DE2114887C3 - Verfahren zur Herstellung von substituierten 1 ^-Dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten 1 ^-Dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidinen

Info

Publication number
DE2114887C3
DE2114887C3 DE2114887A DE2114887A DE2114887C3 DE 2114887 C3 DE2114887 C3 DE 2114887C3 DE 2114887 A DE2114887 A DE 2114887A DE 2114887 A DE2114887 A DE 2114887A DE 2114887 C3 DE2114887 C3 DE 2114887C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
hydroxy
dihydro
carbon atoms
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2114887A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2114887A1 (de
DE2114887B2 (de
Inventor
William Crawford Kalamazoo Mich. Anthony (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE2114887A1 publication Critical patent/DE2114887A1/de
Publication of DE2114887B2 publication Critical patent/DE2114887B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2114887C3 publication Critical patent/DE2114887C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Solid-Phase Diffusion Into Metallic Material Surfaces (AREA)

Description

in der R die — NH2-Gruppe oder den Methylrest und Ri (a) einen Rest der Formel
— N
worin R2 und R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen nichtsubstituierten oder alkyJsubstituierten Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Naphthylalkylrest mit 11 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei R2 und Rj nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, oder (b) einen Aziridino-, Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, Morpholino- oder einen 4-Alkylpiperazinorest, bedeuten, wobei jeder dieser heterocyclischen Reste 0 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen als Substituenten an den Kohlenstoffatomen besitzt, aus 2-Amino-4-chlorpyrimidinen der Formel I
worin R vorstehende Bedeutung hat,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel 1 mit einer Perbenzoesäure in einem geeigneten Lösungsmittel bei Tempera- y, türen zwischen -10 und 250C und einem Molverhältnis von Perbenzoesäure zu Verbindung (I) von 5:1 bis 1:1 umsetzt, und das dabei entstehende
4-Chlor-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin
der Formel II M)
(H)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-R,
in dar R und -Ri die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise umsetzt
Die Erfindung betrifft den im Anspruch gekennzeichneten Gegenstand
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema illustriert:
H2N
OH O
R HN I RH2N T VN\/ V
20
Cl (HA)
jo Stufell
OH O
HN I R H2N T R
Νγ/ Nn
R1 (III) R1 (IHA)
In den obigen Formeln bedeutet R die — NHrGruppe oder den Methylrest und Ri stellt (a) einen der Reste der Formel dar:
— N
R,
in der R2 und R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen nichtsubstituierten oder alkylsubstituierten Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Naphthylalkylrest mit 11 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, oder (b) die heterocyclischen Reste Aziridino, Azetidino, Pyrrolidino, Piperidino, Hexahydroazepino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino, Morpholino, 4-Alkylpiperazino bedeuten, welche an den Kohlenstoffatomen 0 bis 3 Alkylsubstituenten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen aufweisen können.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind der
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Alkenylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind der
Allyl-, I-Methallyl-, 2-Methallyl- (Methallyl), 2-Butenyl- (Crotyl), 3-Butenyl-, 1,2-Dimethylallyl-,
1,1-Dimethylallyl-, 2-EthyIaJlyl-, 1 -Methyl-2-butenyl-, 2-Methyl-2-butenyI-, 3-Methyl-2-butenyK 3-Pentenyl-, 23-Dimethy!-2-butenyl-, 1,1,2-TrimethylaIlyl-, 13-DimethyI-2-butenyI-, l-Ethyl-2-butenyl-, 4-Methyl-2-pentenyl-, 2-Ethyl-2-pentenyl-, 4,4-Dimethyl-2-pentenyl-, 2-Heptenyl-, 2-Octenyl-, 5-Octenyl- und
1 ^Dimethyl-^hexenylrest
Beispiele für unsubstituierte und alkylsubstituierte Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen sind
Cyclopropyl 2-MethyIcydopropyL
2£-DimethyIcyclopropyL2ß-Diethylcyclopropyl, 2-ButylcyclopropyL CydobutyL 2-MethylcydobutyL 3-Propylcyclobutyl, 23,4-Triethylcyclobutyl, Cydopentyl, a^-DimethylcydopentylS-Pentylcydopentyl, 3-terL-ButyIcydopentyl, Cydohcxyl, 4-t^ιt-ButylcycloπexyL3-IsopΓopylcyclohexyl, 2,2-DimethylcyclohexyI, Cydoheptyl und
CycJooctyL
Beispiele für Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen sind der
Benzyl-, Phenethyl-, 1-Phenylethyl-,
2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-,
2-Phenylbutyl- und 2-Phenyl-2-methylpropyIrest, und Beispiele für Naphthylalkylreste mit 11 bis 14 Kohlenstoffatomen sind
1-NaphthylmethyL 2-(l-Naphthyl)-ethyl und 2-(2-Naphthyl)-ethyL
