DE1770670A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoisochinolinverbindungen - Google Patents

Description

DB. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

PATENTANWÄLTE | //0670

MÖNCHEN 23 · SIEGESSTRASSE 26 · TELEFON 34 50 67 . TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MÖNCHEN

υ,Z₉s D 355 (Vo/kä) 20. Juni 1968

Case 27-074

H,V- KOMIiOCMJKS! PHAISiACEUl¹ISCHE FABRIEKEN y/jh. BRQQjJ)OS- STHEEMAM & PHAHMAOIA Ke ppeX: Ni ederlande

"Verfahren zur Herstellung von X Aminoisoehinolinverbindungen"

Priorität: 22, Juni 1967, Grossbritannien, Anmelde--Nr.: 28 951/6?

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l-Amiiioisochinolinverbinüungen der allgemeinen Formel I

in der R-_} und R, gleich oder verschieden sind und Was a er a ^o ffatome, Halogenatome oder Alkylgruppen bedeuten^ Eg und ß« gleich oder verschieden sind und V/sisserstoffatome. Halogenatome, Alkyl- oder A."--k'->xygruppen bedeuten oder H₂ und R^ atisammen eine Methylen-

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POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 6017B · BANKKONTO: DEUTSCHE BANK A. Q. MÖNCHEN, LEOPOLDSTR. 71. KTO. NR. W/3S7M

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dioxygruppe darstellen» Rc eine gegebanenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkylgruppe oder ein gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl- oder Alkoiygruppen substituierter Axylrestj vorzugsweise «in Phenylrtat, und. Bg ein Wasserstoffatom_t ein Alkyl- oder Arylrest, vorzugsweise ein Phenylrest ist₃ oder deren Salzen mit Säuren oder quartären Ammoniumsalzen« Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzonitril der allgemeinen Formel II

* · Jt

la der R^p S₂? R^₃ H^ und H^ die vorstehende Bedeutung haben» mit eiaem Hitril dar allgemeinen Forcuu III

R₅ - CN III

unter Verwendung einer stark basischen AlkallmetallTerbindung kondensiert, das Reaktionsgemisch mit Wasser zereetst« die freie Base isoliert und gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz oder mit einem Alkylierungsadttel in das quartäre Ammoniumsalz überführt·

Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten Nitrile der allgemeinen Formeln II und III können nach bekannten Verfahren hergestellt werden«,

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Um in bestimmten Fällen die Bildung unerwünschter Nebenprodukte au vermeiden^ muse man unter kontrollierten Reektionsfcedlngun" gen arbeiten. Dies ist aus dem nachstehend wiedergegebenen Re~ aktionsschema ersichtlich, das die unerwartete Bildung der
1«Aminoisochinolinverbindungen erläutert, wenn man ein orthosubstituiertee Benaonitril der allgemeinen Formel II mit einem Nitril der allgemeinen Formel III kondensiert» Zunächst wird
von der stark basischen Alkalimetallverbindung M-X ein Proton von der Orthomethylengruppe des Benzonitrils abgezogen:

R-,

MX

CH

3-LJJ-Cfi

■ T5

HX

M bedeutet ein Alkalimetallatom und X ein stark basiachea
Anion» Das erhaltene Alkalimetallderivat setzt sich hierauf mit dem Nitril der allgemeinen Formel III auf folgende Weise ums

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^BAD

Bei Verwendung eines Arylnitrils der allgemeinen Formel III mit einem Orthosubstxtuenten entsprechend der Gruppe -CH₂-Rg im Bensonitril der allgemeinen Formel II kann die vorstehend beschriebene Umsetzung einen anderen Verlauf nehmen,-denn die stark basische Alkalimetallverbindung kann auf die

gleiche Weise auch mit dem Hitril der allgemeinen Formel III reagieren;» wodurch ein Gemisch verschiedener Produkte erhalten wirdj, sofern nicht die eingesetzten Arylnitrile identisch sind. In diesen Fällen wird zunächst die stark basische Alkalimetall-P verbindung mit dem Benzonitril der allgemeinen Formel II zur Umsetzung gebracht _f bevor das liitril der allgemeinen Formel III zum Reaktionsgemissh gegeben wirdo

