. Der Pyrimidinteil des Moleküls enthält ebenfalls eine niedermolekulare Alkylgruppe in der 2-Stellung, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutylgruppe. Die an den Pyrimidinring und die an den Pyridinring dieser Salze gebundenen niedermolekularen Alkylgruppen brauchen natürlich bei einer gegebenen Verbindung untereinander nicht gleich zu sein.Here, R 'and R denote low molecular weight alkyl groups, η denotes 1, 2 or 3, X denotes an anion and b and c such positive numbers that the charge of b moles of the cation is neutralized by that of c moles of the X anion. So if X is a monovalent anion, ζ. B. a halide ion, then b = 1 and c = 2. If the pyridine ring contains more than one low molecular weight alkyl group, ie if η is 2 or 3, then these low molecular weight alkyl groups can be the same or different. As can be seen from the above formula, the pyridine ring is substituted by one or more low molecular weight alkyl groups, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or amyl groups. The pyrimidine portion of the molecule also contains a low molecular weight alkyl group in the 2-position, e.g. B. a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl group. The low molecular weight alkyl groups attached to the pyrimidine ring and the pyridine ring of these salts do not, of course, need to be the same for a given compound.
Obwohl die neuen Verbindungen allgemein gegen Coccidiose wirksam sind, erweisen sich einige der quaternären Salze als besonders vorteilhaft, indem sie ein breiteres Wirkungsspektrum gegen Coccidiose besitzen, d. h. bei niedrigen Konzentrationen gegen eine größere Anzahl der gefährlichsten Coccidienstämme aktiver sind als andere Verbindungen, und indem sie nur minimale unerwünschte Nebenwirkungen hervorbringen. Die bevorzugten Verbindungen sind die entsprechenden l-[2-Äthyl- oder 2-Propyl-4 - aminopyrimidyl - (5) - methyl] - alkylpyridiniumsalze, bei denen ein niedermolekularer Alkylrest in der 2- oder 4-Stellung des Pyridinringes steht. Zu ihnen gehören l-[2-Äthyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-2- oder -4-methylpyridiniumsalze, l-[2-Propyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-2- oder -4-methylpyridiniumsalze. 1 - [2-Butyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-2-methylpyridiniumsalze werden ebenfalls bevorzugt, da sie besonders wirksam gegen E. acervulina sind.Although the new compounds are generally effective against coccidiosis, some prove to be so quaternary salts are particularly beneficial in that they have a broader spectrum of activity against coccidiosis own, d. H. at low concentrations against a large number of the most dangerous coccidia strains are more active than other compounds and by having minimal undesirable side effects bring forth. The preferred compounds are the corresponding 1- [2-ethyl- or 2-propyl-4 - aminopyrimidyl - (5) - methyl] - alkylpyridinium salts, in which a low molecular weight alkyl radical in the 2- or 4-position of the pyridine ring. They include l- [2-ethyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -2- or -4-methylpyridinium salts, 1- [2-propyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -2- or -4-methylpyridinium salts. 1 - [2-Butyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -2-methylpyridinium salts are also preferred as they are particularly effective against E. acervulina.
Das Anion der quaternären Verbindung kann ein anorganisches Anion, wie das Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Nitrat-, Sulfat-, Phosphatanion, oder einThe anion of the quaternary compound can be an inorganic anion, such as the chloride, bromide, Iodide, nitrate, sulfate, phosphate anion, or a
309 597/323309 597/323
Anion einer organischen Säure, wie das der Citronensäure, Weinsäure, Essigsäure, Pikrinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Phenoxyessigsäure, Embonsäure (2,2'-Dihydroxyl,r-dinaphthyhnethan-3,3'-dicarbonsäure), Abietinsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure oder Äthylendiamintetraessigsäure sein. Es kann auch das Anion eines Polymeren sein, z. B. ein Polyphosphation oder ein Polystyrolsulfonation. Die Natur des Anions ist nicht kritisch, und man kann jedes Anion verwenden, welches bei der Anwendung der neuen Verbindungen als Coccidiostatika keine toxische Wirkung auf das Geflügel ausübt. Natürlich bildet sich gleichzeitig mit dem quaternären Salz ein Säureadditionssalz der in diesen Verbindungen enthaltenen primären Aminogruppe. Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein Alkylpyridin der allgemeinen FormelAnion of an organic acid such as citric acid, tartaric acid, acetic acid, picric acid, stearic acid, Succinic acid, benzoic acid, phthalic acid, phenoxyacetic acid, emboxylic acid (2,2'-dihydroxyl, r-dinaphthyhnethane-3,3'-dicarboxylic acid), Abietic acid, 2-naphthalenesulfonic acid or ethylenediaminetetraacetic acid be. It can also be the anion of a polymer, e.g. B. a polyphosphate ion or a Polystyrene sulfonate ion. The nature of the anion is not critical and any anion can be used which, when the new compounds are used as coccidiostats, have no toxic effects on poultry exercises. Of course, at the same time as the quaternary salt, an acid addition salt is formed in these Compounds containing primary amino group. The new connections are made by an alkyl pyridine of the general formula
in an sich bekannter Weise mit einem in 2-Stellung durch den Rest R' substituierten 4-Amino-5-hydroxymethylpyrimidinester einer starken Säure umsetzt. Der Ester des entsprechend substituierten 5-Hydroxymethylpyrimidins kann sich von einer starken anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, ableiten. Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird ein 2-Alkyl-4-amino-5-halogenmethylpyrimidindihydrohalogenid, bei welchem das Halogen Brom oder Chlor ist, unmittelbar mit dem alkyliertenin a manner known per se with one in the 2-position by the radical R 'substituted 4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine ester of a strong acid. The ester of the appropriately substituted 5-hydroxymethylpyrimidine can differ from a strong inorganic one Acid, such as a hydrohalic acid. According to one embodiment of the invention is a 2-alkyl-4-amino-5-halomethylpyrimidine dihydrohalide, in which the halogen is bromine or chlorine, immediately with the alkylated
ίο Pyridin umgesetzt. Man kann mit einem Überschuß an dem flüssigen alkylierten Pyridin oder andernfalls mit unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmitteln, wie niederen aliphatischen Alkoholen, Acetonitril oder einem niedermolekularen Ν,Ν-Dialkylfettsäureamid, als Reaktionsmedium arbeiten. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch; vorzugsweise wird das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach kurzer Zeit kristallisiert das quaternäre Salz aus und wird auf an sich bekannte Weise durch Abfiltrieren oder Abzentrifugieren gewonnen. Das Verfahren kann folgendermaßen dargestellt werden:ίο pyridine implemented. You can go with an excess on the liquid alkylated pyridine or otherwise with organic ones which are inert under the reaction conditions Solvents such as lower aliphatic alcohols, acetonitrile or a low molecular weight Ν, Ν-dialkyl fatty acid amide, as the reaction medium work. The reaction temperature is not critical; preferably the process is carried out at room temperature carried out. After a short time, the quaternary salt crystallizes out and becomes known per se Way obtained by filtration or centrifugation. The procedure can be illustrated as follows will:
2 HX'2 HX '
y-CH2X' + Ny-CH 2 X '+ N
NH3+NH 3 +
Ri ! Ri !