Beispiele für heterocyclische Reste im Rahmen von Ri sind neben den bereits obengenannten die Reste 2-Methyl-aziridino, 2-Ethylaziridino, 2-Butylaziridino, 2,3-DimethyJaziridino, 2,2-Dimethylaziridino, 2-Methylazetidino, 3-Methylazetidino, 2-Octylaetidino, 2,2-Dimethylazetidino, 3,3-Diethylazetidino, 2,4,4-Trimethylazetidino, 2,3.4-Trimethylazetidino, 2-Methylpyrrolidino, 3-Butylpyrrolidino, 2-Isohexylpyrrolidino, 23-DimethyIpyrrolidino, 2,2-Dimethylpyrrolidino, 2,5-DiethylpyriOlidino, 3-tert-ButylpyiTolidinyl,
2,3,5-Trimethylpyrrolidinyl, 3,4-DioctyIpyrrolidino, 2-Methylpiperidino, 4-tert-Butylpiperidino, 2-Methyl-5-ethylpiperidino,3,5-Dipentylpiperidino, 2,4,6-Trimethylpiperidino,
2,6-Dimethyl-4-octylpiperidino, 2,3,5-Triethylpiperidino,
2- Ethy lhexahydroazepino,
4-tert.-Butylhexahydroazepino, 3-Heptylhexahydroazepino,
2,4-Dimethylhexahydroazepino, 3,3-Dimethylhexahydroazepino, 2,4,6-TripropyIhexahydroazepino, 2-Methylheptamethylenimino,
5-Butylheptamethylenimino,
2,4-Diisopropylheptamethylenimino, 3,3-Diethylheptamethylenimino, 2,5,8-Trimethylheptamethylenimino, 3-Methyloctamethylenimino,
2,9-Diethyloctamethylenimino,
4-Octyloctamethylenimino, 2-Ethylmorpholino, 2-Methyl-5-ethyl-morpholino,
3,3-Dimethylmorpholino, 2,6-di-tert.-Butyl morpholino, 4-Methylpiperazino und 4- Isopropylpiperazino.
Bei sämtlichen dieser heterocyclischen Reste befindet sich die freie Valenz und damit die Verknüpfungsstelle zum Kohlenstoffatom des Pyrimidinringes am heterocyclischen Stickstoffatom.
Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen 1,2-Dihydrc-4-halogen-l-hydroxypyriniide (II) und die 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimide (III) können nicht nur durch die Formeln II und III, sondern auch durch die Formeln HA und IIIA der tautomeren Verbindungen wiedergegeben werden. Wahrscheinlich liegen die neuen Zwischenprodukte II und die Endprodukte III als Ge mische der tautomeren Formen vor, wobei das Gleich gewicht von Faktoren wie der Art der Substituenten R, X und Ri sowie dem Milieu abhängt In manchen Fällen kann die eine oder andere Form überwiegen. Die Zwischenprodukte der Formel II sind Amine, die in nichtprotonierter Form bzw. in Form der freien Base, oder in protonierter Form bzw. in Form der Säureadditionssalze vorliegen, je nach dem pH-Wert des Milieus. Sie bilden beständige Protonate, d. h. Mono- oder Di-Säureadditionssalze, und zwar bei der Neutralisation mit geeigneten Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure·, Apfelsäure, Pamoasäure, Methansulfon säure, Cyclohexansulfaminsäure, Picrinsäure oder Milchsäure. Diese Säureadditionssalze können zur Reinigung der freien Basen verwendet warden. Die freien Basen sind brauchbar als Säureakzeptoren zur Neutralisierung unerwünschter Azidität, oder zur di-
jo rekten Absorbierung einer bei einer chemischen Umsetzung gebildeten Säure, beispielsweise bei einer Dehydrohalogenierung, bei welcher Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod von vicinalen Kohlenstoffatomen abgespalten werden.
)5 In der Verfahrensstufe 1 wird ein 6-substituiertes 4-Chlorpyrimidin (I) mit Perbenzoesäure oxidiert unter Bildung des 6-substituierten 4-Chlor-l ^-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidins (II). In Stufe 2 wird die Verbindung II mit dem entsprechenden Amin in an sich bekannter Weise unter Bildung der entsprechenden 4-Aminoverbindung III umgesetzt
Die Stufe 1 wird bei Temperaturen zwischen —10 und 25° C durchgeführt, und vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C bei einem Molverhältnis von Perbenzoesäure zu Verbindung I von 1,5 :1.
Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Glycol und Propylenglycol. Ether wie Diethylether, Methylcellosolve und Ethylenglycoldimethylcther, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Ethylendichlorid, Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol und Naphthalin, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, Amide wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid und andere polare Lösungsmittel wie Dimethylsuifoxid und Dimethylsulfon. Auch Gemische der obigen Lösungsmittel können eingesetzt werden. Geeignete Oxidationsmittel für die erste Stufe sind
bo Perbenzoesäure, o-, m-, p-Chlor- oder Brom-
perbenzoesäure, 3,5-Dichlorperbenzoesäure,
2,3,4,6-Tetrachlorperbenzoesäure, 4-Methylperbenzoesäure, Pentamethylperbenzoesäure, 3,4-Dimethylperbenzoesäure, o-, m- und p-Methoxy- perbenzoesäure, 3-Nitroperbenzoesäure, 2,4-Di-
nitroperbenzoesäure, S-ChloM-methoxyper-
benzoesäure, 3-Chlor-4-nitroperbenzoesäure und o-, m-, p-Carboxyperbenzoesäure.
Die in Stufe 1 eingesetzten 6-substituierten 4-Chlorpyrimidine I sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. die US-PS 34 61 461, Spalte 6, Zeilen 16-75 und Spalte 7, Zeilen 1 —8, sowie Braker et aL, J. Amer. Chem. Soc, 69,3072 (1947).
Die Herstellung der bekannten Endprodukte III aus den Ausgangsverbindungen I erfolgte bisher in einem mindestens 3stufigen relativ aufwendigen Verfahren über die 4-Phenoxyverbindungen (vgl. US-PS 34 64 987 und 5i 61 461).