Beispiele für die im Verfahren der Erfindung verwendbaren stark basischen Alkalimetallverbindungen sind die Amide oder Dialkylamide_? beidaiendie Alkylreste vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten_P Kohlenwaseerstoffverbindungen, wie 2_s6~Dimethylphenyllithiuru oder Mesifcy 1lithium* Komplexe von alkaliorganischen Verbindungen mit Aminen, wie der Komplex von Butyllithium mit Tetramethyläthylendiamin- und Alkalimetallhydridev/ie Natriumhydrido Die bevorzugten Alkalimetall·= verbindungen sind Natrium-oder Kaliumamid oder Lithiumdiisopropylamido Das Verfahren der Erfindung wird unter Ausschluss von Sauerstoff und entweder in flüssigem Ammoniak oder einem inerten organischen polaren Verdünnungsmittel_f wie Diäthyl-äther_? Tetrahydrofuran oder Dioxan? oder einem Gemisch eines derartigen polaren Lösungsmittels mit einem anderen organischen Lösungsmittels v/ie BenzoTj durchgeführt« Die Reaktionstemperatüren liegen im a'-!gemeinen 1ra Bereich zwischen etwa 35 und

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•4-150 C₀ Eine mögliche lebenreaktlon. im Verfahren der Erfindung ist die Anlagerung des Aniona X der basiaehen Alkalimetalle verbindung MX &n das Nitril der allgemeinen Formel III _a Bei Verwendung eines AXkaliaiaida wird diese Mebenreaktion durch Arbeiten bei niedriger temperatur verhindert» Bei Verwendung einer alkaliorganischen Verbindung wird diese Hebenreaktion durch sterische Hinderung des Aniona X odss des Nitrils unterdrückt» Bei Verwendung von sterisch gehinderten metallorganischen Verbindungen , wie 2«,6->DiDiethylphenyllithiuia oder Mesityllithium , werden bessere Ausbeuten erzielt ala bei Verwendung von Phenyllithium.

Die Alkyl« l>2sw«, Alkoxyrestßp die als Substituenten in den l-Aminüieochinolinverbindungen der Erfindung vorliegen können, enthalten vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Die Alkyl« bzw«, Alkoxy» reste» die als Substituenten am Arylrest Hc stehen können» enthalten vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatome»

Die erfindungsgemäsß hergestellten l=Arainoisochlnolinverbin« düngen der allgeraeinen Formel I und deren Salze und quartäre Ammoniumsalze sind neu« Die Verbindungen sind wegen ihrer dämpfenden und spasmolytischen Eigenschaften wertvolle Arzneimittel,, Bevorzugte l~>Aminoisochinalinverbindungen sind diejenigen,» in denen die Reste R^ und Rg Wasserstoff atome oder Alkylgruppen, R^ und R, Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen und Rm ein Wasserstoffatom bedeuten. Die bevorzugten Alkyl- und Alkoxyreste enthalten höchstens 6 Kohlenstoffatome ο Die Salze können sich ableiten von anorganischen Säuren, wie Salzsäure,

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Bromwasserstoffsäure, schwefelsäure , Salpetersäure und Phosphorsäure, oder von organischen Säuren_r wie Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure* Fumarsäure, Citronenaäure und Pamoinsäure.

Die Salze und quartären Ammoniumsalze der 1-Aminoisoohinolinverbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Z,B, kann man zur Herstellung von Salzen die Base mit der äquivalenten Menge einer ™ Säure in-einem inerten Lösungsmittel behandeln. Zur Herstellung der q.uartären Ammoniumsalze kann man die Base mit einer äquivalenten Menge des entsprechenden Alkylhalo^enids oder Dialkysulfats in einem Lösungsmittel mit hoher Dielektrizitätskonstante , wie Acetonitril, zur Umsetzung bringen*

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

t 32 g (Of,2 McI) Brombenzol und 2_;8 g (0_e4 Grammatome) Lithium werden in 150 ml wasserfreiem Diäthyläther in Stickstoffatmosphäre gelöste Sobald das Lithium In Lösung gegangen ist, werdan 20 g CO,2 hol) Diisopropylamin in 30 ml wasserfreiem Diäthyläther eingetropft« Unmittelbar danach werden 26,2 g 2_#6-»Dimethylbenzonitril in 200 ml Benzol zugegeben? und das Reaktionsgemisoh wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht« Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgeraisoh mit Wasser vorsichtig zersetzt. Die organische Lösung wird abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschene Die erhaltene Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert· Bas Rohpro-

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dukt wird aus einem Gemisch von Petroläther (Siedebereicn 80 bis 100 C) und Benzol umkristallisiert. Es werden 11 g l~Aaino~ 8-methyl-3-'(2_i6-xylyl)-isoolii3aoIin vom Pp. 187 Ms 188°C «rfcalten· Die Base wird in Äthanol gelöst und mit einer Ätherlößung von Chlorwasserstoff versetzt. Hierbei fällt das Hydrochlorid aus, das aus 96-jM-gein Äthanol umkristallisiert wird· Ausbeute 42 fb der Theorie? Pp_e 263 bis ⁰

Bei einem anderen Versuch_f bei dem praktisch das gleiche Verfahren angewendet wurde_f wird das Hydrochlorid mit erheblich % niedrigerem Schmelzpunkt erhalten. Das unreine Salz zersetzt sich bei 228⁰C und ee zeigt nach weiterer Reinigung einen Fp. toil 235 bis 239⁰C. Das Ultrarot-Absorptionsspektrum und das HMR-Spektrum sind mit den Spektren der hochschmelzenden Verbindung identisch, wahrscheinlich-wurde bei diesem Versuch eine metastabile Kristallform erhalten.