S(R)» S (R) »
2 X2 X
worin R, R' und η die oben angegebene Bedeutung haben und X' ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, bedeutet.where R, R 'and η are as defined above and X' is a halogen atom, such as chlorine or bromine.
Obwohl es allgemein am einfachsten ist, die entsprechend substituierten 5-Halogenmethylpyrimidine für die Umsetzung mit dem Alkylpyridin zu verwenden, kann die Quaternisierung auch mit Hilfe anderer Ester des 2-Alkyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidins erfolgen, z. B. mit Hufe des Salpetersäureesters. Andere geeignete Ester sind diejenigen von organischen Sulfin- und Sulfonsäuren, wie der Methylsulfin-, p-Toluolsulfon- und Benzolsulfonsäureester.Although it is generally the simplest, the appropriately substituted 5-halomethylpyrimidines to use for the reaction with the alkyl pyridine, the quaternization can also be used with other esters of 2-alkyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine take place, e.g. B. with hooves of the nitric acid ester. Other suitable esters are those of organic sulfinic and sulfonic acids, such as the methylsulfinic, p-toluenesulfonic and benzenesulfonic acid esters.
Die Quaternierung kann so durchgeführt werden, daß sich das jeweils gewünschte Salz unmittelbar bildet. Andernfalls kann das quaternäre Salz aus dem Reaktionsmedium gewonnen und auf an sich bekannte Weise durch doppelte Umsetzung in ein anderes Salz übergeführt werden.The quaternization can be carried out in such a way that the salt desired in each case is formed immediately. Otherwise, the quaternary salt can be obtained from the reaction medium and known per se Way can be converted into another salt by double conversion.
Zur Behandlung oder Verhinderung der Coccidiose werden die neuen Verbindungen dem Geflügel zweckmäßig als Bestandteil des Futters verabfolgt; sie können aber auch in Lösung oder in Suspension im Trinkwasser dargereicht werden.The new compounds are useful in poultry for the treatment or prevention of coccidiosis given as part of the feed; but they can also be in solution or in suspension Drinking water can be served.
Wie die weiter unten aufgeführten Tabellen zeigen, sind die Verfahrensprodukte dem bekannten 1-[2-Methyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-2-methyl-3-/3-hydroxyäthylpyridiniumbromid - hydrobromid wirkungsmäßig überlegen, da letzteres noch bei einer Konzentration von 0,05 % unwirksam ist.As the tables below show, the products of the process are the known 1- [2-methyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -2-methyl-3- / 3-hydroxyethylpyridinium bromide - superior to hydrobromide in terms of effectiveness, since the latter is still at one concentration 0.05% is ineffective.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.The following examples are intended to explain the invention further.
A. Eine Aufschlämmung von 100 g 2-Äthyl-4-amino - 5 - brommethylpyrimidin- dihydrobromid in cm3 Acetonitril wird bei Raumtemperatur gerührt und so rasch wie möglich mit 100 cm3 2-Methylpyridin (oc-Picolin) versetzt. Die Lösung wird fast sofort klar, und die Temperatur steigt von 25 auf 35° C. Nach etwa einer Minute beginnt l-[2-Äthyl-4 - aminopyrimidyl - (5) - methyl] - 2 - methylpyridiniumbromid-hydrobromid auszufallen. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Stickstoff bei Raum- temperatur gerührt, dann filtriert und der feste Rückstand mit 100 cm3 Acetonitril und zweimal mit je 100 cm3 Äther gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet. Man erhält 99 g l-[2-Äthyl-4-aminopyrimidyl-(5)- methyl]- 2- methylpyridiniumbromid-hydrobromid; Fp. = 266 bis 270° C (Zersetzung).A. A suspension of 100 g of 2-ethyl-4-amino-5-bromomethylpyrimidine dihydrobromide in cm 3 of acetonitrile is stirred at room temperature and 100 cm 3 of 2-methylpyridine (oc-picoline) are added as quickly as possible. The solution becomes clear almost immediately and the temperature rises from 25 to 35 ° C. After about one minute, 1- [2-ethyl-4 - aminopyrimidyl - (5) - methyl] - 2 - methylpyridinium bromide hydrobromide begins to precipitate. The reaction mixture is stirred overnight under nitrogen at room temperature, then filtered and the solid residue is washed with 100 cm 3 of acetonitrile and twice with 100 cm 3 of ether each time and dried at 40 ° C. in vacuo. 99 g of 1- [2-ethyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -2-methylpyridinium bromide hydrobromide are obtained; Mp = 266 to 270 ° C (decomposition).
B. Eine Aufschlämmung von 600 cm3 des unter dem Handelsnamen »Amberlite IR-45« bekannten Ionenaustauschharzes in 2 1 2,5n-Salzsäure wird in eine Kolonne eingefüllt und in aufsteigender Richtung mit destilliertem Wasser gewaschen, um feinteilige Feststoffe zu entfernen. Dann wird das Harz mit destilliertem Wasser gewaschen, bis das Eluat weniger als 0,05normal an Salzsäure ist. Das gemäß Teil A gewonnene Pyridiniumbromidderivat wird in 2 Raumteilen Wasser gelöst, und die Lösung wird in die Harzkolonne gegossen. Die Durchflußgeschwindigkeit wird auf 15 cm3/Min. eingestellt, und nach Verdrängung einer ersten Fraktion von etwa 300 cm3 werden drei Fraktionen von je 200 cm3 aufgefangen. Die Anwesenheit des Produktes in dem Eluat wird durch Farbe, Streifenbildung und den Halogenidtiter festgestellt. Die drei Produktfraktionen werden vereinigt, durch potentiometrische Titration mit Silbernitrat wird die Abwesenheit von Bromionen festgestellt, und die Fraktionen werden im Vakuum zu einer Aufschlämmung von etwa 100 cm3 eingeengt. Die Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur gerührt und mit 2 1 Aceton verdünnt. Nach 2stündiger AlterungB. A slurry of 600 cm 3 of the ion exchange resin known under the trade name "Amberlite IR-45" in 2 liters of 2.5N hydrochloric acid is poured into a column and washed in an ascending direction with distilled water to remove finely divided solids. The resin is then washed with distilled water until the eluate is less than 0.05 normal hydrochloric acid. The pyridinium bromide derivative obtained in Part A is dissolved in 2 parts by volume of water and the solution is poured into the resin column. The flow rate is increased to 15 cm 3 / min. set, and after a first fraction of about 300 cm 3 has been displaced, three fractions of 200 cm 3 each are collected. The presence of the product in the eluate is determined by color, banding and the halide titer. The three product fractions are combined, the absence of bromine ions is determined by potentiometric titration with silver nitrate, and the fractions are concentrated in vacuo to a slurry of about 100 cm 3. The slurry is stirred at room temperature and diluted with 2 liters of acetone. After 2 hours of aging
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im Eisbad wird das l-[2-Äthyl-4-aminopyrimidyl- sieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanoll- [2-ethyl-4-aminopyrimidylation is done from a mixture of methanol and ethanol in an ice bath
(5) - methyl] - 2 -methylpyridiniumchlorid - hydrochlorid gereinigt.(5) - methyl] - 2 -methylpyridinium chloride - hydrochloride purified.
