CH500983A - Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-isochinolinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-isochinolinenInfo
- Publication number
- CH500983A CH500983A CH932568A CH932568A CH500983A CH 500983 A CH500983 A CH 500983A CH 932568 A CH932568 A CH 932568A CH 932568 A CH932568 A CH 932568A CH 500983 A CH500983 A CH 500983A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- added
- formula
- chloroform
- water
- potassium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von l-Amino-isochinolinen Die Erfindung betrifft ein neues und chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung wertvoller l-Amino-iso- chinoline sowie von ihren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der Formel EMI1.1 worin R1 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe; R. und R3 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder R2 und R3 gemeinsam ein Methylendioxyradikal; R5 eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkylgruppe oder eine gegebenen- falls durch eine oder mehrere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Arylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, und RG Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der l-Aminoisochinoline der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der Formel II EMI1.2 mit einem Nitril der Formel III NC-R5 III in Gegenwart einer alkalimetallhaltigen Verbindung umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Wasser behandelt. Als alkalimetallhaltige Verbindungen kommen insbesondere stark basische Verbindungen in Frage, die in der Lage sind, der Gruppe CH2-R6 des Nitrils der Formel II ein Proton zu entziehen. Zu den bevorzugten alkalime tallhaltigen Verbindungen zählen Amide und Dialkylamide, z.B. Natrium- oder Kaliumamid oder Lithium (di-isopropyl)-amid. Ausserdem eignen sich Kohlenwasserstoffderivate von Lithium, z.B. Dimethylphenyl-lithium oder Mesityllithium; Komplexverbindungen von Alkalimetallalkylen mit Aminen, z.B. ein Butyllithium - Tetrame- thylentetramin-Komplex, sowie Alkalimetallhydride, z.B. Natriumhydrid. Die Umsetzung der Nitrile der Formeln II und III kann in flüssigem Ammoniak oder einem polaren inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erfolgen, wobei es manchmal günstig ist, wenn noch ein weiteres inertes organisches Lösungsmittel, z.B. Benzol anwesend ist. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 35 und 1500C durchgeführt, wobei man vorteilhafterweise in Abwesenheit von Sauerstoff, d.h. in einer Inertgasatmosphäre, arbeitet. Die Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen oder nach für die Herstellung organischer Nitrile bekannten Methoden leicht zugänglich. Um in einigen Fällen die Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu verhindern, ist es notwendig, die Reaktionsbedingungen sorgsam auszuwählen. Dieser Sachverhalt ist dem nachfolgenden Reaktionsschema zu entnehmen, das aufgestellt wurde, um die unerwartete Bildung von Amino-isochinolinen bei Umsetzung eines in ortho Stellung substituierten Nitrils der Formel II mit einem zweiten Nitril der Formel II zu veranschaulichen. Zunächst wird durch den Einfluss der Alkalimetallverbindung MX von der o-Methylengruppe ein Proton entfernt. EMI2.1 In dieser Formel bedeutet M ein Alkalimetallatom und X entspricht beispielsweise einer Amino- oder Dialkylaminogruppe mit vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen je Alkylradikal. Das Alkalimetall-Additionsprodukt setzt sich dann, wie nachfolgend aufgezeichnet mit dem Nitril der Formel III um. Durch Behandeln mit Wasser erhält man dann als Endprodukt das Aminoisochinolin der Formel I. EMI2.2 Wenn als Nitrile der Formel III Arylnitrile eingesetzt werden, bei denen der Substituent in ortho-Stellung der Gruppierung- CH;2-R6 in der Formel II entspricht, so kann die Umsetzung auch auf einem anderen Weg vor sich gehen, indem die Alkalimetallverbindung MX in gleicher Weise mit den Nitrilen der Formel III reagiert wie mit denjenigen der Formel II. Dabei entsteht ein Gemisch von Endprodukten, falls die Nitrile der Formeln II und III nicht identisch sind. In diesen Fällen ist dafür Sorge zu tragen, dass die Umsetzung zwischen der Alkalimetallverbindung MX und dem Nitril der Formel II abgeschlossen ist, bevor das Nitril der Formel III dem Reaktionsgemisch hinzugefügt wird. Ausserdem ist noch eine andere Nebenreaktion möglich, nämlich die Addition des Restes X der Alkalimetallverbindung durch das Nitril. Wird als alkalimetallhaltige Verbindung ein Amid verwendet, so kann die Nebenreaktion dadurch verhindert werden, dass man bei tiefen Temperaturen arbeitet. Bei Verwendung eines Kohlenwasserstoffderivates eines Alkalimetalls kann die Nebenreaktion durch sterische Hinderung seitens der Alkalimetallverbindung oder des Nitrils unmöglich gemacht werden. So liefern beispielsweise Verbindungen wie 2,6-Dimethylphenyl-lithium und Mesityllithium wesentlich bessere Resultate als Phenyllithium. Die Amino-isochinoline der Formel I sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze sind neue therapeutisch wirksame Verbindungen mit dämpfenden und spasmolytischen Eigenschaften. Bei Verabreichung an Laboratoriumstiere bewirken sie eine Herabsetzung der I(örpertemperatur, eine Abnahme des Ansprechens auf die Einwirkung akustischer Reize und eine Verlangsamung der Herztätigkeit. Die spasmolytischen Eigenschaften wurden an isolierten Gedärmen von Guineaschweinen bestimmt. Ausserdem stellen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Farbstoffen dar. Von besonderer Bedeutung sind die Aminoisochinoline. bei denen R1 und R6 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen; Ro und R Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen und R4 ein Wasserstoffatom darstellen, wobei 1 -Amino-8-methyl-3-(2,6-xylyl) isochinolin, 1-Amino-3-(o- -äthylphenyl)-4-methylisochinolin und 1-Amino-3-tert.- -butyl-isochinolin sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze besonders hervorzuheben sind. Bei den mit R-Symbolen bezeichneten Alkyl- oder Alkoxygruppen sind diejenigen mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere diejenigen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl- oder Methoxygruppen, zu bevorzugen. Die Verbindungen der Formel I kommen für therapeutische Zwecke in freier Form oder in Form ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze oder der entsprechenden quaternären Ammoniumsalze zur Anwendung, wo bei der Begriff nicht-toxisch bedeutet, dass die Verbin dungen bei Verabreichung in therapeutischen Dosen keine schädliche Wirkung auf den tierischen Organismus aus üben. Die Säureadditionssalze können sich sowohl von anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Salpetersäure oder Phosphorsäure, als auch von organi schen Säuren, z.B. Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Zi tronensäure oder Embonsäure, ableiten. Die Herstellung der Säureadditionssalze sowie der quaternären Ammoniumsalze der Isochinoline der Formel I kann nach hierfür üblichen Methoden erfolgen. So kann man beispielsweise die Base in einem inerten Lösungsmittel mit einer äquivalenten Menge Säure behandeln und erhält so das entsprechende Säureadditionssalz. Das entsprechende quaternäre Ammoniumsalz kann erhalten werden, indem man die Base in Gegenwart eines Lösungsmittels mit hoher Dielektrizitätskonstante, z.B. Acetonitril, mit einer äquivalenten Menge eines geeigneten Alkylhalogenids oder Dialkylsulfats behandelt. Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Beispiel 1 32 g (0,2 Mol) Brombenzol und 2,8 g (0,4 g-atom) Lithium werden in 150 ml wasserfreiem Diäthyläther in einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Wenn das Lithium nahezu verschwunden ist, werden 20 g (0,2 Mol) Diisopropylamin in 30 ml wasserfreiem Diäthyläther tropfenweise zugegeben. Sofort danach setzt man 26,2 g 2,6-Dimethylbenzonitril in 200 ml Benzol zu und erhitzt das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch sorgfältig mit Wasser zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagiert. Die erhaltene Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Petroläther (Siedepunkt 80-1000C) und Benzol kristallisiert. Man erhält 11 g 1-Amino-8-methyl-3-(2,6- xylyl)-isochinolin, Schmelzpunkt 187-1 880C. Die Base wird in Äthanol gelöst und eine ätherische Lösung von Chlorwasserstoff zugegeben, wodurch sich das Hydrochlorid niederschlägt. Das Salz wird aus 96%igem Äthanol kristallisiert. Schmelzpunkt 263-2650C, Ausbeute 42%. Bei einem anderen Versuch, bei welchem praktisch die gleiche Reaktion verwendet wird, hat das erhaltene Hydrochlorid einen merklich niedrigeren Schmelzpunkt. Das unreine Salz zersetzt sich bei 2280C und zeigt nach weiterer Reinigung einen Schmelzpunkt von 235-2390C. Die Infrarot- und Kemresonanzspektren sind mit denen des höher schmelzenden Produkts identisch. Wahrscheinlich wird eine metastabile Form bei diesem Versuch erhalten. Analyse für C18H18N,..: Berechnet: C 82,39 H 6,93 N 10,68 Gefunden: C 81,8 H 7,2 N 10,5 Beispiel 2 8 g (0,2 g-atom) Kalium und einige Kristalle von Fe(NOs)3 9HO werden zu 300 ml flüssigem Ammo niak in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Zu der grauen Suspension wird eine Lösung von 11,7 g (0,1 Mol) o-Toluonitril in wasserfreiem Diäthyläther zugegeben. Nach 15 Minuten fügt man eine Lösung von 20,6 g (0,2 Mol) Benzonitril in wasserfreiem Diäthyläther zu. Die Farbe des Reaktionsgemisches schlägt dann von rot bis braun in gelb-grün um. Über Nacht lässt man das Reaktionsgemisch Zim mertemperatur erreichen. Es wird dann mit Wasser zer setzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ver dampft. Überschüssiges Nitril wird durch Dampfdestilla tion entfernt. Der aus rohem 1-Amino-3-phenylisochino- lin bestehende Rückstand wird durch Umwandlung der Base in ihr Hydrochlorid, Waschen des letzteren mit Chloroform und nochmalige Umwandlung des Salzes in die Base gereinigt, die aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther (Siedebereich 80l00aC) kristallisiert wird. Ausbeute 56%. Schmelzpunkt 95-960C. Die Verbindung kann auch durch Chromatographie gereinigt werden, indem man eine mit neutralem Aluminiumoxyd gefüllte Säule und von Chloroform als Eluierungsmittel verwendet, worauf aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther kristallisiert wird. Beispiel 3 3,2 g (0,08 g-atom) Kalium und einige Kristalle Fe(NOs)3 - 9H2O werden zu 200 ml flüssigem Ammoniak in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Wenn das gesamte Kalium in Kaliumamid umgewandelt ist, werden 4,7 g (0,04 Mol) o-Toluolnitril in Diäthyläther zugefügt, wodurch das Reaktionsgemisch eine dunkelrote Farbe annimmt. Nach 15 Minuten werden 5,0 g (überschüssiges) Pixalinsäurenitril, gelöst in Diäthyläther, zugegeben. Das Reaktionsgemisch lässt man über Nacht stehen, wodurch die Temperatur langsam auf Zimmertemperatur steigt. Die Mischung wird mit Wasser zersetzt, die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Lösung trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und eine ätherische Chlorwasserstofflösung zugegeben, worauf l-Amino-3- -tert.butylisochinolin-hydrochlorid ausfällt. Das Salz wird aus 96%igem Äthanol kristallisiert. Es sublimiert über 3000C. Ausbeute 25%. Analyse für C13H17N2Cl: Berechnet: C 65,94 H 7,24 N 11,48 Gefunden: C 66,2 H 7,22 N 12,1 Beispiel 4 4,0 g (0,1 g-atom) Kalium werden in kleinen Portionen zusammen mit einigen Kristallen Fe(NO3) 9H2O zu 250 ml flüssigem Ammoniak in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Zu der grauen Suspension von Kaliumamid werden 17,7 g (0,1 Mol) 4,5-Dimethoxy-o4oluo- nitril, die in Diäthyläther gelöst sind, zugesetzt. Man Bässt das Reaktionsegemisch Zimmertemperatur erreichen und zersetzt es dann mit Wasser. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 2n-Schwefelsäure behandelt, wodurch sich das Sulfat von 1 -Amino-3-(4,5-dimethoxy-o-tolyl)-6,7-dimeth- oxyisochinolin niederschlägt. Man gibt 2n-Natronlauge zwecks Freisetzung der Base zu, die gleichzeitig in Chloroform gelöst wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform verdampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther (Siedebereich 80-1000C kristallisiert. Ausbeute 45%, Schmelzpunkt 190-191,50C. Analyse für C26H.N2O4: Berechnet:: C 67,78 H 6,26 N 7,90 Gefunden: C 67,7 H 6,2 N 7,8 Beispiel 5 In gleicher Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch unter Verwendung von o-Toluonitril anstelle von 4,5-Dimethoxy-o-toluonitril, erhält man 1-Amino-3-(o- -tolyl)-isochinolin, Ausbeute 60%, ScEhmelzpunkt 123,5 1 24,50C. Beispiel 6 Einige Kristalle von Fe(NO)3 9H2O werden zu 200 ml flüssigem Ammoniak in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Dazu gibt man 2,0 g (0,05 g-atom) Kalium in kleinen Anteilen. Wenn sich das Kalium vollständig in sein Amid umgewandelt hat, werden 6,6 g (0,05 Mol) o -Äthylbenzonitril in wasserfreiem Äther zugefügt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, wodurch die Temperatur langsam auf Zimmertemperatur ansteigt. Das Gemisch wird sorgfältig mit Wasser zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Zu dem Rückstand gibt man 2n-Salzsäure und erhält einen Niederschlag von 1 -Amino-3 -(o-äthylphe nyl)-4-methylisochinolin-hydrochlorid. Das Produkt wird aus 96%igem Äthanol kristallisiert. Ausbeute 20%. Schmelzpunkt ca. 2700C (Zers.). Analyse für C18H15N2Cl: Berechnet: C 72,35 H 6,41 N 9,33 Gefunden: C 72,2 H 6,5 N 9,4 Die vorstehend genannten Wirkstoffe, mindestens eines der therapeutisch wirksamen Aminochinolinderivate der Formel I oder nichttoxische Säureadditions- oder quaternäre Ammoniumsalze derselben, können zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen zu Präparaten verarbeitet werden. Die Präparate können in irgendeine der üblicherweise verwendeten Formen zur Verabreichung von therapeutisch wirksamen Stoffen gebracht werden, vorzugsweise in solche für die orale Verabreichung und insbesondere Tabletten einschliesslich Tabletten mit verzögerter Wirkung, Pillen und Kapseln, die die Substanz enthalten. Die Tabletten und Pillen können in üblicher Weise mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Excipienten hergestellt werden, z.B. mit Milchzucker oder Stärke, und Schmiermittel, z.B. Calcium- oder Magnesiumstearat, enthalten. Aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, hergestellten Kapseln können den Wirkstoff allein oder in Mischung mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel enthalten. Flüssige Präparate können in Form von Suspensionen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren des Wirkstoffes in Wasser oder einem anderen flüssigen Medium, das gewöhnlich zur Herstellung von oral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten verwendet wird, wie flüssigem Paraffin oder einer Sirup- oder Elixierbase, vorliegen. Der Wirkstoff kann auch für die parenterale Verabreichung geeignet gemacht werden, z.B. in Form einer Suspension oder Emulsion in sterilem Wasser oder einer organischen Flüssigkeit, wie sie gewöhnlich für injizierbare Präparate gebraucht wird, z.B. einem Pflanzenöl, wie Olivenöl, oder einer sterilen Lösung in einem organischen Lösungsmittel. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 1 -Amino-isochinolinen der Formel I EMI4.1 **WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Base in ihr Hydrochlorid, Waschen des letzteren mit Chloroform und nochmalige Umwandlung des Salzes in die Base gereinigt, die aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther (Siedebereich 80l00aC) kristallisiert wird. Ausbeute 56%. Schmelzpunkt 95-960C.Die Verbindung kann auch durch Chromatographie gereinigt werden, indem man eine mit neutralem Aluminiumoxyd gefüllte Säule und von Chloroform als Eluierungsmittel verwendet, worauf aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther kristallisiert wird.Beispiel 3 3,2 g (0,08 g-atom) Kalium und einige Kristalle Fe(NOs)3 - 9H2O werden zu 200 ml flüssigem Ammoniak in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Wenn das gesamte Kalium in Kaliumamid umgewandelt ist, werden 4,7 g (0,04 Mol) o-Toluolnitril in Diäthyläther zugefügt, wodurch das Reaktionsgemisch eine dunkelrote Farbe annimmt. Nach 15 Minuten werden 5,0 g (überschüssiges) Pixalinsäurenitril, gelöst in Diäthyläther, zugegeben.Das Reaktionsgemisch lässt man über Nacht stehen, wodurch die Temperatur langsam auf Zimmertemperatur steigt. Die Mischung wird mit Wasser zersetzt, die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen.Die erhaltene Lösung trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und eine ätherische Chlorwasserstofflösung zugegeben, worauf l-Amino-3- -tert.butylisochinolin-hydrochlorid ausfällt. Das Salz wird aus 96%igem Äthanol kristallisiert. Es sublimiert über 3000C. Ausbeute 25%.Analyse für C13H17N2Cl: Berechnet: C 65,94 H 7,24 N 11,48 Gefunden: C 66,2 H 7,22 N 12,1 Beispiel 4 4,0 g (0,1 g-atom) Kalium werden in kleinen Portionen zusammen mit einigen Kristallen Fe(NO3) 9H2O zu 250 ml flüssigem Ammoniak in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Zu der grauen Suspension von Kaliumamid werden 17,7 g (0,1 Mol) 4,5-Dimethoxy-o4oluo- nitril, die in Diäthyläther gelöst sind, zugesetzt. Man Bässt das Reaktionsegemisch Zimmertemperatur erreichen und zersetzt es dann mit Wasser. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 2n-Schwefelsäure behandelt, wodurch sich das Sulfat von 1 -Amino-3-(4,5-dimethoxy-o-tolyl)-6,7-dimeth- oxyisochinolin niederschlägt.Man gibt 2n-Natronlauge zwecks Freisetzung der Base zu, die gleichzeitig in Chloroform gelöst wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform verdampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther (Siedebereich 80-1000C kristallisiert. Ausbeute 45%, Schmelzpunkt 190-191,50C.Analyse für C26H.N2O4: Berechnet:: C 67,78 H 6,26 N 7,90 Gefunden: C 67,7 H 6,2 N 7,8 Beispiel 5 In gleicher Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch unter Verwendung von o-Toluonitril anstelle von 4,5-Dimethoxy-o-toluonitril, erhält man 1-Amino-3-(o- -tolyl)-isochinolin, Ausbeute 60%, ScEhmelzpunkt 123,5 1 24,50C.Beispiel 6 Einige Kristalle von Fe(NO)3 9H2O werden zu 200 ml flüssigem Ammoniak in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Dazu gibt man 2,0 g (0,05 g-atom) Kalium in kleinen Anteilen. Wenn sich das Kalium vollständig in sein Amid umgewandelt hat, werden 6,6 g (0,05 Mol) o -Äthylbenzonitril in wasserfreiem Äther zugefügt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, wodurch die Temperatur langsam auf Zimmertemperatur ansteigt.Das Gemisch wird sorgfältig mit Wasser zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Zu dem Rückstand gibt man 2n-Salzsäure und erhält einen Niederschlag von 1 -Amino-3 -(o-äthylphe nyl)-4-methylisochinolin-hydrochlorid. Das Produkt wird aus 96%igem Äthanol kristallisiert. Ausbeute 20%.Schmelzpunkt ca. 2700C (Zers.).Analyse für C18H15N2Cl: Berechnet: C 72,35 H 6,41 N 9,33 Gefunden: C 72,2 H 6,5 N 9,4 Die vorstehend genannten Wirkstoffe, mindestens eines der therapeutisch wirksamen Aminochinolinderivate der Formel I oder nichttoxische Säureadditions- oder quaternäre Ammoniumsalze derselben, können zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen zu Präparaten verarbeitet werden. Die Präparate können in irgendeine der üblicherweise verwendeten Formen zur Verabreichung von therapeutisch wirksamen Stoffen gebracht werden, vorzugsweise in solche für die orale Verabreichung und insbesondere Tabletten einschliesslich Tabletten mit verzögerter Wirkung, Pillen und Kapseln, die die Substanz enthalten.Die Tabletten und Pillen können in üblicher Weise mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Excipienten hergestellt werden, z.B. mit Milchzucker oder Stärke, und Schmiermittel, z.B. Calcium- oder Magnesiumstearat, enthalten. Aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, hergestellten Kapseln können den Wirkstoff allein oder in Mischung mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel enthalten. Flüssige Präparate können in Form von Suspensionen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren des Wirkstoffes in Wasser oder einem anderen flüssigen Medium, das gewöhnlich zur Herstellung von oral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten verwendet wird, wie flüssigem Paraffin oder einer Sirup- oder Elixierbase, vorliegen. Der Wirkstoff kann auch für die parenterale Verabreichung geeignet gemacht werden, z.B.in Form einer Suspension oder Emulsion in sterilem Wasser oder einer organischen Flüssigkeit, wie sie gewöhnlich für injizierbare Präparate gebraucht wird, z.B.einem Pflanzenöl, wie Olivenöl, oder einer sterilen Lösung in einem organischen Lösungsmittel.PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 1 -Amino-isochinolinen der Formel I EMI4.1worin R1 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe; R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder R2 und R3 gemeinsam ein Methylendioxyradikal; R5 eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Arylgruppe, und R6 Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der Formel II EMI5.1 mit einem Nitril der Formel III NC - R5 (III) in Gegenwart einer alkalimetallhaltigen Verbindung umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Wasser behandelt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Nitril der Formel (III) ein Aryl- nitril verwendet, bei dem der Substituent in ortho-Stellung der Gruppierung -CH2-R6 in der Formel (II) entspricht, und dass man die Verbindung der Formel (III) dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, wenn die Umsetzung zwischen der alkalimetallhaltigen Verbindung und dem Nitril der Formel (II) abgeschlossen ist.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkalimetallhaltige Verbindung ein Amid oder ein Dialkylamid verwendet.3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Natrium- oder Kaliumamid verwendet.4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Lithium-(diisopropyl)-amid verwendet 5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre Säureadditionssalze überführt.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren nach Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung der entsprechenden quaternären Ammoniumsalze.N.V. Koninkljke Pharmaceutische Fabrieken v/h Brocades-Stheeman & Pharmacia Vertreter: Brühwiler, Meier & Co., Zürich
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2895167A GB1173227A (en) | 1967-06-22 | 1967-06-22 | Amino-Isoquinolines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH500983A true CH500983A (de) | 1970-12-31 |
Family
ID=10283841
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH932568A CH500983A (de) | 1967-06-22 | 1968-06-21 | Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-isochinolinen |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE716821A (de) |
CH (1) | CH500983A (de) |
DE (1) | DE1770670A1 (de) |
FR (2) | FR7723M (de) |
GB (1) | GB1173227A (de) |
NL (1) | NL6808726A (de) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3991063A (en) * | 1971-09-09 | 1976-11-09 | Wijbe Thomas Nauta | Aminoisoquinolines |
US6514983B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-02-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage |
AU9298098A (en) * | 1997-09-03 | 1999-03-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6346536B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-12 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same |
US6291425B1 (en) | 1999-09-01 | 2001-09-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage |
US6426415B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-07-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity |
US6197785B1 (en) | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
US6395749B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Carboxamide compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
US6387902B1 (en) | 1998-12-31 | 2002-05-14 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP |
WO2001090077A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-11-29 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses |
WO2001091796A2 (en) | 2000-06-01 | 2001-12-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods, compounds and compositions for treating gout |
-
1967
- 1967-06-22 FR FR166799A patent/FR7723M/fr not_active Expired
- 1967-06-22 GB GB2895167A patent/GB1173227A/en not_active Expired
-
1968
- 1968-06-19 BE BE716821D patent/BE716821A/xx unknown
- 1968-06-20 DE DE19681770670 patent/DE1770670A1/de active Pending
- 1968-06-20 FR FR1579053D patent/FR1579053A/fr not_active Expired
- 1968-06-21 NL NL6808726A patent/NL6808726A/xx unknown
- 1968-06-21 CH CH932568A patent/CH500983A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1770670A1 (de) | 1971-11-11 |
FR1579053A (de) | 1969-08-22 |
NL6808726A (de) | 1968-12-23 |
GB1173227A (en) | 1969-12-03 |
FR7723M (de) | 1970-03-02 |
BE716821A (de) | 1968-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1595915C3 (de) | Pyrrolidinderivate | |
DE2558501C2 (de) | ||
DD141520A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer derivate von 4-amino-5-alkylsulfonyl-ortho-anisamiden | |
DE2205815A1 (de) | Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0110372A1 (de) | 1-Phenylisochinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Anwendung | |
DE2901170C2 (de) | ||
DE2002840A1 (de) | 2,3,5-trisubstit,-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane und Verfahren zu deren Herstellung | |
CH500983A (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-isochinolinen | |
DE2847792C2 (de) | ||
DE2818672A1 (de) | Alpha-(1-r-3-azetidinyl)-alpha- phenyl-alpha-substituierte-acetamide oder -acetonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung zur behandlung von herzarrhythmien | |
DE3149010A1 (de) | (+)-2-(1-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3- diazacyclopent-2-en, dessen herstellung und seine verwendung in pharamazeutischen praeparaten | |
DE1911464C3 (de) | 3,4-Dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE2162011B2 (de) | 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)- 1-isoindolinon- derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
EP0075752A2 (de) | Substituierte 2-Phenyl-2-(pyridyloxy)-ethylamine und isostere Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung | |
DD298397A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-(heterocyclylsulfonyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanen | |
DE2244265A1 (de) | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten | |
DE2833892A1 (de) | 12h-dibenzo eckige klammer auf d,g eckige klammer zu eckige klammer auf 1,3,6 eckige klammer zu dioxazocinderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
DE2138528A1 (de) | Pyrazolo(3,4 b)pyndin 5 carboxamide und deren Salze, Verfahren zum Herstellen solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran | |
DE2836062A1 (de) | N-(4-pyrazolidinyl)benzamide und deren salze und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
AT249650B (de) | Verfahren zur Herstellung des Dimethylaminoäthylmonoesters der Bernsteinsäure in Form seines inneren Salzes | |
DE2432030C3 (de) | 1-(3-Acetylaminopropyl)-4- (2,5dichlorphenyO-plperazin deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
AT377519B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten von (alkyl-(4-chinolyl))-piperidin oder -pyrroldin und ihren salzen | |
AT366371B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen n-(4pyrazolidinyl)benzamiden, deren salzen und optischaktiven formen | |
DE1670019A1 (de) | Aeetylenische Imide und Verfahren zu deren Herstellung | |
AT220150B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Piperidinen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |