Verfahren zur Herstellung von l-Amino-isochinolinen
Die Erfindung betrifft ein neues und chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung wertvoller l-Amino-iso- chinoline sowie von ihren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der Formel
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worin R1 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe; R.
und R3 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder R2 und R3 gemeinsam ein Methylendioxyradikal; R5 eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkylgruppe oder eine gegebenen- falls durch eine oder mehrere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Arylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, und RG Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der l-Aminoisochinoline der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der Formel II
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mit einem Nitril der Formel III NC-R5 III in Gegenwart einer alkalimetallhaltigen Verbindung umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Wasser behandelt.
Als alkalimetallhaltige Verbindungen kommen insbesondere stark basische Verbindungen in Frage, die in der Lage sind, der Gruppe CH2-R6 des Nitrils der Formel II ein Proton zu entziehen. Zu den bevorzugten alkalime tallhaltigen Verbindungen zählen Amide und Dialkylamide, z.B. Natrium- oder Kaliumamid oder Lithium (di-isopropyl)-amid. Ausserdem eignen sich Kohlenwasserstoffderivate von Lithium, z.B. Dimethylphenyl-lithium oder Mesityllithium; Komplexverbindungen von Alkalimetallalkylen mit Aminen, z.B. ein Butyllithium - Tetrame- thylentetramin-Komplex, sowie Alkalimetallhydride, z.B.
Natriumhydrid.
Die Umsetzung der Nitrile der Formeln II und III kann in flüssigem Ammoniak oder einem polaren inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erfolgen, wobei es manchmal günstig ist, wenn noch ein weiteres inertes organisches Lösungsmittel, z.B. Benzol anwesend ist. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 35 und 1500C durchgeführt, wobei man vorteilhafterweise in Abwesenheit von Sauerstoff, d.h. in einer Inertgasatmosphäre, arbeitet.
Die Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen oder nach für die Herstellung organischer Nitrile bekannten Methoden leicht zugänglich.
Um in einigen Fällen die Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu verhindern, ist es notwendig, die Reaktionsbedingungen sorgsam auszuwählen. Dieser Sachverhalt ist dem nachfolgenden Reaktionsschema zu entnehmen, das aufgestellt wurde, um die unerwartete Bildung von Amino-isochinolinen bei Umsetzung eines in ortho Stellung substituierten Nitrils der Formel II mit einem zweiten Nitril der Formel II zu veranschaulichen.
Zunächst wird durch den Einfluss der Alkalimetallverbindung MX von der o-Methylengruppe ein Proton entfernt.
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In dieser Formel bedeutet M ein Alkalimetallatom und X entspricht beispielsweise einer Amino- oder Dialkylaminogruppe mit vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen je Alkylradikal.
Das Alkalimetall-Additionsprodukt setzt sich dann, wie nachfolgend aufgezeichnet mit dem Nitril der Formel III um. Durch Behandeln mit Wasser erhält man dann als Endprodukt das Aminoisochinolin der Formel I.
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Wenn als Nitrile der Formel III Arylnitrile eingesetzt werden, bei denen der Substituent in ortho-Stellung der Gruppierung- CH;2-R6 in der Formel II entspricht, so kann die Umsetzung auch auf einem anderen Weg vor sich gehen, indem die Alkalimetallverbindung MX in gleicher Weise mit den Nitrilen der Formel III reagiert wie mit denjenigen der Formel II. Dabei entsteht ein Gemisch von Endprodukten, falls die Nitrile der Formeln II und III nicht identisch sind. In diesen Fällen ist dafür Sorge zu tragen, dass die Umsetzung zwischen der Alkalimetallverbindung MX und dem Nitril der Formel II abgeschlossen ist, bevor das Nitril der Formel III dem Reaktionsgemisch hinzugefügt wird.
Ausserdem ist noch eine andere Nebenreaktion möglich, nämlich die Addition des Restes X der Alkalimetallverbindung durch das Nitril. Wird als alkalimetallhaltige Verbindung ein Amid verwendet, so kann die Nebenreaktion dadurch verhindert werden, dass man bei tiefen Temperaturen arbeitet. Bei Verwendung eines Kohlenwasserstoffderivates eines Alkalimetalls kann die Nebenreaktion durch sterische Hinderung seitens der Alkalimetallverbindung oder des Nitrils unmöglich gemacht werden.