abfiltriert, zweimal mit je 1 cm3 Aceton gewaschen . .filtered off, washed twice with 1 cm 3 of acetone each time. .
und im Vakuum bei 4O0C getrocknet. Ausbeute: Beispiel 4^and dried in vacuo at 4O 0 C. Yield: Example 4 ^
73 g = 95% der Theorie. Ultraviolettanalyse (0,1- 5 Eine Suspension von 7,6 g 2-Äthyl-4-amino-5-pyr-73 g = 95% of theory. Ultraviolet analysis (0.1-5 A suspension of 7.6 g of 2-ethyl-4-amino-5-pyr-
molare HCl): λΜαχ 2460, E%448; λΜαχ26°/0, imidylmethylbromid-dihydrobromid in 50 cm3 Aceto-molar HCl): λ Μαχ 2460, E% 448; λ Μαχ 26 ° / 0 , imidylmethyl bromide dihydrobromide in 50 cm 3 aceto
E% 433; Fp. = 266 bis 267° C (Zersetzung). nitril wird mit 9 cm3 2-Methyl-5-äthylpyridin versetzt.E% 433; Mp = 266 to 267 ° C (decomposition). 9 cm 3 of 2-methyl-5-ethylpyridine are added to nitrile.
C. 3 g l-[2-Äthyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]- Das Gemisch erwärmt sich, und es bildet sich eine 2-methylpyridiniumbromid-hydrobromid werden in klare Lösung. Nach kurzer Zeit beginnt l-[2-Äthyl-20 cm3 Wasser gelöst, und die Lösung wird mit einer io 4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-2-methyl-5-äthylpyridi-1 n-Calciumpikratlösung versetzt, bis die Ausfällung niumbromid-hydrobromid auszukristallisieren. Die vollständig ist. Das so erhaltene feste l-[2-Äthyl- Kristallisation wird über Nacht fortgesetzt, und die 4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-2-methylpyridinium-di- weißen Kristalle werden abfiltriert; Fp. = 252° C pikrat wird abfiltriert. Es wird durch Lösen in 15 cm3 (Zersetzung). Die Kristalle werden in 50 cm3 Methanol heißem Dimethylformamid, Filtrieren der Lösung und 15 gelöst, und die Lösung wird mit 150 cm3 Aceton nochmaliges Ausfällen des Salzes durch Zusatz von verdünnt. Die so erhaltenen Kristalle schmelzen bei 75 cm3 Methanol zu dem Filtrat gereinigt. Nach dem 261° C (Zersetzung).C. 3 g of l- [2-ethyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] - The mixture heats up and a 2-methylpyridinium bromide hydrobromide is formed in a clear solution. After a short time, l- [2-ethyl-20 cm 3 of water begins to dissolve, and an io 4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -2-methyl-5-ethylpyridi-1 n calcium picrate solution is added until crystallize the precipitate nium bromide hydrobromide. Which is complete. The solid 1- [2-ethyl crystallization obtained in this way is continued overnight, and the 4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -2-methylpyridinium-dim white crystals are filtered off; Mp = 252 ° C. picrate is filtered off. It becomes by dissolving in 15 cm 3 (decomposition). The crystals are dissolved in 50 cm 3 of hot dimethylformamide methanol, filter the solution and 15, and the solution is diluted with 150 cm 3 of acetone, repeated precipitation of the salt by adding. The crystals obtained in this way melt in 75 cm 3 of methanol to give the filtrate. After 261 ° C (decomposition).
Trocknen zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt vonDrying shows the product a melting point of
173 bis 174° C (Zersetzung). Beispiel 5173 to 174 ° C (decomposition). Example 5
D. Eine Lösung von 2 g des gemäß A erhaltenen 20D. A solution of 2 g of the 20 obtained according to A
Pyridiniumbromid-hydrobromidderivates in 10 cm3 1,9 g p-Toluolsulfonylchlorid werden allmählich Wasser wird zu einer heißen Lösung von 4,4 g unter Schütteln zu einer auf 0 bis 50C gekühlten Natriumembonat in 75 cm3 Wasser zugesetzt. Das Lösung von 1,67 g 2n-Propyl-4-amino-5-hydroxy-1 - [2 - Äthyl - 4 - aminopyrimidyl - (5) - methyl] - 2 - methyl- methylpyrimidin in 10 cm3 2-Methylpyridin zugesetzt, pyridiniumembonat fällt sofort aus und wird abfiltriert 25 Nach 3stündigem Stehen im Eisbad und 15stündigem und mit Wasser gewaschen. Es wird aus 100 cm3 Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktions-Methanol umkristallisiert, wobei man eine praktisch gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der reine Verbindung erhält; Fp. = 200° C (Zersetzung). Rückstand wird in 20 cm3 Wasser gelöst, mit SaIz-Pyridinium bromide hydrobromide derivative in 10 cm 3 1.9 g of p-toluenesulfonyl chloride are gradually added. Water is added to a hot solution of 4.4 g, with shaking, to a sodium embonate in 75 cm 3 of water, which is cooled to 0 to 5 ° C. The solution of 1.67 g of 2n-propyl-4-amino-5-hydroxy-1 - [2 - ethyl - 4 - aminopyrimidyl - (5) - methyl] - 2 - methylmethylpyrimidine in 10 cm 3 of 2-methylpyridine was added , pyridinium embonate precipitates immediately and is filtered off. After standing for 3 hours in an ice bath and washing for 15 hours with water. The reaction methanol is recrystallized from 100 cm 3 standing at room temperature, a practically mixture being evaporated to dryness in vacuo. The pure connection receives; Mp = 200 ° C (decomposition). The residue is dissolved in 20 cm 3 of water, washed with salt
E. 200 mg l-[2-Äthyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]- säure angesäuert und in eine mit dem in Chloridform
2-methylpyridiniumbromid-hydrobromid werden in 30 befindlichen Ionenaustauschharz »Amberlite IRA-400«
0,8 cm3 konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung gefüllte Kolonne gegossen. Beim Eindampfen des
wird sorgfältig mit Aceton verdünnt, bis l-[2-Äthyl- Eluats zur Trockne erhält man einen Rückstand von
4 - aminopyrimidyl - (5) - methyl] - 2 - methylpyridinium- 1- [2n-Propyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-2-methyl~
chlorid-hydrochlorid auskristallisiert. Das Salz wird pyridiniumchlorid-hydrochlorid. Das quaternäre Salz
in 0,5 cm3 konzentrierter Salzsäure gelöst und die 35 wird aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol
Lösung langsam mit etwa 8 cm3 Aceton verdünnt. Das umkristallisiert; Fp. = 246° C (Zersetzung),
auskristallisierende Salz zeigt nach dem TrocknenE. 200 mg of l- [2-ethyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] - acid acidified and in an ion exchange resin "Amberlite IRA-400" 0.8 cm 3 of concentrated hydrochloric acid dissolved. The solution poured into the filled column. When evaporating, it is carefully diluted with acetone until 1- [2-ethyl eluate to dryness is obtained a residue of 4 - aminopyrimidyl - (5) - methyl] - 2 - methylpyridinium 1- [2n-propyl-4-aminopyrimidyl - (5) -methyl] -2-methyl ~ chloride hydrochloride crystallized out. The salt becomes pyridinium chloride hydrochloride. The quaternary salt is dissolved in 0.5 cm 3 of concentrated hydrochloric acid and the 35 is slowly diluted with about 8 cm 3 of acetone from a mixture of methanol and ethanol solution. That recrystallizes; Mp = 246 ° C (decomposition),
Crystallizing salt shows after drying
einen Schmelzpunkt von 279 bis 281° C (Zersetzung). Beispiel 6a melting point of 279 to 281 ° C (decomposition). Example 6
Beispiel 2 4° A. 5,1 g 2-Äthyl-4-amino-5-chlormethylpyrimidin-Example 2 4 ° A. 5.1 g of 2-ethyl-4-amino-5-chloromethylpyrimidine
hydrochlorid und 25 cm3 2-Methylpyridin werden inhydrochloride and 25 cm 3 of 2-methylpyridine are in
5 cm3 2-Methylpyridin werden mit einer Lösung einem 50-cm3-Kolben miteinander gemischt, und das von 2 g 2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidylmethylbromid- Gemisch wird auf dem Dampfbad 2 Stunden unter dihydrobromid in 15 cm3 Methanol versetzt. Es Rühren erwärmt. Man läßt etwa 15 Stunden bei bildet sich eine klare Lösung, die sich etwas erwärmt. 45 Raumtemperatur stehen und filtriert das hierbei Nach kurzer Zeit beginnen Kristalle von l-[2-Äthyl- abgeschiedene feste l-ß-Äthyl-4-aminopyrimidyl-5 cm 3 of 2-methylpyridine are mixed with a solution of a 50 cm 3 flask, and that of 2 g of 2-ethyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl bromide mixture is on the steam bath for 2 hours under dihydrobromide in 15 cm 3 Methanol added. It is heated stirring. If left for about 15 hours, a clear solution forms, which warms up a little. 45 Stand at room temperature and filter this. After a short time, crystals of l- [2-ethyl- deposited solid l-ß-ethyl-4-aminopyrimidyl-
4 - aminopyrimidyl - (5) - methyl] - 2 - methylpyridinium- (5) - methyl] - 2 - methylpyridiniumchlorid - hydrochlorid bromid-hydrobromid zu erscheinen. Das Gemisch ab, wäscht es mit Aceton und trocknet es an der Luft, wird etwa 15 Stunden stehengelassen und dann mit Man erhält 7,2 g des quaternären Salzes; Fp. = 260 einem Gemisch von Äther und Petroläther versetzt, 50 bis 261° C (Zersetzung).4 - aminopyrimidyl - (5) - methyl] - 2 - methylpyridinium (5) - methyl] - 2 - methylpyridinium chloride hydrochloride bromide-hydrobromide to appear. The mixture is washed off, washed with acetone and dried in the air, is left to stand for about 15 hours and then with 7.2 g of the quaternary salt are obtained; M.p. = 260 mixed with a mixture of ether and petroleum ether, 50 to 261 ° C (decomposition).
um die Kristallisation zu vervollständigen. Das B. 3,01 g l-[2-Äthyl-4-aminopyrimidyl-(5)-rnethyl]-to complete the crystallization. The B. 3.01 g of l- [2-ethyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -
kristalline Material wird abfiltriert und aus 18 bis 2-methylpyridiniumchlorid-hydrochlorid werden incrystalline material is filtered off and from 18 to 2-methylpyridinium chloride hydrochloride are in
20 cm3 Methanol umkristallisiert. Man erhält Kristalle 10 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 3,5 g20 cm 3 of methanol recrystallized. Crystals in 10 cm 3 of dissolved water are obtained. The solution is 3.5 g
von l-[2-Äthyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-2-me- Naphthalin-l,5-disulfonsäure versetzt. Die Lösungof l- [2-ethyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -2-me-naphthalene-1,5-disulfonic acid added. The solution
thylpyridinium-bromid-hydrobromid; Fp. etwa 270°C 55 bleibt einige Sekunden klar, worauf das quaternärethylpyridinium bromide hydrobromide; Melting point about 270 ° C. remains clear for a few seconds, whereupon the quaternary
(Zersetzung). Naphthalindisulfonat auszukristallisieren beginnt. Nach(Decomposition). Naphthalene disulfonate begins to crystallize out. To
2stündigem Stehenlassen des Reaktionsgemisches inAllowing the reaction mixture to stand for 2 hours in
Beispiel 3 Eiswasser wird das l-[2-Äthyl-4-aminopyrimidyl-Example 3 Ice water is the l- [2-ethyl-4-aminopyrimidyl-
(5)-methyl]-2-methylpyridinium-1,5-naphthalindisulf o-(5) -methyl] -2-methylpyridinium-1,5-naphthalenedisulf o-
1 g 2n-Propyl-4-amino-5-ρyrimidylmethylbromid- 60 nat abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält1 g of 2n-propyl-4-amino-5-ρyrimidylmethylbromid- 60 nat filtered off and washed with water. You get
dihydrobromid wird in 7 cm3 wasserfreiem Dimethyl- farblose Kristalle; Fp. = 266 bis 268° C (Zersetzung),dihydrobromide becomes colorless crystals in 7 cm 3 of anhydrous dimethyl; Mp. = 266 to 268 ° C (decomposition),
formamid gelöst oder suspendiert, und es werden C. 15 g des unter dem Handelsnamen »Amberliteformamide dissolved or suspended, and there are C. 15 g of the under the trade name »Amberlite
5 cm3 2-Methylpyridin zugesetzt. Es bildet sich eine IR-120« bekannten Ionenaustauschharzes werden in klare Lösung, aus der bald Kristalle von l-[2n-Propyl- ein Glasrohr bis zu einer Höhe von etwa 18 cm 4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-2-methylpyridinium- 65 eingefüllt. Durch Waschen mit verdünnter Salzsäure bromid-hydrobromid ausfallen. Die Kristalle werden und dann mit Wasser, bis der Durchlauf einen pn-Wert abfiltriert und getrocknet; Fp. = 242 bis 243° C von 5 bis 6 zeigt, wird das Harz in die Wasserstoff-(Zersetzung). Das Produkt wird durch Umkristalli- ionenform übergeführt.5 cm 3 of 2-methylpyridine were added. An IR-120 «known ion exchange resin is formed in a clear solution from which crystals of 1- [2n-propyl- a glass tube up to a height of about 18 cm 4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -2- methylpyridinium-65 filled. Bromide-hydrobromide precipitate by washing with dilute hydrochloric acid. The crystals are filtered off and then dried with water until the run-through has a pn value; Mp = 242 to 243 ° C from 5 to 6 shows the resin will undergo hydrogen (decomposition). The product is converted into a recrystalline ion form.
Eine Lösung von 7,52 g l-[2-Äthyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-2-methylpyridiniumchlorid-hydrochlorid in 325 cm3 Wasser wird im Verlaufe von etwa 2 Stunden durch die Kolonne gegossen. Dann wird das Harz mit 125 cm3 Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° C getrocknet. Durch Analyse des Durchlaufs wird festgestellt, daß 7,15 g Pyridiniumsalz an dem Harz adsorbiert sind. Man erhält 19,87 g 1 - [2-Äthyl-4-aminopyrünidyl-(5)-methyl]-2-methylpyridiniumpolystyrolsulfonat. A solution of 7.52 g of 1- [2-ethyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -2-methylpyridinium chloride hydrochloride in 325 cm 3 of water is poured through the column over the course of about 2 hours. The resin is then washed with 125 cm 3 of water and dried at 50 ° C. in vacuo. By analyzing the run, it is found that 7.15 grams of the pyridinium salt is adsorbed on the resin. 19.87 g of 1 - [2-ethyl-4-aminopyrünidyl- (5) -methyl] -2-methylpyridinium polystyrene sulfonate are obtained.
Analyse:
Berechnet
gefundenAnalysis:
Calculated
found
N = 6,0%;
N = 6,22%.N = 6.0%;
N = 6.22%.
Nach den Verfahren der obigen Beispiele werden die in Tabelle I aufgeführten Pyridiniumsalze hergestellt. Following the procedures of the examples above, the pyridinium salts listed in Table I are prepared.
NHo-2 HX R6 R6 NHo-2 HX R 6 R 6
R'—LR'-L
CH2X + N"CH 2 X + N "
R2 R3 R 2 R 3
NH3+NH 3 +
R6 R5 R 6 R 5
N'' V-CH2-N" %— R4 N "V-CH 2 -N"% - R 4
R'-R'-
R2 R3 R 2 R 3
0C
(Zersetzung)Fp.
0 C
(Decomposition)
im
Futterpercent
in the
Lining
bin
dung
Nr.Ver
am
manure
No.
Salz,
hergestellt
nachnäres
Salt,
manufactured
after
*) R2 bis R6 bedeuten, falls nichts anderes angegeben ist, Wasserstoffatome.*) R 2 to R 6 , unless otherwise stated, denote hydrogen atoms.
Eine Lösung von 15 g 2-Amyl-4-amino-5-brommethylpyrimidin-dihydrobromid in 20 cm3 Methanol wird mit 15 cm3 2-Methylpyridin gemischt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 cm3 Isopropanol versetzt und das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird Äther zugesetzt, und die Kristalle von l-{2-Amyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-2-methylpyridiniumbrornid-hydrobromid werden abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 205°C (Zersetzung).A solution of 15 g of 2-amyl-4-amino-5-bromomethylpyrimidine dihydrobromide in 20 cm 3 of methanol is mixed with 15 cm 3 of 2-methylpyridine. 100 cm 3 of isopropanol are added to the reaction mixture and the whole is left to stand at room temperature overnight. To complete the crystallization, ether is added and the crystals of l- {2-amyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -2-methylpyridinium bromide hydrobromide are filtered off. After recrystallization from a mixture of ethanol and ether, the product has a melting point of 205 ° C. (decomposition).
Eine Suspension von 20 g 2n-Propyl-4-amino-5-brommethylpyrimidin-dihydrobromid in 120 cm3 Acetonitril wird mit 14 cm3 4-Methylpyridin versetzt.A suspension of 20 g of 2n-propyl-4-amino-5-bromomethylpyrimidine dihydrobromide in 120 cm 3 of acetonitrile is mixed with 14 cm 3 of 4-methylpyridine.
Nachdem man einige Minuten geschüttelt hat, wird das Gemisch klar, und nach kurzer Zeit bilden sichAfter shaking for a few minutes, the mixture will clear and after a short time will begin to form
ίοίο
Kristalle. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen. Die Kristalle von l-[2n-Propyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-4-methylpyridiniunibromid-hydrobromid werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert; Fp. = 258 bis 26O0C (Zersetzung).Crystals. The reaction mixture is left to stand overnight. The crystals of 1- [2n-propyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -4-methylpyridiniunibromide hydrobromide are filtered off and recrystallized from a mixture of methanol and acetone; Mp = 258 to 26O 0 C (decomposition)..
Wird das obige Verfahren mit 16 cm3 4-Äthylpyridin durchgeführt, so erhält man l-[2n-Propyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-4-äthylpyridiniumbro- mid-hydrobromid; Fp. = 258 bis 260° C. Verwendet man 18 cm3 4n-Propylpyridin, so erhält man 1 - [2 η - Propyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]- 4n - propylpyridiniumbromid-hydrobrornid; Fp. = 244 bis 2460C (Zersetzung).If the above process is carried out with 16 cm 3 of 4-ethylpyridine, 1- [2n-propyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -4-ethylpyridinium bromide hydrobromide is obtained; Mp = 258 to 260 ° C. If 18 cm 3 of 4n-propylpyridine are used, 1 - [2η-propyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -4n-propylpyridinium bromide hydrobromide is obtained; Mp. = 244 to 246 ° C. (decomposition).
Führt man das obige Verfahren mit 20 g 2-Äthyl-4-amino-5-brommethylpyrimidin-dihydrobrornid und 14 cm3 3-Methylpyridin durch, so erhältman l-[2-Äthyl-4-aminopyrimidylmethyl]-3-methylpyridiniumbromid- hydrobromid; Fp. = 281 bis 283 0C (Zersetzung).If the above process is carried out with 20 g of 2-ethyl-4-amino-5-bromomethylpyrimidine dihydrobromide and 14 cm 3 of 3-methylpyridine, 1- [2-ethyl-4-aminopyrimidylmethyl] -3-methylpyridinium bromide hydrobromide is obtained; Mp. = 281 to 283 0 C (decomposition).
2020th
Eine Suspension von 20 g 2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidylmethylbromid-dihydrobromid in 125 cm3 Acetonitril wird unter Rühren mit 25 cm3 4-Methylpyridin versetzt. Das Gemisch erwärmt sich stark, und es tritt fast vollständige Lösung ein, worauf ein fester Körper auszukristallisieren beginnt. Nach 16stündigem Stehenlassen gewinnt man 19 g l-[2-Äthyl-4-aminopyrimidyl - (5) - methyl] - 4 - methylpyridiniumbromidhydrobromid. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aceton zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 252 0C (Zersetzung). A suspension of 20 g of 2-ethyl-4-amino-5-pyrimidylmethylbromide dihydrobromide in 125 cm 3 of acetonitrile is mixed with 25 cm 3 of 4-methylpyridine while stirring. The mixture heats up strongly and almost complete solution occurs, whereupon a solid body begins to crystallize. After standing for 16 hours, 19 g of 1- [2-ethyl-4-aminopyrimidyl - (5) - methyl] - 4 - methylpyridinium bromide hydrobromide are obtained. After recrystallization from a mixture of methanol and acetone, the product has a melting point of 252 ° C. (decomposition).
35 Beispiel 1135 Example 11
versetzt. Das Gemisch erwärmt sich stark, und es bildet sich eine klare Lösung. Nach kurzer Zeit beginnt die Kristallisation. Das Produkt, l-[2-Äthyl-4 - aminopyrimidyl - (5) - methyl] - 4 - äthylpyridiniumbromid-hydrobromid, wird nach 19 Stunden abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton umkristallisiert; Fp. = 244° C (Zersetzung). offset. The mixture becomes very warm and a clear solution forms. After a short time crystallization begins. The product, l- [2-ethyl-4 - aminopyrimidyl - (5) - methyl] - 4 - ethylpyridinium bromide hydrobromide, is filtered off after 19 hours and from a mixture of ethanol and Acetone recrystallized; Mp = 244 ° C (decomposition).
Eine Suspension von 20 g 2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidylmethylbromid-dihydrobromid in 100 cm3 Acetonitril wird unter Rühren mit 30 cm3 4-n-Propylpyridin versetzt. Sobald nahezu alle Feststoffe in Lösung gegangen sind, beginnt ein neuer kristalliner Stoff auszukristallisieren. Nach 16 Stunden wird das kristalline Produkt, l-[2-Äthyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]^ 4-propylpyridiniumbromid-hydrobromid, abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton umkristallisiert; Fp. = 246°C (Zersetzung).A suspension of 20 g of 2-ethyl-4-amino-5-pyrimidylmethylbromide dihydrobromide in 100 cm 3 of acetonitrile is mixed with 30 cm 3 of 4-n-propylpyridine while stirring. As soon as almost all solids have gone into solution, a new crystalline substance begins to crystallize out. After 16 hours, the crystalline product, 1- [2-ethyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] ^ 4-propylpyridinium bromide hydrobromide, is filtered off and recrystallized from a mixture of ethanol and acetone; Mp = 246 ° C (decomposition).
Eine Lösung von 7,5 Teilen 2-Methyl-4-amino-5-pyrimidyl-methylbromid-dihydrobromid in 50 Teilen Acetonitril wird mit 9 Teilen 2,3-Dimethylpyridm versetzt. Das Gemisch erwärmt sich und wird klar. Nach kurzer Zeit beginnt l-[2-Methyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-2,3-dimethylpyridiniumbromid- hydrobromid auszukristallisieren. Man läßt über Nacht stehen, sammelt die Kristalle und kristallisiert aus 50Teilen Methanol und 150Teilen Aceton um; Fp. = 2080C (Zersetzung).A solution of 7.5 parts of 2-methyl-4-amino-5-pyrimidyl-methylbromide-dihydrobromide in 50 parts of acetonitrile is mixed with 9 parts of 2,3-dimethylpyridium. The mixture warms up and becomes clear. After a short time, 1- [2-methyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -2,3-dimethylpyridinium bromide hydrobromide begins to crystallize out. The mixture is left to stand overnight, the crystals are collected and recrystallized from 50 parts of methanol and 150 parts of acetone; Mp. = 208 ° C. (decomposition).
Eine Suspension von 20 g 2-Äthyl-4-amino-5-pyr- Nach den Verfahren der vorhergehenden BeispieleA suspension of 20 g of 2-ethyl-4-amino-5-pyr- Following the procedure of the previous examples
imidylmethylbrornid-dihydrobromid in 100 cm3 Aceto- werden die in Tabelle II angegebenen Pyridiniumsalze nitril wird unter Rühren mit 40 cm3 4-Äthylpyridin 40 hergestellt:imidylmethylbrornid-dihydrobromid in 100 cm 3 aceto- the pyridinium salts given in table II are nitrile is prepared with stirring with 40 cm 3 4-ethylpyridine 40:
Tabelle II (Symbole siehe Tabelle I)Table II (for symbols see Table I)
0C
(Zersetzung)Fp.
0 C
(Decomposition)
im
Futterpercent
in the
Lining
bin
dung
Nr.Ver
am
manure
No.
Salz,
hergestellt
nachnäres
Salt,
manufactured
after
309 597/323309 597/323
A. 25 cm3 2-Methylpyridin werden mit einer Lösung von 20 g 2-Methyl-4-amino-5-pyrimidylmethylbromiddihydrobromid in 100 cm3 Methanol versetzt. Man erhält eine klare Lösung, die sich etwas erwärmt. Man setzt 100 cm3 absolutes Äthanol zu. Nach kurzer Zeit erscheinen Kristalle von l-[2-Methyl-4-aminopyrimidyl - (5) - methyl] - 2 - methylpyridiniumbromid - hydro-A. 25 cm 3 of 2-methylpyridine are mixed with a solution of 20 g of 2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethylbromide dihydrobromide in 100 cm 3 of methanol. A clear solution is obtained which warms up somewhat. 100 cm 3 of absolute ethanol are added. After a short time, crystals of l- [2-methyl-4-aminopyrimidyl - (5) - methyl] - 2 - methylpyridinium bromide - hydro-
Katalysators zu einem Sirup eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und zu einer kristallinen Masse eingeengt. Beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aceton erhält man 2n~Propyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin-dihydrochlorid; Fp. = 220 bis 2220C.Catalyst concentrated to a syrup. The residue obtained in this way is acidified with dilute hydrochloric acid and concentrated to a crystalline mass. Recrystallization from a mixture of methanol and acetone gives 2n ~ propyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine dihydrochloride; Mp. = 220 to 222 0 C.
Verwendet man das nach dem obigen Verfahren hergestellte 2-Isopropyl-, 2-Butyl- oder 2-Amyl-If the 2-isopropyl-, 2-butyl- or 2-amyl-
bromid. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden in der io 4-amino-5-cyanpyrimidin als Ausgangsstoff für diesebromide. The mixture is about 15 hours in the io 4-amino-5-cyanopyrimidine as the starting material for this
Kälte stehengelassen, worauf die kristalline Verbindung abfiltriert, zweimal mit je 20 cm3 kaltem absolutem Äthanol gewaschen und getrocknet wird. Man erhält kleine weiße Kristalle von l-[2-Methyl-4-amino-Left to stand cold, whereupon the crystalline compound is filtered off, washed twice with 20 cm 3 each of cold absolute ethanol and dried. Small white crystals of l- [2-methyl-4-amino-
Reduktion, so erhält man 2-Isopropyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin-dihydrochlorid, Fp. = 257 bis 260°C, ^-Butyl^-ammo-S-ammomethylpyrimidindihydrochlorid, Fp. = 221 bis 223 0C, bzw. pyrimidyl - (5) - methyl] - 2 - methylpyridiniumbromid- 15 2 - Amyl - 4 - amino - 5 - aminomethylpyrimidin - dihydrohydrobromid; Fp. = 233 bis 234°C (Zersetzung). Chlorid, Fp. = 188 bis 1890C.Reduction, one obtains 2-isopropyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine dihydrochloride, mp. = 257 to 260 ° C, ^ -butyl ^ -ammo-S-ammomethylpyrimidindihydrochlorid, mp. = 221 to 223 0 C, or pyrimidyl - (5) - methyl] - 2 - methylpyridinium bromide - 15 2 - amyl - 4 - amino - 5 - aminomethylpyrimidine - dihydrohydrobromide; Mp = 233-234 ° C (decomposition). Chloride, m.p. = 188 to 189 0 C.
B. 1 g l-[2-Methyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-2-methylpyridiniumbromid-hydrobromid wird in 4 cm3 konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird sorg-B. 1 g of 1- [2-methyl-4-aminopyrimidyl- (5) -methyl] -2-methylpyridinium bromide hydrobromide is dissolved in 4 cm 3 of concentrated hydrochloric acid. The solution is carefully
C. 2-Alkyl-4-amino-5-hydroxymethylpyridiminC. 2-Alkyl-4-amino-5-hydroxymethylpyridimine
12 g 2-n-Propyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin-12 g of 2-n-propyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine
fältigmitoO cm3 Aceton verdünnt, worauf l-[2-Methyl- 20 dihydrochlorid werden in 50 cm3 Wasser gelöst, und
4-aminopyrimidyl - (5) - methyl] - 2 methylpyridinium- die Lösung wird bei 50 bis 6O0C tropfenweise im Verchlorid-hydrochlorid
auskristallisiert. Das Salz wird
in 2 cm3 konzentrierter Salzsäure gelöst und diefältigmitoO cm 3 of acetone diluted, whereupon 1- [2-methyl- 20 dihydrochloride are dissolved in 50 cm 3 of water, and 4-aminopyrimidyl- (5) - methyl] - 2 methylpyridinium- the solution is added dropwise at 50 to 6O 0 C Chloride hydrochloride crystallized out. The salt will
dissolved in 2 cm 3 of concentrated hydrochloric acid and the
Lösung langsam mit 40 cm3 Aceton verdünnt. DasSolution slowly diluted with 40 cm 3 of acetone. That
laufe von 45 Minuten mit einer Lösung von 3,5 g Natriumnitrit in 30 cm3 Wasser versetzt. Man erhitzt noch 2 Stunden, macht das Reaktionsgemisch dannrun for 45 minutes with a solution of 3.5 g of sodium nitrite in 30 cm 3 of water. The reaction mixture is then heated for a further 2 hours
Salz kristallisiert aus und zeigt nach dem Trocknen 25 mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert mit einen Schmelzpunkt von 256 bis 2570C (Zersetzung). Butanol. Der Butanolextrakt wird zur Trockne ein-Salt crystallizes out and, after drying with sodium carbonate, is alkaline and extracted with a melting point of 256 to 257 ° C. (decomposition). Butanol. The butanol extract is brought to dryness
alsas
Die zur Herstellung der Verfahrensprodukte Ausgangsstoffe verwendeten 2-Alkyl-4-amino-5-halogenmethylpyrimidine können nach den Angaben der Literatur oder auf die folgende Weise hergestellt werden (für diese Verfahren wird ein Schutz nicht begehrt):The 2-alkyl-4-amino-5-halomethylpyrimidines used to prepare the starting materials of the process can be prepared according to the information in the literature or in the following way (protection is not provided for these processes coveted):
gedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2n-Propyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin; Fp. = 115 bis 1160C.evaporated and the residue recrystallized from acetone. 2n-Propyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine is obtained; Mp. = 115 to 116 0 C.
Verwendet man bei dieser Reaktion an Stelle der 2n-Propylverbindung das gemäß Teil B hergestellte 2-Isopropyl-, 2-Butyl- oder 2-Amyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin-dihydrochlorid, so erhält man 2-Isopropyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin, 2-Butyl-If the one prepared according to Part B is used in place of the 2n-propyl compound in this reaction 2-isopropyl, 2-butyl or 2-amyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine dihydrochloride, 2-isopropyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine, 2-butyl-
2-Amyl2-amyl
A. 2-Alkyl-4-amino-5-cyanpyrimidinA. 2-Alkyl-4-amino-5-cyanopyrimidine
Eine Aufschlämmung von 54,7 g Butyramidin- 35 4 - amino-5-hydroxymethylpyrimidin bzw.
hydrochlorid in 55 cm3 absolutem Äthanol wird bei 4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin.
etwa 5°C mit einer Lösung von 11g Natrium in
220 cm3 absolutem Äthanol versetzt. Die entstehende
Lösung wird im Verlaufe von 30 Minuten unterA slurry of 54.7 g of butyramidine-35 4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine or
hydrochloride in 55 cm 3 of absolute ethanol is used with 4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine.
about 5 ° C with a solution of 11g sodium in
220 cm 3 of absolute ethanol are added. The emerging
Solution is taking over the course of 30 minutes
D. 2-Alkyl-4-amino-5-brommethylpyrimidinD. 2-Alkyl-4-amino-5-bromomethylpyrimidine
Das gemäß Teil C gewonnene 2n-Propyl-4-amino-Rühren bei 10 bis 120C zu einer Lösung von 53,7 g 40 5-hydroxymethylpyrimidin wird in 15 cm3 mit Brom-Äthoxymethylenmalonsäurenitril in 54 cm3 absolutem wasserstoff gesättigter Essigsäure gelöst und das GeÄthanol zugesetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei misch etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen-0° C und dann 12 Stunden bei Raumtemperatur ge- gelassen. Das 2n-Propyl-4-ammo-5-brommethylpyrirührt. Dann wird filtriert, das Filtrat im Vakuum zur midin-dihydrobromid kristallisiert aus, wird abfiltriert Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser 45 und mit Äther gewaschen. Das Material ist praktisch versetzt. Die Niederschläge aus der alkoholischen und rein und kann unmittelbar zu verfahrensgemäßen Herstellung der quaternären Salze verwendet werden.The 2n-propyl-4-amino stirring obtained according to part C at 10 to 12 ° C. to a solution of 53.7 g of 40 5-hydroxymethylpyrimidine is dissolved in 15 cm 3 of bromo-ethoxymethylene malononitrile in 54 cm 3 of absolute hydrogen-saturated acetic acid and added the ethanol. The mixture is left to stand-0 ° C for about 15 hours at room temperature and then for 12 hours at room temperature. The 2n-propyl-4-ammo-5-bromomethylpyriris stirred. It is then filtered, the filtrate crystallizes out in vacuo to form midin dihydrobromide, it is filtered off and evaporated to dryness and the residue is washed with water and with ether. The material is practically offset. The precipitates from the alcoholic and pure and can be used directly for the production of the quaternary salts according to the process.
Die anderen, oben beschriebenen 2-Alkyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidine liefern in ähnlicher Weise siert. Man erhält 2n-Propyl-4-amino-5-cyanpyrimidin; 50 bei der Umsetzung mit Bromwasserstoff 2-Isopropyl-Fp. = 158 bis 1600C. 4 - amino - 5 - brommethylpyrimidin - dihydrobromid,The other 2-alkyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidines described above provide siert in a similar manner. 2n-Propyl-4-amino-5-cyanopyrimidine is obtained; 50 in the reaction with hydrogen bromide 2-isopropyl mp. = 158 to 160 0 C. 4 - amino - 5 - bromomethylpyrimidine - dihydrobromide,
Fp. = 191 bis 192° C, 2-Butyl-4-amino-5-brommethylpyrimidin-dihydrobromid, Fp. = 145 bis 1500C, bzw. 2 - Amyl - 4 - amino - 5 - brommethylpyrimidin - di-Mp. = 191-192 ° C, 2-butyl-4-amino-5-bromomethyl-pyrimidine-dihydrobromide, m.p. = 145 to 150 0 C, and 2 -. Amyl - 4 - amino - 5 - bromomethyl - di-
aus der wäßrigen Lösung werden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wird aus Alkohol umkristalli-from the aqueous solution are combined with one another, washed with water and air-dried. The product is recrystallized from alcohol
Führt man die obige Umsetzung mit Isobutyramidin durch, so erhält man 2-Isopropyl-4-amino-5-cyanpyrimidin; Fp. = 150 bis 1510C. Arbeitet man mit Amylamidin aus Ausgangsstoff, so erhält man als 55 hydrobromid. Endprodukt 2 - Butyl - 4 - amino - 5 - cyanpyrimidin; Fp. = 143 bis 147°C. Arbeitet man mit Hexylamidin als Ausgangsstoff, so erhält man 2-Amyl-4-amino-5-cyanpyrimidin; Fp. = 149 bis 1500C.If the above reaction is carried out with isobutyramidine, 2-isopropyl-4-amino-5-cyanopyrimidine is obtained; Mp. = 150-151 0 C. If the reaction with Amylamidin of starting material, is obtained as the hydrobromide 55. End product 2 - butyl - 4 - amino - 5 - cyanopyrimidine; Mp = 143 to 147 ° C. If hexylamidine is used as the starting material, 2-amyl-4-amino-5-cyanopyrimidine is obtained; Mp. = 149 to 150 0 C.
B. 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidindihydrochlorid B. 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine dihydrochloride
16,2 g 2-n-Propyl-4-amino-5-cyanpyrimidin werden Γ NHa + 16.2 g of 2-n-propyl-4-amino-5-cyanopyrimidine are Γ NH a +
bei einem Druck von etwa 2,8 kg/cma in 200 cm3 Methanol in Gegenwart von 26 g Ammoniak und 1 Eßlöffel Raney-Nickel reduziert. Der Druckabfall beträgt etwa 2,57 kg/cm2. Nach Beendigung der Reduktion R'-reduced at a pressure of about 2.8 kg / cm a in 200 cm 3 of methanol in the presence of 26 g of ammonia and 1 tablespoon of Raney nickel. The pressure drop is about 2.57 kg / cm 2 . After completion of the reduction R'-
wird das Reaktionsgemisch nach dem Abfiltrieren des "N''the reaction mixture after filtering off the "N"
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