Die erfindungsgemäße Herstellung erfolgt dagegen in einem 2stufigen Verfahren, wobei in der ersten Stufe eine direkte Oxidation erfolgt Die erste Verfahrensstufe ist somit als chemisch eigenartig anzusehen, und es wird Elementenschutz für dieselbe beansprucht
In Stufe 2 wird das 6-substituierte 4-ChIor-l,2-dihyro-l-hydroxy-2-iniinopyrimidin II mit einem Amin der Formel
HN
4
\
in an sich bekannter Weise umgesetzt, wobei das Molverhältnis Amin zu II 100 bis 1 und vorzugsweise 20 :1 beträgt Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 2000C liegen und beträgt 50 bis 1500C. In dieser Stufe kann entweder das Amin selbst oder eines der für Stufe 1 erwähnten Lösungsmittel als Lösungsvermittler dienen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formel III sind unter anderem als Antihypertensiva zur ovalen und parenteralen Verabreichung bei Vögeln und Säugetieren geeignet Verbindungen der Formel III, in denen R= -NH2 ist, sind aus der US-PS 34 61 461 bekannt Ferner sind Verbindungen der Formel III, in welchen R ein Methylrest ist, aus der US-PS 34 64 987 bekannt
Beispiel 1
A) 6-Amino-4-chlor-1 ,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin
30 g (0,15 Mol) 4-Chlor-2,6-diaminopyrimidin werden in 600 ml heißem denaturierten Alkohol gelöst, dann wird die Lösung auf 0 bis 10°C abgekühlt und mit 41,8 g (0,24MoI) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden lang bei 0 bis 1O0C gehalten und dann filtriert Der Feststoff wird 2 Stunden lang in 10%iger Natriumhydroxidlösung (0,24 Mol) geschüttelt, dann wird filtriert Sodann wird der Feststoff mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei am 19,3 g Rohprodukt erhält Dieses wird 1 Stunde lang mit 900 ml siedenden Acetonitrile extrahiert, wobei 14,8 g (Ausbeute 44,7%) 6-AmimM-chlor-l,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidin vom Schmelzpunkt 193° C erhallen werden.
Analyse für C4H5ClN4O:
Berechnet: C 29,93; H 3.14; CI 22,09; N 34,90;
gefunden: C 30,60; H 3.43; Cl 22^6; N 34,41.
B) ö-Amino-l^-dibydro-l-hydroxy^-imino-4-piperidinopyrimidin
Ein Gemisch aus 3,0 g (0,019MoI) e-Ainino^-chlor-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin (siehe Teil A) und 35 ml Piperidin wird 1 lh Stunden lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und filtriert Der Feststoff wird 20 Minuten lang in einer Lösung aus 0,8 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser geschüttelt, dann wird filtriert Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und mit 800 ml siedenden Acetonitrils extrahiert, dann filtriert, wobei man 3,5 g (Ausbeute 89%) 6-Amino-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin vom Schmelzpunkt 248° C (Zersetzung bei 259 bis 26 Γ C) erhält
Analyse für C9H15N5O:
Berechnet: C 51,66; H 7,22; N 33,47;
gefunden: C 51,94; H 6,87; N 3336.
Beispiel2
4-Chlor-1,2-dihydro-1 -hydroxy^-imino-e-methylpyrimidin
Ein Gemisch aus 30 g (0,208 Mol) 2-Amino-4-chlorjü 6-methylpyrimidin und 800 ml Alkohol wird unter Rückfluß gekocht bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Diese Lösung wird auf 5° C abgekühlt und dann werden 40 g (0,23 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wird bei 0 bis 100C 4 Stunden lang J5 gerührt und dann filtriert. Das Filtrat läßt man 20 Stunden lang stehen, dann wird es nochmals filtriert. Der bei der letzten Filtrierung erhaltene Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert wobei man 2,6 g
4-Chlor-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-imino-6-methylpy rimidin (rasche Zersetzung bei 161°C) erhält.
Analyse für C5H6ClN3O:
Berechnet: C 37,63; H 3,79; Cl 22,22; N 26,33;
gefunden: C 37,64; H 4,09; Cl 23,20; N 26,11.
1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-e-methyM-pyrrolidinopyrimidin
Ein Gemisch aus 10,0 g (0,062MoI) 4-Chlor-1,2-dihydrol-hydroxy-2-imino-6-methyIpyrimidin (siehe Teil
so A) und 70 ml Pyrrolidin wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und filtriert Der Feststoff wird nacheinander mit mit Pyrrolidin und Ether gewaschen und dann mit 300 ml Acetonitril extrahiert, wobei man 9,5 g (82%) U-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-pyrrolidino-pyrimidin vom Schmelzpunkt 271 bis 2730C erhält
Analyse für C9Hi4N4O:
Berechnet: C 55,65; H 7,26; N 28,84; O 8,24;
gefunden: C 55,27; H 7,19; N 28,07; 0 6,59.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von substituierten 1 ^-Dihydro- l-hydroxy-2-iminopyrimidinen der allgemeinen Formel III
    OH
    HN
    (IH)
DE2114887A 1970-03-31 1971-03-27 Verfahren zur Herstellung von substituierten 1 ^-Dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidinen Expired DE2114887C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2435170A 1970-03-31 1970-03-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2114887A1 DE2114887A1 (de) 1971-10-14
DE2114887B2 DE2114887B2 (de) 1980-01-17
DE2114887C3 true DE2114887C3 (de) 1980-09-11