So liefern beispielsweise Verbindungen wie 2,6-Dimethylphenyl-lithium und Mesityllithium wesentlich bessere Resultate als Phenyllithium.
Die Amino-isochinoline der Formel I sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze sind neue therapeutisch wirksame Verbindungen mit dämpfenden und spasmolytischen Eigenschaften.
Bei Verabreichung an Laboratoriumstiere bewirken sie eine Herabsetzung der I(örpertemperatur, eine Abnahme des Ansprechens auf die Einwirkung akustischer Reize und eine Verlangsamung der Herztätigkeit. Die spasmolytischen Eigenschaften wurden an isolierten Gedärmen von Guineaschweinen bestimmt. Ausserdem stellen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Farbstoffen dar.
Von besonderer Bedeutung sind die Aminoisochinoline. bei denen R1 und R6 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen; Ro und R Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen und R4 ein Wasserstoffatom darstellen, wobei 1 -Amino-8-methyl-3-(2,6-xylyl) isochinolin, 1-Amino-3-(o- -äthylphenyl)-4-methylisochinolin und 1-Amino-3-tert.- -butyl-isochinolin sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze besonders hervorzuheben sind.
Bei den mit R-Symbolen bezeichneten Alkyl- oder Alkoxygruppen sind diejenigen mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere diejenigen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl- oder Methoxygruppen, zu bevorzugen.
Die Verbindungen der Formel I kommen für therapeutische Zwecke in freier Form oder in Form ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze oder der entsprechenden quaternären Ammoniumsalze zur Anwendung, wo bei der Begriff nicht-toxisch bedeutet, dass die Verbin dungen bei Verabreichung in therapeutischen Dosen keine schädliche Wirkung auf den tierischen Organismus aus üben.
Die Säureadditionssalze können sich sowohl von anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure.
Salpetersäure oder Phosphorsäure, als auch von organi schen Säuren, z.B. Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure,
Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Zi tronensäure oder Embonsäure, ableiten.
Die Herstellung der Säureadditionssalze sowie der quaternären Ammoniumsalze der Isochinoline der Formel I kann nach hierfür üblichen Methoden erfolgen. So kann man beispielsweise die Base in einem inerten Lösungsmittel mit einer äquivalenten Menge Säure behandeln und erhält so das entsprechende Säureadditionssalz. Das entsprechende quaternäre Ammoniumsalz kann erhalten werden, indem man die Base in Gegenwart eines Lösungsmittels mit hoher Dielektrizitätskonstante, z.B. Acetonitril, mit einer äquivalenten Menge eines geeigneten Alkylhalogenids oder Dialkylsulfats behandelt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
32 g (0,2 Mol) Brombenzol und 2,8 g (0,4 g-atom) Lithium werden in 150 ml wasserfreiem Diäthyläther in einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Wenn das Lithium nahezu verschwunden ist, werden 20 g (0,2 Mol) Diisopropylamin in 30 ml wasserfreiem Diäthyläther tropfenweise zugegeben. Sofort danach setzt man 26,2 g 2,6-Dimethylbenzonitril in 200 ml Benzol zu und erhitzt das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch sorgfältig mit Wasser zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagiert. Die erhaltene Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Petroläther (Siedepunkt 80-1000C) und Benzol kristallisiert.
Man erhält 11 g 1-Amino-8-methyl-3-(2,6- xylyl)-isochinolin, Schmelzpunkt 187-1 880C. Die Base wird in Äthanol gelöst und eine ätherische Lösung von Chlorwasserstoff zugegeben, wodurch sich das Hydrochlorid niederschlägt. Das Salz wird aus 96%igem Äthanol kristallisiert. Schmelzpunkt 263-2650C, Ausbeute 42%.
Bei einem anderen Versuch, bei welchem praktisch die gleiche Reaktion verwendet wird, hat das erhaltene Hydrochlorid einen merklich niedrigeren Schmelzpunkt.
Das unreine Salz zersetzt sich bei 2280C und zeigt nach weiterer Reinigung einen Schmelzpunkt von 235-2390C.
Die Infrarot- und Kemresonanzspektren sind mit denen des höher schmelzenden Produkts identisch. Wahrscheinlich wird eine metastabile Form bei diesem Versuch erhalten.
Analyse für C18H18N,..:
Berechnet: C 82,39 H 6,93 N 10,68
Gefunden: C 81,8 H 7,2 N 10,5
Beispiel 2
8 g (0,2 g-atom) Kalium und einige Kristalle von Fe(NOs)3 9HO werden zu 300 ml flüssigem Ammo niak in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Zu der grauen Suspension wird eine Lösung von 11,7 g (0,1 Mol) o-Toluonitril in wasserfreiem Diäthyläther zugegeben.
Nach 15 Minuten fügt man eine Lösung von 20,6 g (0,2
Mol) Benzonitril in wasserfreiem Diäthyläther zu. Die
Farbe des Reaktionsgemisches schlägt dann von rot bis braun in gelb-grün um.
Über Nacht lässt man das Reaktionsgemisch Zim mertemperatur erreichen. Es wird dann mit Wasser zer setzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ver dampft. Überschüssiges Nitril wird durch Dampfdestilla tion entfernt. Der aus rohem 1-Amino-3-phenylisochino- lin bestehende Rückstand wird durch Umwandlung der Base in ihr Hydrochlorid, Waschen des letzteren mit Chloroform und nochmalige Umwandlung des Salzes in die Base gereinigt, die aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther (Siedebereich 80l00aC) kristallisiert wird. Ausbeute 56%. Schmelzpunkt 95-960C.
Die Verbindung kann auch durch Chromatographie gereinigt werden, indem man eine mit neutralem Aluminiumoxyd gefüllte Säule und von Chloroform als Eluierungsmittel verwendet, worauf aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther kristallisiert wird.
Beispiel 3
3,2 g (0,08 g-atom) Kalium und einige Kristalle Fe(NOs)3 - 9H2O werden zu 200 ml flüssigem Ammoniak in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Wenn das gesamte Kalium in Kaliumamid umgewandelt ist, werden 4,7 g (0,04 Mol) o-Toluolnitril in Diäthyläther zugefügt, wodurch das Reaktionsgemisch eine dunkelrote Farbe annimmt. Nach 15 Minuten werden 5,0 g (überschüssiges) Pixalinsäurenitril, gelöst in Diäthyläther, zugegeben.
Das Reaktionsgemisch lässt man über Nacht stehen, wodurch die Temperatur langsam auf Zimmertemperatur steigt. Die Mischung wird mit Wasser zersetzt, die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
Die erhaltene Lösung trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und eine ätherische Chlorwasserstofflösung zugegeben, worauf l-Amino-3- -tert.butylisochinolin-hydrochlorid ausfällt. Das Salz wird aus 96%igem Äthanol kristallisiert. Es sublimiert über 3000C. Ausbeute 25%.
Analyse für C13H17N2Cl:
Berechnet: C 65,94 H 7,24 N 11,48
Gefunden: C 66,2 H 7,22 N 12,1
Beispiel 4
4,0 g (0,1 g-atom) Kalium werden in kleinen Portionen zusammen mit einigen Kristallen Fe(NO3) 9H2O zu 250 ml flüssigem Ammoniak in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Zu der grauen Suspension von Kaliumamid werden 17,7 g (0,1 Mol) 4,5-Dimethoxy-o4oluo- nitril, die in Diäthyläther gelöst sind, zugesetzt. Man Bässt das Reaktionsegemisch Zimmertemperatur erreichen und zersetzt es dann mit Wasser. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 2n-Schwefelsäure behandelt, wodurch sich das Sulfat von 1 -Amino-3-(4,5-dimethoxy-o-tolyl)-6,7-dimeth- oxyisochinolin niederschlägt.
Man gibt 2n-Natronlauge zwecks Freisetzung der Base zu, die gleichzeitig in Chloroform gelöst wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform verdampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther (Siedebereich 80-1000C kristallisiert. Ausbeute 45%, Schmelzpunkt 190-191,50C.
Analyse für C26H.N2O4:
Berechnet:: C 67,78 H 6,26 N 7,90
Gefunden: C 67,7 H 6,2 N 7,8
Beispiel 5
In gleicher Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch unter Verwendung von o-Toluonitril anstelle von 4,5-Dimethoxy-o-toluonitril, erhält man 1-Amino-3-(o- -tolyl)-isochinolin, Ausbeute 60%, ScEhmelzpunkt 123,5 1 24,50C.
Beispiel 6
Einige Kristalle von Fe(NO)3 9H2O werden zu 200 ml flüssigem Ammoniak in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Dazu gibt man 2,0 g (0,05 g-atom) Kalium in kleinen Anteilen. Wenn sich das Kalium vollständig in sein Amid umgewandelt hat, werden 6,6 g (0,05 Mol) o -Äthylbenzonitril in wasserfreiem Äther zugefügt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, wodurch die Temperatur langsam auf Zimmertemperatur ansteigt.
Das Gemisch wird sorgfältig mit Wasser zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Zu dem Rückstand gibt man 2n-Salzsäure und erhält einen Niederschlag von 1 -Amino-3 -(o-äthylphe nyl)-4-methylisochinolin-hydrochlorid. Das Produkt wird aus 96%igem Äthanol kristallisiert. Ausbeute 20%.
Schmelzpunkt ca. 2700C (Zers.).
Analyse für C18H15N2Cl:
Berechnet: C 72,35 H 6,41 N 9,33
Gefunden: C 72,2 H 6,5 N 9,4
Die vorstehend genannten Wirkstoffe, mindestens eines der therapeutisch wirksamen Aminochinolinderivate der Formel I oder nichttoxische Säureadditions- oder quaternäre Ammoniumsalze derselben, können zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen zu Präparaten verarbeitet werden. Die Präparate können in irgendeine der üblicherweise verwendeten Formen zur Verabreichung von therapeutisch wirksamen Stoffen gebracht werden, vorzugsweise in solche für die orale Verabreichung und insbesondere Tabletten einschliesslich Tabletten mit verzögerter Wirkung, Pillen und Kapseln, die die Substanz enthalten.
Die Tabletten und Pillen können in üblicher Weise mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Excipienten hergestellt werden, z.B. mit Milchzucker oder Stärke, und Schmiermittel, z.B. Calcium- oder Magnesiumstearat, enthalten. Aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, hergestellten Kapseln können den Wirkstoff allein oder in Mischung mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel enthalten. Flüssige Präparate können in Form von Suspensionen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren des Wirkstoffes in Wasser oder einem anderen flüssigen Medium, das gewöhnlich zur Herstellung von oral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten verwendet wird, wie flüssigem Paraffin oder einer Sirup- oder Elixierbase, vorliegen. Der Wirkstoff kann auch für die parenterale Verabreichung geeignet gemacht werden, z.B.
in Form einer Suspension oder Emulsion in sterilem Wasser oder einer organischen Flüssigkeit, wie sie gewöhnlich für injizierbare Präparate gebraucht wird, z.B.
einem Pflanzenöl, wie Olivenöl, oder einer sterilen Lösung in einem organischen Lösungsmittel.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 1 -Amino-isochinolinen der Formel I
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Process for the preparation of l-amino-isoquinolines
The invention relates to a new and chemically peculiar process for the production of valuable l-amino-isoquinolines and of their acid addition salts and quaternary ammonium salts.
The compounds obtainable according to the invention correspond to the formula
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wherein R1 and R4, which may be the same or different, are hydrogen, halogen or an alkyl group; R.
and R3, which can be identical or different, are hydrogen, halogen or an alkyl or alkoxy group, or R2 and R3 together are a methylenedioxy radical; R5 is an alkyl group optionally substituted by one or more halogen atoms or an aryl group optionally substituted by one or more alkyl or alkoxy groups, preferably a phenyl group, and RG is hydrogen or an alkyl or aryl group.
The process according to the invention for preparing the l-aminoisoquinolines of the formula I is characterized in that a nitrile of the formula II
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is reacted with a nitrile of the formula III NC-R5 III in the presence of an alkali metal-containing compound and the reaction product is treated with water.
Strongly basic compounds which are able to remove a proton from the group CH2-R6 of the nitrile of the formula II are particularly suitable as alkali metal-containing compounds. Preferred alkali metal containing compounds include amides and dialkylamides, e.g. Sodium or potassium amide or lithium (di-isopropyl) amide. In addition, hydrocarbon derivatives of lithium, e.g. Dimethylphenyllithium or mesityllithium; Complex compounds of alkali metal alkyls with amines, e.g. a butyllithium - tetramethylene tetramine complex, as well as alkali metal hydrides, e.g.
Sodium hydride.
The reaction of the nitriles of formulas II and III can be carried out in liquid ammonia or a polar inert organic solvent, e.g. Diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, and it is sometimes advantageous if a further inert organic solvent, e.g. Benzene is present. The reaction is expediently carried out at temperatures between 35 and 150 ° C., advantageously in the absence of oxygen, i.e. in an inert gas atmosphere.
The starting materials are known compounds or easily accessible by methods known for the preparation of organic nitriles.
In order to prevent the formation of undesirable by-products in some cases, it is necessary to carefully select the reaction conditions. These facts can be found in the following reaction scheme, which was drawn up to illustrate the unexpected formation of amino-isoquinolines on reaction of a nitrile of the formula II substituted in the ortho position with a second nitrile of the formula II.
First of all, a proton is removed from the o-methylene group by the influence of the alkali metal compound MX.
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In this formula, M denotes an alkali metal atom and X corresponds, for example, to an amino or dialkylamino group with preferably no more than 4 carbon atoms per alkyl radical.
The alkali metal addition product then reacts with the nitrile of the formula III, as recorded below. Treatment with water then gives the aminoisoquinoline of the formula I as the end product.
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If the nitriles of the formula III used are aryl nitriles in which the substituent in the ortho position corresponds to the --CH; 2-R6 group in the formula II, the reaction can also take place in a different way, in which the alkali metal compound MX in Reacts in the same way with the nitriles of the formula III as with those of the formula II. This results in a mixture of end products if the nitriles of the formulas II and III are not identical. In these cases, care must be taken that the reaction between the alkali metal compound MX and the nitrile of the formula II is complete before the nitrile of the formula III is added to the reaction mixture.
Another side reaction is also possible, namely the addition of the radical X of the alkali metal compound by the nitrile. If an amide is used as the alkali metal-containing compound, the side reaction can be prevented by working at low temperatures. If a hydrocarbon derivative of an alkali metal is used, the side reaction can be made impossible by steric hindrance on the part of the alkali metal compound or the nitrile.
For example, compounds such as 2,6-dimethylphenyllithium and mesityllithium give much better results than phenyllithium.
The amino-isoquinolines of the formula I and their acid addition salts and quaternary ammonium salts are new therapeutically effective compounds with suppressive and spasmolytic properties.
When administered to laboratory animals, they cause a reduction in body temperature, a decrease in response to the action of acoustic stimuli and a slowdown in cardiac activity. The spasmolytic properties were determined on isolated intestines of guinea pigs. In addition, the compounds obtainable according to the invention are valuable intermediates for the production of dyes.
The aminoisoquinolines are of particular importance. in which R1 and R6 are hydrogen atoms or alkyl groups; Ro and R represent hydrogen atoms or alkoxy groups and R4 represent a hydrogen atom, where 1-amino-8-methyl-3- (2,6-xylyl) isoquinoline, 1-amino-3- (o-ethylphenyl) -4-methylisoquinoline and 1 -Amino-3-tert-butyl-isoquinoline and their acid addition salts and quaternary ammonium salts are particularly noteworthy.
Among the alkyl or alkoxy groups denoted by R symbols, those with at most 12 carbon atoms, especially those with at most 6 carbon atoms, e.g. Methyl or methoxy groups are preferred.
The compounds of the formula I are used for therapeutic purposes in free form or in the form of their non-toxic acid addition salts or the corresponding quaternary ammonium salts, where the term non-toxic means that the compounds do not have any harmful effect when administered in therapeutic doses exercise the animal organism.
The acid addition salts can be either inorganic acids, e.g. Hydrohalic acids such as
Hydrochloric acid or hydrobromic acid, sulfuric acid.
Nitric acid or phosphoric acid, as well as organic acids, e.g. Oxalic acid, maleic acid, tartaric acid,
Acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, citric acid or emboxylic acid.
The acid addition salts and the quaternary ammonium salts of the isoquinolines of the formula I can be prepared by methods customary for this purpose. For example, the base can be treated with an equivalent amount of acid in an inert solvent and the corresponding acid addition salt is thus obtained. The corresponding quaternary ammonium salt can be obtained by reacting the base in the presence of a high dielectric constant solvent, e.g. Acetonitrile, treated with an equivalent amount of a suitable alkyl halide or dialkyl sulfate.
The following examples serve to illustrate the invention.
example 1
32 g (0.2 mol) of bromobenzene and 2.8 g (0.4 g-atom) of lithium are dissolved in 150 ml of anhydrous diethyl ether in a nitrogen atmosphere. When the lithium has almost disappeared, 20 g (0.2 mol) of diisopropylamine in 30 ml of anhydrous diethyl ether are added dropwise. Immediately thereafter, 26.2 g of 2,6-dimethylbenzonitrile in 200 ml of benzene are added and the mixture is refluxed for one hour. After cooling, the reaction mixture is carefully decomposed with water. The organic layer is separated and washed with water until it reacts neutrally. The solution obtained is dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated. The crude product is crystallized from a mixture of petroleum ether (boiling point 80-1000 ° C.) and benzene.
11 g of 1-amino-8-methyl-3- (2,6-xylyl) -isoquinoline, melting point 187-1 880 ° C., are obtained. The base is dissolved in ethanol and an ethereal solution of hydrogen chloride is added, causing the hydrochloride to precipitate. The salt is crystallized from 96% ethanol. Melting point 263-2650C, yield 42%.
In another experiment, in which practically the same reaction is used, the hydrochloride obtained has a markedly lower melting point.
The impure salt decomposes at 2280C and, after further purification, shows a melting point of 235-2390C.
The infrared and nuclear resonance spectra are identical to those of the higher melting product. A metastable shape is likely to be obtained in this attempt.
Analysis for C18H18N, ..:
Calculated: C 82.39 H 6.93 N 10.68
Found: C 81.8 H 7.2 N 10.5
Example 2
8 g (0.2 g-atom) potassium and a few crystals of Fe (NOs) 3 9HO are added to 300 ml of liquid ammonia in a nitrogen atmosphere. A solution of 11.7 g (0.1 mol) of o-toluonitrile in anhydrous diethyl ether is added to the gray suspension.
After 15 minutes, a solution of 20.6 g (0.2
Mol) benzonitrile in anhydrous diethyl ether. The
The color of the reaction mixture then changes from red to brown to yellow-green.
The reaction mixture is allowed to reach room temperature overnight. It is then decomposed with water. The organic layer is separated and with
Magnesium sulfate dried and the solvent evaporated. Excess nitrile is removed by steam distillation. The residue consisting of crude 1-amino-3-phenylisoquinoline is purified by converting the base into its hydrochloride, washing the latter with chloroform and again converting the salt into the base, which is made from a mixture of chloroform and petroleum ether (boiling range 80-100aC) is crystallized. Yield 56%. Melting point 95-960C.
The compound can also be purified by chromatography using a column filled with neutral alumina and chloroform as the eluent, followed by crystallization from a mixture of chloroform and petroleum ether.
Example 3
3.2 g (0.08 g-atom) potassium and a few crystals Fe (NOs) 3 - 9H2O are added to 200 ml of liquid ammonia in a nitrogen atmosphere. When all of the potassium has been converted to potassium amide, 4.7 g (0.04 mol) of o-toluene nitrile in diethyl ether are added, whereby the reaction mixture takes on a dark red color. After 15 minutes, 5.0 g (excess) pixalinitrile, dissolved in diethyl ether, are added.
The reaction mixture is left to stand overnight, as a result of which the temperature slowly rises to room temperature. The mixture is decomposed with water, the organic layer separated and washed with water.
The resulting solution is dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is evaporated off. The residue is dissolved in ethanol and an ethereal hydrogen chloride solution is added, whereupon 1-amino-3-tert.butylisoquinoline hydrochloride precipitates. The salt is crystallized from 96% ethanol. It sublimes above 3000C. Yield 25%.
Analysis for C13H17N2Cl:
Calculated: C 65.94 H 7.24 N 11.48
Found: C 66.2 H 7.22 N 12.1
Example 4
4.0 g (0.1 g-atom) potassium are added in small portions together with a few crystals of Fe (NO3) 9H2O to 250 ml of liquid ammonia in a nitrogen atmosphere. 17.7 g (0.1 mol) of 4,5-dimethoxy-o4oluonitril, which are dissolved in diethyl ether, are added to the gray suspension of potassium amide. The reaction mixture is allowed to reach room temperature and then decomposed with water. The precipitate formed is filtered off and dissolved in chloroform. The solution is treated with 2N sulfuric acid, whereby the sulfate of 1-amino-3- (4,5-dimethoxy-o-tolyl) -6,7-dimethoxyisoquinoline is precipitated.
2N sodium hydroxide solution is added to release the base, which is simultaneously dissolved in chloroform. The organic layer is separated, washed with water, dried over magnesium sulfate and the chloroform is evaporated. The residue is crystallized from a mixture of chloroform and petroleum ether (boiling range 80-1000C. Yield 45%, melting point 190-191.50C.
Analysis for C26H.N2O4:
Calculated: C 67.78 H 6.26 N 7.90
Found: C 67.7 H 6.2 N 7.8
Example 5
In the same way as described in Example 4, but using o-toluonitrile instead of 4,5-dimethoxy-o-toluonitrile, 1-amino-3- (o-tolyl) -isoquinoline is obtained, yield 60%, melting point 123.5 1 24.50C.
Example 6
A few crystals of Fe (NO) 3 9H2O are added to 200 ml of liquid ammonia in a nitrogen atmosphere. Add 2.0 g (0.05 g-atom) of potassium in small portions. When the potassium has completely converted into its amide, 6.6 g (0.05 mol) of o-ethylbenzonitrile in anhydrous ether are added. The reaction mixture is left to stand overnight, which slowly increases the temperature to room temperature.
The mixture is carefully decomposed with water. The organic layer is separated, washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated. 2N hydrochloric acid is added to the residue and a precipitate of 1-amino-3 - (o-ethylphenyl) -4-methylisoquinoline hydrochloride is obtained. The product is crystallized from 96% ethanol. Yield 20%.
Melting point approx. 2700C (decomp.).
Analysis for C18H15N2Cl:
Calculated: C 72.35 H 6.41 N 9.33
Found: C 72.2 H 6.5 N 9.4
The above-mentioned active ingredients, at least one of the therapeutically active aminoquinoline derivatives of the formula I or non-toxic acid addition or quaternary ammonium salts thereof, can be processed into preparations together with pharmaceutically acceptable carriers. The preparations can be brought into any of the forms commonly used for the administration of therapeutically active substances, preferably in those for oral administration and in particular tablets including tablets with delayed action, pills and capsules containing the substance.
The tablets and pills can be prepared in a conventional manner with one or more pharmaceutically acceptable diluents or excipients, e.g. with milk sugar or starch, and lubricants, e.g. Calcium or magnesium stearate. Capsules made from absorbable material such as gelatin can contain the active ingredient alone or in admixture with a solid or liquid diluent. Liquid preparations can be in the form of suspensions, emulsions, syrups or elixirs of the active ingredient in water or another liquid medium commonly used in the manufacture of orally administered pharmaceutical preparations, such as liquid paraffin or a syrup or elixir base. The active ingredient can also be made suitable for parenteral administration, e.g.
in the form of a suspension or emulsion in sterile water or an organic liquid such as is commonly used for injectable preparations, e.g.
a vegetable oil such as olive oil or a sterile solution in an organic solvent.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of 1-amino-isoquinolines of the formula I.
EMI4.1
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.