C₁₈H₁₈N₂ ; ber.s C 82,39; H 6,93; N 10,68 # gef,; ,C 81_r8 ; H 7,2 ; H- 10,5 ^.

Beispiel 2

8 g (0_f2 Grammatome) Kalium und einige Kristalle Fe(NO^),.9H₂O werden in 300 ml flüssiges Ammoniak unter Stickstoffatmosphäre gegeben« Die erhaltene graue Suspension wird mit einer Lösung von 11,7 g (0,1 Mol) o«Tolunitril in wasserfreiem 2iäthylather versetzt. Nach 15 Minuten wird eine Lösung von 20,6 g (0,2 Mol) < fieneonitril in wasaerfreiem Diäthylather zugegeben. Die Farbe des Reaktionsgemisches schlägt von rot über braun nach gelbgrün

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Das Reaktionsgeiaisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend mit Wasser zersetzt. Die organische lösung wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nicht umgesetzte Nitrile werden duroh Dampf destillation abgetrennt. Das zurückbleibende rohe l~Amino-3"=phenyliso<}hinolin wird in das Hydrochlorid verwandelt« dieses wird mit Chloroform gewaschen, erneut in die Base überführt und diese aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther (Siedebereioh 80 bis 100⁰C) umkristallisiert. Ausbeute 56 $ der J) Theorie; Fp. 95 bis 96⁰C₀

Die Verbindung kann auch duroh Säulenohromatographie an neutra« lern Aluminiumoxyd und mit Chloroform als Bluierungsmittel gereisigt werden. Danach wird das Produkt aus einem Gemisch- von Chloroform und Petroläther umkristallisiert.

Beispiel 3

3s2 g (0,08 Grammatome) Kalium und einige Kristalle von Fe(NO*),ο9HgO werden zu 200 ml flüssigem Ammoniak in Stickstoffatmosphäre gegeben. Sobald sämtliches Kalium in Kaliumamid umgewandelt ist, werden 4,7 g (0,04 Mol) o-Tolunitril in wasserfreiem Diäthyläther zugegeben» Die Farbe des Reaktionsgemisches schlägt nach dunkelrot um. Nach 15 Minuten werden 5,0 g (Überschuss) Pivalonitril, gelöst in wasserfreiem Diäthyläther, zugegeben. Das Reaktionagemisch wird über Nacht stehengelassen und langsam auf Raumtemperatur gebrachte Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser zersetzt. Die erhaltene lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel yerüampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit einer

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Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt» Hierbei kristallisiert das l-Ainino--3--tert₀-butylisooMnolin-hyä.rochloiⁱid aus» Das Salz wird aus 96 tigern Äthanol uEiaietallisiertj es subli« miert oberhalb 300 ⁰Co Ausbeute 25 .5* der Theorie, C₁₃H₇₇K₂Ol? ber.s C 65_?94; H T₁Z; ' N 11,48■#. ■

gef„: C 66,2 j H 1 _{22\ N 12,1 # '

Beispiel 4

4_s0 g (O_pl Grammatome) Kalium werden in kleinen Anteilen au-= saniinen mit einigen Kristallen Fe(HO,)^9HgO in 250 ml flüssiges Ammoniak in Stickstoffatmosphäre eingetragen. Die erhaltene graue Suspension von Kaliuraamid wird mit 11,7 g (0_sl Mol) 4»5~Dimethoxy«o-tolunitril in Diäthyläther verseti2t_e Danach lässt man das Reaktionsgemi3Ch auf Raumtemperatur erwärmen und zersetzt es dann mit Wasser^ Die gebildete Fällung wird abfiltriert und in Chloroform gelöst« Die ChIoroformlösung wird mit 2n Schwefelsäure behandelt* Hierbei kristallisiert das 1-Amino~ 5~( 4,5-dimethpxy^o~tolyl )»--6,7-dimethoxyisochinolin~sulfat aus,

Aus dem SaIa wird durch Zugabe von 2n natronlauge die Base in ■ Freiheit gesetzt und in Chloroform aufgenommen«, Die Chloroform·=' lösung wird abgetrennte mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert» Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther (Siedebereich 80 bis 100°C) umkristallisiert. Ausbeute 45 # der Theorie; Fp₀ 190 bis 191 ρ5⁰C₀

C₂₀H₂₂N₂O₄ ber,: C 67,78; H 6,26; N 7,90 56;

j C .67*7 ? H 6,2; N 7,8 56»

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Beispiel 5

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel A₃ ,jedoch unter Verwendung von ö-Tolunitril anstelle von 4,5~Mmethoxy~o-tolunitrilj eraalt man das 1-Araino»3~o~tolyl»isochinoline Ausbeute 60 $ der Theorie,· Fp, 125,5 bis ⁰

Beispiel 6

Einige Kristalle Fe(KCHjIj^H₂O werden in 200 ml flüssiges Ammoniak in einer Stickstoffatmosphäre eingetragen. Danach werden in kleinen Anteilen 2,0 g (0_f05 Grammatome) Kalium zugegeben» Sobald das Kalium in das Kaliumamid umgewandelt ist, werden 6,6 g (0,05 Mol) o-Äthylbenzonitril in wasserfreiem Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisoh wird Über Nacht stehengelassen und die Temperatur langsam auf Raw. .^temperatur gebracht. Danach wird das ReaktionsgawiFih mit Wasser vorsichtig zersetzt» Die organische Lösung wird abgetrennt, mit Was~ ser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2n Salzsäure versetzt. Hierbei kristallisiert das l-Amino-3~(o-äthylphenyl)—4-aethylisochinulin-hydrochlorid aus« Das Produkt wird aus 96 $-igens Äthanol uiokristallisiert_e Ausbeute 20 i» der Theorie? Fp. etwa 27(3⁰C (Zersetzung)»

₂CIj ber₀: C 72_S35; H 6,41? N 9,33 3t; gef,: C 72_?2 ; H 6,5 i H 9,4 te

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Claims (1)

1. at e η t a n s ρ r ü oh e

   lo Verfahren zuv Herateilung von l-AminolsoohinolisiTer btndungen der allgemeinen Formel I

   R₁ NH₂

   R₅ CD

   ^R6

   in der R^ und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoff«· atome, Halogenamine oder Alkylgruppen bedeuten, R« und H- gleich oder verschieuen sind und Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeuten oder R₁, und R, zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen, Rc eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Allcylgruppe oder ein gegebenenfalls durch ein oder mehrere Alkyl- oder Alkyloxygruppen substituierter Arylrest und R^ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Arylreat ist_f oder deren Salzen mit Säuren oder quartären Ammoniumsalzen; dadurch gekennze i c h η e t_P dass man ein Benzonitril der allgemeinen Formel II

   (ID

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   mit einem Nitril der allgemeinen Formel III

   R₅-CN (III)

   unter Verwendung einer stark basischen Alkalimetallverbindung kondensiert_r das Reaktionsgemisch mit Wasser zersetzt, die freie Base isoliert und gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz oder mit einem Alkylierungsmittel in das quartäre Ammoniumsalz überführt.

   2 ο Verfahren nach Anspruch I₁. dadurch gekennzeichnet,, dass man bei Verwendung eines Arylnitrils der allgemeinen Formel III mit einem Orthosubstituenten entsprechend der Gruppe -CHg-Bg im Benzonltril der allgemeinen Formel II das Arylnitril dem Reaktionsgemieoh aus der stark basischen Alkalimetallverbindung und dem Benzonitril zusetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2„ daduroh gekennzeichnet;, dass man die Umsetzung unter Ausschluss von Sauerstoff durchführt.

   4· Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch ge« kennzeichnet, dass man die Umsetzung in flüssigem Ammoniak oder einem inerten organischen polaren Verdünnungsmittel durchführt.

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   177Q67Q

   5. yerfahren naoh Anspruch 1 bis 4_f dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer im Bereich von »35 bis +33Q⁰C durchführt.

   §o Verfahren nach Anspruch 1 bis 5? dadurch gekennzeichnet, dass man als stark basische Alkalimetallyerbindung eine sterisch gehinderte alkaliorganische verwendet»

   7 ο yerfahrtn nach Anspruch 1 bis 5? dadurch ge kennzeichnet, dass man als stark basische Alkali metallyerbindung ein Alkaliamid oder -dialkylamid verwendet·

   3· Verfahren nach Anspruch 7_S d a d u r c h g β kennzeichnet» dass man Natrium- oder Kaliumamid Pder Iiithiumdiisopropylamid verwendete

   BADORIQINAL