Family

ID=21820134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2114887A Expired DE2114887C3 (de) 1970-03-31 1971-03-27 Verfahren zur Herstellung von substituierten 1 ^-Dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidinen

Country Status (10)

Country Link
US (1) US3644364A (de)
JP (1) JPS551259B1 (de)
CH (1) CH551979A (de)
DE (1) DE2114887C3 (de)
DK (2) DK128116B (de)
FI (1) FI55194C (de)
FR (1) FR2087936A5 (de)
NL (1) NL7104019A (de)
NO (2) NO131420C (de)
SE (2) SE384368B (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3931181A (en) * 1973-07-27 1976-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines
US4013778A (en) * 1974-08-05 1977-03-22 Warner-Lambert Company Method for reducing blood pressure
US4175189A (en) * 1977-02-04 1979-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides
US4175190A (en) * 1977-02-04 1979-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides
US5196533A (en) * 1983-04-11 1993-03-23 South Alabama Medical Science Foundation, Usa Cyclization of 5 amino-pyrimidines to quinoid 6,6 disubstituted dihydropteridines
HU196067B (en) * 1986-07-10 1988-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin
FI864046A (fi) * 1986-10-07 1988-04-08 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv foerening.
US6465514B1 (en) 1986-12-29 2002-10-15 Kenneth M. Hallam Methods and compositions for the promotion of hair growth
US4927626A (en) * 1988-10-28 1990-05-22 Devillez Richard L Method for enhancement of unguis growth
JPH02225474A (ja) * 1989-01-04 1990-09-07 Lonza Ag ２，４―ジアミノ―６―ピペリジニル―ピリミジン―３―ｎ―オキシドの製造方法
FR2651122B1 (fr) * 1989-08-29 1994-10-28 Oreal Compositions destinees a etre utilisees pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des derives de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3 et nouveaux composes derives de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3.
DE69108402T2 (de) * 1990-11-14 1995-10-05 Upjohn Co 5-fluor-2,4,6-pyrimidinthiaminderivate zur verhinderung des haarsausfalls.
US5502050A (en) * 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
FR2753378B1 (fr) * 1996-09-17 1998-11-20 Oreal Utilisation dans une composition en tant que stimulateur de tyrosinase d'au moins un derive de pyrimidine 3-oxyde, substitue en 6
US20050163811A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-28 Richard Lee Topical solutions comprising high concentrations of piperidinopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2730271B1 (de) 2012-11-11 2018-01-24 Symrise AG Wässrige Zubereitungen
CN107129470A (zh) * 2017-06-12 2017-09-05 常州市天华制药有限公司 一种米诺地尔的合成与精制方法
CN107235919B (zh) * 2017-06-22 2020-05-12 安徽拜善晟制药有限公司 一种米诺地尔的合成工艺
CN114213340B (zh) 2022-02-22 2022-06-07 北京蓝晶微生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶氧化物的制备方法
CN115572265A (zh) * 2022-10-10 2023-01-06 江苏海悦康医药科技有限公司 一种高纯度米诺地尔的绿色合成工艺

Also Published As

Publication number Publication date
SE384368B (sv) 1976-05-03
FI55194C (fi) 1981-05-18
NO140011B (no) 1979-03-12
NO131420B (de) 1975-02-17
FR2087936A5 (de) 1971-12-31
DE2114887A1 (de) 1971-10-14
DE2114887B2 (de) 1980-01-17
NO741201L (no) 1971-10-01
CH551979A (de) 1974-07-31
NL7104019A (de) 1971-10-04
SE384504B (sv) 1976-05-10
NO140011C (no) 1979-06-20
DK128539B (da) 1974-05-20
DK128116B (da) 1974-03-04
NO131420C (de) 1975-05-28
US3644364A (en) 1972-02-22
JPS551259B1 (de) 1980-01-12
FI55194B (fi) 1979-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2114887C3 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten 1 ^-Dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidinen
DE4102148A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-amino-9,13b-dihydro-1h-dibenz-(c,f)imidazol(1,5-a)azepin-hydrochlorid
DE1770670A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoisochinolinverbindungen
CH627454A5 (en) Process for the preparation of 2,6-disubstituted 2-phenyliminoimidazolidines and their acid addition salts
DE2708182B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Acylcyaniden
DE2429746C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Triacetonamin
DE1963925C3 (de) Verfahren zur Herstellung von N hoch 3-Carbalkoxyderivaten des 5,5-Diphenylhydantoins
CH624107A5 (de)
DE2653834C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Cyanamino-4,6 bis (alkyl-bzw dialkyl-) amino-sym.-triazinen
DE946538C (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-17ª‡-oxy-3-ketopregnanen
DE1178052B (de) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungne, die mindestens ein einem Ringstickstoffatom benachbartes Chloratom enthalten.
AT332423B (de) Verfahren zur herstellung von neuen pyridylthioharnstoffen
CH513190A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten
DE2409195B2 (de) Verfahren zur herstellung von imidazol-4,5-dicarboxamid
AT353791B (de) Verfahren zur herstellung des maleinsaeuresalzes von 2-phenyl-6-(1-hydroxy -2-tert.-butylaminoaethyl)-4h-pyrido-(3,2-d)-1, 3-dioxin
DE1745780C3 (de) l-Sulfonyläthyl^-methyl-S-nitroimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3530061A1 (de) Verfahren zur herstellung von guanidinothiazolderivaten
DE1795771C3 (de) 1 -Cyclopropylmethyl-S- (o-halogenphenyl) -7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
DE1445184C (de) Verfahren zur Herstellung von alpha-Pyrrolidino-n-valerophenonen und ihren Salzen
DE1468351C (de) Verfahren zur Herstellung von Hydro Chloriden von N Aryl und N Heteroarlyami dinen
DE3933182A1 (de) Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden
DE1543331A1 (de) Verfahren zur Herstellung von N,N-disubstituierten p-Alkylmercaptoanilinen
DE1237573B (de) Verfahren zur Herstllung von 3, 5-Bis-(methylamino)-pyranzin-2, 6-dicarbonsaeure-amidderivaten
DE2461653B2 (de) 2,6-Xylidid der 2-Hydroxynicotinsäure
DE2917618A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-chlor- 4-trichlormethyl-thio-nitrobenzol

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee